JPH07509215A - ジヒドロ葉酸還元酵素の特異的阻害およびそのための化合物 - Google Patents
ジヒドロ葉酸還元酵素の特異的阻害およびそのための化合物Info
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- JPH07509215A JPH07509215A JP4502293A JP50229392A JPH07509215A JP H07509215 A JPH07509215 A JP H07509215A JP 4502293 A JP4502293 A JP 4502293A JP 50229392 A JP50229392 A JP 50229392A JP H07509215 A JPH07509215 A JP H07509215A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
ジヒドロ葉酸還元酵素の特異的阻害およびそのための化合物技術分野
本発明は病原体に特異的な酵素の薬理学および阻害に関する。さらに特定すると
、本発明は菌の病原体中のジヒドロ葉酸還元酵素という酵素を特異的に阻害する
方法およびそのための化合物に関する。
発明の背景
Pneumoc stis car’n i肺炎CPCP>は、免疫の弱ま9た
患者への生命を脅かす重要な感染であり、後天性免疫不全症候群(AIDS)で
ある患者の疾病率および死亡率の主要な原因である。
AIDS流行の始まり以来、PCPの発生率は米国で1年につき約200症例か
ら1年につき2s, ooo症例を超える数に上昇した。
連続的なインビトロ培養系がないことおよびPCPのラットモデルの厄介な性質
のため、抗し」L■■治療は、ム」1己JLLLが原生動物の一種であり、その
ため抗原生動物薬が有効であるらしいという仮定で大いに発達した。2つの主要
な治療様式、トリメトプリム/スルファメトキサゾール(trimethopr
im/sulfamethoxazole)およびペンタミジンは経験的に発達
した。しかしながら、LJLl■は最近、その代わりにキングダムフンジ(th
e Kingdom Fungi)に属することが示唆された(J.C.Edm
anら、Nature (1988) il:519−22)。
トリメトプリム(米国特許No. 2, 909, 522>およびピリメタミ
ン、ならびに他のジヒドロ葉酸還元酵素(DHPR)阻害剤は、核酸前駆体の代
謝合成中でDI(FRによって中心的役割を果たすための有効な抗バクテリアお
よび抗原生動物薬として知られている。スルフォンアミドとともに用いられると
きの効能を除いて、トリメトプリムおよびピリメタミンは単独ではmailのD
HPRに対しては不十分な阻害剤である。例えば、トリメトプリムおよびピリメ
タミンはE、coli DBPRに対して8および2.500 nMの50%阻
害濃度(IC5G)を示すが、一方、Lj五〇1月2のDHPRに対する[Cs
sはそれぞれ39.600および2,400 nMである。
他の抗葉酸塩類はP、 carir+4 iのDHPRのより有効な阻害剤であ
ることが示されているが、宿主への毒性を防ぐためにロイコボリンの同時投与が
必要である。Allegraらは、この病原体中のDHPR酵素が原核生物のD
IIPRよりも哺乳類のDHPRにより類似しているという説に基づき、2.4
−ジアミノ−5−メチル−6−[(3,4゜5−トリメトキシアニリノ)メチル
]キナゾリン (トリメトレキサート) (trimetrexate)を用い
るP、 cariniiおよびト牛ソブラズ7 (Toxoplas+mosi
s gondii)の処置を示唆した(米国特許NO、4,694,007)。
AIDSの流行以前は、これらのタイプの薬はP、cエム1L2肺炎の稀な症例
の処置に十分であった。しかしながら、IIIV陽性患者では、標準的な抗P
carinii薬での治療および予防がしばしば起こる毒性およびアレルギー性
の副作用により複雑になる。
PCPの治療での周知の抗葉酸塩の効能に優る新しい化合物が望まれており、特
にトリメトプリムのような周知の阻害剤よりも、宿主の(特にヒトの) DHP
Rに比較してP、 carini 1DtlFRに対して、より高い選択性を有
する阻害剤が望まれている。
1989年12月7日に提出された同一出願人による同時係属中の米国特許出願
No、 447.181はLBj1■DHPRに対して良い選択性を示す数種の
DHFRHF側を開示した。
λ肌旦回示
我々は現在、P、cariniiのような菌の病原体からのDHPRに対してよ
り優れた活性を示し、哺乳類のくヒトの)酵素と比較して菌の酵素に対して、よ
り高い選択性を示す化合物を見いだした。これらの化合物は一般に式Iおよびそ
れらの低級アルキルエーテル類、アミド類ならびに薬学的に受容され得る付加の
塩類で表される:
ここで、R1は3−R34−R4−5−R6−ベンジルまたは(N−Re)−8
−アザビシクロ[3,2,11オクト−3−イルであり;そしてR2はHである
かおよびR5は独立してH1低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキル
スルフィニル、ビニル、カルボキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルコキ
シ、ジカルボキシ−低級アルキル、ジカルボキシ−低級アルコキシ、アリール−
低級アルコキシ、アリールスルホニル−低級アルコキシ、アリールスルファミド
−低級アルコキシおよび式−〇 (CH2)。−CORs (ここでnは0から
6の整数であり、モしてR8は1つのアミノ酸である)の基、からなる群から選
択されiR4は低級アルコ牛シ、アリール−低級アルコキシ、低級アルキルチオ
、ハロ、低級アルケニル、低級アルケニルオキシおよびピロリルからなる群から
選択され;ただしR3、R4およびR5は同時にメトキシではなり;R6は非置
換アリール、ならびにハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ
、カルボキシ、カルバミド、カルボキシ−低級アルキルおよびカルバミド−低級
アルキルからなる群から選択される1個から3個の基で置換されたアリールから
なる群から選択され;そしてR7はアリールおよびアリール−低級アルキルから
なる群から選択され、ここでアリールは7〜口、低級アルキル、低級アルコキシ
、低級アルキルチオ、カルボキシ、カルバミド、カルボキシ−低級アルキルおよ
びカルバミド−低級アルキルからなる群から選択される1個から3個の基で置換
されてもよい。
本発明の1つの局面は、式Iの化合物の有効量を投与することにより、哺乳類で
の(P、cariniiのような)菌の感染を治療するための方法である。
本発明のもう1つの局面は、薬学的に受容され得る賦形剤とともに式Iの化合物
の有効量を含有する、哺乳類での(Lcariniiのような)菌の感染を治療
するための組成物である。
本発明のもう1つの局面は、薬学的に受容され得る賦形剤とともに式Iの化合物
の有効量を含有する、哺乳類での(L。
cariniiのような)菌の感染を治療するための組成物を調製するための式
■の化合物の使用である。
日を るための
A、2豊
「菌の感染」および「菌の病原体」という用語は、例えばh坦眩町旦is c肛
江ユ、アスペルギルス属、カンジダ属、フザリウム属などのキングダムフンジの
生物による哺乳類の感染を指す。本発明の現在の好ましい方法は、本発明の化合
物を用いるI咀眩旺扛n工肛江且の治療である。
「薬学的に受容され得る」という用語は、過度の毒性な(哺乳類に投与し得る化
合物および組成物を指す。典型的な薬学的に受容され得る塩類は、塩酸塩類、臭
化水素酸塩類、リン酸塩類、硫酸塩類などのような鉱酸塩類;ならびに酢酸塩類
、プロピオン酸塩類、マロン酸塩類、安息香酸塩類などの有機酸塩類を包含する
。
「有効量」という用語は、検知できる治療上の効果を示すのに十分な化合物の量
を指す。治療上の効果は、例えば、限定されないが、病原体の成長を阻害するこ
と、病原体による毒素の放出を阻害することまたは妨げること、病原体を殺すこ
とおよび感染の定着を妨げること(予防)を包含し得る。
患者に対する正確な有効量は、患者の大きさおよび健康状態、病原体の性質、感
染のひどさなどによる。したがって、あらかじめ正確な有効量を記載することは
できない。しかしながら、一定の状態に対する有効量は、ここで記載した情報に
基づく日常の実験により決定し得る。
「低級アルキル」という用語は、メチル、エチル、n−プロピル、1−プロピル
、n−ブチル、S−ブチル、t−ブチル、n−ヘキシルなどを含む1〜6個の炭
素原子を有する炭素および水素からなる飽和の直鎖または分枝鎖の基を指す。「
低級アルコキシ」は、R−0−の形の基を指し、ここでrRJは上述のような低
級アルキルである。適当な例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなど
を包含する。同様に、「低級アルキルチオ」はR−S−の形の基を指し、「低級
アルキルスルフィニル」はR−3(=O)−の形の基を指す。例えば、メチルチ
オ、エチルチオ、メチルスルフィニル、t−プチルスルフイニルナトヲ使用シ得
る。「低級アルケニル」は、エチニル(ビニル)、2−プロペニル、1−メチル
エチニル、2−ブテニル、3−フチニルなどのような2〜6個の炭素原子および
少なくとも1組の炭素原子間に1つの二重結合を有する炭素および水素からなる
直鎖または分枝鎖の基を指す。
「カルボキシ−低級アルキル」という用語は−(CH2)。−COOHの形を有
する基を指し、ここでnは1から6までの整数である。
「ジカルボキンー低級アルキル」は2つのC0OHが付加した基を有する低級ア
ルキル鎖を指す。
「アリール」は芳香族の性質を示す6〜10個の炭素原子の環状炭化水素の基を
示し、例えばフェニルおよびナフチル(napthyl)である。
「ハロ」という用語はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。「アミノ
酸」という用語は、20個はどの一般に存在するアミノ酸のいずれかを指し、例
えば、グリシン、アラニン、アルギニン、フェニルアラニン、グルタミン酸、バ
リン、ヒスチジン、プロリン、オルニチン、ノルロイシンなどである。−〇 (
CH2)。−coRsの形の基中でR8のように付加したとき、アミノ酸は好ま
しくはペプチド結合によって、すなわちアミノ酸のアミノ基とその基のアシル炭
素との間の結合によって付加される。
「共投与(coadmlnlsterlng) Jとは、本発明の化合物を第2
の治療薬と共に投与することを意味する。第2の治療薬はジヒドロブチロイン酸
シンターゼ阻害剤であり、好ましくはダブソーンまたはスルファ剤である。適当
なスルファ剤は、限定されないが、スルファダイアジン、スルファメトキサゾー
ルなどを包含する。共投与は、例えば治療薬の混合物を投与することにより同時
に起こり得、または短時間内に薬を別々に投与することにより果たされ得る。
Lニジ11ガ広
本発明の化合物は構造的にトリメトプリム(2,4−ジアミノ−5−(3,4,
5−トリメトキシベンジル)ピリミジン)という化合物に関連し、その合成は当
該分野で周知である。例えば米国特許No、 2.909.522ではトリメト
プリムおよび関連化合物の合成が記載されている。式Iの化合物は当業者により
同様に合成され得る。このような化合物の合成は以下の米国特許にg己載されて
いる:
Hitchings !:、 (2,658,897); Hitchings
ら(2,909,522); Haffer (3,341C541);
(3,931,181); Herrung(3,980,649); Lie
benow 5 (3,992,379); Kompfs(4,024,14
5); Rosen(4,033,962); Kompis 5 (4,03
9543); Jemow 5(4,075,209); Perun ; (
4,087,528); Frttschi 5 (4,180,578);
KompL刀A 5
(4,203,980)HPoeら(4,258,045); Daluge
= (4,438,267); Dau’Asta(4,485,248);
Kompis 4う (4,515,948)HSwaringen ら (4
,568,744); Rot■@;y
(4,587,341)HKompisら(4,590,270); Dalu
ge 5 (4,603,136); Kompis 5(4,792,557
); and 5eydelう (4,912,112)。
本発明の現在の好ましい化合物は:
2.4−ジアミノ−5−[3,5−ジメトキシ−4−(2−ヒドロキシプロプ−
2−イル)ベンジルコピリミジン;
2.4−ジアミノ−5−(3,5−ジメト牛シー4−N−ピロlノルベンジルリ
ミジン;
2、4−ジアミノ−5−(3.5−ジェトキシ−4−N−ピロ1ノルベンジルリ
ミジン;
2、4−ジアミノ−5−(3.5−ジプロポキシ−4−N−ピロ1ノルベンジル
ピリミジン;
2、4−ジアミハS−(3.5−ジブトキンー4ーNーピロ1ノルベンジル)ピ
リミジン;
2、4−ジアミノ−5−(3.5−ジビニル−4−ビニルオ牛ジベンジル)ピリ
ミジン;
2、4−ジアミノ−5−[3−(4−N−アセトアミノフェニル)スルフォンア
ミノエトキシ−4.5−ジメトキシベンジルコピリミジン;2、4−ジアミノ−
5−[3−(4−アミノフェニル)スルフォンアミノエトキシ−4−メトキシベ
ンジルコピリミジン;2、4−ジアミノ−5−[3−(4−N−アセトアミノフ
ェニル)スルフォンアミノエトキシ−4−ブロモ−5−メトキシベンジルコピリ
ミジン;2、4−ジアミノ−5−[3−(4−アミノフェニル)スルフォンアミ
ノエトキシ−4−ブロモ−5−メトキシベンジルコピリミジン:2、4−ジアミ
ノ−5−(3−メトキシ−4.5−ジベンジルオキシベンジル)ピリミジン;
2、4−ジアミノ−5−(4−ベンジルオキシベンジル)ピリミジン;2、4−
ジアミノ−5−(3. 4−ジベンジルオキシ−5−メトキシベンジル)ピリミ
ジン;
2、4−ジアミノ−5−(3.4−ジメトキシ−5−ベンジルオキシベンジル)
ピリミジン;
2、4−ジアミノ−5−[3.5−ジェトキシ−4−(プロペン−2−イル)ベ
ンジルコピリミジン;
2、4−ジアミノ−5−[3,S−ジメトキシ−4−(プロペン−2−イル)ベ
ンジルコピリミジン;
2、4−ジアミノ−S−(3.5−ジメトキシ−4−メチルチオベンジル)ピリ
ミジン;
2.4−ジアミノ−5−(3−メチルスルフィニル−4−メトキシ−5−メチル
チオベンジル)ピリミジン;
2.4−ジアミノ−5−[3−(4,6−ジカルボキシへキシルオキシ)−4−
ブロモ−5−メトキシベンジルコピリミジン;2.4−ジアミノ−5−[3−(
3−カルボキシメチルアミノ−3−オキソプロポキシ)−4−メトキシベンジル
コピリミジン;2.4−ジアミノ−5−(3−[3−(1,3−ジカルボキシプ
ロビル)アミノ−3−オキソプロポキン]−4−ブロモ−5−メトキシベンジル
)ピリミジン;
2.4−ジアミノ−5−[3,5−ジメトキシ−4−((2−フェニルスルフィ
ニル)アセチル)ベンジルコピリミジン;2.4−ジアミノ−5−[3−アミノ
−4−メチル−5−(N−ピロリル)ベンジルコピリミジン;
2.4−ジアミノ−5−(3,5−ジ−N−ピロリル−4−メトキシベンジル)
ピリミジン;
2.4−ジアミノ−5−[3,5−ジメトキシ−4−(3−ヒドロカルボキシ−
1=オキソプロピルアミノ)ベンジルコピリミジン;2.4−ジアミノ−5−[
3,5−ジメトキシ−(4−アセトアミノフェニルスルフォンアミノ)ベンジル
コピリミジン;2.4−ジアミノ−5−(3,5−ジメトキシ−4−プロピルベ
ンジル)ピリミジン;
2.4−ジアミノ−5−(3,5−ジクロロ−4−N−ピロリルベンジル)ピリ
ミジン;
2.4−ジアミノ−5−[3,5−ジメトキシ−4−(2−(2−(2−メトキ
シ)エトキシ)エトキシ)エトキシベンジルコピリミジン;2.4−ジアミノ−
5−[3−(3−ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ−3−オキソプロポキ
シ)−4−ブロモ−5−メトキシベンジルコピリミジン;
2.4−ジアミノ−5−(3−(3−カルボキシメチルアミノ−3−オキソプロ
ポキシ)−4−ブロモ−5−メトキシベンジルコピリミジン;2.4−ジアミノ
−5−[3−メト牛シー4−ブロモ−5−(4−メチルアミノベンズアミドエト
キシ)ベンジルコピリミジン;3−(2,4−ジアミノピリミジン−5−イルメ
チル)−8−(3,5−ジメトキシフェニル)−8−アザビシクロ[3,2,1
1オクタン;2H,31(−ジヒドロ−5−(2,4−ジアミノピリミジン−5
−イルメチル)−6,7−ジメト牛ジベンゾフラン;
5−(2,4−ジアミノピリミジン−5−イルメチル)−7−メドキシー8−ブ
ロモ−1,2−ベンゾピラン;
5−(2,4−ジアミノピリミジン−5−イルメチル)−7,8−ジメトキシ−
1,2−ベンゾピラン;
2.4−ジアミノ−5−(3−フェニルー5−(3−メトキシプロポキシ)ベン
ジルコピリミジン;
2.4−ジアミノ−7−(3,5−ジメトキシベンジル)ピロロ[2,3−f]
キナゾリン;
2.4−ジアミノ−5−[6−(4−メトキシブトキシ)ナフト−1−イル]ビ
リ ミ ジン ;
2.4−ジアミノ−5−(2,7−シメチルベンズビラゾールー5−イルメチル
)ピリミジン;
2.4−ジアミノ−5−(4,5,6−ドリメトキシー2.3−ジヒドロインデ
ン−1−イル)ピリミジン;および
2.2−ジメチル−5−(2,4−ジアミノピリミジン−5−イルメチル)−7
−メドキシベンズ[b]ジオキソランである。現在量も好ましい化合物は2.4
−ジアミノ−5−(3,5−ジェトキシ−4−N−ピロリルベンジル)ピリミジ
ンおよび2.4−ジアミノ−5−[3,5−ジメトキシ−4−(2−ヒドロキシ
プロブ−2−イル)ベンジルコピリミジンである。
投与についての本発明の組成物は、一般に、薬学的に受容され得る賦形剤に加え
て式Iの化合物の有効量を包含する。
適当な賦形剤は、水、生理食塩液、リンゲル液、ハンクス液、ならびにグルコー
ス、ラクトース、デキストロース、エタノール、グリセロール、アルブミンなど
の溶液を包含する経口的または非経口的な投与について容認されたほとんどの担
体を包含する。これらの組成物は、安定剤、抗酸化剤、抗菌剤、防腐剤、緩衝剤
、界面活性剤および他の補助添加剤を任意に包含し得る。現在好ましい賦形剤は
、リン酸緩衝化生理食塩液(PBS)巾約1+mg/mLの血清アルブミンを包
含する。非経口投与についての適当な賦形剤の詳細な論議はE、W、Martj
r++7) r Remington’s Pharmaceutjcal 5
ciencesj (Mack Pub、 Co、、現行版)に見られ得る。
正確な必要量は患者の年齢、大きさおよび状態、治療される病気の性質およびひ
どさなどで異なる:したがって、正確な有効量はあらかじめ記載し得ない。しか
しながら、適切な量は動物モデルを用いた日常の実験により決定し得る。一般の
条件では、式■の化合物の有効投与量は約10μg/Kgから約50mg/KH
の範囲である。適当な動物モデルは下記の実施例で例示されるマウスモデルを包
含する。ラットおよび他のげっ書類はヒトの酵素と非常に類似したDHPRを有
し、したがって適当な動物モデルになる。実験動物の1群は10〜100LDs
@の論umo。5tis carln を接種し、続いて試験化合物の溶液で処
理する。陰性対照群は未処置のものを置き、一方、陽性対照群はトリメトプリム
のような標準治療で処理する。化合物の投与は好ましくは経口(例えば摂餌を使
用する)であるが、例えば皮下または筋肉内注射による、あるいはエーロゾルの
吸入による非経口であり得る。動物は治療の間モニターされ、感染して60日後
に屠殺されおよび検査される。
虹二(i桝
以下に示す実施例は、当業者にさらなる指針を提供し、どの様な方法においても
本発明の限定を意図するものではない。
実」1例」−
(活性の証明)
A、[1
緩衝剤を以下のように調製した:
4XDHFR−: 200mM Tes、 300mM BME、 4mM E
DTASpH7゜0゜
土邸L」1遍: 2.5a+g/mL BSA、 0.25mM NADPH,
62,5HMジヒドロ葉酸、2.5 X DHFRHF側。
J : 2.5mg/mL BSA、 0.25+nM NADPH,2,5X
DHFR緩衝1聚葭1互: 50mM Tes、 SmM DTT、 1+*
M EDTA、 20%グリセロール、1■g/■L BSA、 pH7,0゜
m: 50mM Te5s 511M DTT% 1■M EDTA、 1mg
/mL BSASpB7.0゜
な吐■:酵素緩衝剤中に5μg/■L L」」1■DHPR。
批■l■:酵素緩衝剤中に組紐換えヒトDHPR(Hof fmann−LaR
ocheから得た)(総タンノくり質9.91g/sL)。
1動」]:酵素緩衝剤中に組紐換えヒトDHPR(Hoff+*ann−LaR
acheから得た)(総タン/(り質3.5mg/mL)。
試験化合物は調製され、Hoffmann−LaRocheより提供された。
原液を、ジメチルスルホキシド(DMSO) lこ2〜8mg溶解して50mM
溶液を調製した。50mMで溶解しな(1化合物(よ、連続的1こ25.16.
6または12.5s+Mに希釈した。
B、7エ皇工
8つの化合物(各6.7μL)をFalconOの96−ウェルシミクロ滴定プ
レートの1カラムのウェルに加え、160μLの水で希釈した。
残りのウェルに水126μLを入れた。その後最初のカラムの溶液を、対照試料
を含むカラム10および水のブランクを含むカラム11〜12で、カラム2〜9
を連続的(こ希釈した(4×)。最終イし合物濃度は1mMからISnM (残
りの試薬を加えた後)であった。
8−径ピペットを用いて、−DHF緩衝剤100μLをカラム11および12(
水のみを含むブランク)の各つx)し;こ加えた。次に、+ DHF緩衝剤10
0μLをカラム1〜10の各ウェル(こ加えた。その後PcDBFRあるいは粗
または精製rhDHFR酵素(25μL)を各ウェルに加え、Titertek
5hakerを用いてプレート内容物を混合した。
このプレートを、340nmの吸収、−0,050,D、スケールで、Mo1e
cular Devices Plate Readerで、10秒毎に10分
間読み取った。
速度論的データはDelta 5oftソフトウエア(Biometall 1
cs)を用いて分析し、ヒトおよびLカニ1Hの両方の酵素に対するIC511
およびKlを計算した。選択性はKinニド+/Kl+p、car+n+++と
じて計算した;したがって、より高い値の選択性は、化合物がヒトの酵素よりも
より大きい程度でL9LlHの酵素を阻害することを示す。結果を下記の表1に
示す。比較のために、本アッセイにおいてトリメトプリムは1c61Iは20μ
M1選択性は0.1を示す。
(以下余白)
表1二式■の化合物
R3R4R5工C50M1尺・Hl
−OMe −OMe−○(CH,)、NH30,φNHAC2,41LM 35
0−OMa −CMe、01(−OMe 251LM350−On ピロリル
−OEt 2.4 1.LM 340−OMa ll:。0 +) 、L、 −
OMa 29 jsk4 30ビニ+1− ビ“二1しオキシ ビ゛ニル 3.
4 跡H2501(BzO−)t 16 1.LM 50−OMe BzO−B
zO−8,3p 100−OMe−C(He)100−O−OMa 24p 1
60−OEl60−0Et−C(、−0Et 2.5 lLM 160−OMe
−5Me −OMe 19 μH145−5Me −OMa −5(0)Me
181LM 490−OMe Br −○(C)I2)2Co(N−Asp)
2 4 4300H−OMe −0(CH,)、Co(N−Gly) 9.3
1.LM 80(以下4?:臼す
実施例2
上記の実施例1に記載のように続けて、以下に記載した化合物をアッセイし、以
下の表■に挙げたように高い活性および選択性を示すことを見いだした:
A) 2.4−ジアミノ−5−(4−ベンジルオキシベンジル)ピリミジンB)
2.4−ジアミノ−5−(3,4−ジメトキシ−5−ベンジルオキシベンジル
)ピリミジン;
C) 2.4−ジアミノ−5−(3,4−ジベンジルオキシ−5−メトキシベン
ジル)ピリミジン;
D) 2.4−ジアミノ−5−[3,5−ジメトキシ−4−(2−ヒドロキシプ
ロブ−2−イル)ベンジルコピリミジン;E) 2.4−ジアミノ−5−(3,
5−ジメトキシ−4−N−ピロリルベンジル)ピリミジン;
F) 2.4−ジアミノ−5−(3,5−ジェトキシ−4−N−ピロリルベンジ
ル)ピリミジン;
G) 2.4−ジアミ/ −5−(3,5−ジビニル−4−ビニルオキシベンジ
ル)ピリミジン;
H) 2.4−ジアミノ−5−[3−(4−N−アセトアミノフェニル)スルフ
ォンアミノエトキシ−4,5−ジメトキシベンジルコピリミジン;1) 2.4
−ジアミノ−5−[3−(4−アミノフェニル)スルフォンアミノエトキシ−4
−メトキシベンジルコピリミジン;J) 2.4−ジアミノ−5−[3−<4−
N−アセトアミノフェニル)スルフォンアミノエトキシ−4−ブロモ−5−メト
キシベンジル]ピリミジ[) 2.4−ジアミノ−5−[3−(4−アミノフェ
ニル)スルフォンアミノエトキシ−4−ブロモ−5−メトキシベンジルコピリミ
ジン;L) 2.4−ジアミノ−5−[3,5−シェド牛シー4−(プロペン−
2−イル)ベンジルコピリミジン:
M) 2.4−ジアミノ−5−[3,5−ジメトキシ−4−(プロペン−2−イ
ル)ベンジルコピリミジン:
N) 2.4−ジアミノ−5−(3,5−ジメトキシ−4−メチルチオベンジル
)ピッミジン;
0) 2.4−ジアミノ−5−(3−メチルスルフィニル−4−メトキシ−5−
メチルチオベンジル)ピリミジン;
P) 2.4−ジアミノ−5−[3−(4,6−ジカルボキシへキシルオキシ)
−4−ブロモ−5−メトキンベンジルコピリミジン;Q) 2.4−ジアミノ−
5−[3−(3−カルボキシメチルアミノ−3−オキソプロポキシ)−4−メト
キシベンジルコピリミジン;R) 2.4−ジアミノ−5−(3−[3−(1,
3−ジカルボキシプロビル)アミノ−3−オキソプロポキシ]−4−ブロモ−5
−メトキシベンジル)ピリミジン;
S) 2.4−ジアミノ−5−[3,5−ジメトキシ−4−((2−フェニルス
ルフォニル)アセチル)ベンジルコピリミジン;T) 2.4−ジアミノ−5−
[3−アミノ−4−メチル−5−(N−ピロリル)ベンジルコピリミジン;
U) 2.4−ジアミノ−5−(3,5−ジ−N−ピロリル−4−メトキシベン
ジル)ピリミジン;
V) 2.4−ジアミノ−5−[3,5−ジメトキシ−4−(3−ヒドロカルボ
キシ−1−オキソプロピルアミノ)ベンジルコピリミジン;W) 2.4−ジア
ミノ−5−[3,5−ジメトキシ−(4−アセトアミノフェニルスルフォンアミ
ノ)ベンジルコピリミジン;X) 2.4−ジアミノ−5−(3,5−ジメトキ
シ−4−プロピルベンジル)ピッミジン;
Y) 2.4−ジアミノ−5−(3,5−ジクロロ−4−トビロリルベンジル)
ピリミジン;
Z) 2.4−ジアミノ−5−[3,5−ジメト牛シー4−(2−(2−(2−
メトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシベンジルコピリミジン;AA) 2.
4−ジアミノ−5−[3−(3−ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ−3−
オキソプロポキシ)−4−ブロモ−5−メトキシベンジルコピリミジン;
BB) 2.4−ジアミノ−5−[3−(3−カルボキシメチルアミノ−3−オ
キソプロポキシ)−4−ブロモ−5−メトキシベンジルコピリミジン;CC)
2.4−ジアミノ−5−[3−メトキシ−4−ブロモ−5−(4−メチルアミノ
ベンズアミドエトキシ)ベンジルコピリミジン;DD) 3−(2,4−ジアミ
ノピリミジン−5−イルメチル)−8−(3,5−ジメトキシフェニル)−8−
アザビシクロ[3,2,11オクタン;EE) 2H,3H−ジヒドロ−5−(
2,4−ジアミノピリミジン−5−イルメチル)−6,7−シメトキシベンゾフ
ラン;FF) 5−(2,4−ジアミノピリミジン−5−イルメチル)−7−メ
ドキシー8−ブロモ−1,2−ベンゾピラン;GG) 5−(2,4−ジアミノ
ピリミジン−5−イルメチル)−7,8−ジメトキ7−1.2−ベンゾビラン;
H) 2.4−ジアミノ−5−[3−フェニル−5−(3−メトキシプロポキシ
)ベンジルコピリミジン;
!+) 2.4−ジアミノ−?−(3,5−ジメトキシベンジル)ピロロ[2,
3−(]キナゾリン;
JJ) 2.4−ジアミノ−5−[6−(4−メトキシブトキシ)ナフト−1−
イル]ピリミジン;
IH) 2.4−ジアミノ−5−(4,5,6−トリメトキシ−2,3−ジヒド
ロインデン−1−イル)ピリミジン;
LL> 2.2−ジメチル−5−(2,4−ジアミノピリミジン−5−イルメチ
ル)−7−メドキシベンズ[blジオキソラン;MM) 2゜4−ジアミノ−5
−(3,S−ジェトキシ−4−カルボエトキシベンジル)ピリミジン;および
NN) 2.4−ジアミノ−5−(2,7−シメチルベンズビラ・/−ル−5−
イルメチル)ピリミジンである。
(以下余白)
表 m
国際調査報告
フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT、BE、CH,DE。
DK、ES、FR,GB、GR,IT、LU、NL、SE)、AT、CA、JP
(72)発明者 マーロウ、チャールズ ケイ。
アメリカ合衆国 カリフォルニア 94131サンフランシスコ、エイス アベ
ニュー
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.哺乳類における菌の感染の治療の方法であって、菌の病原体で感染された哺 乳類に、下式Iの化合物およびそれらの低級アルキルエーテル類、アミド類なら びに薬学的に受容され得る付加の塩類の有効量を投与することを包含する、方法 : ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、 R1は3−R3−4−R4−5−R5−ベンジルまたは(N−R6)−8−アザ ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルであり;そしてR2はHであるか;ま たはR1とR2とが共に▲数式、化学式、表等があります▼を形成し;ここでR 3およびR5は独立してH、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキル スルフィニル、ビニル、カルボキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルコキ シ、ジカルボキシ−低級アルキル、ジカルボキシ−低級アルコキシ、アリール− 低級アルコキシ、アリールスルホニル−低級アルコキシ、アリールスルファミド −低級アルコキシおよび式−O(CH2)n−COR8(ここでnはOから6の 整数でありR8は1つのアミノ酸である)の基、からなる群から選択され; R4は低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロ、 低級アルケニル、低級アルケニルオキシおよびピロリルからなる群から選択され ;ただしR3、R4およびR5は同時にメトキシではなく;R6は非置換アリー ル、ならびにハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボ キシ、カルバミド、カルボキシ−低級アルキルおよびカルバミド−低級アルキル からなる群から選択される1個から3個の基で置換されたアリールからなる群か ら選択され;そして R7はアリールおよびアリール−低級アルキルからなる群から選択され、ここで アリールはハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキ シ、カルバミド、カルポキシ−低級アルキルおよびカルバミド−低級アルキルか らなる群から選択される1個から3個の基で置換されてもよい。 2.R2がHであり、そしてR1が3−R3−4−R4−5−R5−ベンジルで ある、請求項1に記載の方法。 3.R3がメトキシである、請求項2に記載の方法。 4.R4がプロモである、請求項3に記載の方法。 5.R5が−O(CH2)2CH(COOH)(CH2)2COOHあるいは薬 学的に受容され得るそのモノ−またはジエステルである、請求項4に記載の方法 。 6.R5が−O(CH2)n−COR8である、請求項4に記載の方法。 7.nが2であり、およびR8が−NHCH(COOH)CH2CH2COOH あるいはそのモノ−またはジ−エステルである、請求項6に記載の方法。 8.nが2であり、そしてR8が−NHCH2COOHあるいはそのエステルで ある、請求項6に記載の方法。 9.R5がメトキシである、請求項3に記載の方法。 10.R4が2−ヒドロキシプロプ−2−イルである、請求項9に記載の方法。 11.R4がプロペン−2−イルである、請求項9に記載の方法。 12.R4がN−ピロリルである、請求項9に記載の方法。 13.R4がメチルチオである、請求項9に記載の方法。 14.R4がベンジルオキシである、請求項3に記載の方法。 15.R5がベンジルオキシである、請求項14に記載の方法。 16.R4がメトキシであり、そしてR5が一OCH2CH2NHS02(C6 H6)NHCOCH3である、請求項3に記載の方法。 17.R3がHである、請求項2に記載の方法。 18.R4がメトキシである、請求項9に記載の方法。 19.請求項10に記載の方法であって、R5が−O(CH2)n−COR8で あり、ここでnが2であり、そしてR8が−NHCH2COOHまたはそのエス テルである、方法。 20.R4がベンジルオキシであり、そしてR5がHである、請求項9に記載の 方法。 21.R3およびR5がそれぞれエトキシである、請求項2に記載の方法。 22.R4がピロリルである、請求項21に記載の方法。 23.R4がプロベン−2−イルである、請求項21に記載の方法。 24.R3およびR5がそれぞれビニルである、請求項2に記載の方法。 25.R3がメチルチオであり、R4がメトキシであり、そしてR5がメチルス ルフィニルである、請求項2に記載の方法。 26.R2がHであり、そしてR1が(N−R6)−8−アザビシクロ[3.2 1]オクト−3−イルである、請求項1に記載の方法。 27.請求項26に記載の方法であって、R6が、2−ナフチル、3.5−ジメ トキシフェニルおよび4−カルボエトキシフェニルからなる群から選択される、 方法。 28.R1とR2とが共に▲数式、化学式、表等があります▼を形成する、請求 項1に記載の方法。 29.R7がベンジルである、請求項28に記載の方法。 30.R7が3.5−ジメトキシフェニルである、請求項28に記載の方法。 31.R3およびR5がプロポキシであり、そしてR4がN−ピロリルである、 請求項2に記載の方法。 32.前記菌の病原体がPneumocystiscariniiである、請求 項1に記載の方法。 3a.ジヒドロプテロイン酸シンターゼ阻害剤を共投与することをさらに包含す る、請求項1に記載の方法。 34.前記ジヒドロプテロイン酸シンターゼ阻害剤がダプソーンおよびスルファ 剤からなる群から選択される、請求項33に記載の方法。 35.請求項1に記載の方法であって、前記式Iの化合物が、2.4−ジアミノ −5−(4−ベンジルオキシベンジル)ピリミジン;2.4−ジァミノ−5−( 3.4−ジメトキシ−5−ベンジルオキシペンジル)ピリミジン;2.4−ジア ミノ−5−(3.4−ジべンジルオキシ−5−メトキシベンジル)ピリミジン; 2.4−ジアミノ−5−[3.5−ジメトキシ−4−(2−ヒドロキシプロプ− 2−イル)ベンジル]ピリミジン;2.4−ジアミノ−5−(3.5−ジメトキ シ−4−N−ピロリルベンジル)ピリミジン;2.4−ジアミノ−5−(3.5 −ジエトキシ−4−N−ピロリルベンジル)ピリミジン;2.4−ジアミノ−5 −(3.5−ジビニル−4−ビニルオキシベンジル)ピリミジン;2.4−ジア ミノ−5−[3−(4−N−アセトアミノフェニル)スルフォンアミノエトキシ −4.5−ジメトキシベンジル]ピリミジン;2.4−ジアミノ−5−[3−( 4−アミノフェニル)スルフォンアミノエトキシ−4−メトキシベンジル]ピリ ミジン;2.4−ジアミノ−5−[3−(4−N−アセトアミノフエニル)スル フォンアミノエトキシ−4−プロモ−5−メトキシベンジル]ピリミジン;2. 4−ジアミノ−5−[3−(4−アミノフェニル)スルフォンアミノエトキシ− 4−プロモ−5−メトキシベンジル]ピリミジン;2.4−ジアミノ−5−[3 .5−ジエトキシ−4−(プロベン−2−イル)ベンジル]ピリミジン;2.4 −ジアミノ−5−[3.5−ジメトキシ−4−(プロベン−2−イル)ベンジル ]ピリミジン;2.4−ジアミノ−5−(3.5−ジメトキシ−4−メチルチオ ベンジル)ピリミジン;2.4−ジアミノ−5−(3−メチルスルフィニル−4 −メトキシ−5−メチルチオベンジル)ピリミジン;2.4−ジアミノ−5−[ 3−(4.6−ジカルボキシヘキシルオキシ)−4−プロモ−5−メトキシペン ジル]ピリミジン;2.4−ジアミノ−5−[3−(3−カルボキシメチルアミ ノ−3−オキソプロポキシ)−4−メトキシベンジル]ピリミジン;2.4−ジ アミノ−5−(3−[3−(1.3−ジカルボキシプロピル)アミノ−3−オキ ソプロポキシ]−4−プロモ−5−メトキシベンジル)ピリミジン;2.4−ジ アミノ−5−[3.5−ジメトキシ−4−((2−フェニルスルフォニル)アセ チル)ペンジル]ピリミジン;2.4−ジアミノ−ト[3−アミノ−4−メチル −5−(N−ピロリル)ベンジル]ピリミジン;2.4−ジアミノ−5−(3. 5−ジ−N−ピロリル−4−メトキシベンジル)ピリミジン;2.4−ジアミノ −5−[3.5−ジメトキシ−4−(3−ヒドロカルボキシ−1−オキソプロピ ルアミノ)ベンジル]ピリミジン;2.4−ジアミノ−5−[3.5−ジメトキ シ−(4−アセトアミノフェニルスルフォンアミノ)ベンジル]ピリミジン;2 .4−ジアミノ−5−(3.5−ジメトキシ−4−プロピルベンジル)ピリミジ ン;2.4−ジアミノ−5−(3.5−ジクロロ−4−N−ピロリルベンジル) ピリミジン;2.4−ジアミノ−5−[3.5−ジメトキシ−4−(2−(2− (2−メトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシペンジル〕ピリミジン;2.4 −ジアミノ−5−[3−(3−ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ−3−オ キソプロポキシ)−4−プロモー5−メトキシベンジル]ピリミジン;2.4− ジアミノ−5−[3−(3−カルポキシメチルアミノ−3−オキソプロポキシ) −4−プロモ−5−メトキシベンジル]ピリミジン;2.4−ジアミノ−5−[ 3−メトキシ−4−ブロモ−5−(4−メチルアミノベンズアミドエトキシ)ベ ンジル]ピリミジン;3−(2.4−ジアミノピリミジン−5−イルメチル)− 8−(3.5−ジメトキシフエニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ ン;2H.3H−ジヒドロ−5−(2.4−ジアミノピリミジン−5−イルメチ ル)−6.7−ジメトキシベンゾフラン;5−(2.4−ジアミノピリミジン− 5−イルメチル)−7−メトキシ−8−プロモー1.2−ベンゾピラン;5−( 2.4−ジアミノピリミジン−5−イルメチル)−7.8−ジメトキシ−1.2 −ベンゾピラン;2.4−ジアミノ−5−[3−フェニル−5−(3−メトキシ プロポキシ)ベンジル]ピリミジン;2.4−ジアミノ−7−(3.5−ジメト キシベンジル)ピロロ[2.3−f]キナゾリン;2.4−ジアミノ−5−[6 −(4−メトキシブトキシ)ナフト−1−イル]ピリミジン;2.4−ジアミノ −5−(4.5.6−トリメトキシ−2.3−ジヒドロインデン−1−イル)ピ リミジン;2.2−ジメチル−5−(2.4−ジアミノピリミジン−5−イルメ チル)−7−メトキシベンズ[b]ジオキンラン;2.4−ジアミノ−5−(3 .5−ジエトキシ−4−カルボエトキシベンジル)ピリミジン;および2.4− ジアミノ−5−(2.7−ジメチルベンズピラゾール−5−イルメチル)ピリミ ジンからなる群から選択される、方法。
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1991
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1992
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Cited By (1)
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JP2014532729A (ja) * | 2011-11-07 | 2014-12-08 | ユニバーシティ オブ コネチカット | ジヒドロ葉酸還元酵素のプロパルギル結合された阻害剤の複素環式類似体 |
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