NO137692B - Analogifremgangsm}te ved fremstilling av terapeutisk aktive benzodiazepinderivater - Google Patents
Analogifremgangsm}te ved fremstilling av terapeutisk aktive benzodiazepinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO137692B NO137692B NO742738A NO742738A NO137692B NO 137692 B NO137692 B NO 137692B NO 742738 A NO742738 A NO 742738A NO 742738 A NO742738 A NO 742738A NO 137692 B NO137692 B NO 137692B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- preparation
- therapeutically active
- analogical
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 3
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical class N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- -1 cyano compound Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- ATTQTOKFMVYJPB-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2-carbonitrile Chemical compound C(#N)C1N(C2=C(C(=NC1)C1=CC=CC=C1)C=C(C=C2)Cl)C ATTQTOKFMVYJPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC(C)(O)C#N MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJGZFXKPGKYLSQ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-ol Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C)C(O)CN=C1C1=CC=CC=C1 JJGZFXKPGKYLSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 2
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZYCVDZNMLDZMM-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-1-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2-carbonitrile Chemical compound ClC=1C=CC2=C(C(=NCC(N2C)C#N)C2=C(C=CC=C2)F)C=1 VZYCVDZNMLDZMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N benzene;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1=CC=CC=C1 WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 1
- ACFWNPRMLAECCX-UHFFFAOYSA-N formonitrile propan-2-one Chemical compound N#C.CC(C)=O ACFWNPRMLAECCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
Nærværende oppfinnelse vedrorer fremstillingen av benzodiazepinderivater med den generelle formel
hvor R betyr halogen,
betyr lavere alkyl, og
R2 betyr hydrogen eller halogen,
og farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter derav.
Forbindelsene med formel I og farmasoytisk anvendbare syreaddisjonssalter derav kan fremstilles ifolge oppfinnelsen ved at man overfører en forbindelse med den generelle formel
hvor R, R-^ og R2 har foran angitte betydning,
til cyanoforbindelsen ved omsetning med HCN, et cyanhydrin eller et cyanid,
og hvis onsket, overforer en erholdt forbindelse til et farma-søytisk anvendbart salt.
Overforingen av en forbindelse med formel II til den tilsvarende 2-cyanoforbindelsen med formel I kan skje ved at man be-handler forbindelsen med formel II med en reagens, hvilken i reaksjonsblandingen frembringer HCN. Således kan f.eks. en forbindelse med formel II i nærvær av iseddik og et egnet opplosningsmiddel bli behandlet med en vandig opplosning av et alka-limetallcyanid, såsom kalium- eller natriumcyanid. Som opplosningsmiddel egner inerte, organiske opplosningsmidler seg, såsom etere, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, halogenerte hydro-karboner, såsom metylenklorid, kloroform o.l.. Temperaturen er ikke kritisk slik at overforingen av forbindelsen med formel II i den tilsvarende cyanoforbindelsen fortrinnsvis gjennom-føres ved romtemperatur.
2-hydroksyforbindelsen med formel II kan også overfores til tilsvarende forbindelse med formel I, ved at man omsetter forbindelsen med formel II med et cyanhydrin, f.eks.
acetoncyanhydrin. I denne reaksjonen tjener cyanhydrinet både som cyaneringsmiddel og opplosningsmiddel. Reaksjonen gjennomføres hensiktsmessig ved forhoyet temperatur,, fortrinnsvis ved en temperatur i området fra 80 - 100°C. En ytterligere mulighet for overforing av forbindelsen med formel II til den tilsvarende 2-cyanoforbindelsen méd formel I
består i at man tilsetter HCN til en opplosning av en forbindelse med formel II.
Forbindelsene med formel I danner syreaddisjonssalter med uorganiske og organiske syrer.. Slik danner f.eks. forbindelsene med formel I farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter med uorganiske syrer, såsom klorhydrogensyrer, f.eks. saltsyre og bromhydrogensyre, og med organiske syrer, såsom vinsyre, sitronsyre, kamfersulfonsyre, etansulfonsyre, toluensulfonsyre, salicylsyre, askorbinsyre, maleinsyre, ravsyre, maursyre, eddiksyre o.l.
Forbindelsene med formel I såvel som deres farmasoytisk anvendbare syreaddisionssalter er anvendbare som antikonvul-siva, muskelrelaksantia og sedativa. Forbindelsene med formel I, såvel som deres farmasoytisk anvendbare syreaddisjonssalter kan derfor finne anvendelse som legemiddel, f.eks. i form av farmasøytiske preparater, hvilke inneholder f orbindelsene med formel I eller deres salter i blanding med et for enteral. eller parenteral administrasjon egnet, uorganisk eller organisk, inert farmasoytisk bæremateriale. Doseringen skjer ifolge.individuelle krav, dog er en dosering i området mellom 2 - 200 mg pr. dag foretrukket.
