SU1364238A3 - Способ получени производных пиримидо @ 4,5- @ хинолина или их оптически активных изомеров,или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты - Google Patents
Способ получени производных пиримидо @ 4,5- @ хинолина или их оптически активных изомеров,или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- SU1364238A3 SU1364238A3 SU843784051A SU3784051A SU1364238A3 SU 1364238 A3 SU1364238 A3 SU 1364238A3 SU 843784051 A SU843784051 A SU 843784051A SU 3784051 A SU3784051 A SU 3784051A SU 1364238 A3 SU1364238 A3 SU 1364238A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- trans
- quinoline
- propyl
- amine
- solution
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 8
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 72
- 239000000654 additive Substances 0.000 title 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 18
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical group CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 abstract description 6
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 abstract description 6
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 abstract description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 abstract 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 abstract 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 abstract 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N carbamimidoylazanium;carbonate Chemical compound NC(N)=N.NC(N)=N.OC(O)=O STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 4
- POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinoline Chemical compound N1CCCC2CCCCC21 POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- YAKQHMBEFHZWHT-UHFFFAOYSA-N C.CNC.CNC.CNC Chemical compound C.CNC.CNC.CNC YAKQHMBEFHZWHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- PSXRWZBTVAZNSF-UHFFFAOYSA-N hydron;quinoline;chloride Chemical compound Cl.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 PSXRWZBTVAZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N methylguanidine Chemical compound CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- ABQGFYSYSCHJNB-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 5-(pyridin-2-yldisulfanyl)pentanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCSSC1=CC=CC=N1 ABQGFYSYSCHJNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121786 Beta 2 adrenoreceptor agonist Drugs 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 2
- 241001660014 Salmon pancreas disease virus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000000875 Spinal Curvatures Diseases 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- -1 allyl halide Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- WGXZDYPGLJYBJW-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.ClC(Cl)Cl WGXZDYPGLJYBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 2
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDHZMESVTMVPKY-UHFFFAOYSA-N 2-methylidene-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1H-quinoline Chemical compound C=C1NC2CCCCC2CC1 HDHZMESVTMVPKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- OKKDWAYSAAQLSC-UHFFFAOYSA-N 8-butyl-1-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical compound N1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=C(CCCC)N2 OKKDWAYSAAQLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101100284769 Drosophila melanogaster hemo gene Proteins 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000037065 Subacute sclerosing leukoencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010042297 Subacute sclerosing panencephalitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OGODKNYCTJYXFF-UHFFFAOYSA-N bis(4-methylbenzoyl) 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 OGODKNYCTJYXFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229940126602 investigational medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 235000019988 mead Nutrition 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- MUMVIYLVHVCYGI-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n',n",n"-hexamethylmethanetriamine Chemical compound CN(C)C(N(C)C)N(C)C MUMVIYLVHVCYGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical class ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 1
- 230000035485 pulse pressure Effects 0.000 description 1
- BTUQCUPQFZHMNS-UHFFFAOYSA-N quinoline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 BTUQCUPQFZHMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- CZPRKINNVBONSF-UHFFFAOYSA-M zinc;dioxido(oxo)phosphanium Chemical compound [Zn+2].[O-][P+]([O-])=O CZPRKINNVBONSF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
Abstract
Изобретение относитс к гетероциклическим соединени м, в частности к получению производных пиримидо(4,5- -)хинолина (ППХ) формулы ски активных изомеров, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты, которые могут найти применение в медицине. Цель изобретени - разработка способа получени новых соединений с полезными свойствами. Получение ППХ ведут из соединени формулы 0% ; где R - имеет указанное значение, Y - ацетил или диметиламинметилен, или его оптически активных изомеров и соединени формулы HN(R2)C(NH2) или его соли в органическом пол рном растворителе при кип чении. Целевой, продукт выдел ют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты. 12 табл. с о О) со СУ: 4 ISD со 00 см
Description
11
Изобретение относитс к способу получени производных пиримидо f4, 5- - хинолина, или их оптически активных изомеров, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты новых биологически активных соединений , которые могут найти.применение в медицине.
Цель изобретени - получение новы производных в р ду пиримидо; 4,5-.дО- кинолина, вл ющихс активными аго- нистами и Д-2 допаминаз не вызывающих при этом каких-либо побочных эффектов, а также обладающих способностью снижать кров ное давление и воздействовать на сексуальное поведение самцов млекопитающих (восстанавливать или убирать возбуждение).
Исходные материалы и промежуточны продукты.
П р и .м е р А. Приготовление 4aR, 8аЕ-1-п-пропил-6-оксодекагидрохиноли на.
Раствор 10 г (-)--ди р-толуоилвин- ной кислоты в 75 мл подогретого метанола добавл ют к раствору 5,05 г тpaнc dl-I-п-пpoпил-6 oкcoдeкaгидpo- хинолина в 15 мл метанола. Реакционную смесь нагревают до кипени , а затем охлаждают до температуры окружающей среды. После выдержки в течение ночи при температуре окружающей среды вызывают кристаллизацию добавленнем предварительно полученных затравочных кристаллов. Кристаллическую соль винной кислоты отдел ют фильтрацией , осадок промывают метанолом, выход 2,813 г (.18,7%) белого кристаллического твердого вещества (-)-ди- -р-толуоилтартрата 4aR, 8aR-1-n-npoпш1-6-оксодекагидрохинолина; fo j -107,49° (МеОН, с 1), Перекристаллизацией соли из метанола получают 1,943 W1 / -108,29
г оптически чистой соли ° (МеОН, с 1).
Полученную таким образом соль ()-ди-р-толуоилтартрата обрабатывают разбавленньм водным раств ором гид роокиси натри 5 а образовавшийс щелочной раствор экстрагируют метилен- дихлоридом. Метилендихлоридньй экстракт сушат, концентрируют5 растворитель удал ют в вакууме. Образовавшийс остаток перегон ют, получают 4aR, 8аК-1-п-пропил-6-оксидекагидрО хинолин в виде бесцветного масла, С 0/3 2 -88,51° (МеОН, с .1).
0
5
0
Другие 1-(алкил, аллил, бензил или циан)-6-оксодекагидрохинолины могут быть расщеплены подобным об- разом.
П р и м е р В. Приготовление 4aS, 8aS-1 -rr-пропил-6-оксодекагидро- хинолина.
Расщепление транс-(±)-1-п-пропил- 6-оксо-декагидрохинолина бьшо проведено в соответствии со следующей процедурой. 10 г (-)-ди-р-толуоил- винной кислоты в растворе 75 мл теплового метанола добавл ют к раствору , содержащему 5,05 г транс-(±)-1- п-пропил-6-оксодекагидрохинолина в 75 мл метанола. Реакционную смесь довод т до кипени , а затем охлажда 5 ют до температуры окружающей среды. После выдержки в течение ночи при температуре окружающей среды вызывают кристаллизацию добавлением пред- : варительно полученных затравочных м кристаллов. Кристаллическую соль вин-, 5 ной кислоты отфильтровывают, осадок промывают метанолом, выход 2,813 г (18,7%) белого твердого кристаллического вещества содержащего в себе (-)-ди-р-толуоилтартрат 4аК, 8aR-1-iS -пропил-6-оксодекагидрохинолина, cil -107,49° (МеО Н, с 1).
Фильтраты и маточные растворы,содержащие тартраты, объедин ют, а объединенные растворы обрабатывают ще- лочью, образующиес таким образом
Ь
свободные основани экстрагируют в несмешйвающийс с водой растворитель дл получени раствора 1-п пропш1- -6-оксодекагидрохинолина, обогащенно0 го в отношении 4aS, 8аЗ-изомера и обедненного в отношении 4aR, 8аК-изо- мера. В соответствии с упом нутой процедурой, раствор бьш обработан моногидратом (+)-дитолуоилвинной кисg лоты дл получени 4aS, 8aS-1-n-npo- пил-6-оксодегидроизохинолин-(+)-ди- толуоилтартрата, имеющего около 80% ее оптической чистоты (ее - энантио- морфньй избыток). 20 г соли быпи кристаллизованы из 250 мл метанола, что дало 12 г белого кристаллического порошка, плав щегос с разложением при 167,5-169,5°Ci +106,3 (метанол, с 1,0); ( 506,7° (метанол, с 1,0). Оптическа чистота около 90% ее. Второй сбор, полученный из маточных растворов упом нутой кристаллизации, дает 2,3 г белого твердого вещества, плав щегос с раз0
0
5
ложением при 1 66-1 66, 5°С-, с/ io . г /т25 щл о (ета 106,6
+5JO,8°
НОЛ, с 1,0 дл обоих), определ ющие оптическую чистоту около 94% ее. Перекристаллизаци первого и второго сбора из метанола дает белое твердое вещество, из которого стандартными процедурами получают свободное основание . Свободное основание перегон - ют и получают 4,14 г бесцветного масла , плав щегос при 82-86 С при давлении 0,13 Торр, включающего в себ 4aS, 8aS-1-п-пропил-6-оксодекагидро- хинолин; о/ У +86,2°; « +376,6 (метанол, с 1,0 дл обоих вращений); оптическа чистота около 98% ее.
Транс-(+)-1-п-Пропил-6-оксодека- гидрохинолин может непосредственно быть обработан (+)-ди-р-толуоилвин- ной кислотой дл получени 4aS, BaS- -1-п-пропил-6-оксодекагидрохинолин- -(+)-ди-р-толуоилтартрата, которьй очищаетс при помощи процедур, изложенных выше.
Примере. Приготовление транс-(+)-1-п-пропил-б-оксо-7-этокси- карбонилдекагидрохинолина.
Суспензию 790 мг гидрида натри (55% в минеральном масле) помещают в 50 мл круглодонную колбу, минеральное масло удал ют трем промывками гекса- ном. Твердый остаток гидрида натри суспендируют в 8 мп ТГФ (тетрагидро- фурана) и 1,45 мл (1,41 г), добавленных вместе с одной каплей безводного этанола. Образовавшийс раствор греют до температуры кипени с применением обратного холодильника и в течение 5 мин добавл ют 1,1 г транс- -(+)-1-П-пропил-6-оксодекагидрохино- лина в 5 мл ТГФ. Образовавшуюс смесь нагревают до температуры кипени с применением обратного холодильника в течение ночи. С помощью ТСХ установили , что в смеси отсутствуют исходные материалы. Реакционную смесь помещают в воду, при этом рН водного сло достигает 14, Щелочной слой экстрагируют метилендихлоридом. рН водного сло довод т до 9 и щелочной слой снова экстрагируют метилендихло- ридом. Метилендихлоридные экстракты объедин ют, высушивают, растворитель удал ют, получают 1,56 г транс-(t)- -1-п-пропил-6-оксо-7-этоксикарбонил- декагидрохинолина в виде масла. Дл хроматографии остатка над силикагелем
0
5
0
o
Woelm (1рО-200 меш) используют в качестве элюента смесь растворителей эфир - гексан в соотношении 1:1, содержащую следы 14 N водного раствора гидроксида аммони . Фракции, содержащие желаемый продукт, объедин ют, получают 880 мг (выход 55%) желтого масла. Методом ЯМР бьшо показано, что кетоэфир существует в энольной форме.
П р и м е р D. Приготовление транс-(+)-1-Г7-пропил-6-оксо-7-диме- тиламинометилендекагидрохинолина. 4 г транс-(+)-1-п-пропил-6-оксо5 декагидрохинолина добавл ют в раствор , содержащий 5,6 г t-бутоксида кали в 50 мл безводного, дважды перегнанного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 30 мин. Затем по капл м добавл ют 3,6 мл этилформиата, охлажда реакционную смесь в ванне, содержащей лед - спирт. По окончании добавлени реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при температуре окружающей среды в течение ночи. Пастообразную реакционную смесь нейтрализуют лед ной уксусной кислотой. После добавлени к пасте метанола к ней добавл ют 1 мл диметиламина и молекул рные сита. Затем реакционную смесь перемешивают 48 ч в атмосфере азота, фильтруют. Фильтрат упаривают досуха в вакууме. К остатку добавл ют
С воду, водную смесь трижды экстрагируют равными объемами метилендихло- рида. Метилендихлоридные экстракты объедин ют, промывают водой, сушат. Выпариванием метилендихлорида получа0 ют ,15 г (81,4%) транс-(+)-п-1-п- -пропил-6-оксо-7-диметиламинометилен- декагидрохинолина.
П р и м е р Е. Приготовление транс-(±)-2-амин-6-циан-5,5а,6,7,8,
5 9,9а,10-октагидропиримидо(4,5-)хи- нолина.
Реакционную смесь готов т из 16 г транс-(t)-1-метш1-6-оксо-декагидро- хинолина, 26 г бромистого циана и
Q 450 мл метилендихлорида, перемешивают В течение ночи при комнатной температуре , а затем экстрагируют три раза 1 N воднЕ11м раствором сол ной кислоты . Кислый экстракт промывают насыс щенным водным раствором бикарбоната натри и затем сушат. Летучие материалы отгон ют в вакууме. Полученный остаток представл л собой 18,8 г .транс-(±)-1-циан-6-оксодекагидрохино10
лина в виде полутвердого масла. Хроматографией этого масла над силикаге- лем Florisil при использовании в качестве элюента хлороформа получены фракции чистого материала, совместно вес щие 11,5 г, выход 66%. Закристаллизовавшеес при сто нии масло образует белые кристаллы.
Реакционную смесь из 4,18 г транс- -(±)-1-циан-6-оксодекагидрохиколина, 5,0 г трис-диметиламинометана и 50 мл толуола нагревают до кипени с применением обратного холодильника в атмосфере азота в течение 5 ч и затем концентрируют в вакууме. Получают 5,67 гнеочищенного желтого твердого вещества транс-(+)-1-циaн-6-oкco-7- -димeтилaминoмeтилeндeкaгидpoxинoли- на. Этот неочищенный продукт смешивают с 2,25 г гуанидинкарбоната в 100 мл безводного метанола. Реакционную смесь нагревают до температуры кипени с применением обратного холодильника в атмосфере азота в течение но- 25 гидропиримидо(4,5-Q)хинолин.может чи, а затем концентрируют в вакууме. быть алкилирован низшим алкилгалидом
15
20
трат экстрагируют трижды смесью растворителей хлороформ - изопропанол в соотношении 3:1 по объему. Органические экстракты объедин ют, сушат. Удалением растворител в вакууме получают 0,43 г светло-желтого порошка транс-(±)-амин-5,5а,6,7,8,9,9а, 10-октагидро-пиримидо (4, 5- j.) хиноли- нового свободного основани . Свободное основание превращают в гидрохло- ридную соль, которую перекристалли- зовывают из смеси растворителей метанол - ацетат, получают кристаллический материал, имеющий т.пл. около .
Анализ (после высушивани при температуре 150°С):
Рассчитано: С 47, 66; Н 6, 55,- N 20,21. , .
Найдено: С 47,37; Н 6,65; N19,91.
Приготовленный таким образом транс -(±)-2-амин-5,5а,6,7,8,9,9а,10-октабразовавшийс твердый остаток растирают в порошок с гор чим метанолом и отфильтровывают. Отжатый осадок проывают дважды метанолом и один раз эфиром. Получают 4,11 г (78%) транс- -(±)-2-амин-6-циан-5,5а,6,7,8,9,9а, 10-октагидропиримидо (4, 5- )-хинолина, имеющего следующие физические характеристики: масс-спектр, молекул рньй он 229; пики ИК-спектра (см ): 3307,18, 3157,70, 2202,87, 1660,83, 1564,38, 1486,26.
Рассчитана: С 62,86; Н 6,59,- N 30,54.
Найдено: С 63,18; Н 6,70; N30,24.
П р и м е р F. Приготовление транс-(+)-2-амин-5,5а,6,7,8,9,9а, 10-октагидропиримидо (4,5- §.)хинолина. Реакционную смесь из 1,66 г 6-ци- ансоединени примера Е, 9,7 г порошка цинка, 200 мл уксусной кислоты и 50 мл воды нагревают до кипени с применением обратного холодильника в атмосфере азота в течение 24 ч, а затем перемешивают 48 ч при комнатной температуре. Летучий материал удал ют из реакционной смеси в вакууме , а образовавшийс раствор ют в воде. Водный раствор подщеачивают с помощью 50%-ного водного раствора гидрооксида натри (конечное значение рН в Пределах 10-11).. Вьтавший осадок отфильтровывают, филь0
5 гидропиримидо(4,5-Q)хинолин.может быть алкилирован низшим алкилгалидом
5
0
трат экстрагируют трижды смесью растворителей хлороформ - изопропанол в соотношении 3:1 по объему. Органические экстракты объедин ют, сушат. Удалением растворител в вакууме получают 0,43 г светло-желтого порошка транс-(±)-амин-5,5а,6,7,8,9,9а, 10-октагидро-пиримидо (4, 5- j.) хиноли- нового свободного основани . Свободное основание превращают в гидрохло- ридную соль, которую перекристалли- зовывают из смеси растворителей метанол - ацетат, получают кристаллический материал, имеющий т.пл. около .
Анализ (после высушивани при тем, пературе 150°С):
Рассчитано: С 47, 66; Н 6, 55,- N 20,21. , .
Найдено: С 47,37; Н 6,65; N19,91.
Приготовленный таким образом транс- -(±)-2-амин-5,5а,6,7,8,9,9а,10-окта0
5
0
5
0
5
или аллилирован аллилгалидом дл получени предлагаемых соединений.
Некоторые упом нутые приготовлени бьши проведены с рацематом. Те же самые химические стадии могут быть проведены на разделенных транс-(-)- или транс-(+)-стереоизомерах дл получени оптически активных промежуточных продуктов и конечных продуктов.
Примере. Приготовление транс- -(+)-2-амин-4-окси-6-п-пропил-5,5а, 6,7,8,9,9а,10-октагидропиримидо(4,5- -)хинолина.
Реакционную смесь из 2,0 г транс- -(+3-1-п-пропил-6-оксо-7-этоксикар- бонилдекагидрохинолина (приготовленного в примере С), 20 мл безводного этанола и 0,67 г гуанидинкарбоната греют до температуры кипени с применением обратного холодильника в атмосфере азота в течение ночи. Обра ,т
зовавшийс белый осадок отфильтровывают , отжимают и промывают этанолом , сушат, выход 1,36 г. Отжатьй осадок раствор ют в 52 мл О,1 водного раствора сол ной кислоты. Кислую смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Твердьш остаток раствор ют в кип щем метаноле. Мета- ноловый раствор фильтруют и приго- товлеиньй таким образом гидрохлорид транс-(+)-2-амин-4-окси-6-п-пропил- -5,5а,6,7,8,9,9а,10-октагидропирими713642388
до(4,5-g)хинолина кристаллизуют, по-ридную соль транс-(±)-2-амин-6-мелучают 0,79 г продукта. Свободноетил-5,5а,6,7,8,9,9а,10-октагидропириоснование имело следующие физическиемидо(4,5-)хинолина, перекристаллихарактеристики: масс-спектр, молеку-зовывают из этанола. Получают 66 мл
л рный ион 262.дигидрохлоридной соли, имеющей т.пл.
Рассчитано: С 64,09 Н 8,45;262-275°С (с разложением) и следующий
N 21,36.анализ (после высушивани при темпеНайдено: С 64,18; Н 8, 51; N 21 ,1 3.ратуре 150 с):
Гидрохлоридна соль имела следую- IQ Рассчитано: С 49,49i Н 6,92;
щие физические характеристики: масс-N 19,24.
спектр, молекул рный ион 262.Найдено: С 49,61; Н 7,03; N 18,92.
Конечные продукты.Высока темпе:ратура сушки бьша неПример 1. Приготовление транс-обходима, так как обнаружено, что
-(+)2-амин-6-метил-5,5а,6,7,8,9,9а,-15после сушки при более низких темпера10-октагидропиримидо (4,5-5)хинолина.турах эта гидрохлоридна соль крисРеакционную смесь из 1,8 г транс-таллизуетс в виде сольвата, а дл -(±)-1-метил-6-оксодекагидрохинолинавоспроизводимости анализа раствори- и.2,2 г трис-диметиламинметана втель должен быть удален. 18 мл толуола нагревают до. температу-2о П р и м е р 2. Приготовление транс- ры кипени с применением обратного-(+)-2-амин-6-п-пропил-5,5а,6,7,8,- холодильника в течение 12 ч в атмо-9,9а,10-oктaгидpoпиpимидo(4,5-)xи- cфepe азота. Дополнительно добавл ютнолина.
0,8 г трис-диметиламинметана и кип - Реакци примера 1 бьша повторена, т т в атмосфере азота с применением 25 исключением того, что 1 транс-(±.)- обратного холодильника дополнительно-1-л-пропил-6-оксо-7-диметиламинмети- в течение 5 ч. Затем реакционнуюлендекагидрохинолин взаимодействовал смесь концентрируют в вакууме досуха.с 0,4 г гуанидинкарбоната в 20 мл Образовавшийс остаток, содержащийбезводного этанола, (транс-(+) транс-(+)-1-метил-6-оксо-7-(диметил- OQ-Пропил-6-оксо-7-диметиламинметилен- аминметилен)-декагидрохинолин, раст-декагидрохинолин бьш приготовлен из вор ют в 40 мл этанола, к которомутранс(+)-1-п-пропил-6-оксодекагидро- добавл ют 1,5 г гуанидинкарбоната.хинолина и трис-диметиламинметана в Образовавшуюс смесь нагревают с при-соответствии с упом нутой процеду- менением обратного холодильника в те-рой). Реакционную смесь кип т т с чение ночи до температуры кипени вобратным холодильником в течение но- атмосфере азота. После охлаждени об-чи до начала кристаллизации, охлажда- разовавпшйс кристаллический осадокют в ванне со льдом и светло-желтый отфильтровывают, отжимают, промываюткристаллический осадок, содержащий этанолом, выход 0,68 г (38%) светло-транс-(+)-2-амин-6-п-пропил-3,5а,6,- желтого порошка. Этот материал был7,8,9,9а,10-октагидропиримидо(4,5-)- растворен в 1 N водном растворе сол -хинолин, образованньш в указанной ре- ной кислоты. Кислый раствор затем бьтакции, собирают. Отжатый осадок про- переведен в основной с помощью 10%-мывают этанолом, сушат. Точка плавного водного раствора гидроксида нат-лени около 260 С. Выход 0,6 г (61%). ри . Свободное основание транс-(+)- Рассчитано: С 68,26; Н 9,00; -2-амин-6-метил-5,5а,6,7,8,9,9а,10-N 22,74.
-октапиримидо (4,5-й)хинолина, нера- Найдено: С 68,45; Н8,87,- N 22,26. створимое в щелочном слое, было отде- транс-(±)-2-Амин-6-п-пропил-5,5а,- лено и экстрагировано хлороформом.6,7,8,9,9а,10-oктaгидpoпиpaмидo(4,5- Xлopoфopмный экстракт сушат и хлоро--)хинолин раствор ют в 1 N водном форм отгон ют в вакууме. Остаток, со-растворе .сол ной кислоты и кисльм держащий транс-(1)-2-амин-6-метил-раствор экстрагируют эфиром. Затем -5,5а,6,7,8,9,9а,10-октагидропирими-кислый раствор перевод т в основной до(4,5-§)хинолин, суспендируют в эта-с помощью 10%-ного водного раствора ноле и этанольный раствор насьш;аютедкого натра. Выпавший в осадок трансгазообразным хлористым водородом.-(+)-2-амин-6-п-пропил-5,5а,6,7,8,- Растворитель отгон ют в вакууме, а9,9а, 10-oктaгидpoпиpимидo(4,5-|J)xи- oбpaзoвaвшийc остаток, дигидрохло-нолин отфильтровывают. Свободное ос- .
913
нование раствор ют в 1 N растворе .со- л ной кисло.ты, роду удал ют в вакууме Остаток перекристаллизовывают из гор чего этанола. Выход 0,54 г (40%), Приготовленный -таким образом дигидрохлорид транс-(t)-2-aмин-6-n- -пропил-5,5а5б,7,8,9,98,10-октагидро- пиримидо-(4,5-)хинолина имеет т.пл. 225-270°С
Рассчитано: С 49,74; Н 7,75; N 16,57; С1 20,97.
2НС - HjO
Найдено: С 49,88; Н 8,03; N 16,81; С1 20,87. :
После сушки при анализ по- казалу что гидратна вода и 0,5 моль хлористог о водорода были потер ны, что дало полуторную соль гидрохлорида транс-(+)-2-амин-6-п-пропил 5,5а,6,- 7 S 8,9 J 9а 510-октагидропиримидо(4,5-о)- хинолина.
Рассчитано; С 55,86; Н 7,87 N 18,61; С1 17,03.
С , 4 Ь5НС1
Найдено: С 55,49; н 7/83-, N 18,35 С1 17,03.
И р и м е р 3. Приготовление 5aR, 9аК 2-амин-6 -гг-пропил-5,5а,6, 7,8,9,- 9а,10-октагидропиримидо(4,5-Q)хино- лина.
Следу процедуре примера 1, 4aR, 9aR 1-п-пропил-6-оксо-7-диметиламин- метилендекагидрохинолин (приготовленный из 4aR, 9aR-1-п-пpoпил-6-oкcoдe- кагидрохинолина и трис-диметиламин- метана, как показано в примере А) ввод т во взаимодействие с гуанидил- карбонатом в .растворе безводного этанола . Реакционную смесь обрабатывают как в примере 1, -получают 2,4 г 5aR; 9aR-2-aмин-6-п-пропил-5,5а,6,7,8,9,- 9а,10-октагидропиримндд(4,5-)хино- лина.
Продукт суспендируют в этаноле и через суспензию барботируют газооб- разньй хлористьм водород. Образовавшийс раствор упаривают досуха в вакууме , а остаточное желтое масло раствор ют в 10 мл этанола. Добавл ют эфир в точке начинающегос осаждени осадка и смесь нагревают на паровой бане. После охлаждени образовавшиес тонкие порошкообразные кристаллы отфильтровывают . Отжатый осадок промывают этанолом, получают 0,72 г дигид- рохлоридной соли 5aR, 9aR-2-aмин-6- -п -пр опил-5 S, 5а, 6,7 5 8,9, 9а, 10-октагидропиримидо (4,5- )хинолина.
10
Анализ (после сушки при температу180 С ).
Рассчитано: 17,55.
Найдено: С 52,81; Н 7,75;
Молекул рный ион 246,
Оптическое вращение fo JrL -99,6°;
111- -374,8С 52,67; Н 7,58;
N 17,65.
«9
П р и м е р 4. Приготовление транс- (±)-2-диметиламин-6-п-пропил-5,5а,- 6,7,8,9,9а э10-октагидропиримидр(4,5- )хинолина.
Реакционную смесь готов т из 4,7 г транс-(+)-1-п-пропш1-6-оксо-7-диме- тиламинметилендекагидрохинолина и 2,5 г N,N-димeтилгyaнидин гидрохлорида в 50 мл безводного этанола, нагревают в атмосфере азота в течение ночи, затем охлаждают и летучие составные части удал ют в вакууме. Остаток раствор ют в зтилацетате и этил- ацетатньй раствор обрабатывают избыт- ком 10%-ного водного раствора гидрок- сида натри . Образовавшийс транс- (t)-2-димeтшlaмин-6-n-пpoпил-5,5a,- 6,7,8,9,9а, 10-октагидропиримидо(4,5 - ()хинолин, нерастворимый в основном слое, остаетс в этилацетатном слое. Водный слой отдел ют, а этилацетатный слой экстрагируют один раз водой и один раз насьш1енным водным раствором натри . Этилацетатньй слой
сушат, а этилацетат удал ют в вакууме . Получают 0,75 г оранжевого масла. Масл нный остаток хроматографируют над силикагелем Florisil, использу в качестве элюента гексан, содержащий увеличивающиес количества (1-50 об.%) этилацетата. Фракции, показавшие при тех, что они содержат транс-()-2- диметиламин-6-n-пропил-5,5а,6,7,8,- 9,9а,10-октагидропиримидо(4,5-а)хи- нолин, объедин ют и растворитель из объединенных фракций удал ют в вакууме . Образовавшийс остаток раствор ют в этаноле и газообразный хлористый водород пропускают через раствор дл получени соответствующей дигидрохлорид ной соли. Этанол удал ют из раствора в вакууме, а дигидрохлорид- ную соль кристаллизуют из метанол- этилацетатраствор ющей смеси дл получени 0,170 г-белого твердого вещества , имеющего молекул рный ион 274 и т.пл. около .
Рассчитано: С 55,33; Н 8,13; N 16,13.
1364238. 12
Найдено: С 55,67j Н 8,19 N 16,19.хлоридные экстракты объедин ют и объП р и м I р 5. Приготовление.единенные экстракты высушивают, расттранс- (+)-2-метиламин-6-п-пропил-веритель упаривают, получают 2,7 г
-5,5а,6,7,8,9,9а,10-октагидропирими-транс-(+)-1- -пропил-6-оксо-7-адетилдо (4,5-)хинолина. декагидрохинолина, Неочищенный протранс- (±)-2-Метиламин-6-п-пропдукт реакции (без дальнейшей очистки) пил-5,5а,6,7,8,9,9а,10-октагидропи-смешивают с 0,9 г гуанидинкарбоната, римидо(4,5-)хинолин готов т, следу к смеси добавл ют 40 мл этанола и на- процедуре примера 4, но замен N, гревают в атмосфере азота с примене- -диметилгуанидин на N-метилгуанидин.нием обратного холодильника до темпе- Продукт чист т хроматографией на си-ратуры кипени . Затем реакционную ликагеле Florisil, использу в каче-смесь упаривают досуха и неочищенньй стве элюента метилендихлорид, содер-продукт хроматографируют над силика- жащий увеличивающиес количества,g гелем Florisil. Фракции, показываю- (0-10%) метанола; выход 0,66 г. Мо-щие, что они содержат транс-(1)-2- ногидрохлоридную соль готов т добав--амин-4-метил-6-п-пропил-5,5а,6,7,8, лением эквивалентного количества9,9а,10-октагидропиримидо(4,5-9)xи- 0,1 N сол ной кислоты к твердому ве-нолин, образованный в приведенной ре- ществу и перекристаллизацией продук-акции, объедин ют, получают 270 мг та из метанола, выход 599 мг. Т.пл,свободного основани , к которому до- около 240°С.бавл ют,.10 мл 0,1 N водного раствора
Рассчитано: С 60,69 Н 8,49;сол ной кислоты. Полученную таким обN 18,87; С1 11,94разом дигидрохлоридную соль перекрисНайдено: С 60,96 Н 8,53; N 19,07;25 таллизовывают из этанола, т.пл. около
С1 11,74.240°С, масс-спектры: молекул рный ион
В примерах 1, 2, 4 и 5 оптически260, малый пик 268.
активные 5aR, 9aR- или 5aS, 9aS-npo-Рассчитано: С 54,05 Н 7,86;
производные могут быть приготовленыN 16,81.
из желаемого 4aR, 8aR- или 4aS, 8aS- Найдено: С 53,93; Н 7,98; N 16,61.
,-алкил-6-оксо-7-диметиламинмети-Прим ер 7. Приготовление транслендекагидрохинолина и подход щего-(+)-2-амин-4-клор-6-п-пропил-5,5а,гуанидина .6,7,8,9,9а,10-октагидропиримидо(4,5П р и м ер 6. Приготовление транс- -1)хинолина.
-(+)-2-амин-4-метил-6- -пропил-5,5а,-4-оксипродукт, полученный в при6 ,7,8,9,9а,10-октагидропиримидо(4,5-35 нагрет с применением об-д )хинолина,ратного холодильника до температуры
Добавл ют 13, 7 мл 1,6 М п-бутил- кипени с 4 мл хлорокиси фосфора. Ре- лити в гексане к раствору, содержа-акционную смесь, содержащую получен- щему 3,1 мл диизопропиламина и 22 млный в указанной реакции транс-(+)-2- ТГФ, при температуре около 0°С в ат--амин-4-хлор-6-п-пропил-5,5а,6,7,8,- мосфере азота, реакционную смесь пе-9,9а, 10-октагидропиримидо(4,)хи- ремешивают в течение 30 мин. Затемнолин, помещают на лед и образовавщу- добавл ют к ней 2,0 г транс-(+)-1-п-юс водную смесь подщелачивают. 0с- -пропил-6-оксодекагидрохинолина в не-новную смесь фильтруют и нераствори- большом количестве ТГФ, поддержива мый материал (30 мг) раствор ют в при этом температуру реакционной сме-0,1 N водном растворе сол ной кисло- си около -78 С. Раствор перемешиваютты. Приготовленн5то таким образом гид- 2 ч во врем чего к нему добавл ютрохлоридную соль перекристаллизовыва- 1,1 мл ацетилхлорида и продолжают пе-ют из этанола, получают 13,6 мг транс- ремешивание в течение 30 мин при - -(+)-2-амин-4-хлор-6-п-пропш1-5,5а,- и затем при комнатной темпера-6,7,8,9,9а,10-oктaгидpoпиpимидo(4,5- тype 2 ч. После этого реакционную-5)хинолин гидрохлорида, имеющего смесь помещают в воду и образовавшую-следующие физические характеристики: с в результате этого водную смесьмасс-спектры, молекул рный ион 280, подкисл ют до рН 9-10 1 N водным рас- „еньший пик 282. твором сол ной кислоты. Водный раст-Рассчитано: С 53,00; Н 6,99; вор экстрагируют три раза равнымиN 17,66. объемами метилендихлорида. Метиленди-Найдено: С 53,15; Н 6,92; N 17,77.
4-бромпроизводное может быть приготовлено аналогично замещением POCl. на РВг в приведенной реакции.
П р и м е р 8. Приготовление транс- (t)-2-ацетиламин-6-п-пропил-5,5а,6,- 7 5 8,9,9а,10-октагидропиримидо(4,5-)- хинолина..
К раствору, содержащему 0,75 г транс-(+)2-амин-6-п-пропил-5,5аj 6,- 7 j8,9,9as, 10-октагидропиримидо(4,5-9)- хинолина в 20 мл пиридина, по капл м добавл ют 0,34 г ангидрида уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают под слоем азота до температуры кипени d применением обратного холодильника в .течение ночи. Тонкослойной хроматографией в этой точке бьшо определено , что исходный материал до сих пор присутствовал, поэтому добавл ют около 1,5 мл ангидрида уксусной кислоты и реакционную смесь снова нагревают в токе азота до температуры кипени с применением обратного холодильника , тех, использующей хлороформ - метанол (9si по объему) в раствор ющей системе, содержащей аммиак j определено, что реакци в большой степени подошла к завершению, но что
некоторое количество исходного материала еще присутствует. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, а образовавшийс -остаток растирают в порошок в гор чем этилацетате. После охлаждени образовавшиес кристаллы отфильтровывают5 получают 340 мг транс-(±)-2-ацетш1амин-6-п-пропил- -5j5a56,7,859,9a,10-октагидропиримидо ( )хины1ина.
Rf 0,7; молекул рный ион 288; ЯМР и ИК-спектры в соответствии с предложенной структурой,
П р и м е р 9. Приготовление транс -(+)-2 бензоиламин 6-п-пропил-5,5а,- 65758s959a,10-октагидропиримидо(4,5- -|) хинолина.
Следу процедуре примера 8, транс -(4-)-2-амин-6 -п-пропил-5,5а,6,7 j8,9, 9as10-октагидропиримидо(4,5-)хинолин ввод т во взаимодействие с хлористым бензоилом в растворе пиридина Остаток желто-оранжевого масла в количестве 450 мг, полученного после обработки реакционной смеси, хромато графируют над силикагелем Florisil, использу в качестве элюента хлороформ с повьш1ающимис количествами (0-Ш об,%) метанола. Фракцию 10, содержащую 2--бензоиламиновое соедине
кие, упаривают в вакууме, остаток раствор ют в этаноле и через раствор пропускают газообразный хлористый водород. Добавлением эфира в точке начинающегос осаждени осадка получают дигидрохлорид транс-(±)-2-бензо- иламин-6-п-пропил-5,5а,6,7,8,9,9а,10- -октагидропиримидо(4,5-)хинолин, молекул рный ион 350,
Анализ (после сушки при 130°С):
Вычислено С 59,57; Н 6,67; N 13,23.
Найдено: С 59,35; Н 6,85j N 12,99,
Пример 10. Приготовление 5aS, 9а8-2-амин-6-п-пропил-5,5а,6,7,8,9,- 9а,10-октагидропиримидо(4,5-j)хинолина . .
5
0
5
К раствору из 3,37 г 4aS, 8aS- -1-n-прЬпил-6-оксодекагидрохинолина (приготовленного в примере В),в 60 мл толуола цо капл м добавл ют 6,60 г трис(диметиламин)метана. Образовав- щуюс смесь греют 4 ч до температуры кипени с применением обратного-холодильника , после чего с помощью ТСХ устанавливают отсутствие п тна, соответствующего исходному материалу. Концентрацией реакционной смеси получают 4,813 г желтого масла, которое хроматографируют в колонке 50 мм х X 30 см над силикагелем, использу в качестве элюента 8%-ный раствор метанола в метилендихлориде с концентрированной гидроокисью аммони . Фракций, в которых с помощью ТСХ определено содержание 4aS, 8aS-1-n- -пропил-6-оксо-7-диметиламинметилен- декагидрохинолина, объедин ют, получают 3,651 г желтого масла. Этот материал без дальнейшей очистки раствор ют в 30 мл этанола, а раствор
добавл ют к сусгпензии 2,56 г гуани- ,динкарбоната в 70 мл безводного этанола . Реакционную смесь греют 18 ч до температуры кипени с применением обратного холодильника, после чего охлаждают в лед ной ванне. Осадок, который при этом образуетс , отфильтровывают , получают 3,506 г-тонких светло-желтьпс игольчатых кристаллов, содержащих соль 5aS, 9а8-2-амин-6-п5 -пропил-5,5а,6,7,8,9,9а,10-октагидро- пиримрздо(4,5-9)хинолина, Полученную таким образом соль стандартной процедурой превращают в гидрохлоридную
0
соль.Дигидрохлоридную соль раствор ют в воде.Образовавшийс кисльй водньга ра твор перевод т в основной с помощью гид роксида натри .Свободное основание,нерастворимое в щелочном слое,отдел ют и экстрагируют в метилендихлорид.Выпариванием экстракта досуха получают белую пену, которую раствор ют в смеси растворителей метанолметилендихлорид в соотношении 1:1 и раствор насыщают газообразным НС1. Концентрированием раствора получают желтую пену, которую перекристаллизовывают из смеси метанол - этилацетат, получают белый порошок, содержащий дигидрохлоридную соль 5aS, 9а8-2-амин-6-п-пропил-5,5а 6,7,8,9,9а,10-октагидропиримидо(4,5- -)хинолина, имеющую следующий элементный анализ:
Рассчитано: С 52,67; Н 7,58; N 17,55; С1 22,21.
Найдено: С 52,39; Н 7,36; N 17,31 С1 22,40.
о(25 +108, о(/ +405,2 (оба в метаноле, с 1,0).
Проведены биологические испытани полученных описываемым способом производных пиримидо Г4,5-/у хинолина.
Взрослые мужские особи крыс линии Sprague-Dawleg, вес щие около 200 г, помещают в комнату с кондиционирован- Iным воздухом и регулируемым освеще- нйем (освещение от 6 ч утра до 8 ч .вечера), дают лабораторную еду и воду ad libitum. Кажда крыса за 18 ч перед введением исследуемого лекар- ственного препарата получает внутри- брюшиннз ю инъекцию 2,0 мг резерпина в водной суспензии. Резерпин назначали ,чтобы сохранить посто нно повышенными уровни пролактина у крыс. Исследуемое соединение было растворено .в 10%-ном этаноле и инъецировано вну- трибрюшинно в дозах от 100 до 1 мг/кг Кажда доза исследуемого соединени была применена на группе из 10 крыс, а контрольна группа из 10 самцов получила эквивалентное количество 10%- ного этанола. Спуст час после обработки все крысы бьши обезглавлены, а аликвотные пробы сьшор отки (150 мл) анализировали на пролактин.
Разница между уровнем пролактина у обработанных и контрольных крыс, деленна на уровень пролактина у контрольных крыс, равн етс проценту торможени выделени пролактина, от
5
0
5
0
5
0
5
0
5
несенному к данной дозе. Данные привод тс в табл. 1 и 2.
В некоторых случа х кажда доза бьта исследована более одного раза, тогда в таблице привод тс средние значени .
Предлагаемые соединени также активны при применении их через пищевод , транс-(+)-2-Амино-6-п-пропил- -5,5а,6,7,8,9,9а,10-октагидропиримидо (4,5-) хинолингидрохлорид (второе соединение в табл. 1) в дозе 10 мг при применении его через пищевод дал 74%-ное торможение, а при 50 мг/кг получен 91 % торможени .
Было обнаружено, что предлагаемые соединени допамин-В-2-агонисты эффективны дл изменени поведени у крыс, пораженных 6-оксидопамином, при испытании соединений, полезных при лечении паркинсонизма. В этом случае ставили опыт на пораженных крысах с новообразованными черными полосами. Соединение, имеющее активность доп- амин-агониста, заставл ет крыс изменить контралатеральные циклы в сторону поражени . После латентного периода , различного дл различных соединений , подсчитьшают число изменений в течение 15 мин.
Результаты такого испьттани приведены в табл. 3.
Предлагаемые соединени активны также при приеме через пищевод, несмотр на то что требуютс довольно высокие дозы дл получени существенного эффекта.
Соединени по изобретеншо понижают кров ное давление у крыс, имеющих самопроизвольную гипертонию, как показано следующим экспериментом.
Взрослые мужские особи крыс, имеющие самопроизвольную гипертонию (СГК), вес щие приблизительно 300 г, были анестезированы пентабарбиталом натри (60 мг/кг). Трахе была кан- нюлирована, и крысы дьшали комнатным воздухом. Пульсацию артериального кров ного давлени измер ли из кан- нкшированной сонной артерии, использу преобразователь СТЭТХЭМ (Р23 ID). Значение артериального кров ного давлени было рассчитано, как диасто- лическое кров ное давление плюс 1/3 пульсового давлени . Частоту сердеч- .ных сокращений контролировали кардио- тахометром. Раствор лекарственного препарата был введен внутривенно че171364238
рез катетер, введенный в бедренную
вену. Артериальное кров ное давление и частоту сердечных сокращений регистрировали на многоканальном осциллографе (Весмап, Модель Р511А). Исследование проводили через 50 мин после вмешательства.
В табл. 4 представлены результаты испытани дл транс-(±)-2-амин-6-п- -пропил-5,5а,6,7,8,9,9а,10-октагид- ропиримидо (.4,5- g )хинолина. Изменение было измерено непосредственно после инъекции. Основной границей значени
Частота допущений введени (ЧДВ)
дл достижени э кул ции Общее число садок с допущением введени , требуеемых дл достижени э кул ции
Каждому самцу крыс был дан раст- 1Q вор, содержащий либо чистьй носитель (1 миллимол рна уксусна кислота плюс 1 миллимол рна уксусна кислота ПЛЮС 1 миллимол рна аскорбинова
кислота) в воде, либо транс-{-)-2- артериального кров ного давлени бьшо g -амин-6-п-пропил-5,5а,6,7,8,9,9а,10- .181 ± 1,0 мм рт.ст, а значени час- -октагидропиримидо(4,5-)хинолингид- тоты сердечных сокращений 366 + . рохлорид в количестве 25 мг/кг в том ± 15 уд/мин.же носителе, подкожной инъекцией за
транс()-2-Амин-6-п-пропил-5,5а,- 30 мин до исследовани поведени . Че- 6,7,8,9,9а,10-октагидропиримидо(4,5- Q Рез неделю после испытани лекар- -д)хинолин и его транс(-)-стереоизо мер вл ютс сильнодействующими активаторами холинергических нейронов в
. полосатом теле крысы, что ведет к по- вьшению концентраций ацетилхолина в полосатом теле.
ственного средства бьш еще раз испытан чистый носитель.
Результаты эксперимента на 9 крысах привод тс в табл. 5. Повторение 25 испытани при 0,25 мкг было проведено со следующими результатами (табл.6.
Способность транс-(+)- или транс- значени представлены х ± С.О. дл -(-)-2-амин-4-допустимозамещенный-6- 11 крыс). В соответствии с данными, -алкил (или аллш1)-октагидропиримидо-. приведенными в табл. 5, лекарственный (4,5-д)хинолина или его соли воздей- 30 препарат вызыва статист ически значи- ствовать на сексуальное поведение самцов млекопитающих иллюстрируетс следующим экспериментом.
Бьши использованы самцы крыс, ко35
40
торым требовалось по крайней мере 5 мин дл э кул ции. Исследовани поведени начинали с помещени сексуально восприимчивой самки крысы в зону дл изучени поведени и немедленно прекращали после первой садки, следовавшей за э кул цией. Были получены следующие показатели поведени :
Скрытый период садки (СПС)ни самки до
первой садки
Скрытый период допу- Врем от помеще- щени введени (СПДВ) ни самки до допущени введени 50 Скрытый период э ку- Интервал времел ции ССПЭ)
Постэ кул ционный интервал (ПЭИ)
Частота садок (ЧС)
мые улучшени в СПЭ и ЧС по сравнению с обработкой носителем , а также,в СПДВ по сравнению с предшествующей обработкой носителем. Эти данные показывают улучшение в сексуальной де тельности. В соответствии с данными , представленными в табл. 6, разова подкожна доза лекарственного препарата в 250 нг/кг вызвала статистически значимые улучшени в СПЭ в сравнении с предшествующей обработкой носителем. Несмотр на то,что не бьшо статистически значимых различий в сравнении средних значений де Врем от помеще- 45 тельности между лекарственным препаратом и последующими откликами носител , важно .отметить, что 6 из 11 крыс показали лучшую де тельность, в каждом показателе де тельности после обработки лекарственным препаратом в сравнении с последующей обработкой носителем, а 9 и 8 из 11 крыс показали улучшени в ЧС и ЧДВ соответственно . Эти данные подтверждают, что дигидрохлорид транс-(-)-2-амин- -6-л-пропил-5,5а,6,7,8,9,9а,10-окта- гидропиримидо(4,5-д)хинолин вли ет на поведени в дозах до 250 нг/кг. Подобные эксперименты были проведены
ни от допущени введени до э кул ции
Интервал времени 55 от э кул ции до следующей садки Общее число садок , требующихс ;
18
Частота допущений введени (ЧДВ)
дл достижени э кул ции Общее число садок с допущением введени , требуеемых дл достижени э кул ции
Каждому самцу крыс был дан раст- вор, содержащий либо чистьй носитель (1 миллимол рна уксусна кислота плюс 1 миллимол рна уксусна кислота ПЛЮС 1 миллимол рна аскорбинова
Рез неделю после испытани лекар-
ственного средства бьш еще раз испытан чистый носитель.
Результаты эксперимента на 9 крысах привод тс в табл. 5. Повторение испытани при 0,25 мкг было проведено со следующими результатами (табл.6.
10
20
25
19
ри дозе лекарственного препарата ,5 нг/кг подкожно, но вли ние на оведение не было отмечены.
Вли ние транс-(-)-2-амин-6-п-про- Ш1-5,5а,6,7,8,9,9а,10-октагидропи- имидо(4,5-з)хинолингидрохлорида на ексуальное поведение самцов крыс акже было оценено дл тех крыс, у оторых отсутствовала способность к спариванию или способность к достижеию э кул ции в течение 30 мин. Вли ние 25 мкг/кг подкожно введенного лекарственного препарата на половую е тельность импотентных крыс представлено в табл. 7. Оказалось, что екарственный препарат стимулирует сексуальное поведение у тех животных , которые ранее не про вл ли сексуального поведени , а также усиливает сексуальное поведение у тех животных , которые были неспособны к достижению э кул ции. Эти животные показали значимое восстановление в ЧС после обработки лекарственным препаратом .
В табл. 8 представлена активность самцов, достигающих э кул ции.
Вли ние транс-(±) и транс-(-)-2- -амино-6-п-пропил-5,5а,6,7,8,9,9а,10- Q -октагидропиримидо(4,5-9)хинолингид- - рохлорида на сексуальное поведение самок млекопитающих бьшо оценено у ишенных ичников эксрог нобработан- ных крыс. Изменение отношени числа сгибаний позвоночника, приход щихс на одну садку, было измерено. В табл.9 представлены результаты этого эксперимента .
Подобный эксперимент был проведен на двух стереоизомерах: транс-(-)-2- -амин-6-п-пропил-5,5а,6,7,8,9,9а,10- -октагидропиримидо(4,5-д)хинолине и транс-(+)-изомере. Отклик к транс- -(+)-изомеру бьш незначительно больше , чем к отклик к чистому носителю (0,093 ± 0,063 к 0,035 ± 0,018), тогда как транс-(-)-изомер показал высоко значимое изменение 0,753 ±0,031.
В табл. 10 показано вли ние дозы транс-(-)-2-амин-6-п-пропил-5,5а,6,- 7,8,9,9a, 10-октагидропиримидо(4,5- j)- хинодина на отношение числа сгибаний позвоночника, приход щихс на одну садку, у лишенных ичников эксроген- обработанных крыс. Все значени вл ютс X i СО дл 19 животных (подкожно ) и. дл 8 животных при приеме через рот (воды как носител ).
136423
15
35
40
45
50
55
10
20
25.
Q -
423Й 20
Отклик поведени к носителю был значительно ниже (,1), чем отклик поведени к лекарству при всех дозах и пут х применени .
транс-(+)-Стереоизомеры или 5aS, 9а5-стереоизомеры вл ютс допамин- -D-1-агонистами. Они прЬ вл ют активность D-1-агонистов несколькими способами . Одним из способов вл етс стимулирование образовани цикличес-. кого АКФ в мембране полосатого тела крысы.,
5aS, 9а8-2-Амин-6 П-пропил-5„5а,- 15 10-октагидропиримидо(4,5- -)хинолин, 5aR, 9аК-эн нтиомер и со- ответству ощит рацемат бьшк исследованы на их способность активировать аденилагщ.-клазу в мембране полосатого крысы, измеренную как увеличение концентрации циклического АМФ (аденозин-5-монофйсфат). Результаты привод тс в табл. 11. Допамин бьш использован, как положительный контроль .
В присутствии 10 мкмоль ГТФ основна активность аденилатциклазы в мембранах полосатых тел крысы имеет средиее значение + С.О. величины 196,2 + 20,3 пмоль/мин/мг протеина. Соединени были исследованы трижды.
В соответствии с табл. 10, 5aS 9аЗ-энантиомер значительно увеличивал образование циклического АМФ, определ значительную активность D-1-доп- амин-агониста. Он был более активен, чем рацемат, в то врем как увеличение циклического АМФ, вызванного 4aR, 9аК-энантиомером, едва лишь удовлетвор ло требовавшемус значению уровн значимости.
Вторым, особенно чувствительным индикатором активности D-1-агониста вл етс определение истечени циклического АМФ в тонких срезах тканей, использу процедуру Штооф. В этой процедуре ткань полосатого тела отсекают от крысиного мозга и крошат на фрагменты 0,3 х 0,3 мм. Фрагменты ткани суспендируют в подход щей буф- ферной системе (например, сбалансированный солевой раствор Earl), и суспензи непрерывно аэрируетс смесью в отношении 95:5, в то врем как в ней поддерживаетс температура . Свежеприготовленные фрагменты ткани перенос т в свежую среду, в которую добавл ют коровий сьшоро- точный альбумин (2,5 мг/мл) и 3-изо35
40
45
50
55
бутил-1-метилксантин (1 ммоль) дл блокировани расщеплени циклического АМФ. Фрагменты ткани инкубируют в буферном растворе без лекарственных препаратов и затем перенос т в ту же среду с добавленными лекарственными препаратами. Аликвотные части инкубационной среды, с лекарственными препаратами и без них, анализируют дл оп ределени концентрации циклического АМФ точным радиоиммунологическим анализом . Воздействие лекарственного препарата на истечение выражаетс как процент оставшегос и стечени .
Была применена следующа среда, мг/л:
6800 402,6
2201,1 137,99 147,88
1009 191,1
10
описанных экспериментах применил сульпирид дл подавлени отрицательного (анти-0-1) эффекта -любого лекарственного препарата, действующего как допамин-Б-2-агонист. Авторами предварительно продемонстрировано, что D-2- агонист подавл ет образование циклического АМФ (эффект противоположный тому, что производитс 1-1-агонистом) Как известно, сульпирид вл етс антагонистом гипофизным 1-2-рецепторам Добавление сульпирида к исследуемой
NaCl
КС1
NaHCOj
MgSO,-7H,0
d-Глюкоза
2H,0
Фенол красный
В
блокирует любой 1-2-зффект лекарственного препарата в восстановлении выработки циклического АМФ. Продемонстрировано отсутствие вли ни сульпирида на вырабатывание в ткани полосатого тела циклического АМФ с использование KF 38393 (1,2,3,4-тетрагидро-7,8-ди- окси-1-фенил-1Н-3-бензазепин) как чистый 1-1-агонист с указанием того, что 1-2-рецепторы не были затронуты и соединение не про вл ло активности 1-2-агониста.
Результаты одного такого определени дл 5aS, 9а5-2-амин-6-п-пропил- -5,5а,6,7,8,9,9а,10-октагидропирими- до(4,5-д)хинолиндигидрохлорида (соединение А) привод тс в табл. 12.
Определена остра токсичность пред лагаемых соединений при пероральном введении крысам штамма Гарльн Фишер
15
10
20
25
344. Установлено, что доза половин ной выживаемости (ЛД. с 95%-ным пределом гарантии) испытуемого соединени при пероральном введении крысам составл ет 197 (182-214) мг/кг (в пересчете на активность) дл мужских особей и 234 (218-252) мг/кг (в пересчете на. активность дл женских особей.
Таким образом, производные пирими- до Г4,5-д хинолина, полученные предлагаемым способом, относ тс к категории среднетоксичных соединений, при этом предлагаемые соединени вл ютс активными антагонистами D-1- и D-2- -допамина, не вызьшающими при этом .каких-либо побочных эффектов, обладающими , кроме того, свойством снижать кров ное давление и воздействовать ца сексуальное поведение самцов млекопитающих , что вл етс совершенно новым свойством соединений р да пи- римидо 4,5-( хинолина.
Claims (1)
- Формула изобретениСпособ получени производных пири- мидо 4,5- хинолина общей формулы.30-;cgКз35где R - С -С -алкил-,R2 - .NH, NHCHg, N(CE) R j - водород,RI240или их оптически активных изомеров, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты, отличающийс тем, что соединение общей формулы0,XO45гдеK .R имеет указанное значение.5055Y - ацетил или диметиламинметилен, или его оптически активные изомеры подвергают взаимодействию с соединением общей формулыX NH, HN С.или его солью в органическом пол рном растворителе при кип чении и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты.т a б л и ц a 1RzJR,5aR, 9аК-изомерRiТаблицаЗТаблица4Носитель (доНоситель (после обработки )37,5 (3/8)ТаблицаЗТаблицаб50,0 (7/14)29Значительно больше, чем лекарственный препарат (Р v 0,003)Таблица9Носительтранс-(+)-Рацемат 25транс-(-)-Стереоизомер25Значительно больше, чем носитель ,05 Значительно больше, чем транс-(+)-Р 0,05.Таблиц аЮПодкожноТо же - - Через ротТо же136423830Таблица0,158 i 0,042 0,580 + 0,0630,760 + 0,0580+ -f0,074 ±0,025 0,284 + 0,064 0,405 ± 0,083 0,786 ± 0,028 0,008 ± 0,021 0,467 ± 0,033 0,558 + 0,0633171,6 ± 8,2,65 X 114,0 + 11,2Редактор М.ЦиткинаСоставитель В.Волкова Техред л.СердюковаЗаказ 6387/58Тираж 372ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска наб., д. 4/5Производственно-полиграфическое предпри тие, г. Ужгород, ул. Проектна , 4136423832 Таблица 11Т а б л и ц а 1271,6 ± 8,214,0 + 11,2О 60Корректор В.Бут га
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/535,503 US4501890A (en) | 1983-09-26 | 1983-09-26 | Trans-(±)-2,4,6-substituted-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydro-pyrimido[4,5-g]quinolines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1364238A3 true SU1364238A3 (ru) | 1987-12-30 |
Family
ID=24134518
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU843784051A SU1364238A3 (ru) | 1983-09-26 | 1984-08-21 | Способ получени производных пиримидо @ 4,5- @ хинолина или их оптически активных изомеров,или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4501890A (ru) |
| SU (1) | SU1364238A3 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11242341B2 (en) | 2016-10-06 | 2022-02-08 | Assia Chemical Industries Ltd. | Solid state forms of valbenazine |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4647667A (en) * | 1982-11-03 | 1987-03-03 | Eli Lilly And Company | Octa- and deca-hydroquinoline intermediates |
| US4567266A (en) * | 1982-11-03 | 1986-01-28 | Eli Lilly And Company | Method of preparing octahydro-1H(and 2H)-pyrazolo[3,4-g]quinolines |
| US4599339A (en) * | 1983-09-26 | 1986-07-08 | Eli Lilly And Company | Use of pyrimido[4,5-g]quinolines in treating parkinsonism |
| US4778894A (en) * | 1983-09-26 | 1988-10-18 | Eli Lilly And Company | 6 oxo-decahydroquinolines |
| US4622398A (en) * | 1985-06-24 | 1986-11-11 | Eli Lilly And Company | Dialkylaminotetrahydroquinazoline |
| US4831145A (en) * | 1986-03-31 | 1989-05-16 | Eli Lilly And Company | 7-phenylsulfonyloxymethylene-6-oxo-perhydroquinolines |
| US4764609A (en) * | 1986-03-31 | 1988-08-16 | Eli Lilly And Company | Synthesis of 2-aminopyrimido[4,5-g]quinolines |
| US5134143A (en) * | 1986-06-16 | 1992-07-28 | Eli Lilly And Company | BCD tricyclic ergoline part-structure analogues |
| US4826986A (en) * | 1986-06-16 | 1989-05-02 | Eli Lilly And Company | 6-Oxo-trans-octa- and decahydroquinolines |
| US4977160A (en) * | 1986-06-16 | 1990-12-11 | Eli Lilly And Company | BCD tricyclic ergoline part-structure analogues |
| US4762843A (en) * | 1986-09-15 | 1988-08-09 | Warner-Lambert Company | Hetero [f] fused carbocyclic pyridines as dopaminergic agents |
| US5196416A (en) * | 1987-08-28 | 1993-03-23 | Eli Lilly And Company | Transdermal flux-enhancing pharmaceutical compositions comprising azone, ethanol and water |
| US5084480A (en) * | 1987-11-06 | 1992-01-28 | Fujisawa Usa, Inc. | Pentamidine salts useful in the treatment of pneumocystis carinii pneumonia |
| US5057515A (en) * | 1989-07-24 | 1991-10-15 | Eli Lilly And Company | Method for agonizing a dopamine receptor |
| US4939259A (en) * | 1989-07-24 | 1990-07-03 | Eli Lilly And Company | 2-oxo-pyrido[2,3-g]quinoline derivatives |
| US5006525A (en) * | 1989-07-24 | 1991-04-09 | Eli Lilly And Company | Dopamine agonists method |
| US4977149A (en) * | 1989-07-24 | 1990-12-11 | Eli Lilly And Company | Pyridoquinoline dopamine agonists, compositions and use |
| JPH07509215A (ja) * | 1990-11-14 | 1995-10-12 | カイロン コーポレイション | ジヒドロ葉酸還元酵素の特異的阻害およびそのための化合物 |
| US5416090A (en) * | 1991-01-31 | 1995-05-16 | Eli Lilly And Company | Method of treating inflammation |
| US5969136A (en) * | 1992-10-15 | 1999-10-19 | Eli Lilly And Company | Cyclization for preparing antifolate compounds |
| DE10041478A1 (de) * | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung |
| US20030212085A1 (en) * | 2001-04-17 | 2003-11-13 | Mccall Robert B. | Treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
| DE10334187A1 (de) * | 2003-07-26 | 2005-03-03 | Schwarz Pharma Ag | Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen |
| DE10334188B4 (de) * | 2003-07-26 | 2007-07-05 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen |
| TWI537274B (zh) * | 2011-03-14 | 2016-06-11 | 橘生藥品工業股份有限公司 | 新穎之八氫噻吩并喹啉衍生物、含有其之醫藥組成物及該等之用途 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4198415A (en) * | 1979-01-22 | 1980-04-15 | Eli Lilly And Company | Prolactin inhibiting octahydro pyrazolo[3,4-g]quinolines |
-
1983
- 1983-09-26 US US06/535,503 patent/US4501890A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-08-21 SU SU843784051A patent/SU1364238A3/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент US № 4198415, кл. С 07 D 471/04,опублик. 1980. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11242341B2 (en) | 2016-10-06 | 2022-02-08 | Assia Chemical Industries Ltd. | Solid state forms of valbenazine |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4501890A (en) | 1985-02-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1364238A3 (ru) | Способ получени производных пиримидо @ 4,5- @ хинолина или их оптически активных изомеров,или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты | |
| EP0873340B1 (en) | Heterocyclic substituted cyclopentane compounds | |
| KR930002492B1 (ko) | 6-티오크산틴 유도체의 제조방법 | |
| IE47884B1 (en) | Xanthine derivatives having antiallergic activity and pharmacological preparations containing them | |
| KR870001159B1 (ko) | 피라졸-환 알킬화된 피라졸로 퀴놀린의 제조방법 | |
| JPH07503022A (ja) | ピリドン誘導体，その製造方法およびその医薬としての使用 | |
| Hardtmann et al. | Synthesis and biological evaluation of some 10-substituted 2, 3-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-5 (10H)-ones, a new class of bronchodilators | |
| US6420373B1 (en) | 9-N-Bicyclic nuceoside agents useful as selective inhibitors of proinflammatory cytokines | |
| EP0369145A2 (en) | Pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and medicines comprising the same | |
| CA1250582A (en) | Tetrahydrocorynantheine derivatives and process for their preparation | |
| US4725687A (en) | 5-methyl-5-deaza analogues of methotrexate and N10 -ethylaminopterin | |
| DE1795022B2 (ru) | ||
| RU2200737C2 (ru) | Пиримидо[4,5-b]индолы и промежуточное соединение (варианты) | |
| EP0039913B1 (en) | Tetrazolylcoumarin derivatives, process for preparing the same and composition containing the same | |
| US20010051638A1 (en) | Ethanol solvate of (-)-cis-2- (2-chlorophenyl)-5, 7-dihydroxy-8 [4R-(3S-hydroxy-1-M ethyl) piperidinyl} -4H-1-benzopyran-4-one | |
| US6541482B2 (en) | Carbocyclic nucleoside agents useful as selective inhibitors of proinflammatory cytokines | |
| SU900807A3 (ru) | Способ получени производных карбазола | |
| JPS62473A (ja) | ジアルキルアミノテトラヒドロベンゾチアゾ−ルおよびオキサゾ−ル | |
| PL80112B1 (ru) | ||
| US4455420A (en) | 4-Amino-7-(5-deoxy-beta-D-ribofuranosyl)-5-iodo-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidine | |
| NO312400B1 (no) | Anvendelse av teofyllinderivater for behandling og profylakse av sjokktilstander, nye xantanforbindelser og deres fremstilling | |
| RU2768451C1 (ru) | Селективный антагонист рецепторов типа A2A | |
| EP0101162B1 (en) | Novel 3-(2-(azabicyclo) ethyl)1,2,3,4-tetrahydro-5h(1)benzopyrano(3,4-c)pyridin-5-ones, pharmaceutical compositions containing them and processes for their production | |
| SU1421258A3 (ru) | Способ получени транс-октагидрооксазоло(4,5 @ )хинолина или его фармацевтически приемлемых солей | |
| FI57589B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av blodtrycket saenkande 6-substituerade 3-karbetoksihydrazinopyridaziner |