HU177424B - Process for preparing carbazole derivatives with antidepressive activity - Google Patents

Process for preparing carbazole derivatives with antidepressive activity Download PDF

Info

Publication number
HU177424B
HU177424B HU79DU303A HUDU000303A HU177424B HU 177424 B HU177424 B HU 177424B HU 79DU303 A HU79DU303 A HU 79DU303A HU DU000303 A HUDU000303 A HU DU000303A HU 177424 B HU177424 B HU 177424B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
methyl
compounds
hydrogen
Prior art date
Application number
HU79DU303A
Other languages
English (en)
Inventor
Leonard J Fliender
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of HU177424B publication Critical patent/HU177424B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az I és II általános képletű új tetrahidrokarbazol- és cisz-hexahidro-karbazol származékok előállítására. E vegyületek hatásos antidepresszáns vegyületek, ezenkívül további antidepresszáns hatású vegyületek intermedier termékeiként szolgálnak.
959 309 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás analóg szerkezetű analgetikus és pszicho tró p hatású vegyületeket ismertet. E vegyületeket a XVIII képlettel jellemezhetjük. Az analóg XIX képletű vegyületeket szintén Mooradian és tsai [J. Med. Chem 18, 640 (1975)] ismertetik. E vegyületek kedvező, szívműködést elősegítő hatást mutatnak.
Canas-Rodriguez a 3 720 711 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismerteti a XX képletű antidepresszáns hatású vegyületek előállítását.
Az idegrendszeri megbetegedésekhez tartoznak a 20 pszichózisok és neurózisok. Ezeknek a szimptómáknak a kezeléséhez tartozik a depressziós állapotok, félelemérzetek, nyugtalanság és hallucináció kezelése. A reaktív és endogén depresszió kezelésére egyaránt monoaminoxidáz inhibitort (MAO) alkat- 25 maznak így például tranilcipromint, nialamidot, fenelzint vagy pargilint a nem—MAO inhibitor-ként alkalmazható triciklusos aromás dibenzazepinek közül az ismert imipramint és dibenzocikloheptént, mint pl. amitriptilint említjük meg. 30
Mindezen készítmények mellékhatással is rendelkeznek, ami az említett készítmények eredményes alkalmazását kedvezőtlenül befolyásolja. A MAO inhibitorok reszketést, álmatlanságot, fokozott ve5 rejtékezést, nyugtalanságot, hipermániás magatartást, zavart állapotot, hallucinációt, görcsös állapotot, ortosztatikus vérnyomásemelkedést, szélsőséges esetben halált okozhatnak. Gyakran lép fel e készítmények használata során szédülés, fejlő fájás, fáradtság, vizelési nehézség, székrekedés, gyengeség, ejakulációs zavar, kimerültség, szájszáradás, látási zavarok, stb. Az Ijnipramin szedése során észleltek látási zavarokít, szájszáradást, székrekedést, vizelési nehézségeket, ortosztatikus 15 vérnyomásemelkedést, légzési nehézséget, szívizom infarktust, és pangásos szív zavarokat. Hasonló mellékhatások jelentkeznek az amitriptilin szedése során is.
A találmány célkitűzése olyan új pszichoterápiás vegyületek előállítása, amelyek hatásosak de egyúttal minimális mellékhatást mutatnak, vagyis a depresszió kezelésére eredményesebben alkalmazhatók mint a jelenleg ismert készítmények.
A találmány tárgya eljárás az I és II általános képletű vegyületek, és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítására, ahol az I és II általános képletben
Rx jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, vagy R—CO- csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, metoxi- vagy etoxi- csoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, 5 R3 jelentése hidrogénatom metil, vagy etilcsoport, Yi jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, továbbá hidroxi-, metil-, benziloxi- vagy
1—6 szénatomos alkoxi csoport,
Y2 jelentése hidrogén- vagy klóratom, azzal a fel-10 tétellel, hogy Y2 csak abban az esetben jelenthet klóratomot, ha Yi jelentése is klóratom, azzal jellemezve, hogy valamely III általános képletű vegyületet, ahol R3, Yi és Y2 jelentése a fenti, savas közegben egy IV általános 15 képletű vegyülettel, ahol Rj és R2 jelentése a fenti, reagáltatunk, majd a kapott II általános képletű vegyületet adott esetben savas közegben redukáljuk, továbbá a fentiek szerint kapott I és II általános képletű szabad bázisokat 20 adott esetben gyógyászatilag megfelelő savval savaddíciós sóvá alakítjuk.
Az I, II általános képletű vegyületek közül kedvező antidepresszáns hatással rendelkeznek azok 25 a vegyületek, ahol az I és II általános képletben
Rj jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy R—CÖ- csoport, ahol R jelentése metil- vagy etoxi-csoport, 30
R2 jelentése hidrogénatom, vagy metil-csoport, azzal a feltétellel, ha R2 jelentése R—CO-csoport, és R jelentése metil-csoport, ebben az esetben R2 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etil-csoport, 35 Yí jelentése hidrogén-, fluor, klór-, vagy brómatom, továbbá metil-, benziloxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-csoport,
Y2 jelentése hidrogén- vagy klóratom, azzal a feltétellel, hogy Y2 jelentése csak abban az eset- 40 ben lehet klóratom, ha Yi is klóratomot jelent.
Legkedvezőbb antidepresszáns hatást mutatják azok az I általános képletű vegyületek ahol a 45 képletben
Rj jelentése hidrogénatom, metil-, vagy RCO-csoport, ahol R jelentése 1—4 szénatomos alkil- metoxi-, vagy etoxi- csoport, 50
R2 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etil-csoport, Yi jelentése hidrogén, fluor-, klór- vagy brómatom, továbbá 1—4 szénatomos alkoxi-csoport, Y2 jelentése hidrogénatom. 55
Kedvező hatásúak azok a II általános képletű vegyületek is, ahol
R-ι jelentése hidrogénatom, metil- vagy R—CO- ¢0 -csoport, ahol R jelentése metil- vagy etoxi-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etil- csoport. 65
Yi jelentése hidrogén- fluor- klór- vagy brómatom, továbbá 1-4 szénatomos alkoxi-csoport,
Y2 jelentése hidrogénatom.
Hatásosak azok a I és II általános képletű vegyületek, ahol a képletben R!, R2, R3, és Yt jelentése a fenti, továbbá legkedvezőbb hatást mutatták azok az I és II általános képletű vegyületek, ahol a képletben Rí jelentése hidrogénatom, metivagy R—CO-csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, metil- vagy R—CO-csoport, ahol R jelentése 1—4 szénatomos alkil-, metoxi- vagy etoxi-csoport, illetve a II általános képletű vegyületekben R jelentése metil-, vagy etoxi-csoportra korlátozódik,
R2 hidrogénatom,
R3 jelentése hidrogénatom, etil-, vagy metil-csoport,
Yi jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoport,
Y2 jelentése hidrogénatom.
Az I és II általános képletű vegyületek a XXI képlettel jelzett, és a képlet szerint számozott tetrahidro- és hexahidro-karbazol származékokat ölelnek fel.
A fenti vegyületekhez tartozik a XXII képletű N-(6-fluor-1,3,4,9-tetrahidro-2-H-karbázol-2-il)- acetamid, a XXIII képletű 2,3,4,9-tetrahidro-N-metil-lH-karbazol-2-amin, a XXIV képletű N-(cisz-1,3,4,4a,9,9a-hexahidro-9-metil 2H-karbazol-2-il)-acetamid, továbbá a XXV képletű cisz-N,N-dimetil-2,3,4,4a9,9a-hexahidro-lH-karbazol-2-amin.
Az I általános képletű vegyületeket a II általános képletű vegyületekből, ahol Rj, R2, R3, Y15 Y2 jelentése a fenti, redukcióval állítjuk elő.
A tetrahidrokarbazol vegyületeknek hexahidrokarbazol származékokká való redukciója jól ismert eljárás. Az (a) megoldás szerint fém-sav elegyet alkalmaznak a redukcióhoz például ón és sósav elegyét, ld. Robinson, B.: Chem, Rév. 69, 785 (1969)] A (b) megoldás szerint nemesfémek és sav aktivátor jelenlétében katalitikus hidrogénezést végeznek [etanolos-vizes fluorbórsavas közegben platinát alkalmazva ld. Smith, A. és tsai.: Chem. Commun. 427 (1965)]. A (c) megoldás szerint trimetilamin-borant alkalmaznak a redukcióhoz [Berger, J.G.: Synthesis, 508 (1974)]. A (d) megoldás szerint nátriumborohidridet vagy nátriumcianoborohidrid-karbonsavat alkalmaznak a redukcióhoz. [Gribble, G.W. és tsai: J. Am. Chem. Soc. 96, 7812 (1974)].
A (d) megoldás szerint (Gribble, D.W. és tsai) véghezvitt redukció különösen kedvezően alkalmazható. Ennél az eljárásnál a II általános képié tű vegyületeket célszerűen valamely savas oldószerben így például jégecetben, trifluorecetsavban vagy metanolos sósavban oldják vagy szuszpendálják, ezt követően nátriumcianoborohidridet, (NaBH3 CN-t) adnak az elegyhez. A kereskedelmi minőségű cianoborohidrid általában higroszkópos, és bár fölhasználható szilárd formában is, célszerű a reagens közömbös oldószerben előzőleg oldani. Oldószerként alkalmazható metil- vagy etilalkohol, a kapott
17/424 oldatot óvatosan csepegtetjük a reakcióelegyhez. A nátriumcianoborohidrid adagolása során (akár szilárd formában, akár oldatként) a reakcióelegy belső hőmérsékletét célszerű 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten tartani annak érdekében, hogy 5 csökkentsük az exoterm folyamatokat és mérsékeljük a heves habzást. A felhasznált nátriumcianoborohidrid és a II általános képletű vegyület moláris aránya 1 és 10 között van. A nátriumcianoborohidrid hozzáadagolása után a reakcióelegyet kever-10 jük és hagyjuk hogy a hőmérséklet szobahőmérsékletről 100°C-ra emelkedjen föl, majd a keverést
1-24 óra hosszat folytatjuk.
A nátriumborodhidrid-karbonsav rendszert használják fel Marchini P. és tsai. [J. Org. Chem. 40, 15 3453 (1975)] az amin vegyületek alkilezésére. E megoldás segítségével állíthatók elő azok az I általános képletű vegyületek, ahol R3 jelentése metilvagy etil-csoport, R! jelentése R—CO- csoport, és ahol R, R2, Yj, Y2 jelentése a fentiekkel azonos. 20 Ennek az eljárásnak a segítségével azokat az I általános képletű vegyületek, ahol Rt, R2, Yt, Y2 szubsztituensek jelentése a fenti, de R3 jelentése hidrogénatom, az A reakcióvázlat szerint a 9-helyzetben levő nitrogénatomon alkilezzük. A művelet- 25 hez felesleges mennyiségű nátriumborohidridet és felesleges mennyiségű hangyasavat vagy ecetsavat alkalmazunk, attól függően, hogy melyik alkil szubsztituenst kívánjuk a vegyületbe bevinni, vagyis R3 metil- vagy étű-csoportot jelent-e. A reakciót 30 20-100 °C közötti hőmérsékleten végezzük, kívánt esetben közömbös oldószer jelenlétében. A reakció lefutásához szükséges időtartam, 1—24 óra. Közömbös oldószerként használhatunk benzolt vagy tetrahidrofuránt. 35
Az I általános képletű vegyületekben a hidrogénatom a 4a-helyzetben térbelileg ugyanazon az oldalon (cisz-helyzet) helyezkedhet el, ahol a 9a-helyzetű hidrogénatom, vagy a szemben levő oldalon (transz-helyzet). A II általános képletű 40 vegyületből redukció útján előállított I általános képletű hexahidrokarbazolok cisz-izomerek, vagyis a 4a és a 9a helyzetben levő hidrogénatomok térbelileg a molekulának azonos oldalán helyezkednek el. 45
Az I általános képletű cisz-vegyületek két diasztereomér formában fordulnak elő figyelembe véve a 2-helyzetű szénatom aszimmetriáját. A találmány tárgyához tartozik a diasztereoizomerek, továbbá ezek elegyének előállítása. A kapott diasztereomér 50 vegyületeket a technika állásából jól ismert megoldással optikailag aktív jobbra (+) és balra (-) forgató enantiomer vegyületekre választhatjuk szét. Az optikai izomerek előállítása is a találmány tárgyához tartozik. A II általános képletű vegyü- 55 letek, amelyek az I általános képletű vegyületek szintézisénél közbenső termékként szolgálnak és amelyek számos esetben maguk is antídepresszáns hatást fejtenek ki, ismert módon a Fischer féle indolszintézissel állíthatók elő. Ily módon a megfe- 60 lelő III általános képletű fenilhidrazin vegyületeket, ahol R3, Yi, és Y2 jelentése az I általános képletű vegyületeknél meghatározottal azonos, valamely IV általános képletű ciklohexanon származékkal, ahol Rí és R2 jelentése az I általános képletű vegyü- 65 leteknél meghatározott, reagáltatjuk. A reakciót savas közegben, magasabb hőmérsékleten, fél-24 óra alatt végezzük. Savas ciklizálószerként szervetlen halogénhidrogént, így például sósavat vagy hidrogénbromidot, illetőleg valamely szervetlen savat, például foszforsavat vagy szénsavat, továbbá valamely szerves savat, mint például ecetsavat vagy metánszulfonsavat, vagy egy Lewis féle savat, mint például bórtrifluoridot vagy cinkkloridot alkalmazunk. A sav komponenst a fenilhidrazinra számítva legalább 1 mól fölöslegben használjuk. A reakciót ecetsavas közegben, 80-120°C hőmérsékleten, etanolos-sósavas oldatban visszafolyató hűtő alkalmazásával végezzük. A reakció a B reakcióvázlat szerint megy végbe, a művelet során közbenső termékként az V általános képletű fenilhidrazon prekurzor keletkezik, amely kívánt esetben izolálható, ezesetben csak katalitikus mennyiségű savat alkalmazunk. Az V általános képletű fenilhidrazon prekurzort ezt követően a fentiekben leírt savas körülmények között, II általános képletű tetrahidrokarbazol vegyületté ciklizáljuk.
A kiindulási vegyületként alkalmazott III és IV általános képletű vegyületek kereskedelemben beszerezhető vegyületek, de könnyűszerrel elő is állíthatók.
Nem szükséges, hogy minden II általános képletű tetrahidrokarbazol származékot a Fischer féle ind ölre akcióval állítsuk elő. Másik megoldásként szolgálhat az az eljárás is, amelynek során egy II általános képletű tetrahidrokarbazol vegyületet valamely másik II általános képletű tetrahidrokarbazol származékká alakítunk át. Ezeket az átalakításokat ismert megoldás szerint hajtjuk végre, a következők szerint.
1. Valamely IX általános képletű fenolétert, ahol a képletben R, R2, és R3 jelentése a II általános képletnél megadottal azonos, továbbá R4 jelentése metil- vagy benzilcsoport, valamely Lewis-féle sav segítségével, a C reakcióvázlat szerint dezalkilezzük. (Hasiam, E.: Protective Groups in Organic Chemistry, McOmie, J. F. W.: Plenun Press, New York, 1973, 164-167). Másik megoldás szerint valamely IX általános képletű fenolétert, ahol a képletben R4 jelentése benzil-csoport, hidrogenolizísnek vetünk alá. (ld. fenti irodalmi hely 168. oldalát).
2. A X általános képletű fenoltetrahidrokarbazolokat ahol a képletben R, T>._ és R3 jelentése a II általános képletű vegyületnél megadott, valamely alkilhalogenid segítségével az oxigén atomon alkilezzük. Az alkilezéshez használhatunk ezenkívül alkilszulfátot, alkilszufonátot is. Az alkilezést valamely bázis, vagy alkalmas közömbös oldószer jelenlétében végezzük, (ld. a fenti irodalmi helyet 149. oldal). A műveletet a D reakcióvázlat szemlélteti, a keletkező XI általános képletű alkoxitetrahidrokarbazol vegyület, ahol a képletben R, R2, R3 jelentése a II általános képletnél megadott, ismert módon különíthető el.
3. Valamely XII általános képletű vegyületet, ahol R, R2, R3, Yl5 és Y2 jelentése a II általános képletű vegyületnél megadott, savas vagy lúgos reagenssel mint például vizes sósavoldattal, vagy vizes alkoholos nátriumhidroxid-oldattal visszafo- lyató hűtő alkalmazás mellett a forrás hőmérsékletén hidrolízisnek vetjük alá. A reakciót az E reakcióváziat szemlélteti. A fenti eljárással egy XIII általános képletű vegyületet, ahol R2 és R3, Y3 és Y2 jelentése a II általános képletű vegyületnél megadottal azonos, kapunk. (Barton, J.W. fent megadott irodalmi hivatkozás 46—50 oldal).
4. Valamely XII általános képletű acil vagy uretán-típusú tetrahidrokarbazol-származék ahol R, Rz, r3, y> és Y2 jelentése a fenti, oly módon állítható elő, hogy valamely XIII általános képletű vegyületet, ahol R2, R3) Yj és Y2 jelentése a fenti, valamely acilezőszerrel reagáltatunk (a fent megadott irodalmi hivatkozás 46—50. oldala). A reakciót az F reakcióvázlat szemlélteti. Azokban az esetekben ahol savas melléktermék például sósav keletkezik, az acilezést valamely bázikus anyag például nátriumhidrogénkarbonát vagy trietilamin jelenlétében végezzük. A lúgos reagens semlegesíti a savas mellékterméket, amely egyébként a reakció 2 lefutására kedvezőtlen hatást fejtene ki. Acilező· szerként alkalmazhatunk formamidot, acetilkioridot, ecetsavanhidridet, klórhangyasavas-metil- vagy -etil-észtert, propanoil-kloridot, butanofl-kJoridot, vagy pentanoil-kloridot. Közömbös oldószerként benzolt, étert, kloroformot vagy metilénkloridot, vagy ezek elegyét haszhálhatjuk, vagy fenti oldószerek egyikét vízzel elegyítve, kétfázisú rendszer formájában.
5. Valamely XIV általános képletű tetrahidrokarbazol-amidot, ahol R2, R3, Y, és Y2 jelentése a II általános képletnél megadottal azonos és R5 jelentése hidrogénatom, metil-, metoxi- vagy etoxi-csoport, redukálunk. A műveletet oly módon hajtjuk végre, hogy a kiindulási anyagot lítiumalumínium-hidrid oldatával vagy szuszpenziójával hozzuk össze. A redukciót etiléterben, vagy vízmentes tetrahidrofuránban vagy ezek elegyében, végezzük. A redukciót végezhetjük bi(-2-metoxietoxi)- alumíniumhidrid benzolos oldatával, majd a kapott elegyet 1-24 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával hőkezeljük. A XV általános képletű amino-tetrahidrokarbazolokat ismert módon a G reakcióvázlat szerint állítjuk elő. A XV általános képletben R2, R3, Yt és Y2 jelentése a II általános képletben megadottal azonos, R6 jelentése metilvagy etil-csoport.
6. Valamely XVI általános képletű vegyületet ahol R és R2 jelentése a II általános képletben megadottal azonos és W3 jelentése hidrogénatom, fluor, klór, vagy brómatom, továbbá valamely metil·, benziloxi- vagy 1—6 szénatomos alkoxi-csoport, továbbá W2 jelentése hidrogénatom vagy klóratom, azzal a feltétellel, hogy W2 jelentése csak akkor lehet klóratom, ha W3 jelentése is klóratom, az N9-helyzetben alkilezünk. A folyamatot a H reakcióvázlat ábrázolja.· A reakció eredményeként egy XVII általános képletű vegyülethez jutunk, ahol a képletben R, és R2 jelentése a II általános képletben megadottal azonos, W3 és W2 jelentése a XVI általános képletű vegyüleíben megadottal azonos, továbbá R3 jelentése metil- vagy etil-csoport. A szakirodalom [Heaney, H és fsai.: J. Chem. Soc. Perkin 1. 499 (1973)] számos eljárást ismertet az N-alkil-indol- és N-alkil-pirrol-származékoknak alkil-csoportot nem tartalmazó vegyületekből való előállítására. Ezen eljárások kedvező hozammal hajthatók végre.
Általában az alkilezési eljárás során az alkil-cso- portot nem tartalmazó kiindulási anyagot valamely lúgos reagenssel kezelik, ahol a lúgos reagens alkalmas arra, hogy a nitrogénatomon egy aniont képezzen. Ezt követően a vegyületet alkilzőszerrel reagáltatva, az anionon nukleofíl reakció játszódik 0 le.
Valamely XVI általános képletű tetrahidrokarbazol származék (Heany, H és tsai, a fenti irodalmi hivatkozás) különösen alkalmas az N9-es alkilezésre. A reakció eredményeként egy XVII általános 5 képletű tetrahidrokarbazol-származékot kaptak. Az eljárás során valamely XVI általános képletű vegyületet káliumhidroxid-oldattal dimetilszulfoxidos közegben hoznak össze, az N9 anion képződése után az elegyet metiljodiddal vagy etiljodiddal reagáltalak, amikor is a kívánt XVII általános képletű vegyűlet keletkezik, ahol R3 jelentése metil- vagy etil-csoport.
A II általános képletű vegyületek jobbra (+) és balra (—) forgató optikailag aktív izomereként fordulnak elő, a 2-es szénatom aszimmetriája következtében.
Az I és II általános képletű vegyületek ismert módon savaddíciós sóvá alakíthatók. .Erre a célra gyógyászatilag alkalmas szerves vagy szervetlen savakat így például ecetsavat, citromsavat, maleinsavat, foszforsavat, kénsavat stb. alkalmazhatunk. Az I és II általános képletű vegyületek tisztítására és izolálására alkalmazhatunk gyógyászatilag nem megfelelő savakat is, majd az így kapott savaddíciós sókat ismert reakció segítségével alakíthatjuk át gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóvá. E művelet során az átalakítani kívánt savaddíciós sót semlegesítjük, majd a kapott szabad bázist a kívánt sav segítségével gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk át.
Azokból az I és II általános képletű vegyületekből, amelyek egy bázikus központtal rendelkeznek, mono savaddíciós sót állíthatunk elő. Azokból az I általános képletű vegyületekből amelyek két bázikus központtal rendelkeznek, ismert eljárás segítségével mono- vagy diaddíciós sót állíthatunk elő, attól függően, hogy milyen bázicitást mutatnak a központok, továbbá, hogy a reakcióhoz felhasznált savat milyen mennyiségben alkalmazzuk. A monovagy di-savaddíciós sók kialakítását ezenkívül befolyásolják a reakció körülményei is.
A találmány szerinti antidepresszáns szereket a pszichiátriában depresszió kezelésére használjuk fel. Mind a reaktív mind az endogén típusú depressziók kezelhetők a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel. A vegyületek ismert gyógyászati formákban szerelhetők ki, önmagukban vagy más hatóanyagokkal kombinálva. A vegyületeket elkészíthetjük önmagukban vagy ismert módon valamilyen gyógyászati segédanyag segítségével.
Az alkalmazott készítmény adagolása függ az adott vegyűlet farmakodinamikai jellemzőitől, továbbá az alkalmazás módjától és céljától, a beteg korától, egészségi állapotától, súlyától, a szimptó4
Kapszula
Szabvány minőségű kétrészes kemény zselatinkapszulát az alábbi anyagok elegyével töltjük meg.
Hatóanyag Laktóz T alkum Magnéziumsztearát 10
Kapszula mák természetétől és mértékétől, a kezelésétől, a kezelés gyakoriságától és az elérni kívánt hatástól.
A találmány szerinti vegyületeket 0,1—50 mg/kg napi dózisban adhatjuk. Egyes kedvező hatású vegyületek dózisértéke napi 0,5—10 mg/kg. Legkedvezőbb esetben a dózis értéke napi 1—5 mg/kg.
A kiszerelési formák célszerűen 2,5 ing—250 mg hatóanyagot tartalmaznak egységenként. Ezekben a gyógyászati készítményekben a hatóanyag 0,01 — —90%-ban van jelen az egész készítmény súlyára vonatkoztatva.
37,5 mg
150 mg mg
7,5 mg
A hatóanyagot orális készítménnyé így például kapszulává, tablettává, porrá alakíthatjuk, továbbá folyékony alakban így elixírek, szirupok, szuszpenziók formájában készíthetjük el. A találmány szerinti vegyületeket parenterális készítményként is elkészíthetjük steril oldatok formájában, rektális felhasználást tesznek lehetővé a találmány szerinti vegyületekből előállított kúpok.
A hatóanyagokat zselatin kapszulában laktóz, szacharóz, mannit, keményítő, cellulóz származékok, magnéziumsztearát, sztearinsav és hasonló vivő anyagok felhasználásával készíthetjük ki. Hasonló segédanyagokkal tablettákat állíthatunk elő. Mind a tabletták mind a kapszulák elkészíthetők olyan módon, hogy ezek a hatóanyagot fékezett módon adják le. A tablettákat cukorbevonattal, vagy más réteggel bevonva drazsékká alakíthatjuk, ily módon a tablettákban levő hatóanyagot a levegő káros hatásától elzárjuk, továbbá a tabletta kedvezőtlen ízét elfedjük, továbbá ily módon biztosíthatjuk, hogy a hatóanyag csak a gasztrointesztihális részben szívódjon fel.
Az orális készítmények célszerűen tartalmazhatnak színezőanyagokat és ízanyagokat.
A parenterális oldatok előállításához általában vizet, megfelelő olajat, sóoldatot, vizes glukóz oldatot, vagy más cukoroldatot, glikolokat mint például propilénglikolt, vagy polietilénglikolt használhatunk fel. A paienteraiis oldatok célszerűen tartalmaznak a vizes oldat esetében valamilyen sót, stabilizálószert, szükség esetén puffer anyagot. Antioxidánsként nátrium-hidrogénszulfit, nátriumszulfit, vagy aszkorbinsav, vagy ezek kombinációja jöhet szóba. Antioxidásként használhatunk citromsavat vagy ennek sóit továbbá etiléndiamintetraecetsav-nátriumsóját. Ezen túlmenően a parenterális oldat tartalmazhat konzerváló anyagot, mint például benzalkoniumkloridot, metil- vagy propilparabént, vagy klórbutanolt.
A kúpok előállításánál a hatóanyagot vízoldható vagy olajban oldható vivőanyagokkal készítjük el. Segédanyagként használhatunk kakaóvajat vagy egyéb zsírokat, vízoldható anyagként polietilénglikolok jöhetnek szóba.
A megfelelő gyógyászati segédanyagokat Martin, E.W.: Remington's Pharmaceutical Sciences ismerteti.
A találmány szerinti vegyületek célszerű gyógyászati kiszerelési formái az alábbi példák szerint készíthetők el.
A hatóanyagot szójababolajjal elegyítjük és lágy zselatin kapszulába töltjük. Az elegy 37,5 mg ható15 anyagot tartalmaz. Az előállított kapszulákat petroléterrel mossuk, és szárítjuk.
Tabletta 20 A tablettákat ismert módon állítjuk elő az alábbi összetétel szerint
Hatóanyag 37,5 mg
Szárított laktóz 200mg
Polivinil-pirroldion 2mg
Mikrokristályos cellulóz 30mg
Magnéziumsztearát 4mg
Parenterális készítmény
Az Íntramuszkuláris alkalmazásra szánt parenterális készítményt oly módon készítjük el, hogy az ml-enként az alábbi összetételű legyen.
35 Hatóanyag 37,5 mg
Poliszorbát 80 1 mg
Nátriumklorid 0,9%
Metilparabén 1 mg
Propilparabén 0,1 mg
40 Deszt. víz pro. inj. minőségű ad 1 ml
Szuszpenzió
A vizes szuszpenziót oly módon állítjuk elő,
45 hogy annak 5 ml-e az alábbi összetétellel rendelkez-
zen:
Hatóanyag 37,5 mg
Metilcellulóz 5%
50 Karboxi metil cellulóz 5%
Szirup 30%
Szorbit 15%
Nátriumszaccharin 2 mg
Tejkaramella ízanyag 0,2%
55 Nátrium-benzoát 5 mg
Víz 5 ml
A találmány szerinti vegyületek antidepresszáns hatását egérkísérleteken a tetrabenazin-által élőidé50 zett hatás kivédésével értékeljük. [Everett, The Dopa Response Potentiation Test and Its Úse in Screening fór Antidepressant Drugs, 164-167 oldal Antidepresszáns Drugs, Proceedings of the First Intemational Symposium, Garattini, S., Dukes, 6$ MKG. (1967)].
18-21 g-os Carworth CFjS nőstény egerek 10-es csoportjaitól másfél óra hosszat a táplálékot elvonjuk., majd ezt követően orális dózisokban 0, 5, 25 és 125 mg/kg vagy 0, 1, 3, 9, 27 és 81 mg/kg antagonista vegyületet adunk be 0,20 ml 1%-os metilcellulóz-oldatban. Ezt követően az egereknek 30 perc után 32 mg/kg tetrabenazint metánszuJfonát alakjában (0,20 ml 0,05 mólos kálciumklorid oldatban feloldva) adunk be intraperitonealisan. 30 perccel a tetrabenazin beadása után az egereken ptózist (szemhéj csüngést) és a felderítő tevékenységet vizsgáljuk. Normális tevékenységként értékeljük, (a nyugtató hatás megszűnteként) ha az egeret farkánál fogva felemelve és vizsgálati szekrénybe acéllemezre helyezve fejét vízszintesen 30°-al mindkét irányban elfordítja, vagy a kísérleti lapon lOmp-en beiül a lemez szélére megy. A ptó/.· t hatás megszűnését a szemhéj csukódása alapján értékeljük, ha az egeret a vizsgálóval szembehelyezve két másodpercen belül a szem csukódása mindkét szemnél kevesebb 50%-nál a ptózis hatást megszűntnek tekintjük,
Összchasonlításkoppcp megvizgáltuk az i.'m?rt amhrfpötéh a««ide-nesszaast, vizsgáltuk e vegyület énekét (ami az esetek 50%-ában mért hatáso·. dózht jelenti), Minél alacsonyabb az EDS0 e.‘ték«í annál kedvezőbb az adott anttdepresszáns vegyület, A találmány szerinti vegyületek EDjo értékeit a 4, táblázat foglalja magában.
A találmány izerinti eljárást az alábbi példák sffimtóltetik.
1. példa (I táblázat)
N<dfö4,3t4,4a^^a«he>(aWdro-2H-karbazd-
2-il>aűetanú(*Mdrotóotid (la vegyület)
5,70 g (0,025 mól) N<l,3,4>tetrahidro-2H-karbaz.ol-2-il)-acetamidot 140 ml jégecetben oldunk, majd szobahőmérsékleten, keverés közben az oldathoz 5-10 perc alatt 1,57 g (0,025 mól) nátriumcianoborohidridnek 15 ml metflalkohollál készült ddutát csepegtetjük. A reakció exoterm, és enyhe htbosodás észlelhető. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük (mintegy 16 óra hosszat), majd a jé^scetet lepároljuk, a maradékot 150 ml vízzel elegyítjük. Az oldathoz koncentrált sósavat csepegtetünk, és így a pH-t 1-2 értékre állítjuk be, ezt követően az elegyet fél—1 óra hosszat keverjük, az oldhatatlan részeket szűréssel eltávolítjuk. A színtelen tiszta születet felesleges mennyis-jgíí 50%-es riátriumhidroxid-oldattal meglúgurítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vizmentesítjük, bepároljuk, a maiadékot izopropil-alkoholból átkristályosítva
3,64 g (70%-os hozam) fehér színű terméket kapunk. Op. lQ0-191 cC.
A szabad bázist metanolban oldjuk, majd sósavval kezeljük. Vízmentes éter hozzáadásával a cím szerinti vegyületet tócsájuk, az elegyet hűtjük, szűrjük, a kapott terméket átkristályosítjuk. Op. 245-247 °C.
Hasonló módon a fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az I. táblázat vegyületeit. A művelet során (0,025 mól arányban) 1 g-os mennyiségből kiindulva a felhasznált jégecetet elpárologtatjuk, a maradékot 60 ml vízzel felvesszük. Az elegyhez koncentrált sósavat adunk, amíg az elegy pH-ja 1-2 lesz, a sósavas sót a kezdetben tiszta oldatból lecsapjuk és szűréssel elkülönítjük. A nátriumcianoborohidridet 10-szeres moláris arányban alkalmazzuk (l. táblázat) az Ix vegyület előállításánál, a nátriumcianoborohidridet két egyenlő részben 7 órás időközben adagoljuk. Ezt követően az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük.
Az I. táblázatban leírt vegyületek biológiai hatásosságát vagy szabad bázis vagy sósav-só formájában vizsgáltuk meg (IV. táblázat).
2. példa (I. táblázat)
N-(cisz-9-etil-l,3,4,4a,9,9a-hexahidro-2Hkarbazol-2-il)-acetamid (ly vegyület)
9,0 g (0,15 mól) jégecetei 75 ml tetraludrofuránnal hoznak össze, majd- ehhez részletekben
1.89 g (0,05 möl) nátriumborohidridet adunk. A művelet során a hőmérsékletet 20°C-on tartjuk. A hidrogéngáz fejlődésének megszűnte után (kb. 3 óra múlva) 2,30g (0,01 mól) N-(cisz-l,3,4,4a,9.9ahexahidro*2H-karbazol-2-il)-acetamidot adunk az elegyhez, majd a kapott oldatot 3 óra hosszat vísszafolyató hűtő alatt forraljuk. Hűtés után a tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk, majd a maradékot kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot nátriumhidroxid-oldattal mossuk, majd vízmentes káliumkarbonáttal szárítjuk. Az oldatot szűrjük, majd a kloroformot lepároljuk, a fehér szilárd maradékot etüacetát-ciklohexán elegyéből átkristályosítva 2,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op. ISO—151 °C.
Ecetsav helyett hangyasavat alkalmazva, de a 2. példa szerint eljárva, állítjuk elő az alábbi vegyületeket: N-(cisz-l ,3,4,4a,9,9a-hexahidro-9-metil-2H-kafbazol-2-il)-acetamid (az I. táblázat 10. vegyűlete) kiindulási anyagként N-(cisz-l,3,4,4a,9,9a-hexaliidro-SH-karbazol^-ilJ-acetamidot alkalmazunk.
3. példa (II. táblázat)
N-(l,3,4,9-tetrahidro-2H-karbazol-2-il)acetamid (2a vegyület)
140,9 g (0,909 mól) N-(3-oxociklohexil)-acetamidot 900 ml jégecetben oldunk, tnajd keverés közben 85-95 °C-ra melegítjük fel. Eközben 98,2 g (0,909 mól) fenilhidrazint csepegtetünk az elegyhez 1 -óra leforgása alatt. Ezt követően 3 óta hosszat az elegyet 95 ± 5 °C-on tartjuk, majd a forró oldatot 5 liter vízhez öntjük. Gumiszerű anyag képződik, ami később megszilárdul, a kapott terméket szűrjük, majd 2,5 liter vízzel és 2 liter etanollal mossuk, ily módon 167,6 g (81%-os hozam) szürke színű anyagot kajkunk. Op. 203—206 °C. A kapott anyagot forró acetonból átkristályosítjuk, (1 g/25 ml) és lg/lOml-re befőményítjük. A kapott 133,5 g sárga színű anyagot (Op. 208—209 °C) ismét acetonból átkristályosítjuk, amikor is 111,8 g fehér színű terméket kapunk. Op. 208—209 °C. A kristályos anyag által megkötött aceton eltávolítása érdekében a terméket etanolból átkristályosítjuk, amikor =s fehér anyagot kapunk. Hozam: 86% Op. 208—209 °C.
4. példa (II. táblázat)
N-(6-fluor-l,3,4,9 ,-tetrahidro-2H-karbazol-2-il)acetamid (2b vegyület)
0,05 mól 4-fluorfenilhidrazin-hidrokloridot és 0,05 mól N-(3-oxociklohexil)-acetamid elegyét 75 ml jégecettel elkeverjük, majd gőzfürdőn melegítjük. 80—90 °C hőmérsékleten exoterm reakció indul meg, ekkor a gőzfürdőt eltávolítjuk, míg az elegy hőmérséklete 85 °C-ra lecsökken. További
4-5 óra hosszat az elegyet 85—90 °C-on tartjuk, majd' vízhez öntjük. Oldhatatlan gumiszerű anyag válik ki, amely lassan megszilárdul. A kapott anyagot vízzel, majd etanollal mossuk mindaddig amíg a mc sófolyadék színtelen lesz. A nyersterméket etanolból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op. 209-210 °C.
4-klórfenilhidrazin-hidrokloridot, 2-fluorfenilhidrazin-hidrokloridot vagy 3,5-diklórfenilhidrazin-hidrokloridot alkalmazva kiindulási anyagként, de a továbbiakban a 4. példa szerint eljárva, a II. táblázat 2c, 2e, 2f vegyületeit kapjuk.
5. példa (II. táblázat)
N-(6-bróm-l ,3,4,9-tetrahidro-2H-karbazol-2-il)-acetamid (2d vegyület)
0,05 mól N-(3-oxociklohexil)-acetamidot 100 ml jégecetben oldunk, majd az oldatot 80 °C-on keverjük és 15-30 perc alatt a meleg oldathoz 0,05 mól
4-brómfenilhidrazin-hídrokloridnak 300 nd jégecettel készült oldatát adjuk. További 3 óra hosszat 85 °C-on tartjuk az elegyet, majd az ecetsav legnagyobb részét ledesztílláljuk. A maradékot vízzel szétdörzsöljük, a kapott sziláid anyagot leszűrjük, és etanolból átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja: 210-211 °C.
Kiindulási termékként 4-metilfenÍlhídrazin-hidrokloridot alkalmazva, de egyébként az 5. pdda szerint eljárva a II. táblázat szerinti 2g vegyiiJetet kapjuk.
6. példa (II. táblázat)
N<l,354,9-tettahidio-6-metoxi-2&kaibazol-2-il)-acetamid (2h vegyület)
0,05 mól N-(3-oxociklohexil)-acetamid, 0,05 mól vízmentes náíriumaceíát 0,05 mól 4-meloxi-fenílhidrazin-hidroklorid és 155 ml jégecet elegyét 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd további 1 óm hosszai visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet vízhez öntjük, majd a kapott terméket megszilárdulásig dörzsöljük. A kapott anyagot szűrjük, szárítjuk, etanolból átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja 191—193 °C.
7. példa (II. táblázat)
N-( 1,3,4,9-tet rahidro-7 -me toxi-2H-karb azol-2-il)-acetamid (2i vegyület)
0,05 mól N-(3-oxociklohexil)-acetamid és
0,05 mól 3-metoxifenilhidrazin-hidroklorid 50 ml jégecettel készült elegyét 2 óra hosszat szobahőmérsékleten kevegük, majd 2 óra hosszat vissza15 folyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet vízhez öntjük, a kapott terméket megszilárdulásig keverjük. Szűrés, szárítás, etanolos átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek Op.-ja 192-193 °C.
8. példa (II. táblázat)
N-(7-n-butiloxi-l,3,4,9-tetrahidro-2H-karbazol-2-il)-acetamid (2j vegyület)
0,2 mól 3-n-butiloxifenilhidrazint és 0,2 mól N-(2-oxociklohexil)-acetamidot 350 ml jégecettel 30 hozunk össze, majd az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Ezt követően 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, ezután az elegyet
2,5 liter vízhez öntjük, majd egy éjszakán állni hagyjuk, mi alatt az oldhatatlan anyag részben 35 kristályosodik. A kristályos anyagot szögük, vízzel mossuk, szárítjuk (23 g A frakció). A visszamaradt oldhatatlan, félig szilárd anyagot etilacetáttal fölvesszük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A sötét maradékot etanollal szétdörzsöljük, majd 40 szűrjük. (6,7 g Op. 181-183 °C, B frakció). Az
A frakcióból további anyagot nyerhetünk ki, oly módon, hogy 2-2 liter etanollal kevegük. Az egyesített e_xtraktumokat bepároljuk, a maradékot egyesítjük a B frakcióval, maid a kapott anyagot 45 acetonból kétszer átkristályosítjuk. 10,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, Op. 182-184 °C.
9. példa (II. táblázat)
N*l,3,4,9-tetrahidrO‘7-hídroxi-2H-karb^ol-2-il)-acetamíd (2k vegyület)
253 g (0,1 mól) N<l,3A9-tetrahídcQ-7-metoxi-2H-karbazol*2»il)*aceta«idot 2 liter metilénkkTidban feloldunk, majd -50 és -60 °C közötti hőmérsékleten nitogénáiamban kevegük, miközben az elegyhez 15—30 perc alatt 101 g (0,4 mól) bórtribromidot csepegtetünk. A keverést -55 °C hőmérsékleten 30 percig, majd szobahőmérsékleten óra hosszat folytatjuk. Ezt követően az elegyet —40°C-ra lehűtjük, és 45 perc leforgása alatt az elegyhez 600 ni metanolt csepegtetünk. Az ele65 jgyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk felmele177424 gedni, (mintegy i óra alatt.) majd ezt követően bepároljuk. A maradékot 1 liter káliumhidroxid oldatban feloldjuk, az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk, majd a hideg szűrletet koncentrált sósavval pH 3-ra állítjuk be. A csapadékot vízzel mossuk,és izopropilalkoholból átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyület op-ja 245—246 °C.
10. példa (II. táblázat)
N-(7-etoxi-l,3,4,9-tetrahidro-2H-karbazol-2-il)-acetamid (21 vegyület)
0,02 mól N-(l,3,4,9-tetrahidro-7-hidroxi-2H-karbazol-2-il)-acetamid, 0,022 mól etiljodid, 0,022 mól vízmentes káliumkarbonát és 50 ml aceton elegyét keverjük és visszafolyató hűtő alkalmazásával 48 óra hosszat forraljuk. Ezt követően a lehűtött reakcióelegyhez elegendő mennyiségű kloroformot és vizet adunk, Üy módon két tiszta fázishoz jutunk. A kloroformos fázist nátriumhidroxidoldattal, majd vízzel mossuk, vízmentesítjük, bepároljuk, a kapott szilárd maradékot izopropilalkoholból átkristályosítva a cím szerinti vegyülethez jutunk. Op. 184-185 °C.
Etiljodid helyett n-propiljodidot, n-pentil-bromidot, n-hexilbromidot, vagy benzilbromidot alkalmazva, de egyébként a 10, példa szerint eljárva, a
II. táblázatban szereplő 2m, 2n, 2o és 2p vegyü· letekhez jutunk. ·
11. példa (1Π. táblázat)
2,3,4,9-tetrahídro-1 H-karbazol-2-amin-liidroklorid (3a vegyület)
139,3 g (0,611 mól) N-l,3,4,9-tetrahidro-2H-karbazol>2-il)-acetamidot 402,6 g porrá tört káliumhidroxiddal és 2 liter n-butanollal elkeverünk, majd nitrogénáram alatt visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, 2,4 liter vízzel hígítjuk, majd 1 óra hosszat keveijük. A felső szerves fázist elkülönítjük, bepároljuk, a vizes fázist kloroformmal extraháljuk (3x750 ml). Az extraktunwkat a szilárd bepárlási maradékkal egyesítjük, a kapott oldatot vízzel mossuk, (3 x 750 ml) majd szárítjuk. A kloroformot ledesztilláljuk, a visszamaradó szemcsés, szilárd anyagot 750 ml etanoílal eldörzsöljük. A termék nagyrésze az etanolos fázisba megy át, amit a maradék amorf oldhatatlan anyagról dekantálunk. A műveletet fele mennyiségű etanoílal megismételjük. Végül a terméket szűréssel elkülönítjük, szárítjuk, 99,1 g világosszínű szilárd terméket kapunk. Op.; 151-153°.
A szabad bázist metanolban oldjuk, majd felesleges mennyiségű sósavval kezeljük. Vízmentes éter hozzáadásával a cím szerinti vegyületet kicsapjuk, a kapott anyagot hűtjük, szűrjük és átkristályosítjuk. Op.; 290 °C (bomlás).
12. példa (IIL táblázat)
N-(l,3,4,9-tetrahidro-2H-karbazol-2-il-formamid (3b vegyület)
8,90 g (0,048 mól) 2,3,4,9-tetrahidro-lH-karbazol-2-amint 65 ml vízmentes formamiddal elkeverjük és 95—100 °C hőmérsékleten nitrogénáramban 5 óra hosszat hőkezeljük. A lehűtött reakcióelegyet vízhez öntjük, majd a csapadékot kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 0,1 n sósav-oldattal, majd 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, végül vízzel mossuk és szárítjuk. A kloroformot ledesztilláljuk, a maradékot éterrel szétdörzsöljük. 8,58 g barnás színű anyagot kapunk. Op.: 123—126 °C. A kapott anyagot etanolból átkristályosítjuk, 120 °C hőmérsékleten P2O5 felett megszárítjuk. Op.: 169-171 °C.
13. példa (ΠΙ. táblázat)
N-( 1,3,4,9-tetrahidro-2H-karbazol-2-il)propánamid (3c vegyület)
0,05 mól 2,3,4,9-tetrahidro-lH-karbazol-2-amint 450 ml kloroform és 185 ml telített vizes nátriumhidrokarbonát-oldat elegyéhez adunk,, majd szobahőmérsékleten erélyesen keveijük. Az elegyhez 30 perc alatt 0,15 mól propanoilkloridnak -azonos térfogatú kloroformmal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 5 óra hosszat erélyesen keveijük, majd a kloroformos fázist elkülönítjük, é's 10%-os vizes káliümkarbonát-oldattal, vízzel, 0,1 n sósav-oldattal, ismét vízzel mossuk, ezután vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk. A kloroformot lepároljuk, a maradékot etflacetátból átkristályosítjuk. A dm szerinti vegyület Op-ja: 169-170 °C.
Propanoilklorid helyett pentanoilkloridot, klórhangyasav-etilésztert, vagy klórhangyasav-metilésztert alkalmazva, de egyébként a 13. példa szerint eljárva a III. táblázat 3d, 3e, és 3f vegyületeit kapjuk.
14. példa (III. táblázat)
Metil-( 1,3,4,9, tetrahidro-2H-karbazol-2-il)karbaminsav-etilészter (3g vegyület)
0,05 mól 2,3,4,9-tetrahidro-N-metil-lH-karbazol-2-amint 450 ml metilénklorid és 185 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat elegyéhez adunk, majd ezt szobahőmérsékleten erőteljesen keveqük. Ezt követően az elegyhez 30 perc alatt 0,15 ml klórhangyasav-etilészter azonos térfogatú metilénkloriddal készült oldatát csepegtetjük. További 5 óra hosszat keveijük az elegyet, ezután a metilénkloridos fázist elkülönítjük, 10%-os vizes kálium-karbonát-oldattal, vízzel, 0,1 n sósav-oldattal majd vízzel mossuk, ezt követően vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk. A metüénkloridot lepárol8 juk, a maradékot etanolból átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyület op-ja 167—168 °C.
17. példa (III. táblázat)
2,3,4,9-tetrahidro-N-metil-1 H-karb azol-2-amin-hidroklorid (3j vegyület)
15. példa (III. táblázat)
N-(l, 3,4,9 -tetrahidro-2H-karbazol-2-il)-N-metflacetamid (3h vegyület)
10,0 g (0,05 mól) 2,3,4,9-tetrahidro-N-metil-lH-karbazol-2-amin és 70 mi ecetsavanhidrid elegyét visszafolyató hűtő alatt mintegy 2—3 percig forraljuk. A tiszta oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 0°-ra lehűtjük, a csapadékot szögük, hideg ecetsavanhidrid kis részleteivel, majd vízmentes éterrel mossuk. A nyersterméket etanolból átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet. Op.: 215—216 °C.
25,8 g (0,1 mól) 1,3,4,9-tetrahidro-2H-karbazol-2-il)-karbaminsav-etilésztert 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, majd ezt az oldatot egy óra alatt 15,2 g (0,4 mól) litíumalumíniumhidridnek 10 375 ml vízmentes éter és 375 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült szuszpenziójához csepegtetjük. Ezt a reakciót nitrogénatmoszférában végezzük. Az elegyet 16 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt hőkezeljük, ezután a lehűtött reakcióele15 gyet vizes nátriumhidroxid-oldattal óvatosan elbontjuk. A keletkező szervetlen sókat leszűijük, tetrahidrofuránnal mossuk, majd az egyesített szűrletet és mosó folyadékot vákuumban bepároljuk. A maradékot izopropanolból kétszer átkristályosítjuk, ily 20 módon a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 139-140 °C.
16. példa (III. táblázat)
N-etil-2,3,4,9-tetrahidro-lH-karbazol-2-amin- 25
-hidroklorid (3i vegyület)
22,8 g (0,1 mól) N-(l,3,4,9-tetrahidro-2H-karbazol-2-il)-acetamidot 500 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, majd ehhez 1 óra alatt 18,95 g 30 (0,5 mól) lit.iumalumíniumhidridnek 400 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját csepegtetjük. A reakciót nitrogénatmoszférában végezzük. Az elegyet 36 óra hosszat vi'sszafolyató hűtővel kezeljük, ezután a reakcióelegyet lehűtjük 35 és vizes nátriumhidroxid-oldattal óvatosan elbontjuk. A kicsapódó szervetlen sót leszűijük, tetrahidrofuránnal mossuk, majd a szűrletet és a mosóiét elegyítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot izopropanolból kétszer átkristályosítva a cím sze- 4θ rinti vegyületet kapjuk. Op.: 170-172 °C.
A szabad bázist metanolban oldjuk, majd ezt fölös mennyiségű 10%-os metanolos hidrogén-klorid oldattal kezeljük. A keletkező csapadékot lehűtjük, 45 szűrjük, majd átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyület Op-ja: 263-264 °C.
A cím szerinti vegyületet etanolban föloldjuk, majd ezt felesleges mennyiségű 10%-os etanolos sósav-oldattal kezeljük. A keletkező csapadékot lehűtjük, szüljük, majd átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyület Op.-ja 252-253 °C.
Kiindulási anyagként métil-(l,3,4,9-tetrahidro-2H-karbazol-2-il)-karbaminsav-etilésztert alkalmazva, de egyébként a 17. példa szerint eljárva a III. táblázat 3k vegyületét kapjuk.
18. példa (III. táblázat)
N-(l,3,4,9-tetrahidro-9-metil-2H-karbazol-2-il) -acetamid (31 vegyület)
0,1 mól N-(l,3,4,9-tetrahidro-2H-karbazol-2-il)-acetamid, 0,15 mól porrá tört káliumhidroxid és 75 ml dimetilszulfoxid elegyét nitrogén-áramban 2 óra hosszat szobahőmérsékleten kevegük. Az elegyhez 0,15 mól metiljodidot öntünk, majd a mérsékelten exoterm reakcióelegyet lehűtjük, és ezt követően szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet fölös mennyiségű vízhez öntjük, szögük, vízzel mossuk, etílacetátból átkristályosítjuk, ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 171-172 °C.
I. Táblázat
Az I általános képletű vegyületben
N
Vegyület száma Yi Y2 Rj r2 R s- Oldószer átkristálylyosításnál OP°C Képlet
la H H COMe H Η 1 etanol 245-247 C14Hj8N2O-HC1
lb 6F H COMe H H 2 izopropanol 242—244 Cj4Hj7FN2O· HC1
le 6-C1 H COMe H H 1,5 metanol 253-254 C14H17C1N2O-HC1
ld 6—Br H COMe II Η 1 95% etanol 243-244 C14H17BrN2O · HC1
I. Táblázat folytatása
Yi
R2
Oldószer átkristálylyosításnál
OP°C
Képlet
le 6-Me H COMe H H 1 etanol 232-233 C15H20N2O · HC1
lf 6-MeO H COMe H H 1 95% etanol 240-241 Ci5H20N2O2 · HC1
lg 7—HO H COMe H H 1 etanol-víz 284-285 C14H18N2O2 -HC1
lh 7-MeO H COMe H H 1 víz 253-254 C15H20N2O2 -HC1
li 7-EtO H COMe H H 1 izopropanol 196—198 C16H22N2O2
lj 7-n—PrO H COMe H H 1 izopropanol 190-192 ct ,h2 4n2 o2
lk 7-n-BuO H COMe H H 1 izopropanol 174-176 Ci gH2 6N2O2
11 7 n-PentO H COMe H H 1 etanol 190-191 Ci9H28N2O2
lm 7—n—HexO H COMe H H 1 etanol 197-199 C2OH30N2 O2
In 7-PhCH2O H COMe H H 1 izopropanol 183-184 c21h24n2o2
lo H H COMe H Me 1 izopropanol 190-191 c15h20n2o
ip H H CHO H H 1,1 metanol 210-212 c13h16n2o-hci
iq H H COEt H H 1,5 etanol 235-236 C1sH20N2O · HC1
Ír H H COBu—n H H 1,5 izopropanol 184-185 Ci 7H2 4N2O
Is H H CO2Et H H 1,5 etanol-dietilaceton 147-149 C15H20N2O2 -HC1
lt H H CO2Me H H 1,5 metanol 204-205 C14H18N2O2 · HC1
lu H H H H H 2 metanol 304-306 C12H16N2 · HC1
Ív H H Me H H 5 metanol 275-277 C13Hi8N2 · 2HC1
lw H H Et H H 5 metanol 273-275 Ci4H2'0N2 · 2HC1
lx H H Me Me H 10 metanol-dietilaceton 243-245 C14H20N2 · 2HC1
ly H H COMe H Et - etilacetát-ciklohexán 150-151 CjeH22N2O
A II általános képletű vegyületben Rí és R3 = H, R2 =CH3C0
II. Táblázat
Vegyület száma Yi Y2 Példa Oldószer-átkristályosításhoz OP°C Képlet
2a H H 3 aceton 208-209 Ct4Hi $ N2O
2b 6-F H 4 etanol 209-210 Cj 4Hj 5 FN2 0
2c 6-C1 H 4 aceton-klorofoim 207-208 C14Hí5C1N2O
2d 6-Br H 5 etanol 210-211 C14H15BrN2O
2e 8-F H 4 etilacetát 209-212 C14Hi5FN2O
2f 5-C1 7-C1 4 etanol 232-234 c14h14ci2n2o
2g 6-Me H 5 etanol 210-212 c1sh18n2o
2h 6-MeO H 6 etanol 191-193 c15h18n202
2i 7-MeO H 7 etanol 192-193 Ci 5H18N2 O2
2j 7-n-BuO H 8 aceton 182-184 Ci sH24N2O2
2k 7—HO H 9 izopropanol 245-246 Ci4HiíN2O2
21 7-EtO H 10 izopropanol 184-186 Ci eH2oN202
2m 7-n-PrO H 10 izopropanol 172-174 Ci 7H22N2O2
2n 7-n-PentO H 10 izopropanol 181-182 Ci «jH2eN2O,
2o 7-n—HexO H 10 izopropanol 177-178 C2oH28N2 O2
2p 7-PhCH2O H 10 izopropanol 187-189 C2 1 Ujj 2 N2 O2
III. Táblázat A II általános képletű vegyületben, ahol Υχ és Y2 jelentése H
Vegyület száma Rt Oldószer átkris- R2 R3 Példa tályosításnál Op °C. Képlet
3a H H H 11 vizes-etanol ca. 290d C12H14N2 · HC1
3b CHO H H 12 etanol 169-171 Cx 3 Ht 4N2O
3c COEt H H 13 etilacetát 169-170 C1sH18N2O
3d COBu—n H H 13 etilacetát 149-154 Ci 7H2 2N2O
3e CO2Et H H 13 etanol 164-165 Cl 5H1 8 N2 O2
3f CO2Me H H 13 metanol 160-162 Cx4HxeN2O2
3g CO2Et Me H 14 etanol 167-168 Cx 6h20n2 o2
3h COMe Me H 15 etanol 215-216 C1sH18N2O
3i Et H H 16 vizes-metanol 263-264 C14H18N2 · HC1
3j Me H H 17 vizes-etanol 252-253 C13H16N2 HC1
3k Me Me H 17 etanol-izopropanol 200-201 C14Hx8N2 · HC1
31 COMe H Me 18 etilacetát 171-172 C1SH18N2O
Tetrabenazin által előidézett depresszió kivédése egereken, a vegyületet 1 óra után orálisan adva
ÍV. Táblázat
Vegyület száma ED5 0/mg/kg
Ptózis kivédésére A felderítő tevékenység elvesztésének kivédésére
la 0,70 2,3
lb 2,7 4,2
le 3,3 14,0
ld 2,1 3,3
le 16 34
lf 27 27
lg 8,1 15,6
lh 2,2 4,2
li 8,9 12,7
ÍJ 0,79 0,99
lk 0,22 0,35
11 2,0 2,0
lm 27 27
In 6,5 7,2
lo 3,7 27
ip 21 21
iq 1,7 18
Ír 6,5 7,5
Is 4,0 4,0
lt 5,2 9,7
lu 0,57 0,75
Ív 2,4 3,0
lw 68 96 55
lx 37 41
ly 4,7 5,2
2a 1,1 2,4
2b 0,70 2,4
2c 2,4 6,5 60
2d 10,0 17,4
2e 14,0 19,7
2f 3,3 4,7
2g 3,0 7,2
2h 5,8 6,5 65
IV. Táblázat folytatása
Vegyület száma EDSo/mg/kg
Ptózis kivédésére A felderítő tevékenység elvesztésének kivédésére
2i 0,80 0,90
2j 0,51 0,57
2k >125 >125
21 2 2
2m 0,6 0,6
2n 2,7 4,3
2o 14,0 12,0
2p 6,5 6,5
3a 4,0 8,0
3b 84 >125
3c -67 > 81
3d > 81 > 81
3e 40 > 81
3f > 81 > 81
3g 7,8 27
3h >125 >125
3i 27 27
3j 12 32
3k 11,4 39
31 9,0 11,2
amitriptilin 1,2 2,6
Szabadalmi igénypontok:

Claims (3)

1. Eljárás a II általános képletű tetrahidrokarbazol- és az I általános képletű ClSZ-hexahidrokarbazol-származékok, és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóinak előállítására, ahol az I és II általános képletekben
R1 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, vagy
R—CO—csoport, ahol
R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, metoxi, vagy etoxi-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, metil-, vagy' etil-csoport,
Yj jelentése hidrogénatom, fluor, klór-, vagy brómatom, továbbá hidroxi-, metil-, bonziloxivagy 1-6 szénatomos alkoxi-csoport,
Y2 jelentése hidrogén- vagy klóratom, azzal a feltétellel, hogy Y2 csak abban az esetben jelenthet klóratomot, ha Yj jelentése is klóratom azzal jellemezve, hogy valamely III általános képletű vegyületet, ahol R3, Yj és Y2 jelentése a fenti, savas közegben egy IV általános képletű vegyülettel, ahol Rj és R2 jelentése a fenti, reagáltatunk, majd a kapott II általános képletű vegyületet kívánt esetben savas közegben redukáljuk, továbbá a fentiek szerint kapott I és II általános képletű szabad bázisokat adott esetben gyógyászatilag megfelelő savval savaddíciós sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy valamely III általános képletű vegyületet, ahol R3, Yt és Y2 jelen- tése az 1. igénypontban megadott, savas közegben az Rí helyében hidrogénatomot, metil-, etil vagy R—CO—csoportot, ahol R jelentése metil- vagy etil-csoport, tartalmazó IV általános képletű vegyü5 lettel, ahol R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, reagáltatunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése antidepresszáns hatású gyógyászati 0 készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely I vagy II általános képletű vegyületet, vagy e vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóját, ahol Rls R2, R3, Yi és Y2 jelentése az
1. igénypontban megadottal azonos, gyógyászati 5 szempontból elfogadható folyékony vagy szilárd vivőanyagokkal és/vagy más ismert gyógyszerészeti segédanyagokkal, továbbá adott esetben más, az I vagy II általános képletű vegyületekkel szinergetikus hatást nem mutató farmokológiailag hatásos, 0 főként antidepresszív hatású vegyületekkel való összekeverés útján orális, rektális vagy parentális beadásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
HU79DU303A 1978-03-17 1979-03-16 Process for preparing carbazole derivatives with antidepressive activity HU177424B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/887,799 US4254134A (en) 1978-03-17 1978-03-17 Antidepressant 2-amino- and -2-(substituted amino)-cis-hexahydro-carbazoles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU177424B true HU177424B (en) 1981-10-28

Family

ID=25391886

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79DU303A HU177424B (en) 1978-03-17 1979-03-16 Process for preparing carbazole derivatives with antidepressive activity

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4254134A (hu)
EP (1) EP0004342B1 (hu)
JP (1) JPS54130563A (hu)
AR (1) AR222169A1 (hu)
AU (1) AU524626B2 (hu)
CA (1) CA1107287A (hu)
DE (1) DE2960473D1 (hu)
DK (1) DK29079A (hu)
ES (1) ES478741A1 (hu)
FI (1) FI790904A (hu)
GR (1) GR66500B (hu)
HU (1) HU177424B (hu)
IL (1) IL56890A0 (hu)
NO (1) NO790904L (hu)
NZ (1) NZ189928A (hu)
PH (1) PH14329A (hu)
PT (1) PT69354A (hu)
SU (1) SU900807A3 (hu)
ZA (1) ZA791225B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4343812A (en) * 1978-03-17 1982-08-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antidepressant 2-amino-and-2-(substituted amino)-cis-hexahydro-carbazoles, compositions and use
EP0073849A1 (en) * 1981-09-03 1983-03-16 Schering Corporation Novel phenyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8517854D0 (en) * 1985-07-15 1985-08-21 Roussell Lab Ltd Chemical compounds
US5100891A (en) * 1991-01-18 1992-03-31 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[B]indoles and related compounds
GB9113802D0 (en) * 1991-06-26 1991-08-14 Smithkline Beecham Plc Medicaments
TW339325B (en) * 1995-07-05 1998-09-01 Hoffmann La Roche Novel azepane derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
WO2003030901A1 (en) * 2001-10-09 2003-04-17 Pharmacia & Upjohn Company Arylsulphonyl-substituted tetrahydro- and hexahydro-carbazoles as 5-ht-6 receptor ligands

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3642816A (en) * 1967-08-10 1972-02-15 Sterling Drug Inc 3-acetamido-1 2 3 4-tetrahydrocarbazole

Also Published As

Publication number Publication date
AR222169A1 (es) 1981-04-30
PT69354A (en) 1979-04-01
CA1107287A (en) 1981-08-18
PH14329A (en) 1981-05-29
ES478741A1 (es) 1980-01-16
IL56890A0 (en) 1979-05-31
DK29079A (da) 1979-09-18
FI790904A (fi) 1979-09-18
NO790904L (no) 1979-09-18
NZ189928A (en) 1981-02-11
EP0004342B1 (en) 1981-07-15
SU900807A3 (ru) 1982-01-23
EP0004342A1 (en) 1979-10-03
US4254134A (en) 1981-03-03
GR66500B (hu) 1981-03-24
DE2960473D1 (en) 1981-10-22
JPS54130563A (en) 1979-10-09
AU524626B2 (en) 1982-09-23
AU4515079A (en) 1979-09-20
ZA791225B (en) 1980-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0593513B1 (en) Tryptamine analogues, their synthesis and their use as 5-ht1-like receptors or 5-ht2 receptor agonistes
DE3527648C2 (hu)
US3950343A (en) Pyrroloisoquinoline derivatives
WO2002074746A1 (fr) Derives de benzazepine
EP1070716A1 (fr) Nouveaux dérivés de beta-carboline, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPS60258162A (ja) ６‐酸素化‐１，３，４，５‐テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール‐４‐アミン
HU177424B (en) Process for preparing carbazole derivatives with antidepressive activity
US4851429A (en) Pharmaceutically useful tricyclic amines derived from 2,3,5,6,7,8-hexahydronaphtho(2,3-B)furan and from 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5H-benzocyclohepta(2,3-B)furan
NO790704L (no) Lukkeinnretning for ifyllingsstasjonen ved ekstrudere
LT3675B (en) Indenoindole copounds ii, process for preraring them and pharmaceutical composition containing them
AU661076B2 (en) Indole derivatives
KR100433609B1 (ko) 트리사이클릭 벤조[ｅ]이소인돌 및 벤조[ｈ]이소퀴놀린
JP3174158B2 (ja) ６−オキソ−アゼピノインドール化合物、該化合物を含有する、胃の運動機能を調整する作用を有する医薬品および抗偏頭痛作用するセロトニン拮抗作用を有する医薬品並びに該化合物を製造する方法および該化合物を製造するための中間生成物
US4343812A (en) Antidepressant 2-amino-and-2-(substituted amino)-cis-hexahydro-carbazoles, compositions and use
US4482714A (en) Pyrazino[2&#39;,3&#39;-3,4]pyrido[1,2-a]indole derivatives
US4017621A (en) 2-Morpholinyl tricyclic dibenzazepine compounds
US3564012A (en) 5,7-dimethoxy-tryptamines
FI88154B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-fenyl-1,2,3a,4,5,9b-hexahydro-3h-bens/e/indoler
IE43528B1 (en) Pyrido / 3,4-b / indole derivatives
JPS5959675A (ja) 置換ベンゾトリアゼピン化合物
MXPA99000882A (en) Pyranoindole and carbazole inhibitors of cox-2
WO1996026922A1 (fr) Nouveaux derives bi-tryptaminiques sulfonamides, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
DK165976B (da) 5-aminosulfonyl-methyl-indolderivater og farmaceutiske praeparater med indhold deraf
SI9200401A (en) Indole derivatives