Den fordelaktige antikonvulsive aktivitet til forbindelsene ifolge oppfinnelsen kan vises på varmblodige dyr ved hjelp av antimetrazoltesten. Denne test gjennomføres tilsvarende meto-den av Everett og Richard (J.P.E.T., 81: 402, 1944). ED^0 er den beregnete dose, ved hvilken krampeanfall forhindres hos 50% av forsoksmusene etter subkutan administrasjon av 125 mg/ kg pentylentetrazol. I denne proven viser f.eks. 7-klor-2-cyano-2,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin (forbindelse A) en ED^q på 2,1 + 0,15. Dette viser at denne forbindelsen har en antikonvulsiv aktivitet.
Den sedative og muskelrelakserende virksomheten til forbindelsene ifolge oppfinnelsen viser seg i musekamp-proven. Ved denne proven settes et par mus under et 1 liters beger-glass, hvis bunn er forsynt med et gitter som muliggjor en elektrisk stimulering av fottene til forsøksdyrene. Det ble fremkalt minst 5 kampepisoder i et tidsrom på 2 minutter.
Museparene markeres og behandles 1 time for d en andre stimule-ringen med provesubstansen. Doseringen velges til en maksimal-dose på 10 mg/kg, hvorved de enkelte doser avstemmes logarit-misk til hverandre. Som 100 %'ig blokkeringsdose betegnes den dose, ved hvilken 3 dyr av 3 par blir avholdt fra kamp. Målingene gjennomfores så ved en dosering, ved hvilken en 100%'ig undertrykkelse av kampen iakttas, og resultatene gir uttrykk for den dose i mg/kg, hvilken undertrykker kampviljen hos dyrene i 1 time. I denne proven viser forbindelse A en PD^0 på 10 mg/kg. Dette viser at forbindelsen har en sedativ og muskelrelakserende aktivitet.
De følgende eksempler anskueliggjør oppfinnelsen. Alle temperaturene er angitt i Celsiusgrader.
EKSEMPEL 1
A) En opplosning av 2,50 g 7-klor-2,3-dihydro-2-hydroksy-l-metyl-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin i 16 ml acetoncyanhydrid oppvarmes i 20 minutter på et dampbad. Opplosningen inndampes nesten til tørrhet. Den gummiaktige resten renses ved preparativ tynnsjiktskromatografi (det anvendes 20 silikagel-plater av dimensjonen 20 cm x 20 cm x 2 mm), hvorved benzen blir anvendt som fluidum-middel. Hovedproduktet (Rf. 0,25) isoleres som gul gummi, hvilken festner seg ved henstand. Ved krystallisasjon av denne resten i metanol erholder man 7-klor-2-cyano-2,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin som gule prismer med smp. 120 - 122°. B) En blanding av 20,00 g (0,070 mol) 7-klor-2,3-dihydro-2-hydroksy-l-metyl-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin, 10,50 g (0,210 mol) natriumcyanid i 50 ml vann, 400 ml tetrahydrofuran og 120 ml iseddik rores ved romtemperatur i en halv time. Denne blandingen nøytraliseres så med 10 M natriumhydroksydopp-losning til pH 8. Tetrahydrofuranfasen skilles fra og inndampes. Resten fordeles mellom metylenklorid og vann. Metylenkloridfasen torkes med vannfritt natriumsulfat og inndampes til torrhet. Den oransjefargete oljen som erholdes som rest opplbses i 50 ml benzen og opptas på en kolonne på
600 g silikagel (pakket i benzen) og elueres så med 10% eter-benzen. Det forste 1,5 1 fluidummiddel, hvilket inneholder biprodukter, kasseres. De neste 4,5 1 fluidummiddel inndampes til torrhet. Resten gir, etter krystallisasjon i metanol, 7-klor-2-cyano-2,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin som stråfargede prismer med smeltepunkt 121 - 122°.
EKSEMPEL 2
En suspensjon av 0,65 g (2,1 mmol) 7-klor-2,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-2-hydroksy-l-metyl-lH-l,4-benzodiazepin i 3 ml acetoncyanhydrin oppvarmes på dampbadet inntil en kastanje-brun opplosning er blitt dannet. Opplosningen inndampes nesten til torrhet. Den som rest erholdte gummien renses ved preparativ tynnsjiktskromatografi (det anvendes 7 silikagel-plater med dimensjonen 20 cm x 20 cm x 2 mm), hvorved benzen, hvilken inneholder 10 volumprosent eter, anvendes som fluidum-middel. Hovedproduktet (Rf. 0,25; synes fargelost og fluor-escerende på silikagel-plater) isoleres som svakt gul gummi. Ved krystallisasjon av denne gummien ved å la en metanolholdig opplosning fordampe erholder man 7-klor-2-cyano-2,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-l-metyl-lH-l,4-benzodiazepin som fargelose prismer med smp. 124-125°.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzodiazepinderivater med den generelle formelhvor R betyr halogen, R1 betyr lavere alkyl, og R2 betyr hydrogen eller halogen, såvel som farmasoytisk anvendbare syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at man for fremstilling av forbindelser med formel I overforer en forbindelse med den generelle formel hvor R, R-L og R2 har foran angitte betydning, til den tilsvarende cyanoforbindelse, ved omsetning med HCN, et cyanhydrin eller et cyanid, og, hvis onsket, overforer en erholdt forbindelse i et farmasoytisk anvendbart syreaddisjonssalt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US383228A US3925358A (en) | 1973-07-27 | 1973-07-27 | 1-Lower alkyl-2-substituted-1,4-benzodiazepines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO742738L NO742738L (no) | 1975-02-24 |
| NO137692B true NO137692B (no) | 1977-12-27 |
| NO137692C NO137692C (no) | 1978-04-05 |
Family
ID=23512244
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO742738A NO137692C (no) | 1973-07-27 | 1974-07-26 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive benzodiazepinderivater |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3925358A (no) |
| JP (1) | JPS5041884A (no) |
| AR (1) | AR210987A1 (no) |
| AT (1) | AT340430B (no) |
| BE (1) | BE818132A (no) |
| CA (1) | CA1024512A (no) |
| CH (1) | CH602673A5 (no) |
| DD (1) | DD116038A5 (no) |
| DE (1) | DE2436147A1 (no) |
| DK (1) | DK138320B (no) |
| ES (1) | ES428597A1 (no) |
| FI (1) | FI57256C (no) |
| FR (1) | FR2238498B1 (no) |
| GB (1) | GB1407585A (no) |
| HU (1) | HU169331B (no) |
| IE (1) | IE39631B1 (no) |
| IL (1) | IL45102A (no) |
| LU (1) | LU70603A1 (no) |
| NL (1) | NL7410101A (no) |
| NO (1) | NO137692C (no) |
| PH (1) | PH11991A (no) |
| PL (1) | PL89890B1 (no) |
| SE (1) | SE419445B (no) |
| ZA (1) | ZA743857B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE4716T1 (de) * | 1979-12-24 | 1983-10-15 | Kali-Chemie Pharma Gmbh | 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren salze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel. |
| DE2952279A1 (de) * | 1979-12-24 | 1981-06-25 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Neue 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren salze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3048264A1 (de) * | 1980-12-20 | 1982-09-09 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren salze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3124013A1 (de) * | 1981-06-19 | 1982-12-30 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3481921A (en) * | 1965-10-22 | 1969-12-02 | Hoffmann La Roche | Benzodiazepines |
-
1973
- 1973-07-27 US US383228A patent/US3925358A/en not_active Expired - Lifetime
-
1974
- 1974-06-17 ZA ZA00743857A patent/ZA743857B/xx unknown
- 1974-06-21 IL IL45102A patent/IL45102A/xx unknown
- 1974-07-11 CH CH961074A patent/CH602673A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-07-19 FR FR7425206A patent/FR2238498B1/fr not_active Expired
- 1974-07-22 PH PH16073A patent/PH11991A/en unknown
- 1974-07-22 IE IE1549/74A patent/IE39631B1/xx unknown
- 1974-07-23 FI FI2240/74A patent/FI57256C/fi active
- 1974-07-25 LU LU70603*A patent/LU70603A1/xx unknown
- 1974-07-25 JP JP49084702A patent/JPS5041884A/ja active Pending
- 1974-07-26 PL PL1974173039A patent/PL89890B1/pl unknown
- 1974-07-26 ES ES428597A patent/ES428597A1/es not_active Expired
- 1974-07-26 DD DD180160A patent/DD116038A5/xx unknown
