DE2436147A1 - Benzodiazepinderivate - Google Patents

Benzodiazepinderivate

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DE2436147A1
DE2436147A1 DE2436147A DE2436147A DE2436147A1 DE 2436147 A1 DE2436147 A1 DE 2436147A1 DE 2436147 A DE2436147 A DE 2436147A DE 2436147 A DE2436147 A DE 2436147A DE 2436147 A1 DE2436147 A1 DE 2436147A1
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DE
Germany
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cyano
methyl
formula
benzodiazepine
compound
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Ceased
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DE2436147A
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Robert Ye-Fong Ning
Morton A Schwartz
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
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    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals

Description

Dr. /ng. Ä. ran der Vferii ο»
Dr. Franz uSnT 2«. Jufi 1974
PATENTANWALT!
RAN 4008/262
F. HofFmann-La Roche& Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Benzodiazepinderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft Benzodiazepinderivate und zwar l-Nieder-alkylr-lf4-lbenzodiazepine, welche in 2-Stellung mit einer Cyano, Carboxamido oder oc-Niederalkoxy-oc-imino-methyl-gruppe substituiert sind. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung dieser neuen Benzodiazepine .
Im besonderen betrifft die Erfindung Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, Trifluormethyl, Nitro, Cyan, niederes Alkoxy oder niederes Alkylthio bedeutet; IL niederes Alkyl bedeutet; Rp Wasserstoff oder Halogen bedeutet; und R, Cyan, Cärboxamido oder α-Niederesalkoxy-a-imino-methyl bedeutet, und pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze davon.
In dieser Beschreibung bedeutet der Ausdruck "nieder Alkyl" entweder allein oder in Kombination geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, Propyl, If?opropyl, Isobutyl, Butyl und dergleichen* Der Ausdruck "Halogen" bezeichnet die vier Formen Brom, Chlor, Fluor und Jod. Der Ausdruck "niederes Alkoxy" bedeutet geradkettige oder verzweigte Hydrocarbonoxygruppen, welche 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoff atome enthalten, wie Methoxy, Aethoxy, Propoxy und dergleichen.
Unter den Verbindungen der Formel I sind diejenigen besonders bevorzugt, worin R Wasserstoff oder 7-ständiges Halogen oder Nitro, und R„ Wasserstoff oder Halogen in ortho-Stellung des Phenylrestes bedeutet, d.h. Verbindungen der
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allgemeinen Formel
Ia
worin R1 Wasserstoff, Halogen oder Nitro bedeutet und R1, Rp und R* die oben erwähnte Bedeutung haben,
und pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze davon.
Wenn der Substituent R in der Formel I Halogen bedeutet, so ist Chlor bevorzugt. Wenn der Substituent Rp Halogen bedeutet, so sind Chlor und Fluor bevorzugt. Die bevorzugte niedere Alkylgruppe für den Substituenten R, ist die Methylgruppe.
JBine spezielle Klasse von Verbindungen innerhalb der Formel I sind diejenigen, worin R-. Cyano bedeutet, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel
Ib
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2436H7
worin R, R1 und R« die oben erwähnte Bedeutung haben.
Eine weitere spezielle Klasse von Verbindungen innerhalb der Formel I sind diejenigen, worin R_ Carboxamido bedeutet, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel
/CONH
Ic
worin R, R1 und R„ die oben erwähnte Bedeutung haben.
Eine weitere spezielle Klasse von Verbindungen innerhalb der Formel I sind diejenigen, worin R, einea-Niederalko^-a-imino-methyl-gruppe bedeutet, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel
o - niederes Alkyl
C=NH
worin R, R, und IL· die oben erwähnte Bedeutung haben.
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Id
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Speziell bevorzugte Verbindungen der Formel I sind 7-Chlor-2-cyano-2,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-lH-l, 4-benzodiazepin, 7-Chlor-2-cyano-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-lmethyl-lH-1,4-benzodiazepin, 2-Carbamoyl-7-chlor-2,3-dihydrol-metnyl-5-plienyl-lH-l,4-benzodiazepin und 7-Chlor-2,3-dihydro-2-(1-imino-l-methoxymethyl)-l-methyl-5-phenyl-lH-1,4-benzodiazepin.
