SU900807A3 - Способ получени производных карбазола - Google Patents

Description

В ходе этого процесса соединени  формулы I t раствор ют или взвешивают в соотаетствующем копичестве под ход щего кислотного растворител , такого как лед на  уксусна  кислота, трифторуксусна  кислота или метанольный хлористый водород, с последующим добавлением натрий-цианборгидрида (NaBHj С ) ., NaBHs CN, обыкновение гигроскопичен и, хот  может добавл тьс  в реакционную смесь в твердом виде, на практике раствор етс  в инертном растворителе, легко его раствор ющем , таком как метиловый или этиловый спирт, с последую1чим добавлением полученного раствора в реакционную смесь. В ходе добавлени  NaBHjCN (либо в твердом виде, либо в растворе) целесообразно выдерживать внутреннюю тем пературу реакционной смеси в диапазоне 0-50°С в це  х см гчени  экзотермичности реакции и уменьшени  выделени  газов во врем  процесса добавлени . k)л pнoe соотношение NaBHgCH и соединени  формулы i I колеблетс  между 1 и 10. RO завершен доба81тени  реакции заканчивают путем перемешивани  смеси в течение t и 2 ч в диапазоне от комнатной температуры до . При1(енен е систем натрийборгидрид (МаВН4)-карбонова  кислота йл  алкилироеани  амииов представл ет собой альтернатийный фективн способ получени  соедииеш фо0му1Ш 1, где fi метил или этил О fl R, -R - С, где R, R,, У, и У вышеприееден1тое значение.В ходе этого процесса соединени  формугам I, где все вьшеприведенное значение за исключением Rj, обоэиача«щего водород, апкилируют при атоме ааота в положении 9 путем обработки с из- . бытком натрийборгидрида и избытком либо муравьиной либо уксусной кислот в зависимости от вводимого алкильного заместител , например, где RJ метил (Me) или этил (Et), соответственно . Реакцию ведут 8 температурном диапазоне от 20° до 100° С в течение 1-2 ч с добавлением инерт ного растворител  или без него. К пригодным инертным растворител м относ тс  бензол и тетрагидрофуран. В зависимости от молекул рной пло кости, проход щей через атомы С 2, а и 9а соединений формулы I, атом Н а положении а может быть пространственно ориентирован на той же стороне положение (цис) или на противоположной стороне {положение транс) плоскости, что атом Н в положении 9а. Гексагидрокарбазолы формулы I,  вл ютс  цис-изомерами, т.е. атомы Н в положени х ta и За пространственно ориентированы на той же стороне молекул рной плоскости, проход щей через атомы С 2, а и За. Каждое из цис-соединений формулы ( имеетс  в двух диастереоизомерных формах за счет асимметрии атома С е положении 2, так что в объем вход т как отдельные диастереоизомеры, так и их смеси, получаемые вышеописанными способами. Диастереоизомерные Формы могут быть разделены на оптически активные правоврашающие (+) и левовращающие (-) энантиомеры общеизвестными специалисту способами. Соединени  1 ввод тс  в терапевтическом количестве в организм человека гюр й а 0,1-50 мг/кг в сутки. Некоторые из предпочтительных соединений ввод тс  в количестве 0,5-10 мг/кг в сутки, наиболее предпочтительные в количестве 1-5 мг/кг в сутки. Стандартные дозы (составы), пригодные йл  внутреннего введени , содержат примерно 2,5-250 мг й«йству дего начала на единицу. В этих фар«лаиевтических составах действую11{ее начало обычно содержитс  в количестве примерно 0,Ot-99 по весу в пересчете на общий вес состава. Действующее начало может вводитьс  орально в твердом виде, например в виде капсул, таблеток и порошков, или в жидком виде (эликсиры, сиропы и взвеси), его также можно вводить парентера ьнши путем в виде стерильных станйарт шх доз или же ректа ьно, 8 виде суппозиториев. Желатиновые капсулы содержат действукадее начало и носители в виде порошка , как лактоза, сахароза, манитол, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магни , стеаринова  кислота и т.п. В цел х изготовлени  таблеток могут найти применение сходные разбавители . Как таблетки так и капсулы могут изготовл тьс  в виде средств замедленного действи  в течение нескольких часов. Отпрессованные таблетки могут иметь сахарное или уничтожающее плохой вкус или же защитное покрытие от вли ний атмосферных  влений а также энтеральное покрытие в цел х достижени  селективной дезинтеграции в кишечно-желудочном тракте. Жидкие стандартные дозы могут содержать дл  орального введени  кра сители или вкусовые вещества дл  увеличени  готовности пациента их принимать. В обше сложности вода, соответств ющие масла, рассол, водна  декстроза (глюкоза) и родственные сахарные растворы и гликоли, как пропиленгликоль или полиэтилемг иколи  вл ютс  подход щими носител ми дл  парентеральных растворов. Растворыдл  парентерального введени  предпочтитель но содержат растворимую в воде соль действующего начала, соответствующие стабилизаторы и, в соответствующем случае, буферные вещества. Антиокислители , как натрийбисульфит, натрийсульфит или аскорбинова  кислота в чистом виде или же в сочетании дру с другом  вл ютс  подход щими стабилизаторами . Применение находит также лимонна  кислота и ее соли и этилендиаминтетрауксусна  кислота. Дополнительно , парентеральные растворы могут содержать консервирующие сред ,ства, как бензалконийхлорид, метилили пропил-парабен и хлорбутанол. Суппозитории содержат действующее начало в пригодном маслообразном или раствор ющемс  в воде основании.К первой группе относ тс  какаовое мас ло и жиры с аналогичными свойствами, а к растворимым в воде сол м отно-с тс  полиэтиленгликоли. Пример 1. М-(цис-1,3,,а, 9,9а-Гексагидро-2Н-карбазол-2-ил)ац амидгидрохлорид (соединение 1а). Раствор 5,70 г (0,025 моль) М-(1, 3, ,9-тетрагидро-2Н-карбазол-2-ил) ацетамида в мл лед ной уксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре и в течение мин по капл м дс авл ют раствор 1,57 г (0,025 моль) NaBHjCN в 15 мл МеОН. Реакци  слегка экзотермична с некоторым выделением газа. После перемешивани  в течение ночи (примерно в течение 16 ч) при комнатной температуре лед ную уксусную кислоту выпаривают , а остаток смешивают с 150 мл воды. Затем по капл м добавл ют концентрированную хлористоводородную кислоту () и после перемешивани  в течение 0,5-1 ч фильтрацией удал ют нерастворившийс  продукт. Прозрачный бесцветный фильтр подщелачивают избытком 50%-ной NaOH, продукт экстрагируют хлороформом. Экстракты промывают водой, сушат, выпаривают остаток, перекристаллизовывают из изо-РгОН, получа  3,64 г (выход 70%) белого твердого продукта, т.пл. 190-191С. Раствор свободного основани  в метаноле обрабатывают избытком хлористого водорода. По добавлении безводного эфира выпадает названное соединение , которое после охлаждени  фильтруют и перекристаллизовывают, т.пл. 2 5-247 С. Аналогично примеру 1, получают 1 г соединени . В ходе процесса (шкала 0,025 моль) лед ную уксусную кислоту выпаривают, остаток обрабатывают 60 мл воды. По добавлении концентрированной сол ной кислоты с доведением рН до 1-2, гидрохлоридна  соль выпадает непосредственно из первоначального прозрачного раствора , ее .выдел ют (| 1льтрацией. Дес тикратное мол рное количество NaBHjCN, используемого дл  получени  1х(таблица) раздел ют на 2 одинаковые порции, добавл   по отдельности через 7 ч. Затем перемешивают в течение ночи при комнатной температу- ре . Соединени , сведенные в таблице, определ ют и испытывают на биологиМеское действие либо в виде свободных оснований либо их гидрохлоридных солей (столбец с формулами). Пример 2. М-(цис-9-этил-1, B.t.a, 9, 9а-гексагидро-2Н-карбазол-2-ил )-ацетамид(соединение 2у). i Раствор 9,0 г (0,15 моль) лед ной уксусной кислоты в 75 мл ТГФ обрабатывают по порци м 1,89 г (0,05 моль) NaBH4, выдержива  температуру при . По прекращении выделени  Hj (приблизительно через 3 ч) добавл ют 2,30 г (0,01 моль) Ы-(цис-1,3,, a,9 9a-гeкcaгидpo-2H-кapбaзoл-2-ил)ацетамида , обрабатыва  полученный раствор с обратным холодильником 3 ч. По охлаждении ТГФ выпаривают в вакууме , остаток раствор ют в хлороформе. Хлороформный раствор промывают 1 н водной NaOH и затем сушат безводным KjCOj. После этого фильтруют, выпари|Вают хлороформом и получают белый юстаток, который после перекристал79008078

лизации из этилацетата-циклогексана ДУ  способу примера 2, из H(,3, плавитс  при 150-151 С (выход 2,3 г 4,,9,9а-гексагидро-2Н-карбазолназванного соединени ),2-ил)-ацетамида получают М-(цис-1,

При замещении муравьиной кислотой s -карбазол-2-ил)-ацетамид (соединение уксусной кислоты, в остальном же с е- to таблица).

3,,,9 9а-гексагидро-9-метил-2Н

сонеНН1 EtOH ,„ Н НСЕ

СО СОМеНН2 J.PrOH , FMjO НС

СОМеНН1,5МбОН 253-25 С Н.т C1N,

СОМеННТ 95 EtOH ,,, H,T8rNj,0-HCl

СОМеННt EtOH 232-233С tgHjoNjO-HCt

СОМеНН1 35 EtOH 2 0-2«1С дНад гО/НСЕ

COfteНИ1 EtOH-2HjO284-285С ,,,N,5 ,

КОМе Н HI Н.О

НН 1 f.PrW196-198СдН гМ Ог

НН 1 };РгОН190-192t H | 0

ИН 1 .РгОН17 -176CfgHigNjOj

НН 1 .-РгОН17 -176CtgHjeNjOj.

НН 1 EtOH150-131C,,HjgNjOj

НН. 1 EtOH197-199C oH N O

НН 1 l.-PrOH183-184Cj,H,

ННе 1 i.-PrOH 90-191С Н оМ О

НН l.lHeOH210-212С,, N,5 NjOHCE

НН 1.5Et°OH235-236С,; H oNiO-HC t

n НН 1.5i.-PrOH184-185«(

,;

253-25 C«H NiOi-HCt

Claims (1)

1. « q-.h hFi . HCOjMe HH HMe HE HMe HCOMe Формула изобретени  Способ получени  производных кар базола общей формулы « « где R-водород,метил.этил или R-С где ц - водород, алкил 1- С, метокси-или этоксигруппа; RJ, - водород или метил; RJ - водород, метил или этил У - водород, фтор, хлор, бром, окси, метил, бензилокси- или алкоксигруппа с 1-6 С; 900807 Продолжение таблицы T HH I.BEtOH-Et O1t 7- l 9C, H . HH 1.5 MeOH-EtjO20k-2Q5С,,, H,| N,0jHCt HH 2 MeOH30i -306C,H,bNj 2HC HH 5 MeOH275-277С , H,| N -2HCt HH 5 HeOH273-275C H Nj-2HCt MeH 10 MeOH-Et O2 3-2 5C HjpN2-2HCf HEt - EtOAc-C H,150-151C,6 Н„ Yj - водород или хлор, при условии, что У7 - хлор, только если У, - хлор, отличающийс  тем, что производное тетрагидрокарбазола общей формулы где R( jRj, R, У и У - имеют ышеуказанные значени , подвергают осстановлению в кислотной среде. Источники информации, рин тые во внимание при экспертизе 1. G,W, Gribble, I.Am. Chem. sor., 6, 7812, 197.