- 1974-07-26 SE SE7409734A patent/SE419445B/xx unknown
- 1974-07-26 DE DE2436147A patent/DE2436147A1/de not_active Ceased
- 1974-07-26 DK DK402774AA patent/DK138320B/da unknown
- 1974-07-26 BE BE146981A patent/BE818132A/xx unknown
- 1974-07-26 AT AT617074A patent/AT340430B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-07-26 HU HUHO1701A patent/HU169331B/hu unknown
- 1974-07-26 GB GB3316674A patent/GB1407585A/en not_active Expired
- 1974-07-26 NL NL7410101A patent/NL7410101A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-07-26 NO NO742738A patent/NO137692C/no unknown
- 1974-07-26 AR AR254904A patent/AR210987A1/es active
- 1974-07-26 CA CA205,688A patent/CA1024512A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL7410101A (nl) | 1975-01-29 |
| DK138320B (da) | 1978-08-14 |
| AT340430B (de) | 1977-12-12 |
| FI57256C (fi) | 1980-07-10 |
| FR2238498B1 (no) | 1977-07-08 |
| AU7169774A (en) | 1976-01-29 |
| BE818132A (fr) | 1975-01-27 |
| SE7409734L (no) | 1975-01-28 |
| PH11991A (en) | 1978-10-05 |
| JPS5041884A (no) | 1975-04-16 |
| CH602673A5 (no) | 1978-07-31 |
| PL89890B1 (no) | 1976-12-31 |
| DK138320C (no) | 1979-01-22 |
| FI224074A (no) | 1975-01-28 |
| IL45102A (en) | 1978-01-31 |
| CA1024512A (en) | 1978-01-17 |
| DE2436147A1 (de) | 1975-02-13 |
| US3925358A (en) | 1975-12-09 |
| DK402774A (no) | 1975-04-01 |
| AR210987A1 (es) | 1977-10-14 |
| ZA743857B (en) | 1975-06-25 |
| FR2238498A1 (no) | 1975-02-21 |
| SE419445B (sv) | 1981-08-03 |
| IE39631L (en) | 1975-01-27 |
| LU70603A1 (no) | 1976-06-11 |
| ES428597A1 (es) | 1976-08-16 |
| ATA617074A (de) | 1977-04-15 |
| GB1407585A (en) | 1975-09-24 |
| HU169331B (no) | 1976-11-28 |
| NO742738L (no) | 1975-02-24 |
| FI57256B (fi) | 1980-03-31 |
| IL45102A0 (en) | 1974-09-10 |
| NO137692C (no) | 1978-04-05 |
| IE39631B1 (en) | 1978-11-22 |
| DD116038A5 (no) | 1975-11-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU997607A3 (ru) | Способ получени производных имидазола или их гидрохлоридов | |
| FI71556B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5-(paradeuterofenyl)-5-fenylhydantoin vilken aer ett laekemedel anvaendbart mot konvulsioner | |
| US4226861A (en) | N-Lower-alkyl 3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides | |
| DE2359536A1 (de) | 2,6-diaminonebularinderivate | |
| DE2156472A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepinderivaten | |
| KR910000640B1 (ko) | 중추 신경계에 활성을 나타내는 복소환 화합물의 제조방법 | |
| NO137692B (no) | Analogifremgangsm}te ved fremstilling av terapeutisk aktive benzodiazepinderivater | |
| JPH02503670A (ja) | １，２，３，４，１０，１４ｂ‐ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２‐ａ〕アゼピノ誘導体及び１０‐アザ，１０‐オキサ及び１０‐チア類似体 | |
| US4587245A (en) | Method of treating neuropsychic disturbances by benzodiazepine derivatives and composition therefor | |
| US3825533A (en) | N-carboxymethyl-n-substituted glycinate esters of 3-hydroxy-1,4-benzo-diazepin-2-ones | |
| Edelman et al. | Thymidylate synthetase inhibitors. Synthesis of N-substituted 5-aminomethyl-2'-deoxyuridine 5'-phosphates | |
| EP0072029B1 (de) | Triazolobenzazepine, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| EP0054839A2 (de) | 2-Acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| US4046890A (en) | Benzodiazepine derivatives | |
| US3646010A (en) | Spiroazetidine-ethanoanthracenes | |
| US4338314A (en) | [1,2]Anellated-7-phenyl-1,4-benzodiazepine and pharmaceutical compositions thereof and use for treatment of ulcers | |
| US4212980A (en) | 5-Phenoxy-2-pyridinecarbonitrile compounds and methods for their production | |
| KR790001068B1 (ko) | 벤조디아제핀 유도체의 제조방법 | |
| US3539575A (en) | Novel benzocyclobutene derivatives | |
| US3903276A (en) | N-carboxymethyl-N-substituted glycinate esters of 3-hydroxy-1,4-benzodiazepin-2-ones for inducing a calming effect | |
| US3946111A (en) | Pharmaceutical compositions containing 1 or 2-mono and dialkyl substituted thienobenzopyrans and pharmacological uses thereof | |
| US3859276A (en) | 7-chloro-1,3-dihydro-5-2-polyfluoroalkoxyphenyl)-2h-1,4-benzodiazepin-2-ones | |
| US4544659A (en) | Schistosomicidal acridanone hydrazones | |
| HU193360B (en) | Process for producing /amino-pyridinyl/- and /nitro-pyridinyl/-amino-phenyl/-aryl-methanone derivatives | |
| EP0001585A1 (de) | Piperazino-pyrrolobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen |