FI87356B - Foerfarande foer framstaellning av nya xantinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya xantinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI87356B FI87356B FI873704A FI873704A FI87356B FI 87356 B FI87356 B FI 87356B FI 873704 A FI873704 A FI 873704A FI 873704 A FI873704 A FI 873704A FI 87356 B FI87356 B FI 87356B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- treatment
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/12—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1, 3, and 7, e.g. caffeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
Description
! 8 7 5 b 6
MENETELMÄ UUSIEN KSANTIINIJOHDANNAISIEN VALMISTAMISEKSI - FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV NYA XANTINDERIVAT
Esillä oleva keksintö koskee terapeuttisesti 5 käyttökelpoisia uusia ksantiinijohdannaisia sekä menetelmiä niiden valmistamiseksi.
Patenttijulkaisussa AT 361 944 on kuvattu rakenteeltaan esillä olevan kesinnön mukaisille yhdisteille läheisiä, mutta näistä kuitenkin oleellisesti 10 poikkeavia teofylliinijohdannaisia. Ko. julkaisun mukaiset teofylliinijohdannaiset esitetään käytettäväksi välituotteina toisten johdannaisten valmistuksessa, joista puuttuu keksinnön mukaisille yhdisteille oleellinen substituoitu bentsyyliamiinijohdannainen ja joita 15 on ehdotettu käytettäväksi sydän-verisuonilääkkeinä. Julkaisun teofilliinivälituotteille ei ole esitetty minkäänlaista farmaseuttista käyttöä.
Aikaisemmin tunnettuihin läheisiin yhdisteisiin nähden esillä olevan keksinnön mukaisten uusien 20 yhdisteiden on yllättäen havaittu omaavan arvokasta farmaseuttista aktiivisuutta, so. keuhkoputkia laajentavaa ja antiastmaattista aktiivisuutta.
Erityisesti keksintö tuo esiin uuden kaavan I mukaisen yhdisteen 25 ' 0 R2 αΗ3-Ν-\^\ i3 /"Λ I Jk /NH'' v_/Rs 30 R4 *-f : I ' och3
Rl jossa R3 on C14alkyyli, C3_4alkenyyli tai (C>5sykloalkyyli)-35 metyyli, R2 on C3 4alkyyli, [hydroksi- tai (C14alkoksi)-substituoitu C13alkyyli]-metyyli, (C35sykloalkyyli)-metyyli tai 2 87556 ryhmä, jolla on kaava A 5 CH2- I CH - CH2 - (A) ch2- 10 jossa X on -CH - tai -O-, R3 ja R4 ovat kumpikin vety, hydroksimetyyli , metok-simetyyli tai N,N-dimetyylikarbamoyylimetyyli, 15 R5 on hydroksi tai metoksi, tai sen fysiologisesti-hydrolysoitavan ja hyväksyttävän esterin.
Alkyyli- ja alkenyyliryhmät Rx:nä sekä (hydroksi- ja alkoksi alkyyli) -metyyliryhmien, alkoksi ja/tai 20 alkyyliyksiköt R2:na voivat olla haarautuneita tai suoria ketjuja. [Hydroksi-ja alkoksisubstioitu alkyyli ]-metyyliryhmät R2:na voivat olla mono-, di- tai po-lysubstituoituja. Ne ovat edullisesti monosubstituoitu-ja. Ensisijaisia [hydroksi-ja alkoksisubstituoituja 25 alkyyli]-metyyliryhmiä R2:na ovat tällöin (C^hydrok-sialkyyli)-metyyli ja (C1~4alkoksi -C1-Jalkyyli) -metyyli .
Kun Rx on alkenyyli, sen kaksoissidos sijaitsee edullisesti kahden hiiliatomin päässä typpiatomista, johon se on liittynyt. Kun R3 on sykloalkyylimetyyli, se 30 on sopivasti syklopropyylimetyyli.
Kun R2 on kaavan A mukainen ryhmä, se on tetra-hydrofuran-2-yyli-metyyli tai 1,3-dioksolan-2-yyli-me-tyyli.
Halogeenilla tarkoitetaan fluoria, klooria tai 35 bromia, erityisesti fluoria tai klooria ja aivan erityisesti fluoria.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä R: on sopivasti 3 87336 metyyli. Seuraavat merkitykset substituenteille R2 - R5 ovat ensisijaisia, yksittäisesti, kollektiivisesti tai minätahansa yhdistelmänä tai alayhdistelmänä:
1. R2 on C: 4alkyyli, (C. 3hydroksialkyyli)-metyyli, (C
5 4alkoksi-Cl3alkyyli)-metyyli, (C35sykloalkyyli)-me tyyli tai kaavan A mukainen ryhmä. Kun R2 on (C hydroksialkyyli)-metyyli, se on edullisesti 2-hyd-roksietyyli. Kun R2 on (C14alkoksi-C13alkyyli)-metyyli, se on ensisijaisesti 2-(C alkoksi)-etyyli, 10 esim. 2-metoksietyyli.
2. R3 on vety ja R4 on vety, hydroksimetyyli, metoksimetyyli tai N,N-dimetyylikarbamoyylioksimetyyli, erityisesti hyd-roksimetyyli tai metoksimetyyli.
15 3. R5 on metoksi.
Eräässä sen sovellutuksessa esillä oleva keksintö tuo esiin kaavan I mukaisen yhdisteen, kuten on kuvattu yllä, jossa R3 on C14alkyyli, C34alkenyyli tai syklopropyylimetyyli, 20 R2 on C alkyyli, [hydroksi- tai (C34alkoksi)-substitu-oitu C alkyyli]-metyyli tai kaavan A mukainen ryhmä, kuten on määritelty yllä, -C(R3)R4- on -CH2~, -CH(CH2OH)-, -CH(CH2OCH3) , -C(CH2OH)2- tai -C(CH2OCH3)2-, ja R5 tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, tai sen fysiologi-25 sesti hydrolysoituvan ja hyväksyttävän esterin. Termillä "fysiologisesti hydrolysoituva ja hyväksyttävä esteri" tarkoitetaan esteriä, joka hydrolysoituu fysiologisissa olosuhteissa tuottaen happoa, joka on itse fysiologisesti hyväksyttävä, so. joka ei omaa mitään ei-toi-30 voittuja sivuvaikutuksia halutulla annostasolla. Tällaisia estereitä voidaan johtaa esim. asyloimalla vapaita hydroksiryhmiä substituenteissa R2, R3 ja R4. Sopiviin estereihin kuuluu esim. mono- ja dikarboksyy-lihappojen esterit, joissa on 2 - 4 hiiliatomia, esim. 35 kaavan I mukaiset esterit, joissa R2 on asetoksietyyli ja/tai R4 on asetoksimetyyli, kuten on esimerkkien 12, . - : 13 ja 16 mukaisissa yhdisteissä alla.
4 8 7o b 6
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden esterit, joissa R3 ja R4 ovat erilaisia, esiintyvät sekä S- että R-isomeerisessa muodossa. Samalla tavoin kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden esterit, joisa R3 ja/tai R2 5 sisältävät yhden tai useampia asymmetrisiä hiiliatomeja, osoittavat optista isomeriaa. Esillä oleva keksintö on ymmärrettävä siten, että se sisältää sekä yksittäiset isomeeriset muodot että niiden seokset, esim. ra-seemiset ja diastereomeeriset seokset, ellei toisin ole 10 mainittu.
Silloin, kun keksinnön mukaiset yhdisteet esiintyvät isomeerisessa muodossa, kuten yllä on sanottu, yksittäisiä isomeerejä voidaan saada konventionaaliseen tapaan, esim. käyttäen optisesti aktiivisia 15 lähtöaineita, esim. kuten on kuvattu alla esimerkeissä 22 - 25, tai erottamalla alunperin saatuja seoksia, esim. raseemisia seoksia. Mitä tulee keksinnön mukaiseen käyttöön, kaavan I mukaisten yhdisteiden, jossa -C(R3)R4- on -CH(CH20H)-, -CH(CH2OCH)3- tai -CH[CH20-C0-20 N(CH3)2]- ja sen estereiden, erityisesti yhdisteiden ja estereiden, joissa ryhmällä -C(R3)R4~ on R-muoto, R-iso-meerit puhtaassa tai olennaisesti puhtaassa muodossa tai seokset, esim. raseemiset seokset, joissa on R-iso-meeri, ovat ensisijaisia.
25 Näin ollen esillä oleva keksintö tuo esiin kaavan I mukaisen yhdisteen, kuten yllä on kuvattu, jossa R3, R2 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä ja -C(R3)R4- on (R) -CH(CH20H)-, (R) -CH(CH2OCH3)- tai (R) -CH[CH20-C0-N(CH3)2]-, tai sen fysiologisesti hydrolysoi-30 tuvan ja hyväksyttävän esterin.
Edellä manitun lisäksi keksintö tuo esiin menetelmän kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden estereiden, kuten on määritelty yllä, valmistamiseksi, jossa menetelmässä: 35 a) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa on vaapaa hydroksiryhmä, sen hydroksi-suojatun johdannaisen suojaus poistetaan; 5 8 7bb 6 b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi kaavan II mukainen yhdiste, 0 R2 5 CH3^ 1 I /1 (II)
Rl 10 jossa Ri ja R2 tarkoittavat samaa kuin yllä ja Z on lohkeava ryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa 15 ;>-i3-r)-Rs on R4 ' \ 20 0CK3 jossa R3 - R5 tarkoittavat samaa kuin yllä, jolloin mikä 25 tahansa kaavassa II tai III oleva hydroksiryhmä voi olla vapaassa tai suojatussa muodossa ja, tarvittaessa, toteuttaen prosessivaihe a), c) kaavan I mukaisen yhdisteen fysiologisesti hydrolysoituvan ja hyväksyttävän esterin saamiseksi esteröi- 30 dään kaavan I mukainen yhdiste, jossa on vapaa hydroksiryhmä, jokaisen läsnä olevan hydroksiryhmän, jota ei ole tarkoitus esteröidä, ollessa tarvittaessa suojatussa muodossa, käyttäen sopivaa happoa tai sen johdannaista, ja tarvittaessa, toteutetaan prosessivaihe a); 35 ja, tarvittaessa d) erotetaan optisesti aktiiviset isomeerit vaiheiden a), b) tai c) mukaan saaduista isomeeriseoksista.
6 8 7 o b 6
Prosessivaihe a) voidaan toteuttaa hydrok-sisuojaryhmien poistolle alalla tunnettuun tapaan, esim. bentsyyli-suojattujen hydroksiryhmien suojauksen poistamiseksi lohkaistaan eetteri esim. pelkistämällä 5 Pd/hiili-katalyytin ollessa läsnä.
Yllä mainittu prosessivaihe b) voidaan suorittaa sinänsä alalla tunnettuun tapaan, esim. saattamalla kaavan II mukainen yhdiste reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa lämpötilassa noin 20 - 180 °C 10 inertin liuottimen tai laimennusaineen läsnäollessa, sopivasti happoa sitovan aineen, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa. Sopivasti lohkeaviin ryhmiin Z kuuluu esim. halogeeniatomit, erityisesti kloori- tai bromi-atomit .
15 Prosessivaihe c) on myös tavanomainen, ja se voidaan toteuttaa esim. esteröimällä käyttäen sopivaa happohalidia tai happoanhydridiä, sopivasti happoa sitovan aineen, kuten pyridiinin läsnäollessa, esim. 20 - 100 °C lämpötilassa.
20 Silloin, kun sellaisia hydroksiryhmiä on läsnä kaavojen I, II ja III mukaisissa lähtöaineissa, jotka saattaisivat muutoin aiheuttaa ei-toivotun sivureaktion, nämä voivat olla suojatussa muodossa. Sopivia hyd-roksia suojaavia ryhmiä ovat mitkä tahansa tunnetut ja 25 yleisesti alalla käytetyt ryhmät, esim. bentsyyli.
Tällaiset suojaryhmät poistetaan sitten pääreaktion toteutuksen jälkeen prosessivaiheen a) mukaisesti.
Optisesti aktiivisten lähtöaineiden käyttö prosesseivaiheita a) - c) varten johtaa suoraan op-30 tisesti aktiivisiin kaavan I mukaisiin yhdisteisiin tai niiden estereihin. Vaihtoehtoisesti yksittäisiä optisesti aktiivisia isomeerejä voidaan ottaa talteen alunperin saaduista seoksista, esim. niiden raseemisista tai diastereomeerisista seoksista, prosessivaiheen d) 35 mukaisesti ja käyttäen alalla sinänsä tunnettua tek niikkaa.
Kaavojen II ja III mukaiset lähtöaineet tun- η 87556 netaan, tai niitä voidaan valmistaa analogisesti tunnetun tekniikan kanssa, esim. kaavan II mukaisen yhdisteiden kyseessä ollessa teofylliinin tai sen analogin, jossa substituentti 4-asemassa on muu kuin metyyli, 7-N 5 alkyloinnilla halutun ryhmän R2 viemiseksi.
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu havainnollistamaan keksinnön mukaisia menetelmiä.
Esimerkki 1: 8-[a-hydroksimetyyli-(3,4-dimetoksi-bentsyyliamino)]-10 kofeiini [kaava I: Rx = R2 = CH3; R3 = H; R4 = HOCH2-; R5 = ch3o-].
5 g 8-kloorikofeiinia ja 5.6 g ct-hydroksime-tyyli-3,4-dimetoksibentsyyliamiinia liuotetaan 8 ml trietyyliamiinin kanssa 200 ml etanoliin. Reaktioseosta 15 kuumennetaan öljyhauteella lämpötilassa 170 °C sekoittaen autoklaavissa 76 h ajan, haihdutetaan ja jäännös kiteytetään etanolista. Puhdas otsikon mukainen tuote saadaan lisäpesusta vedellä: sp. = 217 - 218 °C.
Seuraavat kaavan Ia mukaiset yhdisteet voidaan 20 saada analogisesti: 0 R2
CH3 ^ N
NN R4 0CH3 8 H7ö[j6
Esim. Rj R2 R4 R5 sp. (*C) 2 CH3- CH3- H CH30- 237-239 3 CH3- CH30-(CH2)2~ H CH30- 147-149 4 CH2=CH-CH2- CH30-(CH2)2- H CH30- 116-117 5 CH2=CH-CH2- HO-(CH2)2- H CH30- 163-164 6 CH3- CH30-(CH2)2- H CH3O- 154-154.5 7 CH3- CH30-(CH2)2- HO-CH2- CH30- 139-140 8 CH3- HO-(CH2)2- H0-CH2- CH30- 192-193 9 CH3- HO-(CH2)2- H CH3O- 174-175 10 ^>-CH2- CH30-(CH2)2- H CH30- 130-131 11 CH3- CH30-(CH2)2- CH30-CH2- CH30- 106-109 :'/ 12 CH3- CH30-(CH2)2- CH3-C0-0-CH2- CH30- 140.5-141 - : 13 CH2=CH-CH2- ^CH2- CH3-C0-0-CH2- CH30- 113-114 14 CH2=CH-CH2- VcH2- h CH30- 126-128 _____0X______ 15 CH3- °>CH2- H CH30- 200-201 -0_______ 16 CH3- α!3-ι:0-0-((ΊΙ2)2- H CH30- 162.5-163 9 8 7 θ ν; 6
Esim. R]_ R2 ^4 SP‘ ( ^ 17 r>CH2- [~*>CH2- H ' CH3°- 139·5-141 18 CH2=CH-CH2- I °>CH2- H0CH2- CH3O- 113-115 u—o 19 CH3- HO- (CH2 )2- CH30-CH2- CH30- 1 47-1 49 20 CH3- £>CH2- HOCH2- CH30- (1) 21 CH3- CH30-(CH2)2- (CH3)2N-C0-0-CH2- CH30 (2) 15 Esimerkkien 12, 13 ja 16 mukaiset yhdisteet yllä on valmistettu asetyloimalla esimerkkien 7, 18 ja vast. 9 mukaiset yhdisteet käyttäen etikkahappoanhyd-ridiä. Reaktio toteutetaan tunnettuun tapaan pyridiinin ja CH2C12 ollessa läsnä liuottimena lämpötilassa n. 20 20 °C.
Esimerkin 19 mukainen yhdiste valmistetaan debentsyloimalla vastaava yhdiste, jossa R2 on O-bent-syyli suojatussa muodossa, tämä on puolestaan valmistettu analogisesti esmerkin 1 kanssa käyttäen 7-bent- 25 syylioksi-etyyli-bromiteofylliiniä 8-kloorikofeiinin sijasta. Debentsylointi toteutaan hydraamalla, latm, 20 °C etanolissa käyttäen katalyyttinä 10 % Pd/C.
(1) sp. R-isomeeri = 165-166 °C, [a]“0 = +30° (c = 1.1, CH3OH) .
; 30 (2) sp. R-isomeeri = 54-56 °C, [a]*° = +23° (c = 1.1, CH2C12).
Esimerkin 20 R-isomeerituote saadaan käyttäen R-(a-hydroksimetyyli-3,4-dimetoksibentsyyli)amiinia lähtöaineena, jota on kuvattu alla esimerkissä 22.
35 Esimerkin 21 R-isomeerituote saadaan esimerkin 22 tuotteesta, jota on kuvattu alla, reaktiolla dimetyylikar-bonyylikloridin kanssa dioksaaniliuottimessa natriumhy- ίο 8 7öS 6 dridin läsnäollessa lämpötilassa n. 20 °C.
Seuraavat kaavan Ib mukaiset yhdisteet valmistetaan analogisesti esimerkin 1 kanssa, esimerkkien 22 ja 23 mukaiset yhdisteet käyttäen mainittuja optisesti 5 aktiivisia lähtöaineita, esimerkkien 24 ja 25 mukaiset yhdisteet yllä kuvattujen esimerkkien 22 ja 23 mukaisten yhdisteiden faasinsiirtoalkyloinnilla.
0 (CH2)2-0-CH3 " /—\ 1 och3 ch3 15
Konfiguraa·
Esim. R4 tie sp. CC) [a]^0(c = »CH2CI2) * — 22 HOCH2- R 129-130 + 15.3 (1) .:. 23 H0CH2- S 129-130 - 16.0 (1 ---- ---------------- -------- --- - -------------- 25 24 CH3O-CH2- R 104-105 + 55.7 (1.05) 25 CH3O-CH2- S 104-105 -56.5(1.01) Γ'· _____ Lähtöaineet esimerkkejä 22 ja 23 varten: . . 30 8-bromi-(2-metoksietyyli)-teofylliini: 22. R-(a-hydroksimetyyli-3,4-dimetoksibentsyyli)amiinin kanssa, 23. S-(α-hydroksimetyy 1 i-3,4-dimetoksibentsyy 1 i)amiinin kanssa.
35 Esimerkkien 24 ja 25 mukaisten yhdisteiden valmistus: 5 g NaOH liuotetaan 10 ml veteen, ja siihen il 8 7 o L 6 lisätään vallitsevassa lämpötilassa 0.7 ml bentsyyli-trimetyyliammoniumhydorksidia. 1.1 g esimerkin 22 tai 23 tuotetta liuotetaan 15 ml dikloorimetaaniin toisen faasin saamiseksi. Kahta faasia sekoitetaan voimakkaas-5 ti, ja 1 ml dimetyylisulfaattia lisätään tipoittain 8 h aikana. Sekoitusta jatketaan 20 h ajan, saatu seos laimennetaan dikloorimetaanilla, erotetaan ja orgaanista faasia uutetaan laimealla viinihapolla, pestään vedellä ja kuivataan Na2S04:lla. Saatu tuote puhdistetaan 10 sitten kromatografisesti käyttäen silikageeliä etyyliasetaatti/ 1 % metanolin ollessa eluenttina.
Keksinnön mukaisesti esimerkkien 22 ja 24, yllä, mukaiset isomeerit ovat ensisijaisia esimerkkien 23 ja vast. 25 mukaisiin isomeereihin nähden, koska 15 niillä on korkeampi aktiivisuustaso, kuten on osoitettu alla kuvatuissa eläinkokeissa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden esterit, kuten alla on kuvattu, omaavat keuhkoputkia laajentavaa (bronchodilator) ja astmaa ehkäisevää aktiivisuutta, 20 kuten voidaan osoittaa tavanomaisin koemallein, esim. seuraavasti:
Esimerkki A;Keuhkoputkia laajentava aktiivisuus 1. Keuhkospasmolyyttinen (keuhkoja kouristava) aktiivisuus in vitro 25 1.1. Eristetty marsun henkitorvi:
Henkitorvi poistetaan juuri tapetuilta marsuilta ja paloitellaan poikittaistasossa saaden n. 2 mm kudosrenkaita. Yksittäiset renkaat asetetaan pystysuunnassa ruostumattomasta teräksestä valmistettujen alus-30 tojen päälle, joista yksi on kiinnitetty elinhauteen alustan päälle toisen ollessa kiinnitetty vetoanturiin. Renkaita huuhdellaan modifoiduilla Tyrode-liuoksella lämpötilassa 37 °C ja niihin johdetaan 02/C02 kaasua (95:5, v/v). Tällä tavoin valmistetut renkaat, esijän-35 nitettynä 1 g, muodostavat spontaanin jännityksen ja, tasapainottumisen jälkeen, relaksoituvat lisättäessä spasmolyyttisiä lääkkeitä. Jännitystä voidaan lisätä 12 8 7 ot) 6 lisäämällä karbakolia (10'6M) tai histamiinia (10~4M). Kouristusaktiivisuuden varmistamiseksi koeaineet liuotetaan fysiologiseen suolaliuokseen ja lisätään enenevin määrin elinhauteeseen 5 min aikavälein kumulatiivi-5 sen konsentraatio-teho-käyrän muodostamiseksi.
Yllä mainitussa koemallissa keksinnön mukaiset yhdisteet ja esterit aiheuttavat konsentraatiosta riippuen relaksaation marsun henkitorvirengasvalmisteissa supistavaan aineeseen katsomatta konsentraation noin 5 10 x 10~7 - 10’5M perus jännityksen suhteen, noin 1,5 x 10'5 -10’4M karbakolin läsnäollessa ja noin 10~7 - 10"5 histamiinin läsnäollessa.
1.2. Eristetty ihmisen keuhkoputki
Keuhkoputken renkaita (n. 2 mm leveitä) leika-15 taan palasiksi ihmisen keuhkosta, jotka on leikattu potilailta, joilla on keuhkosyöpä mutta jotka ovat pääasiassa vapaat sairaudesta. Aktiivisuus määritetään käyttäen esimerkin A.1.1 menetelmää.
Yllä kuvatussa koemallissa keksinnön mukaiset 20 yhdisteet ja esterit aiheuttavat ihmisen keuhkorengas-valmisteiden supistuksesta riippuvan relaksaation su-pisttavaan aineeseen katsomatta annoksina noin 10 6 -10'4M.
2. Keuhkoputkia laajentava aktiivisuus in vivo '*- 25 2.1. Keuhkospasmin esto:
Marsut nukutetaan pentobarbitaalilla (30 mg/kg i.p.) ja fenobarbitaalilla (100 mg/kg i.p.) ja niiden hengitys hoidetaan henkitorveen sijoitetun kanyylin kautta (10 ml/kg, 1Hz). Hengitystä tarkkaillaan paine-30 muuntimen avulla, joka mittaa ilmavirtausta (Konzett-Rossler-menetelmä), tai Fleisch-virtausmuuuntimella, sisäänhengityskierrossa. Kun virtausta mitataan, samanaikaiset painemuutokset havainnoidaan suoraan rintakehän sisäisen trokaarin avulla, joka mahdollistaa paine-35 eron osoittamisen henkitorveen nähden. Näistä tiedoista lasketaan vastus ja mukautuminen jokaisessa sisäänhen-gityksessä.
13 8 7 οί> 6
Suonensisäinen injektio bombesiinia (n. 500 μm/kg) boluksena aiheutti lisääntyneen ilmatiehytvas-tuksen, jota pidettiin yllä useiden minuuttien ajan. Koeaineen teho vastuksen vastavaikutuksena annosteltuna 5 i.v. bombesiinin aiheuttaman keuhkospasmin aikana toimii tehokkuusmittana estettäessä aiheutettu keuhkospas-mi.
Yllä kuvatussa koemallissa keksinnön mukaiset yhdisteet ja esterit poistavat annoksesta riippuen 10 keuhkospasmia kerta-annoksina noin 0.01 -1.0 mg/kg i.v.
2.2 Keuhkojen supistumisen esto pulmonaarisen annon jälkeen:
Tajuissaan olevia marsuja käytettiin koe-eläi-15 minä ja niille annettiin hengityksen mukana koeainetta tai plaseboa (kantaja) 10 min ennen 0.3 % asetyyliko-liinisumua. Koeaine annosteltiin sumuna, joka muodostettiin aerosolivalmisteista, konsentraationa 1 - 0.001 mg/ml. Aikaviipymä ennen kollapsia käsitellyissä ryh-20 missä verrattuina plaseboryhmiin katsotaan keuhkoputkia laajentavan tehon mitaksi.
Yllä mainitussa koemallissa havaittava suoja keuhkospasmia varten on ilmeinen käytettäessä keksinnön mukaisia yhdisteitä ja estereitä, kun niitä johdetaan : ·· 25 sisään hengityskammioon 1 ml yllä mainittuina konsent- ‘ raatioina.
Esimerkki B: Ilmatiehyeiden hyperreaktiviteetln supres-• ‘; sio (tukahduttaminen) 1. Herkistetyt eläimet 30 Marsuja nukutettiin ja ilmatiehyeiden vastus ja mukautuminen rekisteröitiin, kuten on esitetty yllä esimerkin A.2.1 yhteydessä. Suonensisäisiä histamiini-ruiskeita (1 - 1.8 μς/kg) käytettiin ilmatiehyeiden herkistymisen määrittämiseksi. Allerginen reaktio saa-.. 35 tiin aikaan injektoimalla i.v. esimuodostettuja immuu- nikomplekseja (härän γ-globuliini/anti-härän γ-globu-liini), käyttäen annosta, joka on tuskin riittävä ai- 14 87356 kaansaamaan keuhkospasmia ensimmäisellä injektiolla. Tämä annos immuunikomplekseja toistettiin säännöllisin (10 min) aikavälein. Immunokompleksien viimeisen annoksen jälkeen annos - vaikutussuhde histamiinille määri-5 teltiin uudelleen. Tällä tavoin käsitellyistä eläimistä havainnoitiin yhtenäisesti ilmatiehyeiden hyperreaktii-visuus.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden ennakkoon annetulla annolla annoksina n. 0.03 - n. 3.0 mg/kg i.v. 10 havaittiin indusoidun ilmatiehytvastuksen supressio verrattuna käsittelemättömiin vertailunäytteisiin.
2. PAF-käsitellyt eläimet
Marsuja nukutettiin ja ne valmistettiin yllä esimerkissä A.2.1. kuvatun mukaisesti keuhkotoiminnan 15 rekisteröimiseksi. Suonensisäinen histamiiniruiske aiheutti hengitystiehyeiden herkistymisen spasmogee-neille (kouristuksia aiheuttavat aineet). Seuraava PAF infuusio (verihiutaleita aktivoivatekijä) yli 1 h ajan (kokonaisannos = 600 ng/kg), toistettu histamiiniruiske 20 paljastaa ilmatiehyeiden hyperreaktiivisuuden kehittymisen, joka voidaan ilmaista sopivasti yhdistettynä erona vaste- amplitudin välillä ennen ja jälkeen PAF-annostuksen.
Annosteltaessa keksinnön mukaisia yhdisteitä 25 ja estereitä infuusioina PAF-altistuksen aikana annoksina noin 0.1 - 20 mg/kg i.v., havaittiin ilmatiehyeiden hyperreaktiivisuuden supressio.
Esimerkki C: Vaikutus eosinofiiliakkumulaatloon 30 Koeaineen vaikutus määritetään helposti mit taamalla vaikutusta PAF-indusoituun eosinofiiliakkumu-laatioon marsun vatsaontelossa in vivo. Marsuissa on olennainen (40 %:iin asti) pysyvä populaatio eosinofii-leja vatsaontelossa ja eosinofiiliakkumulaatio vatsaon-35 telossa suhteessa vertailueläimiin n. 24 - 48 h PAF-injektion i.p. jälkeen annoksina n. 10 pg/kg mahdollistaen koeaineen vaikutuksen näkymisen eosinofiiliakkumu- is 8 7οϋ6 laatiossa.
Eosinofiiliakkumulaation aikaansaamiseksi koe-eläimet saavat 10 pg/kg PAF i.p. 2 p ennen niiden tappamista. Sivelynäytteet vatsaontelosta valmistetaan 5 käyttäen Leishmanin värjäystä 95 % metanolilla kiinnityksen jälkeen. Ainakin 500 valkosolua eritellään jokaista arviota varten. Koeaine annostellaan s.c. mini-pumpulla 4 p ennen koe-eläinten tappamista.
Annosteltaessa keksinnön mukaisia yhdisteitä 10 ja estereitä yllä mainitussa koemallissa annosnopeuksin n. 0.1 - 10.0 mg/kg/p s.c. useana päivänä ennen koe-eläinten tappamista ja käyttäen ei-PAF-käsiteltyjä eläimiä, voidaan havaita pysyvän eosinofiilisen populaation väheneminen verrattuna käsittelemättömiin ver-15 tailunäytteisiin.
Tarkasteltaessa keksinnön mukaisten yhdisteiden ja estereiden keuhkospasmolyyttistä aktiivisuutta, joka on todettu esimerkissä A yllä, keksinnön mukaiset yhdisteet ja esterit voidaan todeta käyttökelpoisiksi 20 keuhkoputkien laajentajina hoidettaessa esim. obstruktiivisen tai inflammatorisen (tulehdusperäisen) ilma-tiehytsairauden oireita, esim. astmaa, pölykeuhkoa tai keuhkoputkentulehdusta. Tarkasteltaessa niiden aktiivisuutta todetaan a) inhiboiva akuutti vaste yliherkissä 25 yksilöissä allergeenin tai muun tekijän laukaisemalle yliherkkyysreaktiolle (esim. PAF aiheuttaman hyperreak-tiviteetin ja ilmatiehyeiden tukkeutumisen jälkeen), b) kohdan a) mukaisesta altistumisesta aiheutuvaa ilma-tiehyeiden hyperreaktiviteettia suppressoiva vaikutus, 30 ja c) vähentävä vaikutus ilmatiehyeiden perus- tai ·.. meneillään olevaan hyperreaktiviteettiin, kuten on osoitettu esimerkissä B yllä kuvatuin koe-esimerkein, ja siten keksinnön mukaiset yhdisteet ja esterit ovat käyttökelpoisia obstruktiivisen tai inflammatorisen 35 ilmatiehytsairauden profylaktisessa (ennaltaehkäisevä) hoidossa, esim. pölykeuhkon ja erityisesti astman profylaktisessa hoidossa.
ie 8 7 ο ϋ 6 [Kohtien a), b), ja c) paikkansapitävyyden osalta ja niiden profylaktinen käyttökelpoisuus hoidettaessa inflammatorisia ilmatiehytsairauksia kts. esim.: Altounyan, Clin. Allergy (supp.) 1J), 481 - 489 ( 1980); 5 Morley et ai., Lancet ii, 1142 - 1144 ( 1984); Mazzoni et ai., J. Physiol., 365, 107 P ( 1985); Traietti et ai., Respiration, £6, 62 - 63 ( 1984); Taytard et ai., Am. Rev. Respiratory Disease, 134, 983 - 985 (1986), Szezeklik et ai., Thrombosis and Hematosis, 56, 10 283 - 287 ( 1986); Basran et ai., Clin Allergy, 14^, 75 - 79 (1984); Karlsson et ai., Brit. J. Clin. Pharmacol, 27, 371 - 374 (1985); ja Mazzoni et ai., Brit. J. Pharmacol., 86, 57IP (1985)].
Keksinnön mukaisia yhdisteitä ja estereitä 15 voidaan käyttää keuhkoputkia laajentavina aineina poistamaan tai rajoittamaan keuhkoputkien supistumiskoh-tausta seurauksena obstruktiivisesta tai inflammatorisesta hengitystiesairaudesta kuten astmasta (oireiden hoito). Keksinnön mukaisia yhdisteitä ja estereitä 20 voidaan käyttää profylaktisina aineina, jatkuvalla annostelulla muodostamaan ennalta ehkäisevä suoja toistuvaa keuhkoputkien supistumiskohtausta vastaan seurauksena obstruktiivisesta tai inflammatorisesta ilma-tiehytsairaudesta kuten astmasta, tai säätämään, ra-·* *‘ 25 joittamaan tai kääntämään tällaisen sairauden perus tilaa, esim. astman tai astmakohtauksen perussyiden säätämiseksi, rajoittamiseksi tai kääntämiseksi. Sanat • - * "hoito" ja "käsittely", kuten on käytetty koko esillä olevassa kuvauksessa ja vaatimuksissa, on ymmärrettävä 30 siten, että ne sisältävät niin profylaktiset kuin oireelliset muodot, ellei toisin ole todettu.
Edellä esitetyn mukaisesti esillä oleva keksintö tuo myös esiin: I. Menetelmän obstruktiivisen tai inflammatorisen il-35 matiehytsairauden hoitamiseksi yksilössä tarvittaessa, johon menetelmään kuuluu esim. kaavan I mukaisen yhdisteen, kuten on kuvattu edellä, tai sen fysiologisesti /*> i-9 —' 17 <3 / ο ϋ 6 hydrolysoituvan ja hyväksyttävän esterin vaikuttavan määrän antaminen yksilölle; la. Menetelmän aiheuttaa keuhkoputkien laajentuminen yksilössä tarvittaessa (esim. yksilössä, jolla on obst- 5 ruktiivinen tai inflammatorinen ilmatiehytsairaus tai ilmatiehytobstruktio, sisältäen kroonisen tai akuutin obstruktion, esim. joka esiintyy esitettyjen sairauksien, häiriöiden ja tilojen yhteydessä), johon menetelmään kuuluu kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen 10 fysiologisesti hydrolysoituvan ja hyväksyttävän este rin, kuten on kuvattu, keuhkoputkia laajentavasti vaikuttavan määrän antaminen yksilölle, tai lb. Menetelmän obstruktiivisen tai erityisesti inflammatorisen ilmatiehytsairauden profylaktisesti hoitami- 15 seksi (esim. etukäteen estäväksi hoidoksi akuuttia ilmatiehyeiden obstruktiota, esim. keuhkospasmia vastaan, esim. joka ilmenee kuvattujen sairauksien, häiriöiden ja tilojen yhteydessä) yksilössä tarvittaessa, johon menetelmään kuuluu kaavan I mukaisen yhdisteen 20 tai sen fysiologisesti hydrolysoituvan ja hyväksyttävän esterin, kuten edellä on kuvattu, profylaktisesti tehokkaan määrän antaminen yksilölle.
Vaihtoehtoisesti keksintö tuo esiin: II. Kuvatun yhdisteen tai sen fysiologiseti hydro-25 lysoituvan ja hyväksyttävän esterin käytettäväksi farmaseuttisena aineena esim. käytettäväksi obstruktiivisen tai inflammatorisen ilmatiehytsairauden hoidossa, : " esim. käytettäväksi kohdissa I, Ia, Ib kuvatuissa mene- • telmissä.
30 Kohdissa I - Ib yllä kuvattu keksinnön mukai nen menetelmä on käyttökelpoinen erityisesti hoidettaessa minkä tahansa tyyppistä tai mistä tahansa aiheutuvaa astmaa. Se on käyttökelpoinen sekä sisäsyntyisessä että, erityisesti ulkosyntyisessä astmassa. Se on eri-35 tyisen käyttökelpoinen allergisen astman hoidossa, sekä atooppisessa (so. IgE-välitteisessä) että ei-atooppi-sessa, samaten kuin esim. bronkiittisessa astmassa, 8 7ob6 18 tyymisessä astmassa, rasituksen aiheuttamassa astmassa, ammatista johtuvassa astmassa, bakteeri-infektion aiheuttamassa astmassa ja muissa ei-allergisissa astmoissa. Astman käsittelyn ymmärretään myös tarkoittavan yksi-5 löiden hoitoa esim. alle 4 tai 5 vuoden iässä, joissa on hinkuoireita, erityisesti öisin, ja jotka on diag-nostoitu tai diagnostoitavissa "hinkuvina lapsina", eräs potilaskategoria, johon on kiinnitetty huomioita ja joka on nykyään oikeammin todettu alkavaksi tai var-10 haisvaiheiseksi astmaksi. (Tästä erityisestä astmati-lasta on alla käytetty termiä "hinku-lapsisyndrooma").
Sarjassa erityisiä sovellutuksia esillä oleva keksintö tuo täten esille astman hoitamisen, erityisesti allergisen astman (esim. allerginen atooppinen 15 astama), rasituksen aiheuttaman astman ja hinku-lap- sisyndrooman, sisältäen symptomaattisen (oireiden) astman hoidon (esim. astman pahentumisen tai kohtauksen keuhkoputkia laajentavan hoidon) samaten kuin astman profylaktisen hoidon (esim. astman pahentumisen tai 20 kohtauksen profylaktisen hoidon), ja siihen kuuluu kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen fysiologisesti hydrolysoituvan ja hyväksyttävän esterin antaminen.
Esillä olevan keksinnön mukainen menetelmä, .· ·. kuten on määritelty kohdissa I - Ib, on käyttökelpoinen 25 myös hoidettaessa pölykeuhkoa (inflammatorinen, ylei- . sesti ammatin aihuettama keuhkosairaus, jota seuraa usein ilmatiehytobstruktio, joko krooninen tai akuutti ja aiheutuu toistuvasta pölynhengityksestä), joka on mitä tahansa alkuperää ja josta mainittakoon esim. alu-30 miini-, antrakoosi-, asbesti-, kalkki-, rauta-, kivipö-ly-, tupakkapöly- ja erityisesti pumpulipölykeuhko, sekä ripsikato.
Joukossa erityisiä sovellutuksia esillä oleva keksintö tuo esille pölykeuhkosairauksien, erityisesti 35 pumpulipölykeuhkon, hoidon käsittäen näihin liittyvän ilmatiehytobstruktion oireiden hoidon (esim. akuutin . : tai kroonisen ilmatiehytobstruktion kehkoputkia laajen- 19 87556 tavan hoidon, esim. hengenahdistuksen tai keuhkospas-min), samaten kuin näihin liittyvän ilmatiehytobstruk-tion profylaktisen hoidon (esim. akuutin ilmatiehytob-struktion kuten keuhkospasmin etukäteisen suojaavan 5 hoidon), hoidon käsittäessä kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen fysiologisesti hydrolysoituvan ja hyväksyttävän esterin käytön tai antamisen.
Kohdassa I tai, erityisesti Ia määritelty keksinnön mukainen menetelmä on käyttökelpoinen myös 10 hoidettaessa keuhkoputkentulehdusta tai, erityisesti, hoidettaessa kroonista tai akuuttia ilmatiehytobstruk-tiota, esim. hengenahdistusta, joka liittyy edelliseen. Tässä suhteessa esillä oleva keksintö on käyttökelpoinen hoidettaessa mitä tahansa tyyppiä tai alkuperää 15 olevaa keuhkoputkentulehdusta, käsittäen esim. akuutin keuhkoputkentulehduksen, arakiidisen keuhkoputkentulehduksen, katarrimaisen keuhkoputkentulehduksen, kroonisen keuhkoputkentulehduksen, supistavan keuhkoputkentulehduksen ptinoidisen keuhkoputkentulehduksen jne.
20 Joukossa erityisiä sovellutuksia esillä oleva keksintö tuo täten esiin, keuhkoputkentulehduksen hoidon tai, erityisesti edelliseen liittyvän ilmatiehyt-:· obstruktion oireiden hoidon (esim. akuutin tai krooni sen ilmatiehytobstruktion, esim. hengenahdistuksen : . 25 keuhkoputkia laajentava hoito) käsittäen kaavan I mu kaisen yhdisteen ja sen fysiologisesti hydrolysoitavan ja hyväksyttävän esterin käytön tai antamisen.
Koskien keksinnön mukaisten yhdisteiden ja estereiden eosinofiilista akkumulaatiota supressoivaa 30 aktiivisuutta, kuten voidaan osoittaa koemalleilla, jotka on esitetty esimerkissä C yllä, esillä oleva keksintö tuo myös esiin: III. Menetelmän eosinofiilisen akkumulaation ja/tai aktivaation supressoimiseksi, esim. taudin hoitamisek-35 si, jolle on ominaista etiologia, johon kuuluu sairaalloinen eosinofiilinen akkumulaatio ja/tai aktivaatio; yksilössä, joka tarvitsee tällaista hoitoa, johon mene- 20 8 7 o b 6 telmään kuuluu kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen fysiologisesti hydrolysoituvan ja hyväksyttävän esterin tehokkaan määrän antamisen yksilölle; tai vaihtoehtona: IV. Kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen fysiologisesti 5 hydrolysoitavan ja hyväksyttävän esterin käytettäväksi kohdassa III määritelyssä menetelmässä.
Kohdassa III yllä määritellyt sairaudet sisältävät, erityisesti hypereosinofiilian ja eosinofiiliaan liittyvät häiriötilat.
10 Hypereosinofiilia on selvä tila tai olotila vaihtelevalla etiologialla, jolle on ominaista krooninen, morbidin eosinofiilin läsnäolo ruumiin kudoksissa yleisesti. Eosinofiiliin liittyvät häiriötilat käsittävät selvän ja laajasti dokumentoidun indikaatioryh-15 män, esiintyen yleensä toistensa yhteydessä, primaarisen taudin tai tilan. [Tarkemman kuvauksen osalta kts. esim.: Schatz et ai., Medical Clinics of North America, 65, (5), 1055 - 1071 (1981) ja Ottesen et ai., "Allergy, Principles and Practice", Toim. E. Middleton, C. 20 Reed ja S. Ellis, 584 - 632, (1987)]. Ryhmään kuuluu eosinofiiliin liittyvät ilmatiehyeiden häiriötilat (käsittäen keuhkokudoksien sairaalloisen eosinofiilisen tiivistymän (infiltation)) samaten kuin muiden elimien ja kudosten häiriötilat, esim. iho, silmä, nenätiehyt, 25 ruoansulatuskanava ja virtsatiehyeet.
Eosinofiiliin liittyvät häiriötilat, joissa esillä oleva keksintö on käyttökelpoinen, sisältävät atopiaan ja atooppisiin reaktioihin yleensä liittyvät tilat (esim. atooppiset tilat, kuten nuha, sidekalvon-30 tulehdus jne., kuten on mainittu alla) samaten kuin ei-atooppiset eosinofiliin liittyvät häiriötilat.
Ilmatiehyeiden häiriötilat, joihin esillä oleva keksintö soveltuu, sisältää hypereosinofliian samaten kuin, esim. eosinofiiliaan liittyvät ilmatiehy-35 eiden häiriötilat johtuen tai liittyen Loffler'n syn-dromaan, eosinofiiliseen keuhkokuumeeseen, loistartun-taan (erityisesti metatsoan) (käsittää trooppisen eo- 2i 87^56 sinofiilian), keuhkopulmonaariseen aspergilloosiin polyarteritis nodosaan (sisältäen Churg-Strauss-syn-drooman) samaten kuin eosinofiiliaan liittyvät häiriötilat vaikuttaen ilmatiehyeisiin ja aiheutuen lääke-5 ainereaktiosta.
Muihin eosinofiiliaan liittyviin häiriötiloihin, joissa esillä oleva keksintö on käyttökelpoinen, kuuluu eosinofiilia johtuen tai liittyen eosinofiili-seen nuha- suolitulehdukseen, Hainer'n syndroomaan, 10 atooppiseen ihottumaan, tai angiodermaan (allerginen, toistuva tai pitkittynyt), suomutautiin, hilseilevään ihottumaan tai punahilseilyyn, urticaria pigemntoosaan tai mastosytoomaan, toksiseen epidermaaliseen kuolioon (lääkeaineisiin liittyvä), rokahtuma ihottumaan, aller-15 giseen nuhaan, hyperplastiseen sivuontelotulehdukseen, interstitiaaliseen munuaistulehdukseen (lääkeaineisiin liittyvä) interstitiaaliseen kystikseen, koleostaat-tiseen sappimyrkytykseen (lääkeaineisiin liittyvä), allergiseen sidekalvontulehdukseen, vernaaliseen side-20 kalvontulehdukseen, eosinofiiliseen kalvontulehdukseen, hypersensitiiviseen monitulehdukseen, vakavaan sydänlihastulehdukseen tai endomyokardiaaliseen fibroosiin, ·;· Wiscott-Aldrich-syndroomaan, selektiiviseen IgA-puutok- seen liittyen atopiaan, eosinofiiliseen leukemiaan ja 25 eosinofiiliseen granuloomaan.
... Kuten on todettu, esillä oleva keksintö koskee pääasiassa hypereosinofiiliaan ja eosinofiiliaan liittyvien häiriötilojen hoitoa sellaisenaan. Kuitenkin, milloin eosinofiiliaan liittyvät häiriötilat liittyvät 30 atopiaan, esim. mihin tahansa atooppisiin sairauksiin tai tiloihin, erityisesti, kuten yllä on todettu, käsittäen ihottuman, nokkosihottuman, angioderman, nuhan, sidekalvotulehduksen ja ruoansulatuskanavan allergioiden atooppiset ja allergiset muodot, niin esillä olevaa 35 keksintöä voidaan samoin käyttää eosinofiiliaan liittyvien tautitilojen hoidossa niihin kuuluvana tai niiden perustana olevana osana. Esillä oleva keksintö tuo 22 8 / C/ \j Ö täten esiin menetelmän atopian, käsittäen jokaisen edellä luetteloidun atooppisen sairauden ja tilan, hoitamiseksi (esim. symptomaattiseksi tai profylaatti-seksi hoitamiseksi) sellaisenaan. Hoidettaessa eo-5 sinofiliaan liittyviä häiriötiloja liittyen ei-atooppi-siin sairauksiin tai tiloihin, keksinnön mukaista yhdistettä ja estereitä annetaan toisaalta tavallisemmin yhdessä muiden lääkeaineiden kanssa häiriötilojen hoitamiseksi, joihin eosinofilia liittyy. Täten hoidet-10 taessa eosinofiiliaa johtuen parasiittisesta infektiosta, käyttö liittyy yleensä toiseen, anti-parasiittiseen lääkehoitoon.
Kun esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä ja estereitä käytetään keksinnön mukaisesti eo-15 sinofiiliaan liittyviin ilmatiehyeiden häiriötilojen hoidossa, esim. hypereosinofiilian hoidossa sen vaikuttaessa keuhkoihin tai pulmonaarisen eosinofiiliseen keuhkokuumeeseen liittyvän eosinofiilian hoidossa ja häiriön lisäksi esiintyy ilmatiehyt obstruktio-oireita, 20 niin niitä voidaan käyttää joko oireiden tai profylaktisessa hoidossa, esim. lievittämään tai poistamaan obstruktio tai muodostamaan etukäteen suoja obstruktion ;· uudelleen esiintymistä vastaan. Keksinnön mukaisia yhdisteitä käytetään kuitenkin yleisemmin symptomaatti-25 sesti, esim. hypereosinofilian tai eosinofiiliaan liittyvän häiriötilan hoitoon, so. kohdassa III määritellyn menetelmän mukaisesti.
Vielä eräässä joukossa sovellutuksia esillä oleva keksintö tuo täten esiin menetelmän: 30 i) hypereosinofiilian ja eosinofiiliaan liit- tyvien häiriötilojen hoitamiseksi, käsittäen kohdassa III yllä määritellyt hoidot, käsittäen, eosinofiiliaan ·' liittyvien ja ilmatiehyeiden obstruktioon liittyvien häiriötilojen kyseessä ollessa, symptomaattisen ilma-35 tiehyeiden obstruktion hoidon (esim. akuutin tai kroo- : nisen ilmatiehyeiden obstruktion keuhkoputkia laajenta- : ·.: van käsittelyhoidon, esim. hengenahdistuksen tai keuh- 23 87556 kospasmin) ja näihin liittyvän ilmatiehyeiden obstruk-tion profylaktisen hoidon (esim. ilmatiehyeiden obst-ruktion etukäteinen suojaava hoito, esim. keuhkospas-mi), jotka hoidot sisältävät kaavan I mukaisen yhdis-5 teen tai sen fysiologisesti hydrolisoituvan ja hyväksyttävän esterin käytön ja annon; samaten kuin ii) atopian hoitamiseksi, esim. minkä tahansa atooppisen sairauden tai tilan hoitamiseksi johtuen tai liittyen eosinofiiliaan liittyvään häiriötilaan, kuten 10 edellä on mainittu, käsittäen kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen fysiologisesti hydrolisoituvan ja hyväksyttävän esterin annon.
Yllä mainittuja käyttöjä varten määritelty päivittäisannos suun kautta tapahtuvaa antoa varten, 15 erityisesti obstruktiivisen tai inflammatorisen ilmatiehyeiden sairauksen esim. astman symptomaattista ja/tai profylaktista hoitoa varten, on noin 50-500 mg/p, erityisesti 100-300 mg/p, sopivasti annostus jaettuina 2-4 kerta-annoksiin päivää kohti tai hitaasti 20 vapautuvassa muodossa. Kerta-annosmuodot suun kautta tapahtuvaa antoa varten sisältävät täten noin 12-500, erityisesti noin 25-150 tai 300 mg keksinnön mukaista yhdistettä tai esteriä yhdessä farmaseuttisesti hyväk-syttävän laimennusaineen tai kantajan kanssa.
25 Keksinnön mukaisia yhdisteitä ja estereitä voidaan annostella samalla tapaa kuin tunnettuja standardeja, esim. teofylliiniä, käytettäväksi määritel-\ . lyissä tarkoituksissa, esim. suun kautta annettavassa annosmuodossa, esim. tabletteina tai kapseleina. Niillä 30 on vähän sivuvaikutuksia, kuten psykostimulaatiota, verrattuna muihin kliinisesti käytettyihin ksantiini-keuhko-putki- ja laajentaviin lääkeaineisiin, esim.
: teofylliiniin tai aminofylliiniin.
• ’ Edellä esitetyn mukaisesti esillä oleva kek- 35 sintö tuo esille myös: farmaseuttisen ainekokoomuksen, joka sisältää kaavan I mukaista yhdistettä tai sen fysiologisesti hydroliysoituvaa ja hyväksyttävää este- 24 87356 riä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimennusai-neen tai kantajan kanssa.
i:
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 5
0 R2 XX.> i-Q,s ,n | '0CH3 Rl jossa
15 Rx on C1.4-alkyyli/ C34-alkenyyli tai (C3 5-sykloalkyyli)-metyyli, R2 on C14alkyyli, [hydroksi- tai (C14alkoksi)-substitu-oitu C1_3alkyyli]-metyyli, (C3_5sykloalkyyli) -metyyli tai kaavan A mukainen ryhmä, 20 CH2-Xv I CH - CH2- (A) CH2 —0^ 25 jossa X on -CH2- tai -O-, R3 ja R4 ovat kumpikin vety, hydroksimetyyli, metoksime-tyyli tai N,N-dimetyylikarbamoyylioksimetyyli,
30 R5 on hydroksi tai metoksi, tai sen fysiologisesti hydrolysoituvan ja hyväksyttävän esterin valmistamiseksi, jossa menetelmässä: a) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa on vapaa hydroksiryhmä, poistetaan sen hydroksia suo- 35 jaavan johdannaisen suojaryhmä; b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, kaavan II mukainen yhdiste, 26 873S6
0 R2 Rl jossa R3 ja R2 tarkoittavat samaa kuin yllä, Z on ir-10 toava ryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa H\ ·3 / V /N — C -/ Vr5 (ΙΠ)
15 R4 0CH3 jossa R3 - R5 tarkoittavat samaa kuin yllä, jolloin mikä tahansa kaavan II tai III mukaisessa yhdisteessä oleva hydroksiryhmä voi olla vapaassa tai suojatussa muodossa 20 ja toteutetaan tarvittaessa menetelmävaihe a), c) kaavan I mukaisen yhdisteen fysiologisesti hydroly-soi tuvan ja hyväksyttävän esterin valmistamiseksi, esteröidään kaavan I mukainen yhdiste, jossa on vapaa hydroksiryhmä minkä tahansa läsnä olevan ei-esteröitä- 25 vän hydroksiryhmän ollessa, tarvittaessa, suojatussa muodossa, käyttäen sopivaa happoa tai sen johdannaista ja, tarvittaessa, toteutetaan menetelmävaihe a); ja :Y: tarvittaessa, d) erotetaan optisesti aktiiviset isomeerit mistä ta-30 hansa vaiheiden a), b) tai c) mukaan saaduista isomee- riseoksista.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, : tunnettu siitä, että R3 on CH3~, R2 on CH30-(CH2)2-, R3 on vety, R4 on HO-CH2-, R5 on CH30-.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R4 on CH30-CH2~ ja R3, R2, R3 ja Rs tarkoittavat samaa kuin vaatimuksessa 2. 27 87 556
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868620825A GB8620825D0 (en) | 1986-08-28 | 1986-08-28 | Organic compounds |
| GB878702129A GB8702129D0 (en) | 1987-01-30 | 1987-01-30 | Organic compounds |
| GB8703435 | 1987-02-13 | ||
| GB8702129 | 1987-02-13 | ||
| GB878703435A GB8703435D0 (en) | 1987-02-13 | 1987-02-13 | Organic compounds |
| GB8620825 | 1987-02-13 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI873704A0 FI873704A0 (fi) | 1987-08-26 |
| FI873704A FI873704A (fi) | 1988-02-29 |
| FI87356B true FI87356B (fi) | 1992-09-15 |
| FI87356C FI87356C (fi) | 1992-12-28 |
Family
ID=27263135
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI873704A FI87356C (fi) | 1986-08-28 | 1987-08-26 | Foerfarande foer framstaellning av nya xantinderivat |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0258191B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0631236B2 (fi) |
| KR (1) | KR880002870A (fi) |
| AU (1) | AU600021B2 (fi) |
| CA (1) | CA1289954C (fi) |
| DE (1) | DE3779374D1 (fi) |
| DK (1) | DK169337B1 (fi) |
| ES (1) | ES2033922T3 (fi) |
| FI (1) | FI87356C (fi) |
| GR (1) | GR3004747T3 (fi) |
| HU (1) | HU199840B (fi) |
| IE (1) | IE60512B1 (fi) |
| IL (1) | IL83659A (fi) |
| MY (1) | MY101830A (fi) |
| NZ (1) | NZ221571A (fi) |
| PH (1) | PH24761A (fi) |
| PT (1) | PT85594B (fi) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9020921D0 (en) * | 1990-09-26 | 1990-11-07 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| DE4129603A1 (de) * | 1991-09-06 | 1993-03-11 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| GB9210839D0 (en) * | 1992-05-21 | 1992-07-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB9312853D0 (en) | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Euro Celtique Sa | Chemical compounds |
| US5591776A (en) | 1994-06-24 | 1997-01-07 | Euro-Celtique, S.A. | Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV |
| US5922751A (en) | 1994-06-24 | 1999-07-13 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same |
| EP0799040B1 (en) | 1994-12-13 | 2003-08-20 | Euroceltique S.A. | Trisubstituted thioxanthines |
| JPH10508032A (ja) | 1994-12-13 | 1998-08-04 | ユーロ−セルティーク，エス．エイ． | アリールチオキサンチン類 |
| US6166041A (en) | 1995-10-11 | 2000-12-26 | Euro-Celtique, S.A. | 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma |
| US6075016A (en) | 1996-04-10 | 2000-06-13 | Euro-Celtique S.A. | 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity |
| US5864037A (en) * | 1996-06-06 | 1999-01-26 | Euro-Celtique, S.A. | Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity |
| US6821978B2 (en) | 2000-09-19 | 2004-11-23 | Schering Corporation | Xanthine phosphodiesterase V inhibitors |
| CA2457944C (en) | 2001-08-28 | 2009-09-29 | Schering Corporation | Polycyclic guanine phosphodiesterase v inhibitors |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| CA2688161C (en) | 2007-06-04 | 2020-10-20 | Kunwar Shailubhai | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| ES2522968T3 (es) | 2008-06-04 | 2014-11-19 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos |
| ES2624828T3 (es) | 2008-07-16 | 2017-07-17 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| CN108676076A (zh) | 2011-03-01 | 2018-10-19 | 辛纳吉制药公司 | 制备鸟苷酸环化酶c激动剂的方法 |
| WO2014131024A2 (en) | 2013-02-25 | 2014-08-28 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| US9486494B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-08 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| JP6606491B2 (ja) | 2013-06-05 | 2019-11-13 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法 |
| MX2016001714A (es) | 2013-08-09 | 2016-10-03 | Ardelyx Inc | Compuestos y metodos para inhibir el transporte de fosfato. |
| WO2020237096A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Combination for lowering serum phosphate in a patient |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1024968B (de) * | 1956-03-31 | 1958-02-27 | Asal Fabrik Biolog Und Pharmaz | Verfahren zur Herstellung von 7-Ketonyl-8-amino-theophyllinen |
| AT212847B (de) * | 1959-08-13 | 1961-01-10 | Hans Dr Med Voigt | Verfahren zur Herstellung des neuen Coffeino-(8)-(β-Phenyl-isopropyl)-amin |
| FR2157727A1 (en) * | 1971-10-29 | 1973-06-08 | Brun Lab Sa Le | !,#dimethyl-8-aminopurines - with analgesicantitussive and other theophylline-like activities |
| US4558051A (en) * | 1983-10-11 | 1985-12-10 | Richardson-Vicks, Inc. | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising xanthines and methods of using same |
| DE3400951A1 (de) * | 1984-01-13 | 1985-07-18 | Robert Bosch Gmbh, 7000 Stuttgart | Verfahren und vorrichtung zur drehzahlregelung bei einer brennkraftmaschine |
| HU197746B (en) * | 1985-09-05 | 1989-05-29 | Sandoz Ag | Process for producing xantin derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
-
1987
- 1987-08-25 ES ES198787810481T patent/ES2033922T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-25 DE DE8787810481T patent/DE3779374D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-25 EP EP87810481A patent/EP0258191B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-26 CA CA000545408A patent/CA1289954C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-26 PT PT85594A patent/PT85594B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-08-26 IL IL83659A patent/IL83659A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-08-26 FI FI873704A patent/FI87356C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-08-26 AU AU77445/87A patent/AU600021B2/en not_active Ceased
- 1987-08-26 NZ NZ221571A patent/NZ221571A/en unknown
- 1987-08-27 JP JP62214119A patent/JPH0631236B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-27 PH PH35741A patent/PH24761A/en unknown
- 1987-08-27 HU HU873781A patent/HU199840B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-08-27 KR KR870009453A patent/KR880002870A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-08-27 IE IE229687A patent/IE60512B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-08-27 DK DK448787A patent/DK169337B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-08-27 MY MYPI87001462A patent/MY101830A/en unknown
-
1992
- 1992-05-28 GR GR920401069T patent/GR3004747T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE60512B1 (en) | 1994-07-27 |
| NZ221571A (en) | 1990-11-27 |
| GR3004747T3 (fi) | 1993-04-28 |
| ES2033922T3 (es) | 1993-04-01 |
| DK448787D0 (da) | 1987-08-27 |
| HUT47111A (en) | 1989-01-30 |
| DK448787A (da) | 1988-02-29 |
| IL83659A0 (en) | 1988-01-31 |
| FI873704A0 (fi) | 1987-08-26 |
| DE3779374D1 (en) | 1992-07-02 |
| DK169337B1 (da) | 1994-10-10 |
| AU600021B2 (en) | 1990-08-02 |
| IL83659A (en) | 1991-06-10 |
| IE872296L (en) | 1988-02-28 |
| EP0258191B1 (en) | 1992-05-27 |
| PH24761A (en) | 1990-10-01 |
| MY101830A (en) | 1992-01-31 |
| CA1289954C (en) | 1991-10-01 |
| PT85594B (pt) | 1990-05-31 |
| PT85594A (en) | 1987-09-01 |
| FI873704A (fi) | 1988-02-29 |
| JPS6363679A (ja) | 1988-03-22 |
| FI87356C (fi) | 1992-12-28 |
| KR880002870A (ko) | 1988-05-12 |
| EP0258191A1 (en) | 1988-03-02 |
| HU199840B (en) | 1990-03-28 |
| AU7744587A (en) | 1988-03-03 |
| JPH0631236B2 (ja) | 1994-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87356B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya xantinderivat. | |
| RU2060992C1 (ru) | Производные дигидроизохинолинов и способ их получения | |
| KR850000301B1 (ko) | 페닐에탄올 아민 유도체의 제조 방법 | |
| SU1364238A3 (ru) | Способ получени производных пиримидо @ 4,5- @ хинолина или их оптически активных изомеров,или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты | |
| CA1332944C (en) | Isoquinoline derivatives, their preparation and their use | |
| FI90545C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2,2-dimetyylikromeenijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JPH0676373B2 (ja) | グアニジノ安息香酸エステル誘導体 | |
| EP4310070A1 (en) | Use of trans amantadine derivative or salt thereof | |
| KR20000064618A (ko) | 인돌로모르피난 유도체 및 뇌장해 치료·예방제 | |
| FI85481C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2,3 -dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h) -pyridinon. | |
| AT392968B (de) | Neue xanthinderivate | |
| EP0046144B1 (en) | Therapeutically active derivatives of phenylethanol amines | |
| US5281605A (en) | Novel xanthine derivatives | |
| CN110343068B (zh) | 2-氨基-2-喹啉基乙醇类β2-受体激动剂及其制备方法和应用 | |
| FI88039C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2,3-dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triatsolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h)-pyridinon | |
| PL154160B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych ksantyny | |
| GB2120250A (en) | Enantiomers of 2,3,3a,4,5,6- hexahydro-1H-indolo(3,2,1- de)-[1,5-naphthyridine] | |
| HUT53631A (en) | Process for producing deacetyl-forscholine-7-aryl and -heteroaryl ethers and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| WO1999009001A1 (fr) | Derives de phenylethanolaminotetraline et bronchodilatateurs | |
| JPH07258247A (ja) | シアノアミジン化合物およびその使用 | |
| JPH0772168B2 (ja) | グアニジノ安息香酸エステル誘導体 | |
| SI8111704A8 (sl) | Postopek za pripravo etanolaminskih derivatov | |
| JPH09227559A (ja) | スピロ置換三環性複素環式化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |