FI85481B - Foerfarande foer framstaellning av 2,3 -dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h) -pyridinon. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 2,3 -dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h) -pyridinon. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85481B FI85481B FI872461A FI872461A FI85481B FI 85481 B FI85481 B FI 85481B FI 872461 A FI872461 A FI 872461A FI 872461 A FI872461 A FI 872461A FI 85481 B FI85481 B FI 85481B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- triazolo
- formula
- ketone
- give
- Prior art date
Links
- -1 PYRIDAZIN-6-YL Chemical class 0.000 title claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- OXKFUMWNEJSNTJ-UHFFFAOYSA-N 1-(8-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)-2,3-dihydropyridin-4-one Chemical compound N=1N2C=NN=C2C(C)=CC=1N1CCC(=O)C=C1 OXKFUMWNEJSNTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QOIFXKXLOVXEHM-UHFFFAOYSA-N 8-(8-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane Chemical compound N=1N2C=NN=C2C(C)=CC=1N(CC1)CCC21OCCO2 QOIFXKXLOVXEHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BIJIVKKVAJMSBJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound CC1=CC(Cl)=NN2C=NN=C12 BIJIVKKVAJMSBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane Chemical compound O1CCOC11CCNCC1 KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- GWCHWQUSOOABIA-UHFFFAOYSA-N phenylselanyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC(F)(F)C(=O)O[Se]C1=CC=CC=C1 GWCHWQUSOOABIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004942 pyridazin-6-yl group Chemical group N1=NC=CC=C1* 0.000 claims description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- UKNCSFQQOUTZRI-UHFFFAOYSA-N phenylselanyl formate Chemical compound C(=O)O[Se]C1=CC=CC=C1 UKNCSFQQOUTZRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 9
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BVXJJBOUABDOPR-UHFFFAOYSA-N [1-(8-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl] acetate Chemical compound C1CC(OC(=O)C)=CCN1C1=NN2C=NN=C2C(C)=C1 BVXJJBOUABDOPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 108700025647 major vault Proteins 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZHVKUUBBNNVAJ-UHFFFAOYSA-N 1-(8-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)-3-phenylselanylpiperidin-4-one Chemical compound N=1N2C=NN=C2C(C)=CC=1N(C1)CCC(=O)C1[Se]C1=CC=CC=C1 JZHVKUUBBNNVAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOSXVCZAPORXTR-UHFFFAOYSA-N 1-(8-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)piperidin-4-one Chemical compound N=1N2C=NN=C2C(C)=CC=1N1CCC(=O)CC1 LOSXVCZAPORXTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBHTTYDJRXOHHL-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-c]pyridazine Chemical compound N1=NC=CC2=C1N=NN2 CBHTTYDJRXOHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYHWOTFWBVRTQD-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-6-piperidin-1-yl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound N=1N2C=NN=C2C(C)=CC=1N1CCCCC1 YYHWOTFWBVRTQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCFUQMHXAVMIQQ-UHFFFAOYSA-N CC1=C2N=NCN2NC(N(CC2)C=CC2=O)=C1 Chemical compound CC1=C2N=NCN2NC(N(CC2)C=CC2=O)=C1 VCFUQMHXAVMIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000007911 effervescent powder Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N phenyl selenohypochlorite Chemical compound Cl[Se]C1=CC=CC=C1 WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003810 piperidione Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M silver;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [Ag+].[O-]C(=O)C(F)(F)F KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000005092 tracheal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 85481
Menetelmä 2,3-dihydro-l-(8-metyyli-l,2,4-triatsolo- [4,3-b]pyridatsin-6-yyli)-4(lH)-pyridinoninvalmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää 2,3-dihydro-l-(8-metyy-5 li-1,2,4-triatsolo[4,3-b]pyridatsin-6-yyli)-4(lH)-pyridi- nonin valmistamiseksi. Kyseisellä yhdisteellä on keuhkoputkia laajentava vaikutus.
8-metyyli-6-(1-piperidinyyli)-l,2,4-triatsolo-[4,3-b]pyridatsiini ja sen käyttö keuhkoputkien kourisit) tuksia lieventävänä aineena on kuvattu US-patenttijulkai-suissa 3 915 968 ja 4 136 182. Tämä yhdiste on jopa kliinisesti tutkittu ja sen virtsaan erittyviä metaboliitteja on pyritty määrittämään. Näiden metaboliittien rakenteen tutkimiseen käytettiin massaspektrometri tekniikkaa, Ja osa 15 tästä tutkimuksesta on kuvattu julkaisuissa Bucknell lecture series (1.12.1982), the Thirtyfirst Annual Conference on Massa Spectrometry and Allied Topics (Boston, 1983); the Thirty-third Annual Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics (San Diego, 1985); ja the Finningan MAT 20 Seminar Series (Cincinnati, 1985). Nämä julkaisut käsittävät useita mahdollisia metaboliitteja. Yksi ehdotetuista mahdollisista metabolIiteistä oli 2,3-dihydro-l-(8-metyyli-l, 2,4-triatsolo[4,3-b]pyridatsin-6-yyli)-4(lH)-pyridi-noni, jota kuitenkin oli läsnä vain vähäisiä määriä. Li-25 säksi tulisi huomata, että analyysi suoritettiin virtsanäytteistä, jotka sisälsivät metaboliittien seosta eikä puhtaista metaboliiteista. Vaikka siis 2,3-dihydro-l-(8-metyyli-1,2,4-triatsolo[4,3-b]pyridatsin-6-yyli)-4(1H)-pyridinonia ehdotettiin metaboliitiksi, sitä ei eristetty 30 puhtaassa muodossa. Lisäksi silloin ei ollut mahdollista riippumattomalla kemiallisella synteesillä varmistua siitä, että tämän ehdotetun metaboliitin rakenne oli oikea, koska dihydropyridinoni-rakenteesta tällaista yhdistettä ei voitu saada aikaisemmissa patenttijulkaisuissa kuvatuin - : 35 synteesimenetelmin tai muilla ilmeisillä vaihtoehtoisilla menetelmillä.
2 85481
Keksinnön kohteena on siten menetelmä 2,3-dihydro-l-(8-metyyli-l,2,4-triatsolo[4,3-b]pyridatsin-6-yyli)-4(H)-pyridinonin valmistamiseksi. Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että 5 a) 6-kloori-8-metyyli-l,2,4-triatsolo[4,3-b]pyrid- atsiini, jonka kaava on CH3 > /N (II)
Cl saatetaan reagoimaan 4,4-etyleenidioksipiperidiinin kans-15 sa, jolloin saadaan 6-(4,4-etyleenidioksi-l-piperidinyy-li)-8-metyyli-l,2,4-triatsolo[4,3-b]pyridatsiini, jonka kaava on CH3 20 N' ^ (III) ¢0 25 : b) etyleenidioksisuojaryhmä poistetaan 10 %:isella etikkahapolla, jolloin saadaan vastaava ketoni, jonka kaa-va on 30 CH3 r^N' r^N^NN'N^N (IV> • · · • · » *:·: 35 3 85481 c) ketoni muutetaan etikkahappoanhydridin ja 4-to-lueenisulfonihapon avulla vastaavaksi enoliasetaatiksi, jonka kaava on 5 CH3 (v» 10 Ac0 d) enoliesteri muutetaan fenyyliselenyylitrifluori-asetaatin avulla vastaavaksi a-fenyyliselenyyliketoniksi, jonka kaava on 15 ch3 ,vi> 20 o^
Se-fenvyli ja e) fenyyliselenyyliyhdiste saatetaan reagoimaan 3-; ·' 25 klooriperbentsoehapon kanssa, jolloin emäskäsittelyn jälkeen saadaan haluttu tuote.
Keksinnön mukaista menetelmää voidaan kuvata seu-raavalla reaktiokaaviolla: 4 85481 /0^Lj CH3 P3 {^0
5 I I N
«M1 —» <<rv~ N—o 10 v ίΗ3 CH3 rV*' ry^"<— r»^
*CO^ 0^U
N/ p,J& —» ^ ifife oV ,,Ο : 25 Se-fenyyli 6-kloori-8-metyyli-l,2,4-triatsolo[4,3-b]pyridatsiini saatetaan reagoimaan 4-piperidionin etyleenlketaalln kanssa vastaavaksi 6-substltuoiduksl triatsolopyridatsiiniksi.
30 Tämän jälkeen ketaallfunktlo hydrolysoidaan, jolloin saadaan vastaava ketoni, joka muutetaan enoliesteriksi. Tämä enoliesteri saatetaan sitten reagoimaan fenyyliselenyyli-trifluoriasetaatin kanssa (valmistettu in situ), jolloin saadaan vastaava α-fenyyliselenyyliketoni. Tuote hapete- 35 taan sitten m-klooriperbentsoehapon avulla, jolloin käsit-.···. telemällä emäksellä saadaan haluttu tuote.
5 85481
Edellä kuvattu 2,3-dihydro-l-(8-metyyli-l,2,4-tri-atsolo [ 4,3-b] pyridatsin- 6-yyli) -4 (1H) -pyridinoni-yhdiste on keuhkoputkia laajentava aine ja siten käyttökelpoinen keuhkoputkisairauksien, kuten keuhkoastaman käsittelyssä.
5 2,3-dihydro-l-( 8-metyyli-l, 2,4-triatsolo-[4,3-b]py- ridatsin-6-yyli)-4(1H)-pyridinonia annetaan keuhkoputkia laajentava määrä sisäisesti nisäkkäälle, joka on sen tarpeessa, käyttäen lääkkeenantotapaa, joka tehokkaasti saattaa yhdisteen kosketuksiin nisäkkään keuhkoputki- ja hen-10 kitorvikudoksen kanssa. Lääkeanto voidaan suorittaa joko parenteraalisesti, kuten suonensisäisenä, vatsakalvonsi-säisenä, ihonalaisena tai lihaksensisäisenä injektiona tai annostamalla ruuansulatuskanavaan suun tai peräsuolen kautta, jolloin yhdiste verivirran välityksellä saadaan 15 kosketuksiin keuhkoputkien kanssa, tai annostamalla yhdistettä inhalaatioliuoksena suihkeen muodossa.
Tehokas, keuhkoputkia laajentava määrä yhdistettä, so. määrä, joka riittää estämään keuhkoputkikourlstuksen tai lieventämään sitä, riippuu useista tekijöistä, kuten 20 käsiteltävän eläimen tyypistä ja iästä, käytetystä yhdisteestä tai sen farmakologisesti hyväksyttävästä suolasta, annostustavasta ja antotiheydestä, kouristuksen vakavuudesta ja sen aiheuttajasta ja lääkeannostuksen ajasta. Annostettava määrä voidaan useissa tapauksissa määrittää : 25 tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi tarkkailemalla erilaisten annosten keuhkoputkia laajentavaa aktiivisuutta. Erityisesti 2,3-dihydro-l-(8-metyyli-l,2,4-triatsolo-[4,3-b]pyridatsin-6-yyli)-4(lH)-pyridinonin annostus on noin 0,1 - 100 mg eläimen kehon kilogrammaa kohti, edulli-30 sen annostusalueen ollessa noin 0,25 - 50 mg/kg tai 1-10 mg/kg. Yleensä on toivottua, että yksilölliset annokset ovat alhaisempia määriä, joilla saadaan sopivaa annostus-ohjelmaa käyttäen haluttu suoja keuhkoputkien kouristuksia vastaan. Yleisesti edullisia annosyksiköitä ovat suun ·: 35 kautta annosteltavat muodot, kuten tabletit, kapselit, pastillit, eliksiirit, siirapit ym.; aktiivinen yhdiste 6 85481 voidaan muodostaa tavanomaiseksi hitaasti aktiiviainetta vapauttavaksi kapseli- tai tablettivalmisteeksi, vaikkakin injektiovalmisteet tai inhalaatioina käytettävät aerosoli-suihkeet ovat edullisia annosmuotoja, kun halutaan nopeata 5 vaikutusta. Yksittäisen tablettiannosyksikön esimerkissä tabletti sisältää 100 mg aktiivista aineosaa, ja tabletteja annetaan vuorokaudessa 1-6 kertaa, edullisesti 2-4 kertaa.
Käytännössä aktiivinen aineosa sisällytetään koos-10 tumukseen, joka sisältää farmaseuttista kantaja-ainetta ja noin 5-90 paino-%, 2,3-dihydro-l-(8-metyyli-l,2,4-triat-solo[4,3-b]pyridatsin-6-yyli )-4( lH)-pyridinoni-yhdistettä. Ilmaisulla "farmaseuttinen kantaja-aine" tarkoitetaan tunnettuja farmaseuttisia täyteaineita, joita käytetään far-15 maseuttisesti aktiivisten aineiden formuloinnissa sisäi seen lääkeantoon sopiviksi eläimille, ja jotka käyttöolosuhteissa ovat olennaisesti myrkyttömiä eivätkä aiheuta herkistymistä. Koostumuksia voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin, joita käytetään tablettien, kapselien, pastil-20 lien, lääkenappien, peräpuikkojen, eliksiirien, siirappien, emulsioiden, dispersioiden, kastuvien ja kuohuvien jauheiden, steriilien injektoitavien koostumusten ja suih-keliuosten valmistuksessa, ja ne voivat sisältää kyseisen halutun koostumustyypin valmistuksen kannalta sopivia tun-25 nettuja täyteaineita. Sopivia farmaseuttisia kantaja-aineita ja valmistusmenetelmiä on esitetty standarditeoksis-sa, joista mianittakoon Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Compnay, Easton, Pennsylvania.
Keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen keuhko-30 putkia laajentava aktiivisuus voidaan osoittaa urospuolisen marsun henkitorven eristetyillä jsokkeilla in vitro -kokeissa. Jaoke ripustettiin modifioituun Burn-liuokseen, johon johdettiin 95 % happea ja 5 % hiilidioksidia, ja se saatettiin 8 g:n jännityksen alaiseksi. Kudokset esisupis-35 tettiin käyttäen yhtä tai useampaa supistavaa ainetta [histamiini (1 x 10'5M, 5-hydroksitryptamiini (2 x 10*^) 7 85481 tai kaliumkloridi (20 mM)] konsentraationa, joka aikaisemmin määritettyjen konsentraatio-supistus-käyrien mukaan aiheutti 70 - 80 %:isen supistumisen maksimiarvosta. Sitten liuoksiin lisättiin kumulatiivisesti koeyhdistettä 5 kunnes rentoutumisaste oli saavuttanut maksimiarvon. Kunkin koeyhdistekonsentraation rentouttamisvaikutus ilmoitettiin prosentteina arvosta, joka saatiin isoproterenoli-konsentraatiolla 3,2 x 10‘7, ja näitä prosenttilukuja käytettiin koeyhdisteen ED50-arvon laskemiseen. Kaikki saadut 10 arvot koostuivat vähintään viidellä eri kudoksella saadusta tuloksesta. Vertailuksi suoritettiin kokeita samanaikaisesti kahdella tunnetulla keuhkoputkia laajentavaa aktiivisuutta omaavalla yhdisteellä (aminofylliini ja 8-me-tyyli-6-( 1-piperidinyyli )-1,2,4-tr iät solo [4,3-b]pyridat-15 siini). Keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen todettiin kumoavan supistusta aiheuttavan aineen supistavaa vaikutusta samankaltaisella voimakkuudella kuin piperidi-nyyliyhdiste.
Lisäksi yhdisteen keuhkoputkia laajentavaa aktiivi-20 suutta kokeiltiin apinoihin. Tässä menetelmässä reesus-apinat nukutettiin, halvattiin ja käyttäen tekohengitystä valmistettiin keuhkomekaniikan tutkimukseen. Keuhkojen vastusta lisättiin antamalla suonensisäisenä infuusiona histamiinia, ja 2,3-dihydro-l-(8-metyyli-l,2,4-triatsolo-25 [4,3-b]pyridatsin-6-yyli)-4(lH)-pyridinonia annettiin suo nensisäisesti puolilogaritmisesti kasvavina annoksina. Saatuja keuhkojen vastuksen maksimimuutosarvoja käytettiin log-annos-vaste-käyrän laatimiseen. Tästä käyrästä määritettiin keksinnön mukaisen dihydropyridinonin EDS0-arvoksi 30 noin 0,18 mg/kg, jolloin EDS0 tarkoittaa annosta, Jolla saadaan keinotekoisesti lisätyn keuhkojen vastuksen 50-%:inen muutos.
Seuraavat esimerkit kuvaavat esillä olevaa keksintöä.
8 85481
Esimerkki 1 6-kloori-8-metyyli-l, 2,4-triatsolo[4, 3-b]pyridat-siinin (42,1 g), 4,4-etyleenldloksipiperidiinin (53,7 g), trietyyllamiinin (50,5 g) ja vedettömän etanolin (700 ml) 5 seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa, ja saatu puolikiinteä jäännös liuotettiin noin 800 ml:aan dikloorimetaania, ja liuos pestiin kaksi kertaa kyllästetyllä natriumkarbonaatin vesiliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin sitten 10 vedettömällä natriumsulfaatilla, ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin oranssinvärinen öljy. Saatu öljy liuotettiin noin 1 200 mitään etyyliasetaattia, ja liuos konsentroitiin sitten kunnes kiteytyminen alkoi. Seos jäähdytettiin 5 °C:seen, kiteinen kiinteä aine suodatettiin, pestiin 15 uudella erällä etyyliasetaattia ja kuivattiin, jolloin saatiin 6-(4,4-etyleenidioksi-l-piperidinyyli)-8-metyyli- l,2,4-triatsolo[4,3-b]pyridatsiinia, sp. noin 156 - 157 °C.
Esimerkki 2 6-( 4,4-etyleenidioksi-l-piperidinyyli )-8-metyyli-20 1,2,4-triatsolo[4,3-b)pyridatsiinin (62,5 g) liuosta 10-%:isessa vesipitoisessa etlkkahapossa (350 ml) keitettiin palautusjäähdyttäen 7 tuntia. Liuotin haihdutettiin sitten alennetussa paineessa, ja jäännös liuotettiin 1 100 ml:aan kiehuvaa etanolia. Etanoliliuos konsentroitiin 600 25 ml:ksi ja jäähdytettiin jäähauteessa. Muodostunut kiteinen kiinteä aine suodatettiin, pestiin uudella etanolierällä ja sitten etyyliasetaatilla ja kuivattiin, jolloin saatiin kermanvärisinä neulasina l-(8-metyyli-l,2,4-triatsolo-[4,3-b]pyridatsin-6-yyli)-4-piperidinonia, sp. noin 30 196,5 - 199 °C.
... * Esimerkki 3 l-( 8-metyyli-l,2,4-triatsolo[4,3-b]pyridatsin-6-yyli)-4-piperidinonin (23,1 g) suspensiota etikkahappo-anhydridissä (250 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 35 samalla lisäten yhtenä annoksena 22,8 g 4-tolueenisulfoni-happoa. Muodostui nopeasti kirkas vaaleankeltainen liuos, 9 Ö 5 4 δ 1 joka lämmitettiin noin 35 °C:seen. 10 minuutin kulutta alkoi muodostua valkeaa sakkaa, ja sitten seosta kuumennettiin öljyhauteessa 140 °C:ssa 2 tuntia. Kuumennusta jatkettiin vielä 2 tuntia samalla johtaen typpivirta seoksen 5 yli· Tämän seurauksena tilavuus jonkin verran väheni, mutta pääosa etikkahappoanhydridistä poistettiin vakuumitis-laamalla (60 °C/noin 0,1 mm Hg) kolvista-kolviin. Saatu ruskea kumi liuotettiin metyleenikloridiin, liuos pestiin kerran natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella, 10 kuivattiin sitten vedettömällä natriumsulfaatilla, ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin ruskea öljy. Öljy kromatografoltiin silikageelillä (Water's associates Prep. 500) nestekromatografiällä käyttäen eluenttina dikloorime-taanin ja 10 % väkevää ammoniumhydroksidia sisältävän eta-15 nolin seosta 95:5. Tällöin saatiin puhdas tuote, 6-(4-ase-toksi-1,2,3,6-tetrahydro-l-pyridinyyli )-8-metyyli-l, 2,4-triatsolo[4,3-b]pyridatsiini nauhanruskeana kiinteänä aineena .
Esimerkki 4 20 Hopeatrifluoriasetaatin (18,8 g) suspensiota di- kloorimetaanissa (200 ml) sekoitettiin typpikehässä ja kuumennettiin lyhyesti palautusjäähdytyslämpötilaan, jotta kiinteätä ainetta liukenisi mahdollisimman paljon. Suurin osa kiinteästä aineesta jäi kuitenkin liukenematta. Saatu 25 suspensio jäähdytettiin, ja siihen lisäättiin fenyylisele-nyylikloridin (14,9 g) liuos dikloorimetaanissa (100 ml). Seosta sekoitettiin voimakkaasti huoneen lämpötilassa 90 minuuttia, ja sitten saatu seos lisättiin yhtenä annoksena 6-(4-asetoksi-l, 2,3,6-tetrahydro-l-pyridinyyli)-8-metyyli-30 1,2,4-triatsolo[4,3-b]pyridatsiinin (16,4 g) dikloorime taanissa (100 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa, jolloin seoksen väri nopeasti vaaleni ja saatiin vaaleankeltainen suspensio. Seos suodatettiin ensin karkean suodatinpaperin lävitse ja sitten silikageetulpan lävitse 35 ja kromatografoltiin sitten silikageelillä (Water’s Prep. 500 instrumentti) käyttäen eluenttina dikloorimetaanin ja ίο 8 5 4 81 10 % väkevää ammoniumhydroksidia sisältävän etanolin seosta 97,5:2,5. Tällöin saatiin l-(8-metyyli-l,2,4-triatso-lo[4,3-b]pyridatsin-6-yyli )-3-( fenyyliselenyyli )-4-piperi-dinoni.
5 Esimerkki 5
Valmistettiin edellä olevassa esimerkissä saadun piperidinonin (8,8 g) liuos dikloorimetaaniin (400 ml), ja liuokseen lisäättiin 9,4 g vedetöntä kaliumkarbonaatti-jauhetta, jolloin saatiin suspensio. Sitä sekoitettiin 10 huoneen lämpötilassa, ja siihen lisättiin tipoittain 2,5 tunnin kuluessa 3-klooriperbentsoehapon (5,9 g) liuos di-kloorimetaanissa (200 ml). Lisäyksen päätyttyä ohutkerros-kromatografia osoitti reaktion olleen täydellinen. Reak-tioseos suodatettiin Celitellä, suodos haihdutettiin kui-15 viin ja jäännöstä trituroitiin eetterissä. Tällöin sele-nyylisivutuotteet liukenivat ja jäljelle jäi kiinteä tuote. Se kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin keltaisina neulasina 2,3-dihydro-l-(8-metyyli-l,2,4-triatsolo-[4,3-b]pyridatsin-6-yyli)-4(lH)-pyridinoni, sp. noin 268 -20 270 °C. Tämän yhdisteen rakenne on seuraava: CH3
0^-"J
Claims (6)
11 8 5 481 Patentt ivaat imu s Menetelmä2,3-dihydro-l-(8-metyyli-l,2,4-triatsolo-[4,3-b]pyridatsin-6-yyli)-4(1H)-pyridinoninvalInistamisek-5 si, jonka kaava on CH3 10 111 tunnettu siitä, että 15 a) 6-kloori-8-metyyli-l,2,4-triatsolo[4,3-b]pyrid- atsiini, jonka kaava on CH3 20. p" » <«> AN tr /, Cl N' ^ saatetaan reagoimaan 4,4-etyleenidioksipiperidiinin kans-25 sa, jolloin saadaan 6-(4,4-etyleenidioksi-l-piperidinyy-li)-8-metyyli-l,2,4-triatsolo[4,3-b]pyridatsiini, jonka kaava on : CH3
30 X „ :: ^ ,IIV (p ·:·: 35 V'° 12 8 5 4 81 b) etyleenidioksisuojaryhmä poistetaan 10 %:isella etikkahapolla, jolloin saadaan vastaava ketoni, jonka kaava on
5 CH3 ,iv» 10 0 c) ketoni muutetaan etikkahappoanhydridin ja 4-tolueenisulfonihapon avulla vastaavaksi enoliasetaatiksi, 15 jonka kaava on CH3
20. N N (V) Ac 0 d) enoliesteri muutetaan fenyyliselenyylitrifluori- \:V 25 asetaatin avulla vastaavaksi a-fenyyliselenyyliketoniksi, jonka kaava on f-.. CH3 '' 30 ^ f N XN" ^ Se-fenvyli *:·: 35 ja 13 85481 e) fenyyliselenyyliyhdiste saatetaan reagoimaan 3-klooriperbentsoehapon kanssa, jolloin emäskäsittelyn jälkeen saadaan haluttu tuote. 14 8 5 4 81 Förfarande för framställning av 2,3-dihydro-l-(8-metyl-1,2,4, -triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)-4( H)-pyridinon 5 med formeln CH3 10 i^n^n'N'^N ID 15 kännetecknat därav, att a) 6-klor-8-metyl-l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin med formeln
20 CH3 fV·. (ii) 25 omsätts med 4,4-etylendioxlpiperidin, varvid erh&lls 6-(4,4-etylendioxi-l-piperidinyl)-8-metyl-l,2,4-triazolo-[4,3-b]pyridazin med formeln
30 CH3 r^V\ Jk 1 /N : (III) - 35 \___0 is 85481 b) etylendioxiskyddsgruppen avlägsnas med 10 %: ig ättiksyra, varvid erhAlls motsvarande keton med formeln 5 CH3 ,IV) 10 0 c) ketonen omvandlas med ättlksyraanhydrid 4-to-luensulfonsyra till motsvarande enolacetat med formeln CH3 » jQ ÄC0 d) enolestern omvandlas med fenylselenyltrifluor-:. 25 acetat till motsvarande α-fenylselenylketon med formeln CH3 Se-fenyl e) fenylselenylförenlngen omsätts med 3-klorperben--:-: 35 soesyra, varvid efter behandling med en bas erhälls den önskade produkten.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI905411A FI88039C (fi) | 1986-06-05 | 1990-11-01 | Foerfarande foer framstaellning av 2,3-dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triatsolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h)-pyridinon |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US87101186A | 1986-06-05 | 1986-06-05 | |
| US87101186 | 1986-06-05 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI872461A0 FI872461A0 (fi) | 1987-06-02 |
| FI872461A FI872461A (fi) | 1987-12-06 |
| FI85481B true FI85481B (fi) | 1992-01-15 |
| FI85481C FI85481C (fi) | 1992-04-27 |
Family
ID=25356523
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI872461A FI85481C (fi) | 1986-06-05 | 1987-06-02 | Foerfarande foer framstaellning av 2,3 -dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h) -pyridinon. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5374632A (fi) |
| EP (1) | EP0248413B1 (fi) |
| JP (1) | JP2527967B2 (fi) |
| KR (1) | KR900005658B1 (fi) |
| CN (1) | CN1022833C (fi) |
| AR (1) | AR243525A1 (fi) |
| AT (1) | ATE71946T1 (fi) |
| AU (1) | AU593109B2 (fi) |
| CA (1) | CA1335994C (fi) |
| DE (1) | DE3776199D1 (fi) |
| DK (1) | DK165923C (fi) |
| ES (1) | ES2038616T3 (fi) |
| FI (1) | FI85481C (fi) |
| GR (1) | GR3003658T3 (fi) |
| HU (1) | HU196802B (fi) |
| IE (1) | IE59611B1 (fi) |
| IL (1) | IL82766A (fi) |
| NO (1) | NO165544C (fi) |
| NZ (1) | NZ220521A (fi) |
| PT (1) | PT85001B (fi) |
| ZA (1) | ZA873934B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2120997A1 (en) * | 1993-04-12 | 1994-10-13 | Akio Miyake | Triazolopyridazine derivatives, their production and use |
| US5869486A (en) * | 1995-02-24 | 1999-02-09 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds |
| US6022893A (en) * | 1995-08-08 | 2000-02-08 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Hydroxamic acid derivatives |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3915968A (en) * | 1973-09-21 | 1975-10-28 | Lepetit Spa | Triazolopyridazines |
| US4136182A (en) * | 1976-05-26 | 1979-01-23 | The Dow Chemical Company | Triazolopyridazines used to alleviate bronchial spasms |
| US4366156A (en) * | 1979-03-05 | 1982-12-28 | Mead Johnson & Company | Antiallergic methods using diazaheterocyclopurines |
| US4515791A (en) * | 1980-06-03 | 1985-05-07 | American Cyanamid Company | Substituted phenyl-1,2,4-triazolo[2,3-b]pyridazin-3(2H)ones as anti-asthma agents |
| US4489078A (en) * | 1980-11-24 | 1984-12-18 | Mead Johnson & Company | Diazaheterocyclopurines used as anti-broncho spasmatics and vasodilators |
| US4578464A (en) * | 1983-11-22 | 1986-03-25 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 6-Hydroxyalkylamino-8-methyl-1,2,4-triazolo-[4,3-b]pyridazine and related compounds |
-
1987
- 1987-06-02 ZA ZA873934A patent/ZA873934B/xx unknown
- 1987-06-02 AU AU73728/87A patent/AU593109B2/en not_active Ceased
- 1987-06-02 FI FI872461A patent/FI85481C/fi active IP Right Grant
- 1987-06-02 NZ NZ220521A patent/NZ220521A/xx unknown
- 1987-06-02 AR AR87307742A patent/AR243525A1/es active
- 1987-06-03 EP EP87108016A patent/EP0248413B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-03 DE DE8787108016T patent/DE3776199D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-03 PT PT85001A patent/PT85001B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-06-03 ES ES198787108016T patent/ES2038616T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-03 AT AT87108016T patent/ATE71946T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-03 CA CA000538692A patent/CA1335994C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-04 KR KR1019870005648A patent/KR900005658B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-06-04 IL IL82766A patent/IL82766A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-06-04 HU HU872564A patent/HU196802B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-06-04 DK DK289187A patent/DK165923C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-06-04 CN CN87104026A patent/CN1022833C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-04 NO NO872358A patent/NO165544C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-06-04 JP JP62139096A patent/JP2527967B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-04 IE IE148487A patent/IE59611B1/en not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-01-27 GR GR920400087T patent/GR3003658T3/el unknown
- 1992-08-17 US US07/931,644 patent/US5374632A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2988711B2 (ja) | 縮合プリン誘導体 | |
| EP0846118B1 (en) | Cyclic gmp-specific phosphodiesterase inhibitors | |
| AU652728B2 (en) | Camptothecin analogs as potent inhibitors of human colorectal cancer | |
| EP2362876B1 (en) | Thienotriazolodiazepine derivatives active on apo a | |
| SU1364238A3 (ru) | Способ получени производных пиримидо @ 4,5- @ хинолина или их оптически активных изомеров,или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты | |
| FI87356B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya xantinderivat. | |
| CS247073B2 (en) | Production method of 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyghinolins | |
| JPH06104666B2 (ja) | ２―置換―ｅ―縮合―〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５―ｃ〕ピリミジン類及びそれを含有する医薬組成物 | |
| US5401747A (en) | Alkyl camptothecin compounds as potent inhibitors of human colorectal cancer | |
| US20230285381A1 (en) | Novel dizocilpine derivatives as peripheral nmda receptor antagonists | |
| FI85481B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2,3 -dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h) -pyridinon. | |
| HU197011B (en) | Process for producing new imidazo- and triazolo-1,4-benzodiazepines and pharmaceuticals comprising the same | |
| HU192052B (en) | Process for preparing new beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4136182A (en) | Triazolopyridazines used to alleviate bronchial spasms | |
| RU2200737C2 (ru) | Пиримидо[4,5-b]индолы и промежуточное соединение (варианты) | |
| IE54261B1 (en) | Dibenzazepine derivatives | |
| JPS6365664B2 (fi) | ||
| SK197A3 (en) | Imidazopyridine-azolidinones, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing same and their use | |
| US5114944A (en) | 2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-acetic acid derivatives exhibiting therapeutic effects | |
| FI78091B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av saosom dopaminoagonister anvaendbara pyrimido/4,5-g/kinolinderivat. | |
| JPH03128375A (ja) | イミダゾキノロン誘導体 | |
| FI89358C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cykloalkan/1,2-c:4,3-c'/dipyrazoler | |
| FI88039C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2,3-dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triatsolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h)-pyridinon | |
| JPH06211841A (ja) | β−カルボリン由来化合物、逆アゴニスト及びアンタゴニスト作用を有するベンゾジアゼピンレセプターリガンド及びそれを含有する薬剤 | |
| HU190448B (en) | Process for preparing 11h-pyrido /2,3-b/ /1,4/ benzodiazepine-derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |