FI57256C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-laegre-alkyl-2-cyano-2,3-dihydro-1h-1,4-bensodiazepinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-laegre-alkyl-2-cyano-2,3-dihydro-1h-1,4-bensodiazepinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI57256C FI57256C FI2240/74A FI224074A FI57256C FI 57256 C FI57256 C FI 57256C FI 2240/74 A FI2240/74 A FI 2240/74A FI 224074 A FI224074 A FI 224074A FI 57256 C FI57256 C FI 57256C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cyano
- dihydro
- benzodiazepine
- formula
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
[B] (11)KUULUTUS]ULKAISU
flgTia UTLÄGGNI NGSSKRIFT 5'Z56 c (45)^1 tontti Liy11/ 10 .,7 1722 ^ T ^ (51) Kv,ik.*/int.ci.* G 07 D 243/16 SUOMI—FINLAND (2.1) Μ««ικΑ·η*ι»-Pu«icamaknin« 22 W71» (22) HsksmlipUv» —Amttkningtdax 23-07-71* (23) AlkupUv*—Glltljh*t»da| 23-07-71* (41) Tullut JulklMlcsl — Bllvic oftandig 28.01.75
Patentti- ja rekisterihallitus u.i..« >l . , . .... .
_ , . (44) Niktivlkilpanon |a kuuL|ulkal*un pvm.— ., θΛ
Patent-och registerstyrelsen ' Ansökan utlagd och utUkrtftan publicarad 31.03.Ö0 (32)(33)(31) Pyydetty etuoJkew—Bagird priorltee 27-07-73 USA(US) 383228 (71) F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Robert Ye-Fong Ning, West Caldwell, New Jersey, Morton A. Schwartz, Caldwell, New Jersey, USA(US) (7I+) Oy Kolster Ab (5^) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten l-alempi-alkyyli-2rtsyano-2,3-dihydro-lH-l,l+-bentsodiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara l-lägre-alkyl-2-cyano-2,3-dihydro-lH-1,U-bensodiazepinderivat
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-alempi alkyyli-2-syano-2,3-dihydro-lH-l,U-bent sodi atsepiinij ohdannaisten valmistamiseksi , joiden kaava on f_
A
---r2 2 57256 jossa R on halogeeni, on 1-7, edullisesti 1-U hiiliatomia sisältävä alkyyli ja Rg on vety tai halogeeni, sekä näiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten happo-additiosuolojen valmistamiseksi.
Tässä kuvauksessa ilmaisu "alempi alkyyli" joko yksinään tai yhdistelmänä merkitsee suoraketjuista tai haarautunutta tyydyttynyttä hiilivetytähdettä, jossa on 1-7, edullisesti 1-U hiiliatomia, kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, isobutyyli» butyyli jne. Ilmaisu "halogeeni" tarkoittaa neljää halogeenia: brcmia, klooria, fluoria ja jodia. Ilmaisu "aiempi alkoksi" merkitsee suoraketjuista tai haarautunutta hiilivetyoksiryhmää, jossa on 1-7, edullisesti 1-U hiiliatomia, kuten metoksi, etoksi, propoksi tms.
Kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat erityisen edullisia ne, joissa R on 7-asemassa oleva halogeeni, ja Rg on vety tai fenyyliryhmän ortoasemassa oleva halogeeni, ja R^ merkitsee sanaa kuin edellä, so. yhdisteet, joilla on yleinen kaava
?1 CN
IX > & ja näiden farmaseuttisesti käyttökelpoiset happoadditiosuolat.
Substituentti R kaavassa I merkitsee edullisimmin klooria. Kun substi-tuentti Rg merkitsee halogeenia, se on edullisesti kloori tai fluori. Substituentti R1 alempana alkyyliryhmänä on edullisimmin metyyliryhmä.
Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat 7-kloori-2-syano- 2,3-dihydro-l-metyyli-5“fenyyli-lH-l,U-bentsodiatsepiini, 7-kloori-2-syano-2,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-lH-l,U-bentsodiatsepiini.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja voidaan keksinnön mukaan valmistaa siten, että 2-hydroksi-yhdiste, jonka kaava on * 57256
R1 OH
rYK
E —r I y n
" A
-4-*2 jossa R, R1 ja Rg merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan syaani-vedyn kanssa tai reaktioseoksessa, syaanivetyä kehittävän reagenssin kanssa, jotta saadaan vastaava syaaniyhdiste, ja haluttaessa muutetaan saatu yhdiste farmaseuttisesti käyttökelpoiseksi happoadditiosuolaksi.
Kaavan II mukaisen yhdisteen muuttaminen vastaavaksi kaavan I mukaiseksi 2-syaaniyhdisteeksi voi tapahtua käsittelemällä kaavan II mukaista yhdistettä reagenssilla, joka tuottaa reaktioseoksessa HCN:ää. Siten voidaan esim. kaavan II mukaista yhdistettä käsitellä jääetikan ja sopivan liuottimen läsnäollessa alkalimetallisyanidin, kuten kalium- tai natriumsyanidin vesiliuoksella. Liuot-timiksi sopivat inertit orgaaniset liuottimet, kuten eetterit, esim. tetrahydro-furaani, dioksaani, halogenoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi tms. Lämpötila ei ole kriittinen, joten kaavan II mukaisen yhdisteen muuttaminen vastaavaksi syaaniyhdisteeksi suoritetaan edullisesti huoneen lämpötilassa.
Kaavan II mukainen 2-hydroksiyhdiste voidaan kuitenkin muuttaa myös vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi käsittelemällä kaavan II mukaista yhdistettä syaanihydriinillä, esim. asetonisyaanihydriinillä. Tässä reaktiossa syaanihydriini toimii sekä syanointiaineena että liuottimena. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti korotetussa lämpötilassa, edullisesti lämpötila-alueella 80-100°C. Vielä eräänä mahdollisuutena kaavan II mukaisen yhdisteen muuttamiseksi vastaavaksi kaavan I mukaiseksi 2-syaaniyhdisteeksi on HCN:n lisääminen kaavan II mukaisen yhdisteen liuokseen.
Kaavan I mukaiset yhdisteet muodostavat epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa happoadditiosuoloja. Siten esim. kaavan I mukaiset yhdisteet muodostavat farmaseuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja epäorgaanisten happojen, kuten halogeenivetyhappojen, esim. suolahapon ja brcmivetyhapon ja orgaanisten happojen, kuten viinihapon, sitruunahapon, kamferisulfonihapon, etaanisulfonihapon, tolueenisulfonihapon, salisyylihapon, askorbiinihapon, maleiinihapon, meripihka-hapon, muurahaishapon, etikkahapon tms. kanssa.
Lähtöaineina käytetyt kaavan II mukaiset 2-hydroksiyhdisteet tunnetaan saksalaisesta hakemusjulkaisusta 19.58.7^2. Yllättävästi on kuitenkin osoittautu- 11 572 5 6 nut, että korvaamalla 2-hydroksiryhmä syaaniryhmällä saadaan yhdisteitä, joilla on paljon suurempi antikonvulsiivinen, lihaksia relaksoiva ja sedatiivinen aktiivisuus, kuten taulukosta I ilmenee.
US-patentissa 3 U8l 921 on selitetty yhdisteitä, joilla on samantapainen rakenne kuin keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä. Tunnetuilta yhdisteiltä kuitenkin puuttuu substituentti 1-asemassa. Nyt on havaittu, että uusilla 1-asemassa substituoiduilla l,U-bentsodiatsepiineilla on suurempi lihaksia relaksoiva vaikutus ja edullisempi kouristuksia ehkäisevä vaikutus kuin tunnetuilla yhdisteillä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoiset happoadditiosuolat sopivat käytettäviksi antikonvulsiiveina, lihasrelaksantteina ja sedatiiveina. Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja voidaan siten käyttää lääkkeinä, esimerkiksi farmaseuttisten valmisteiden muodossa, jotka sisältävät kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden suoloja seoksena enteraaliin tai parenteraaliin lääkeantoon sopivien, epäorgaanisten tai orgaanisten, inerttien, farmaseuttisten kantoaineiden kanssa, kuten esim. veden, gelatiinin, maitosokerin, tärkkelyksen, magnesiumstearaatin, talkin, kasvisöljyjen, arabikvmin, polyalkyleeniglykolien, vaseliinin tms. kanssa. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa (esim. tabletteina, drageina, suppositoreina, kapseleina) tai nestemäisessä muodossa (esim. liuoksina, suspensioina tai emulsioina). Ne ovat mahdollisesti steriloituja ja/tai ne sisältävät lisäaineita, kuten säilöntä-, stabilointi-, kostutus- tai emulsioaineita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi tai puskureita. Ne voivat sisältää myös muita terapeuttisesti arvokkaita aineita. Annostus tapahtuu yksilöllisten vaatimusten mukaisesti, annostus on kuitenkin edullisimmin alueella 2-200 mg/vrk.