Die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze davon können erfindungsgemäsa dadurch, hergestellt werden, dass man
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R, Cyano bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel
R,
II
worin R, R1 und R2 die oben erwähnte Bedeutung haben,
in die Cyanoverbindung überführt, oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ir worin Carbonamide bedeutet, eine entsprechende 2-Cyanoverbittdung mit einer Säure oder einer Base behandelt, oder
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c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R-a-fiiederes-alkoxy-a-imino-methyl bedeutet, eine entsprechende 2-Cyanoverbindung in Gegenwart eines niederen Alkanols mit einem Alkalimetallcyanid behandelt,
und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch anwendbares Salz überführt.
Die UeberfUhrung einer Verbindung der Formel II in die entsprechende 2-Cyanoverbindung der Formel Ib kann erfolgen, indem man die Verbindung der Formel II mit einem Reagens behandelt, welches im Reaktionsgemisch HCN" erzeugt. So z.B. kann eine Verbindung der Formel II in Gegenwart von Eisessig und einem geeigneten lösungsmittel mit einer wässerigen Lösung eines Alkalimetallcyanids, wie Kalium- oder Natriumcyanid behandelt werden. Als Lösungsmittel eignen.sich inerte organische Lösungsmittel, wie Aether, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen. Die Temperatur ist nicht kritisch, so dass die Ueberftihrung der Verbindung der Formel II in die entsprechende Cyanoverbindung bevorzugt bei Zimmertemperatur durchgeführt wird.
Die 2-Hydroxyverbindung der Formel II kann aber auch zur entsprechenden Verbindung der Formel Ib überführt werden, indem man die Verbindung der Formel ΙΪ mit einem Cyarihydrin,
behandelt.
z.B. Acetoncyanhydrin^/ In dieser Reaktion dient das Cyanhydrin sowohl als Cyanierungsmittel wie auch als Lösungsmittel. Die Reaktion wird zweckmässig bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 80-1000C durchgeführt. Eine weitere Möglichkeit zur üeberführung der Verbindung der Formel II in die entsprechende 2-Cyanoverbindung der Formel Ib besteht darin, dass man HGN zu einer Lösung einer Verbindung der ll gibt, -
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Die so erhaltene Verbindung der Formel Ib kann ale Ausgangsmaterial zur Herstellung der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R, Carboxamido bedeutet, d.h. eine Verbindung der Formel Ic, dienen. Die UeberfUhrung der 2-ständigen Cyangruppe in die Carboxamidogruppe kann dadurch erfolgen, daas man die 2-Cyanoverbindung entweder mit einer Säure oder mit einer Base behandelt. Falls die Ueberfuhrung mittels Säure erfolgt, wird wässerige Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure angewendet. Vorzugsweise wird 5-15 N Säure verwendet. In diesem Falle dient die wässerige Mineralsäure ebenfalls als Lösungsmittel. Die Reaktion wird bevorzugt bei erhöhter Temperatur, besonders bevorzugt iiberhalb 1000G durchgeführt.
Die Ueberfuhrung der 2-Cyanoverbindung zur entsprechenden 2-Carboxamidoverbindung kann wie oben erwähnt auch durch Behandeln der 2-Cyanoverbindung mit Base erfolgen. Für diesen Zweck geeignete Basen sind Alkalimetallhydroxide, wie Natriumoder Kaliumhydroxyd. Die Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind niedere Alkanole, wie Methanol, Aethanol, Propanol und dergleichen. Es ist zweckmässig diese Reaktion bei erhöhten Temperaturen durchzuführen, wobei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches besonders bevorzugt ist. . .
Die 2-Cyanoverbindung der Formel Ib kann ebenfalls als Ausgangsmaterial zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R, a-Niederes-alkoxy-a-imino-methyl bedeutet, d.h. von Verbindungen der Formel Id, dienen. Die Ueberfuhrung des 2-Cyanoderivates zum entsprechenden Iminoäther der Formel Id -wird durchgeführt, indem man das Ausgangsmaterial in Gegenwart eines niederen Alkanols, wie Methanol, Aethanol, Propanol und dergleichen mit einem Alkalimetallcyanid, wie Natrium- oder Kalium-
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cyanid behandelt. Bei dieser Reaktion liefert der niedere Alkenol die niedere Alkoxygruppe im Endprodukt der Formel Id. So z.B. wird Methanol verwendet, falls eine Methoxygruppe im Bndprodukt gewünscht ist. Der niedere Alkanol dient auch als Lösungsmittel in dieser Reaktion. Ee ist zweckmässig die Reaktion bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise durch Erhitzen des Reaktionsgemisches auf ungefähr 1000C durchzuführen.
Die Verbindungen der Formel I bilden mit anorganischen und organischen Säuren Säureadditionssalze. So z.B. bilden Verbindungen der Formel I pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäuren, z.B. Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, und mit organischen Säuren wie Weinsäure, Zitronensäure, Camphersulfonsäure, Aethansulfonsäure, Toluolaulfonsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Essigsäure und dergleichen.
Die Verbindungen der Formel I sowie ihre pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze sind verwendbar als Antikonvulsiva, Muskelrelaxantia und Sedative. Die Verbindungen der Formel I sowie ihre pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze können daher als Arzneimittel Verwendung finden, beispielsweise in Form pharmazeutischer Präparate, welche Verbindungen der Formel £ oder deren Salze in Mischung mit einem für enterale oder parenterale Verabreichung geeigneten, anorganischen oder organischen, inerten, pharmazeutischen Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline und dergleichen,enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form (z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln) oder in flüssiger Form (z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Zusatzstoffe, wie
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Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Dosierung erfolgt nach individuellen Erfordernissen, doch ist eine Dosierung im Bereich von 2-200 mg pro Tag bevorzugt.
Die nützliche antikonvulsive Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen kann an Warmblütlern mit Hilfe des Antimetrazoltests gezeigt werden. Dieser Test wird entsprechend der Methode von Everett und Richard (J.P.E.T., 81: 402, 1944) durchgeführt. Die ED,-q ist die berechnete Dosis, bei welcher bei 50$ der getesteten Mäuse nach subkutaner Verabreichung von 125 mg/kg PentylentetrazolKrampfanfälle verhindert werden. In diesem Test zeigen beispielsweise 7-0hlor-2-cyano-2,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin (Verbindung A) und 2-Carbamoyl-7-chlor-2,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin (Verbindung B) eine ED von 2,1 + 0,15 bzw.
50 ~
3,15 + 0,77. Dies zeigt, dass diese Verbindung eine antikonvulsive Aktivität besitzen.
Die sedative und muskelrelaxierende Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen lässt sich im Mäusekampftest zeigen. Bei diesem Test wird ein Paar Mäuse unter ein 1 Liter-Becherglas gebracht, dessen Boden mit einem Gitter versehen ist, das eine elektrische Stimulierung der Misse der Versuchstiere ermöglicht. Es werden mindestens 5 Kampfepisoden in einem Zeitraum von 2 Minuten hervorgerufen. Die Mäusepaare werde η markiert und 1 Stunde vor der zweiten Stimulierung mit der Prüfsubstanz behandelt. Die Dosierung wird bis zu einer Maximaldosis von 10 mg/kg gewählt, wobei die einzelnen Dosen logarithmisch aufeinander abgestimmt werden. Als lOO^ige Blockierungsdosis wird diejenige Dosis bezeichnet, bei welcher 3 Tiere von 3 Paaren vom Kämpfen abgehalten werden. Die
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Messungen werden dann bei einer Dosierung durchgeführt, bei welcher eine lOO^ige Unterdrückung des Kämpfens beobachtet wird und die Ergebnisse werden als diejenige Dosis mg/kg ausgedrückt, die den Kampfwillen der Tiere 1 Stunde lang unterdrückt.' In diesem Test weisen Verbindung A eine PD1-„ von
ου
10 mg/kg und Verbindung B eine PD1-Q von 20 mg/kg auf. Dies zeigt, dass die Verbindungen eine sedative und muskelrelaxierende Aktivität besitzen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
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Beispiel 1
A) Eine Lösung von 2,50 g 7-Chlor-2,3-dihydro-2-hydroxy-lmethyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepinin 16 ml Acetoncyanhydrin wird während 20 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wird beinahe zur Trockene eingedampft. Der gummiartige Rückstand wird durch präparative DünnschichtChromatographie (es werden 20 Silicagel Platten der Dimensionen 20 cm χ 20 cd χ 2 eh verwendet) gereinigt, wobei Benzol, welches 10 Volumenprozent Aether enthält, als Pliessmittel verwendet wird. Das Hauptprodukt (Rf. 0,25) wird als gelber Gummi isoliert, welcher sich beim Stehen verfestigt. Durch Kristallisation dieses Rückstands aus Methanol erhält man 7-Chlor-2-cyano-2,3-dihydrol-methyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin als gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 120-122°.
B) Eine Mischung von 20,00 g (0,070 Mol) von 7-Chlor-2,3-dihydro-2-hydroxy-l-methyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin, 10,50 g (0,210 Mol) von Natriumcyanid in 50 ml Wasser, 400 ml Tetrahydrofuran und 120 ml Eisessig wird bei Raumtemperatur während einer halben Stunde gerührt. Dieses Gemisch wird dann mit 10 M Natriumhydroxydlösung auf pH 8 neutralisiert. Die Tetrahydrofuranphase wird abgetrennt und eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Methylenchloridphase wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das als Rückstand erhaltene orangefarbene OeI wird in 50 ml Benzol gelöst und auf eine Kolonne von 600 g Silicagel (gepackt in Benzol) aufgetragen und dann mit 10% Aether-Benzol eluiert. Die ersten 1,5 1 Fliessmittel, welche Nebenprodukte enthalten, werden verworfen. Die nächsten 4,5 1 Fliessmittel werden zur Trockene eingedampft. Der Rückstand liefert nach Kristallisation aus Metiianol 7-Chlor-2-cyano-2,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin als strohfarbene Prismen vom Schmelzpunkt 122°.
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Beispiel 2
Eine Suspension von 0,65 g (2,1 mMol) 7-Chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2-hydroxy-l-methyl-lH-l,4-benzodiazepin in 3 ml Acetoncyanhydrin wird auf dem Dampfbad erwärmt bis sich eine kastanienbraune Lösung gebildet hat. Die Lösung wird beinahe zur Trockene eingedampft. Der als Rückstand erhaltene Gummi wird durch präparative Dünnschichtchromatographie (es werden 7 Silicagel-platten der Dimensionen 20 cm χ 20 cm χ 2 mm verwendet) gereinigt, wobei Benzol, welches 10 "Volumenprozent Aether enthält, als Fliessmittel verwendet wird. Das Hauptprodukt (Rf. 0,25; erscheint farblos und fluoreszieren!auf der Silicagel-Platte) wird als leicht gelber Gummi isoliert. Durch Kristallisation dieses Gummi durch Verdampfenlassen einer methanolischen Lösung erhält man 7-Chlor-2-cyano-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-1-methyl-lH-l,4-benzodiazepin als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 124-125°.
Beispiel 3
A) Eine Mischung von 1,50 g (5,0 mMol) 7-Chlor-2-cyano-2,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin und 7,0 ml konzentrierte Salzsäure wird während einer halben Stunde auf dem Dampfbad erwärmt.
Die Lösung wird auf 100 ml Eiswasser gegossen, welches 10,60 g Natriumcarbonat enthält. Das gewünschte Produkt wird in Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das als Rückstand erhaltene OeI liefert nach Kristallisation aus Aether 2-Carbamoyl-7-chlor-2,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin als leicht gelbliches amorphes Produkt vom Schmelzpunkt 202-204°.
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Eine analytische Probe wird aus Methanol umkristallisiert und liefert leicht gelbliche Prismen vom Schmelzpunkt 204-206°.
B) Eine Mischung von 150 mg (0,50 mMol) 7-Chlor-2-cyano-2,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin und 5,0 ml methanolische Natriumhydroxydlösung (2,50 M) wird während
1 Stunde auf Rückfluss erhitzt.
Das Gemisch wird auf Eiswasser gegossen und das ausgefallene Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das als Rückstand erhaltene OeI liefert nach Kristallisation.aus Aether 2-Carbamoyl-7-chlor-2,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-IH-I,4-benzodiazepin als leicht gelblicher Feststoff vom Schmelzpunkt 202-204°.
Beispiel 4
Eine Mischung von 295 mg (1,0 mMol) 7-Chlor-2-cyano-2,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin, 330 mg (5,0 mMol) Kaliumcyanid und 25 ml Methanol wird während 24 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt und die Methylenchloridphase mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockene eingedampft. Das als Rückstand erhaltene ölige Gemisch wird durch präparative DünnschichtChromatographie (es werden 3 Silicagel-Platten der Dimensionen 20 cm χ 20 cm χ
2 mm verwendet und es wird in Aethylacetat entwickelt) gereinigt. Nicht umgesetztes Ausgangsmaterial (Rf. 0,74) wird isoliert. Das Produkt bei Rf. 0,2 liefert 7-Chlor-2,3-dihydro-2-( 1-iminol-methoxy-methyl)-l-methyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin als OeI, welches aus Aether in Form eines leicht gelben amorphen Produktes vom Schmelzpunkt 142-144° kristallisiert.
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Beispiel 5
Nan stellt Kapseln folgender Zusammensetzung her:
Gesamtgewicht Pro Kapsel 31g
mg
7-Chlor-2-cyano-2,3-dihydro-l-methyl- 50 mg
5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin 125 mg
Milchzucker 30 mg
Maisstärke 5
Talk 210
Der Wirkstoff, der Milchzucker und die Maisstärke werden in einer geeigneten Mischvorrichtung vermischt. Die Mischung wird sodann durch eine Verkleinerungsmaschine geleitet. Das gemischte Pulver wird in die Mischvorrichtung zurückgebracht, mit dem Talk versetzt und abermals durchmischt. Die erhaltene Mischung wird in Hartgelatinekapseln auf einer Kapselfüllmaschine abgefüllt.
Beispiel 6
Man stellt Kapseln folgender Zusammensetzung her:
Pro Kapsel
7-Chlo!v2-cyano-2,3-dihydro-lvmethyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin
Milchzucker Maisstärke Talk
Gesamtgewicht 210 mg
10 mg
158 mg
37 mg
5 mg
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Der Wirkstoff, der Milchzucker und die Maiaetärke werden in einer geeigneten Mischvorrichtung vermischt. Die Mischung wird sodann durch eine Verkleinerungsmaschine geleitet. Das gemischte Pulver wird in die Mischvorrichtung zurückgebracht, mit dem Talk versetzt und abermals gut durchmischt. Die erhaltene Mischung wird in Hartgelatinekapseln auf einer Kapselfüllmaschine angefüllt.
Beispiel 7
Man stellt Tabletten folgender Zusammensetzung her:
Pro Tablette
7-Chlor-2-cyano-2,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin 25,00 mg
Milchzucker 64,50 mg
Maisstärke 10,00 mg
Magnesiumstearat 0,50 mg
Gesamtgewicht 100,00 mg
Der Wirkstoff, der Milchzucker, die Maisstärke und das Magnesiumstearat werden in einer geeigneten Mischvorrichtung vermischt. Die Mischung wird sodann durch eine Verkleinerungsmaschine geleitet. Das gemischte Pulver wird auf einer Tablettenpressmaschine zu Klumben verpresst. Die Klumben werden verkleinert und gut durchmischt. Die Tabletten werden zu einem Tablettengewicht von 100 mg gepresst. (Die Tabletten können flach oder biconvex sein und erwünsentenfalls mit einer Kerbe versehen sein).
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Beispiel 8
Man stellt Tabletten der folgenden Zusammensetzung her:
Maisstärke Pro Tablette mg
10,0 mg
7-Chlor-2-cyano-2,5-dihydro-l-methyl-
5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin		 Gesamtgewicht 115,5 mg
Milchzucker 70,5 mg
Maisstärke 8,0 mg
vorgelatinisierte 5,0 mg
Calciumstearat 205,0
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker, der Maisstärke und der vorgelatinisierten Maisstärke in einer geeigneten Mischvorrichtung vermischt. Die Mischung wird sodann durch eine Verkleinerungsmaschine geleitet. Das gemischte Pulver wird in die Mischvorrichtung zurückgebraoht und mit Wasser zu einer feuchten dicken Paste angefeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird in den Mischer zurüokverbracht, mit dem Calciumstearat versetzt und gut durchmischt. Das Granulat wird zu Tabletten verpresst.
Beispiel 9
Die Zubereitungen entsprechen den Beispielen 5-8 auch hergestellt werden, ind< bindungen als Wirkstoffe verwendet;
können auch hergestellt werden, indem man die folgenden Ver-
2-Carbamoyl-7-ehlor-2,3-dihydro-l-methy1-5-phenyl-lH-1,4-benzodiazepin oder 7-Chlor-2f3-dihydro-2-(i-imino-l«- methoxymethyl)-l-methyl-5-phenyl-lH-l,4.-benzodiazepin.
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Claims (20)

  1. 2A36U7
    Patentansprüche
    • 1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel
    worin H Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, niederes Alkoxy oder niederes Alkylthio bedeutet, R- niederes Alkyl bedeutet, R« Wasserstoff oder Halogen bedeutet und R_ Cyano, Carboxamido oder ct-Niederes-alkoxya-iaino-mrlkjl bedeutet,
    sowie pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Cyano bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    II
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    2A36H7
    worin. R, R, und Rp die oben erwähnte Bedeutung haben,
    in die entsprechende Oyanoverbindung überführt, oder
    b) - zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R, Carboxamido bedeutet, eine entsprechende 2-Cyanoverbindung mit einer Säure oder einer Base behandelt, oder
    c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R, a-Niederes-alkoxy-a-imino-methyl bedeutet, eine entsprechende 2-Cyanoverbindung in Gegenwart eines niederen Alkanols mit einem Alkalimetallcyanid behandelt,
    und erwUnschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Ia
    worin R1 Wasserstoff, Halogen oder Nitro und R1, Rp und R, die in Anspruch 1 ange-. gebene Bedeutung haben,
    herstellt·
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  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I oder Ia herstellt, in der R, Cyano bedeutet.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I oder Ia herstellt, worin R, Carboxamido bedeutet.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I oder Ia herstellt, worin R, a-Niederes-alkoxy-a-imino-methyl bedeutet.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, benzodiazepin herstellt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-2-cyano-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-lmethyl-lH-l,4-benzodiazepin herstellt.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Carbamoyl-7-chlor-2,3-dihydro-l-methyl-5-phenyllH-l,4-benzodiazepin herstellt.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-2,3-dihydro-2-(l-imino-l-methoxy-methyl)-lmethyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin herstellt.
    509807/1U5
    2A-36H7
  10. 10. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit antikonvulsiven, muskelrelaxierenden und eedativen 3igen-Bchaften, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzodiazepinderivat der allgemeinen Formel I in Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz davon als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern und/oder Excipienzien vermischt.
  11. 11. Pharmazeutische Präparate mit antikonvulsiven, muskelrelaxierenden und sedativen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass sie Benzodlazepinderivate der allgemeinen Formel I in Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz davon und ein Trägermaterial enthalten.
    509807/1U5
    2A36U7
  12. 12. Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel
    worin R Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, Trifluormethyl, Nitro, Cyano,
    niederes Alkoxy oder niederes Alkylthio bedeutet, R1 niederes Alkyl bedeutet, R2 Wasserstoff oder Halogen bedeutet, und R, Cyano, Carboxamido oder a-Niederes-alkoxya-imino-methyl bede.utet,
    sowie pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalz davon*
  13. 13. Benzodiazepinderivate naoh Anspruch 12, welche die allgemeinen Formel
    Ia
    worin R1 Wasserstoff, Halogen oder Nitro bedeutet und R1, R2 und R- die in Anspruch
    5Q9&Ö771U5
    2A36H7
    angegebene Bedeutung haben,
    seigen.
  14. 14. Bensodiazepinderivate der Formel I oder Ia gemäes Anspruch 12 oder 13, worin R, Cyano bedeutet.
  15. 15. Benzodiazepinderivate der Formel I oder Ia gemäse
    Anspruch 12 oder 13* worin R, Carboxamido bedeutet.
  16. 16. Bensodiazepinderlvate der Formel I oder Ia gemäes sh :
    bedeutet«
    Anspruch 12 oder 13, worin R, a-Niederes-alkoxy-a-imino-methyl
  17. 17. 7*»Chlor-2~cyano~2,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-lH-1,4-benzodiazepin.
  18. 18. 7-Chlor-2-oyano-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyI)-I-methyl-lH-1,4-b®nzodiazepin,
  19. 19· 2-Carbamoyl-7-ohlor-2,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-IH-I,4-bensodiazepin.
  20. 20. 7-Chlor-2,3-dihydro-2-(1-imino-l-methoxy-methyl)-l-methyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin.
    5Q9807/1U5
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