Farmakologiset kokeet ja niiden tulokset
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden hyödyllinen antikonvulsiivinen aktiviteetti voidaan osoittaa lämminverisillä antimetratsolikokeen avulla.
Tänä koe suoritetaan Ever ett* in ja Richard'in (J.P.E.T., 8l:U02, 19^) menetelmällä. ED^q on laskettu annos, jolla 50 #:lla koehiiristä estetään kouristuskohtaukset subkutaanin pentyleenitetratsolipistoksen (125 mg/kg) jälkeen. Tässä kokeessa saadaan esimerkiksi 7-kloori-2-syano~2,3-dihydro-l-metyyli-5~fenyyli-lH-1,U-bentso-diatsepiinilla (yhdiste A) ED,-Q-arvo 2,1 - 0,15. Tämä osoittaa, että näillä yhdisteillä on antikonvulsiivista aktiviteettia.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden sedatiivisten ja lihas-relaksanttivaikutus voidaan osoittaa hiirien taistelukokeessa. Tässä kokeessa viedään hiiripari 1 litran dekantterilasin idle, jonka pohja on varustettu ristikolla, mikä tekee mahdolliseksi koe-eläinten jalkojen sähköärsytyksen. 2 minuutin aikana aiheutetaan vähintään 5 taistelukohtausta. Hiiriparit merkataan, ja tuntia ennen toista ärsytystä niitä käsitellään koeaineella. Annostus valitaan aina maksimiannokseen 10 mg/kg asti, yksittäisten annosten ollessa logaritmisessa suhteessa 5 57256 toisiinsa. 100 #:sena estoannoksena pidetään sitä annosta, jolla 3 eläintä 3 parista pidättäytyvät taistelusta. Mittaukset suoritetaan sitten annostuksella, jolla havaitaan 100 #:nen taistelun ehkäisy, ja tulokset ilmoitetaan annoksina mg/kg, joilla eläinten taistelunhalu tukahtuu tunnin ajaksi. Tässä kokeessa saadaan edellä mainitulla yhdisteellä (A) PD^Q 10 mg/kg. Tämä osoittaa, että yhdisteillä on sedatiivista ja lihasreleksoivaa aktiviteettia.
Kuten edellä on mainittu, keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on suurempi aktiivisuus kuin vastaavilla 2-hydroksiyhdisteillä. Taulukossa I on esitetty tämän osoittamiseksi suoritettujen kokeiden tuloksia. Koe-eläiminä käytettiin hiiriä, ja tutkittava yhdiste annettiin suun kautta.
Taulukko I
Tehokas annos (ED^0, mg/kg)
Tutkittu Antimetr- Taistelu- Kalteva Maksimi- Nukuttamaton yhdiste atsoli- koe taso shokki kissa koe 7-kloori-2-syano- 2.3- dihydro-l-metyyli- 2,1 6,25 25 20 1,0 5-fenyyli-lH-l,l+- hentsodiatsepiini r?^!^hTr0i‘i7 32 50 300 126 20 2.3- dihydro-l-metyyli- 5-fenyyli-IHtI,4-bent so-diatsepiini ' x) , , , , , ( , hydroklondisuola, paitsi nukuttamaton-kissa-kokeessa, jossa käytettiin vapaata emästä.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Kaikki lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina.
Esimerkki 1 7-kloor i -2- s yano -2,3-dihydr o-l-metyyli~5-f enyyli -1H-1, !+-bent sodi at s epiini A) Liuosta, jossa on 2,50 g 7“kloori-2,3-dihydro-2-hydroksi-l-metyyli-5-fenyyli-1H-1,^-bentsodiatsepiinia 16 ml:ssa asetonisyaanihydriinia, kuumennetaan 20 minuuttia höyryhauteella. Tämä liuos haihdutetaan lähes kuiviin. Kumimainen jäännös puhdistetaan preparatiivisella ohutlevykromatografiällä (käytetään 20 pii-geelilevyä kooltaan 20 cm x 20 cm x 2 mm), jolloin liikkuvana faasina käytetään bentseeniä, joka sisältää 10 tilavuus-# eetteriä. Päätuote (Rf 0,25) eristetään keltaisena kumina, joka seisotettaessa muuttuu kiinteäksi. Kiteyttämällä tämä jäännös metanolista saadaan 7-kloori-2-syano-2,3-dihydro-l-metyyli-5-fenyyli-lH-l,H-bentsodiatsepiinia keltaisina prismoina, jotka sulavat 120-122°.
B) Seosta, jossa on 20,00 g (0,070 moolia) 7-kloori-2,3-dihydro-2-hydroksi-l-metyyli-5-fenyyli-lH-l,l*-bentsodiatsepiinia, 10,50 g (0,210 moolia) natrium-syanidia 50 mlrssa vettä, 1*00 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 120 ml:ssa jääetikkaa, sekoitetaan huoneen lämpötilassa puoli tuntia. Tämä seos neutraloidaan sitten 6 57256 10- m natriumhydroksidiliuoksella pH 8:aan. Tetrahydrofuraanifaasi erotetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös jaetaan metyleenikloridin ja veden kesken. Metylee-nikloridifaasi kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöksenä saatu oranssinvärinen öljy liuotetaan 50 ml:aan bentseeniä, ja liuos viedään 600 g piigeeliä sisältävään patsaaseen (pakattu bentseeniin) ja eluoidaan sitten 10 #:sella eetteribentseenillä. Ensimmäiset 1,5 1 eluaattia, jotka sisältävät sivutuotteita, hyljätään. Seuraavat 1),5 1 haihdutetaan kuiviin. Jäännöksestä saadaan kiteyttämällä metanolista 7-kloori-2-syano-2,3-dihydro-l-metyyli-5-fenyy- 11- lH-l,l+-bentsodiatsepiinia oljenvärisinä prismoina, joilla on sulamispiste 121-122°.
Esimerkki 2 7-kloori-2-syaani-2,3-dihydro-5-( 2-fluorifenyyli)-l-metyyli-lH-l,l+-bentso-diatsepiini
Suspensiota, jossa on 0,65 g (2,1 mmoolia) 7-kloori-2,3-dihydro-5-(2-fluo-rifenyyli)-2-hydroksi-l-metyyli-lH-l,l+-bentsodiatsepiinia 3 ml:ssa asetonisyaani-hydriinia, lämmitetään höyryhauteella, kunnes on muodostunut kastanjanruskea liuos. Liuos haihdutetaan lähes kuiviin. Jäännöksenä saatu kumi puhdistetaan pre-paratiivisella ohutlevykromatografiällä (käytetään 7 piigeelilevyä kooltaan 20 can 20 an x 20 cm x 2 mm), jolloin liikkuvana faasina on bentseeni, joka sisältää 10 tilavuus-# eetteriä. Päätuote (Rf 0,25 piigeelilevyllä väritön, fluoresoiva) eristetään heikosti kellertävänä kumina. Kiteyttämällä tämä kumi haihduttamalla sen metanoliliuos saadaan 7-kloori-2-syano-2,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-lH-l,U-bentsodiatsepiinia värittöminä prismoina, joilla on sulamispiste 121+-125°.
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten l-alempi-alkyyli-2-syano- 2,3-dihydro-lH-l,U-bentsodiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on R1 OS E—/ 1 A kJ~‘‘ jossa R on halogeeni, R1 on 1-7, edullisesti 1-U hiiliatomia sisältävä alkyyli, ja R2 on vety tai halogeeni, sekä näiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten happo-additiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2-hydroksiyhdiste, jonka kaava on R1 [ _OH R__ II aS -j)—** jossa R, R.| ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan syaani-vedyn kanssa tai reaktioseoksessa syaanivetyä kehittävän reagenssin kanssa, jotta saadaan vastaava syaaniyhdiste, ja haluttaessa muutetaan saatu yhdiste farmaseuttisesti käyttökelpoiseksi happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 7“kloori-2-syano-2,3“dihydro- 8 57256 l-metyyli-5-fenyyli-lH-lTU-bentsodiatsepiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään 7-kloori-2,3-dihydro-2-hydroksi-l-metyyli-5-f enyy li -1H-1, U-bent so di at s epi i ni a.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 7-kloori-2-syano-2,3-di-hydr0-5-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-lH-l,U-bentsodiatsepiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään 7“kloori-2,3-dihydro-5-(2-fluor ifenyyli)-2-hydr oksi-1-metyyli-1H-1,U-bent sodiat s epi inia. 9 57256
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38322873 | 1973-07-27 | ||
| US383228A US3925358A (en) | 1973-07-27 | 1973-07-27 | 1-Lower alkyl-2-substituted-1,4-benzodiazepines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI224074A FI224074A (fi) | 1975-01-28 |
| FI57256B FI57256B (fi) | 1980-03-31 |
| FI57256C true FI57256C (fi) | 1980-07-10 |
Family
ID=23512244
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI2240/74A FI57256C (fi) | 1973-07-27 | 1974-07-23 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-laegre-alkyl-2-cyano-2,3-dihydro-1h-1,4-bensodiazepinderivat |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3925358A (fi) |
| JP (1) | JPS5041884A (fi) |
| AR (1) | AR210987A1 (fi) |
| AT (1) | AT340430B (fi) |
| BE (1) | BE818132A (fi) |
| CA (1) | CA1024512A (fi) |
| CH (1) | CH602673A5 (fi) |
| DD (1) | DD116038A5 (fi) |
| DE (1) | DE2436147A1 (fi) |
| DK (1) | DK138320B (fi) |
| ES (1) | ES428597A1 (fi) |
| FI (1) | FI57256C (fi) |
| FR (1) | FR2238498B1 (fi) |
| GB (1) | GB1407585A (fi) |
| HU (1) | HU169331B (fi) |
| IE (1) | IE39631B1 (fi) |
| IL (1) | IL45102A (fi) |
| LU (1) | LU70603A1 (fi) |
| NL (1) | NL7410101A (fi) |
| NO (1) | NO137692C (fi) |
| PH (1) | PH11991A (fi) |
| PL (1) | PL89890B1 (fi) |
| SE (1) | SE419445B (fi) |
| ZA (1) | ZA743857B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2952279A1 (de) * | 1979-12-24 | 1981-06-25 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Neue 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren salze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| ATE4716T1 (de) * | 1979-12-24 | 1983-10-15 | Kali-Chemie Pharma Gmbh | 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren salze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel. |
| DE3048264A1 (de) * | 1980-12-20 | 1982-09-09 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren salze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3124013A1 (de) * | 1981-06-19 | 1982-12-30 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3481921A (en) * | 1965-10-22 | 1969-12-02 | Hoffmann La Roche | Benzodiazepines |
-
1973
- 1973-07-27 US US383228A patent/US3925358A/en not_active Expired - Lifetime
-
1974
- 1974-06-17 ZA ZA00743857A patent/ZA743857B/xx unknown
- 1974-06-21 IL IL45102A patent/IL45102A/xx unknown
- 1974-07-11 CH CH961074A patent/CH602673A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-07-19 FR FR7425206A patent/FR2238498B1/fr not_active Expired
- 1974-07-22 PH PH16073A patent/PH11991A/en unknown
- 1974-07-22 IE IE1549/74A patent/IE39631B1/xx unknown
- 1974-07-23 FI FI2240/74A patent/FI57256C/fi active
- 1974-07-25 LU LU70603*A patent/LU70603A1/xx unknown
- 1974-07-25 JP JP49084702A patent/JPS5041884A/ja active Pending
- 1974-07-26 PL PL1974173039A patent/PL89890B1/pl unknown
- 1974-07-26 SE SE7409734A patent/SE419445B/xx unknown
- 1974-07-26 NO NO742738A patent/NO137692C/no unknown
- 1974-07-26 HU HUHO1701A patent/HU169331B/hu unknown
- 1974-07-26 BE BE146981A patent/BE818132A/xx unknown
- 1974-07-26 GB GB3316674A patent/GB1407585A/en not_active Expired
- 1974-07-26 CA CA205,688A patent/CA1024512A/en not_active Expired
- 1974-07-26 AT AT617074A patent/AT340430B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-07-26 NL NL7410101A patent/NL7410101A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-07-26 DD DD180160A patent/DD116038A5/xx unknown
- 1974-07-26 AR AR254904A patent/AR210987A1/es active
- 1974-07-26 DE DE2436147A patent/DE2436147A1/de not_active Ceased
- 1974-07-26 DK DK402774AA patent/DK138320B/da unknown
- 1974-07-26 ES ES428597A patent/ES428597A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE39631L (en) | 1975-01-27 |
| NO742738L (fi) | 1975-02-24 |
| PL89890B1 (fi) | 1976-12-31 |
| JPS5041884A (fi) | 1975-04-16 |
| CA1024512A (en) | 1978-01-17 |
| FI224074A (fi) | 1975-01-28 |
| ATA617074A (de) | 1977-04-15 |
| HU169331B (fi) | 1976-11-28 |
| AU7169774A (en) | 1976-01-29 |
| IE39631B1 (en) | 1978-11-22 |
| CH602673A5 (fi) | 1978-07-31 |
| AT340430B (de) | 1977-12-12 |
| FI57256B (fi) | 1980-03-31 |
| NO137692B (no) | 1977-12-27 |
| AR210987A1 (es) | 1977-10-14 |
| IL45102A0 (en) | 1974-09-10 |
| PH11991A (en) | 1978-10-05 |
| FR2238498B1 (fi) | 1977-07-08 |
| SE7409734L (fi) | 1975-01-28 |
| BE818132A (fr) | 1975-01-27 |
| NO137692C (no) | 1978-04-05 |
| ES428597A1 (es) | 1976-08-16 |
| DD116038A5 (fi) | 1975-11-05 |
| FR2238498A1 (fi) | 1975-02-21 |
| DK138320C (fi) | 1979-01-22 |
| DK402774A (fi) | 1975-04-01 |
| DK138320B (da) | 1978-08-14 |
| LU70603A1 (fi) | 1976-06-11 |
| GB1407585A (en) | 1975-09-24 |
| DE2436147A1 (de) | 1975-02-13 |
| IL45102A (en) | 1978-01-31 |
| NL7410101A (nl) | 1975-01-29 |
| SE419445B (sv) | 1981-08-03 |
| US3925358A (en) | 1975-12-09 |
| ZA743857B (en) | 1975-06-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI71556B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5-(paradeuterofenyl)-5-fenylhydantoin vilken aer ett laekemedel anvaendbart mot konvulsioner | |
| KR20100046245A (ko) | 정제된 형태의 트라조돈 및 염산 트라조돈 | |
| FI57256C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-laegre-alkyl-2-cyano-2,3-dihydro-1h-1,4-bensodiazepinderivat | |
| US11384084B2 (en) | First-in-class of SHMT2 and MTHFD2 inhibitors as antitumor agents | |
| EP0046713B1 (en) | Fluorinated pentene diamine derivatives | |
| US4587245A (en) | Method of treating neuropsychic disturbances by benzodiazepine derivatives and composition therefor | |
| SU1731052A3 (ru) | Способ получени фенотиазиновых соединений, или их сложных низших алкиловых эфиров, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
| US3520877A (en) | 3-carbonyl amino acetic acid ethyl ester substituted benzodiazepines | |
| US3905956A (en) | Tricyclic benzodiazepines | |
| FI65782C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande n1-glukofuranosid-6-yl-n3-nitroso-karbamider | |
| US3637746A (en) | Process for preparing n-aryl-alpha-oxocyclopolymethylene amines an related compounds | |
| Kametani et al. | Studies on the synthesis of chemotherapeutics. 12. Synthesis and antitumor activity of N-phthalidyl-5-fluorouracil derivatives | |
| US3471471A (en) | Adenosine derivatives and therapeutic preparations containing same | |
| KR790001068B1 (ko) | 벤조디아제핀 유도체의 제조방법 | |
| FI60711C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5,5-dimetyl-8-(p-fluorfenylalkyl)-10-hydroxi-2-(2-propynyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5h-bensopyrano (4,3-c) pyridiner | |
| US3689657A (en) | Indole derivatives in the treatment of skeletal muscle fatigability | |
| US3880840A (en) | Pyrazino-1,4-diazepines | |
| FI85481B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2,3 -dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h) -pyridinon. | |
| US3997591A (en) | Tricyclic benzodiazepines | |
| US3649632A (en) | 3 4-dihydroacridin-2-(1h)-one derivatives | |
| US3534081A (en) | ((2-benzoylphenylcarbamoyl) methyl) carbamic acid esters | |
| US3868362A (en) | Oxazolobenzodiazepines | |
| US3865815A (en) | 7-Hydroxyamino-1,4-benzodiazepines | |
| US4745220A (en) | Substituted alpha-(2-tricyclo(3.3.1.13,7)-decylidene)benzeneacetamide derivatives | |
| Borcherding et al. | Cis (IS, 3R)-1-(9-Adenyl)-3-Hydroxycyclopentane Inhibits the Respiratory Burst from Polymorphonuclear Leukocytes and Has In Vivo Efficacy in an Acute and Chronic Model of Inflammation |