PT99514B - Processo de preparacao de compostos para o tratamento de infeccoes fungicas - Google Patents

Processo de preparacao de compostos para o tratamento de infeccoes fungicas Download PDF

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Ivan Kompis
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Description

MEMÓRIA DESCRITIVA
Campo do invento presente invento relaciona-se com farmacologia e com a inibição especifica de enzimas de agentes patogénicos. Mais particularmente, o invento relaciona-se com métodos para inibir especificamente a enzima dihidrofolato reductase em fungos patogénicos, e compostos afins.
Antecedentes do invento
A pneumonia provocada por Pneumocystis carinii (PCP) é uma infecção significativa, que pode ser mortal, em indivíduos comprometidos imunologicamente, e é uma das causas principais dos estados mórbidos e mortalidade em pacientes que apresentam o sindrome da imunodeficiêneia adquirida (SIDA). Desde o inicio da SIDA epidémica, a incidência da PCP aumentou de aproximadamente 200 casos por ano para mais de 25 000 casos por ano nos Estados Unidos.
Devido à falta de um sistema de cultura in vitro continuo, e à natureza incómoda do modelo do rato para a PCP, a terapia anti-P.carinii tem sido grandemente desenvolvida assumindo que o P.carinii era uma espécie de protozoário, e por isso, que agentes anti-protozoários eram provavelmente eficazes. As duas modalidades terapêuticas que se baseiam em trimetoprim/sulfametoxazole e pentamidina, foram desenvolvidadas empiricamente. Contudo, descobriu-se recentemente que o P.carinii deve pertencer afinal ao Reino Fungi (J.C.Edman et al., Nature (1988) 334:519-22).
trimetoprim (Patente Norte Americana com o No. 2.909.522) e a pirimetamina, e outros inibidores da dihidrofolato reductase (DHFR) são conhecidos como agentes anti-bacterianos e anti-protozários eficazes devido ao papel central desempenhado pela DHFR na sintese metabólica de precursores para os ácidos nucleicos. Apesar da sua eficácia quando são usados em conjunto com sulfonamida, o trimetoprim e a pirimetamina são por si só fracos inibidores da DHFR de P. carinii. Por exemplo, o trimetoprim e a pirimetamina exibem concentrações de inibição de 50% (CI5Q) de 8 e 2500 nM para a DHFR de E.coli, enquanto que as CI50 para a DHFR de P .carinii são 39600 e 2400 nM, respectivamente. Tem-se demonstrado que outros anti-folatos são inibidores mais eficazes da DHFR de P,carinii, mas requerem a administração concomitante de leucovorina para evitar a toxicidade do hospedeiro. Allegra et al (Patente Norte Americana com o No. 4.694.007) sugerem o tratamento de P.carinii e Toxoplasmosis gondii com 2,4-diamino-5-metil-6-[(3,4,5trimetoxianilino)-metilJquinazolina (trimetrexato), tendo como base a teoria de que a enzima DHFR nestes agentes patogénicos é mais semelhante à DHFR de mamíferos do que à DHFR de procariotas.
Antes da epidemia de SIDA, estes tipos de agentes eram suficientes para o tratamento dos casos raros de pneumonias provocadas por P.carinii, Contudo, num paciente HIV positivo, a terapia e profilaxia com os agentes normalizados anti-P,carinii sâo complicadas por frequentes efeitos secundários tóxicos e alérgicos. São desejáveis novos compostos que superem a eficácia dos conhecidos antifolatos no tratamento da PCP, especialmente inibidores tendo maior selectividade para a DHFR de R.carinii relativamente à DHFR do hospedeiro (em particular humano) do que os conhecidos inibidores como o trimetoprim.
Pedido de Patente Norte Americano com o No 447.181, pertença da requerente, depositado em 7 de Dezembro de 1989 descreve vários inibidores da DHFR exibindo boa selectividade para a DHFR de P.carinii.
Exposição do invento
Descobriram-se agora compostos que exibem uma actividade superior contra a DHFR de fungos patogénicos, tais como o P.carinii, e que exibem uma muito maior selectividade para a enzima fúngica quando comparados com a enzima de mamíferos (humanos). Estes compostos são representados em geral pela
Fórmula I;
Ri
Fórmula I:
em que:
Ri ê 3-R3~4~R4-5-R5-benzil ou (N-Rg)-8-azabiciclo
,os il [3.2.1 ]oct-3-il; e R? é H; ou Rj e R2 juntos formam em que R 3 e R5 são índependentemente seleccionad consistindo de H, alcoxi inferior, tioalqu alquilsulfinil inferior, vinil, carboxi-alquil inferior, carboxialcoxi inferior, dicarboxi-alquil inferior, dicarboxi-alcoxi inferior, aril-alcoxi inferior, arilsulfonil-alcoxi inferior, arilsulfamido-alcoxi inferior, e radicais da fórmula -O(CH2)nCORg, em que n é um inteiro de 0 a 6 e Rg é um aminoácido; R4 é seleccionado de um grupo consistindo em alcoxi inferior, arilalcoxi inferior, tioalquil inferior, halo, alquenil inferior, alqueniloxi inferior, e pirrolil; com a condição de que R3, R4 e R5 não sejam simultaneamente metoxi; R6 é seleccionado de um grupo consistindo em grupos aril não substituídos e grupos aril substituídos com um a três radicais seleccionados de um grupo consistindo em halo, alquil inferior, alcoxi inferior, tioalquil inferior, carboxi, carbamido, carboxi-alquil inferior, e carbamido-alquil inferior; e R7 é seleccionado de um grupo consistindo em aril e aril-alquil inferior, em que o aril pode ser substituido com um a três radicais seleccionados de um grupo consistindo em halo, alquil inferior, alcoxi inferior, tioalquil inferior, carboxi, carbamido, carboxi-alquil inferior e carbamido-alquil inferior; e ésteres alquil inferiores, amidas destes, e outros sais de adição farmaceuticamente aceitáveis.
Um aspecto da invenção refere-se a um método para tratar uma infecção fúngica (como o P.carinii), em mamíferos, pela administração de uma quantidade eficaz do composto de fórmula I.
Um outro aspecto do invento refere-se a uma composição para tratamento de uma infecçâo fúngica (como o P.carinii) em mamíferos compreendendo uma quantidade eficaz do componente de fórmula I em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Um outro aspecto do invento refere-se ao uso de um composto da fórmula I para preparar uma composição para tratamento de uma infecçâo fúngica (como o P.carinii) em mamíferos compreendendo uma quantidade eficaz do composto de fórmula I em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Modos de Realização da Invenção
A. Definições
Os termos infecçâo fúngica e fungos patogénicos referem-se à infecçâo de um mamifero com um organismo do Reino Fungi, por exemplo Pneumocystis carninii, Aspergillus, Candida, Fusarium, e semelhantes. 0 método presentemente preferido do invenção é o tratamento de Pneumocystis carinii usando os compostos da invenção.
termo farmaceuticamente aceitável refere-se a compostos e composições que podem ser administradas a mamíferos sem toxicidade excessiva. Exemplares de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais minerais ácidos tais como hidrocloretos, hidrobrometos, fosfatos, sulfatos, e semelhantes; e os sais orgânicos ácidos tais como acetatos, propionatos, malonatos, benzoatos, e semelhantes.
termo quantidade eficaz refere-se a uma quantidade de composto suficiente para exibir um efeito terapêutico detectável. 0 efeito terapêutico pode incluir, por exemplo, sem limitação, inibição do crescimento do agentes patogénicos, inibição ou prevenção da libertação de toxinas pelos agentes patogénicos, morte dos agentes patogénicos, e prevenção do estabelecimento da infeeção (profilaxia). A quantidade eficaz exacta para um sujeito dependerá do tamanho do sujeito e da sua saúde, da natureza do agente patogénico, da gravidade da infeeção, e semelhantes. Assim, não é possível especificar uma quantidade eficaz exacta à priori. Contudo, a quantidade eficaz para uma dada situação pode ser determinada por experimentação de routina, baseando-se nas informações por ela fornecidas.
teísmo alquil inferior refere-se a radicais de cadeias lineares ou ramificadas saturadas consistindo em carbonos ou hidrogénios tendo de 1 a 6 átomos de carbono, inclusivé, tais como metil, etil, n-propil, i-isopropil, n-butil, s-butil, tbutil, n-hexil, e semelhantes. Alcoxi inferior refere-se a um radical da forma R-0-, em que R é um alquil inferior como definido acima. Exemplos apropriados incluem metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, e semelhantes. De uma forma semelhante, tioalquil inferior, refere-se a radicais da forma R-S-, e alquilsulfinil inferior refere-se a grupos da forma R-S-(=O). Por exemplo, pode empregar-se tiometil, tioetil, metilsulfinil, t-butilsulfinil, e semelhantes. Alquenil inferior refere-se a radicais de cadeias lineares ou ramificadas consistindo de carbono e hidrogénio tendo 2 a 6 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla entre um par de átomos de carbono, tal como etenil (vinil), 2-propenil, 1-metil-etenil, 2-butenil, 3-butenil, e semelhantes.
termo carboxi-alquil inferior refere-se a radicais tendo a forma - (0¾) n-C00H, em que n é um inteiro de 1 a 6 inclusivé. Dicarboxi-alquil inferior indica cadeias de alquil inferior tendo ligados dois grupos COOH.
Aril denomina radicais de hidrocarbonetos cíclicos de 6 a 10 átomos de carbono que exibem carácter aromático, por exemplo fenil e naftil.
termo halo refere-se a fluoro, cloro, bromo, e iodo. 0 termo aminoácido refere-se a qualquer um dos 20 ou aos aminoácidos que ocorrem mais vulgarmente, por exemplo, glicina, alanina, arginina, fenilalanina, ácido glutâmico, valina, histidina, prolina, ornitina, norleucina, e semelhantes. Quando ligados como R8 num radical da forma -O(CH2) n-COR8, o aminácido estará de preferência ligado por via de uma ligação peptidica, isto é, através de uma ligação entre o grupo amina do aminoácido e o carbono acil do radical.
termo co-administração significa administração de um composto do invento em combinação com um segundo agente terapêutico. 0 segundo agente terapêutico é um inibidor da dihidropteroato sintetase, preferencialmente dapsona ou um fármaco sulfa. Fármacos sulfa apropriados incluem, sem limitação, sulfadiazina, sulfametoxazole, e semelhantes. A co-administração pode ser simultânea, por exemplo, através da administração de uma mistura dos agentes terapêuticos, ou pode ser conseguida através da administração dos agentes separadamente dentro de um curto periodo de tempo.
B. Método geral
Os compostos do invento estão estruturalmente relacionados com o composto trimetoprim (2,4-diamino-5-(3,4,5trimetoxibenzil)pirimidina), a sintese do qual é conhecida nesta técnica. Ver, por exemplo, a Patente Norte Americana com o No. 2.909.522, que descreve a sintese do trimetoprim e de compostos relacionados. Os compostos da fórmula I podem ser sintetizados de forma semelhante pelos peritos no ramo. A sintese de tais compostos está descrita nas seguintes Patentes Norte Americanas: Hitchings et al. (2.658.897); Hitchings et al. (2.909.522);
Hoffer (3.341.541); Roth (3.772.289); Roth et_al. (3.819.629);
Roth (3.822.264); Kompis et al. (3.931.181); Herrling (3.980.649); Liebenow et al. (3.992.379); Kompis (4.024.145); Rosen (4.033.962); Kompis et al. (4.039.543); Jernow et al. (4.075.209); Perun et al. (4.087.528); Fritschi et al.
(4.180.578); Kompis et al. (4.203.980); Poe et al. (4.258.045); Daluge et al. (4.438.267); Dall'Asta (4.485.248); Kompis et al. (4.515.948); Swaringen et al. (4.568.744); Roth et al.
(4.587.341); Kompis et al. (4.590.270); Daluge et al.
(4.603.136); Kompis et_al. (4.792.557); e Seydel et_al.
(4.912.112).
Os compostos presentemente os preferidos do invento são:
2.4- diamino-5- [3,5-dimetoxi-4- (2-hidroxiprop-2-il) benzil] pirimidina;
2.4- diamino-5-(3,5-dimetoxi-4-N-pirrolilbenzil)pirimidina;
2.4- diamino-5-(3,5-dietoxi-4-N-pirrolilbenzil)pirimidina;
2.4- diamino-5-(3,5-dipropoxi-4-N-pirrolilbenzil)pirimidina;
2.4- diamino-5-(3,5-dimetoxi-4-N-pirrolilbenzil)pirimidina;
2.4- diamino-5- (3,5-dibutoxi-4-N-pirrolilbenzil) pirimidina;
2.4- diamino-5-(3,5-dietoxi-4-N-carboetoxibenzil)pirimidina;
2.4- diamino-5-(3,5-divinil-4-viniloxibenzil)pirimidina;
2.4- diamino-5- [3- (4-N-acetaminofenil) sulfonaminoetoxi-4,5dimetoxibenzil]-pirimidina;
2.4- diamino-5- [3-(4-aminofenil)sulfonaminoetoxi-4-metoxibenzil] pirimidina;
2.4- diamino-5-[3-(4-N-acetaminofenil) sulfonaminoetoxi-4-bromo-5metoxibenzil]-pirimidina;
2.4- diamino-5- [3- (4-aminofenil) sulfonaminoetoxi-4-bromo-5metoxibenzil] -pirimidina;
2.4- diamino-5-(3-metoxi-4,5-dibenziloxibenzil) pirimidina;
2.4- diamino-5-(4-benziloxibenzil) pirimidina;
2.4- diamino-5-(3,4-dibenziloxi-5-metoxibenzil) pirimidina;
2f4-diamino-5-(3,4-dimetoxi-5-benziloxibenzil) pirimidina;
2.4- diamino-5-[3,5-dietoxi-4-(propen-2-il)benzil] pirimidina;
2.4- diamino-5-[3,5-dimetoxi-4-(propen-2-il)benzil] pirimidina;
2.4- diamino-5-(3,5-dimetoxi-4-metiltiobenzil) pirimidina;
2.4- diamino-5- (3 - metilsulfinil-4- metoxi -5-metiltiobenzil) pirimidina;
2,4-diamino-5- [3-(4,6-dicarboxihexiloxi)-4-bromo-5-metoxibenzil] pirimidina;
2,4-diamino-5- [3- (3-carboxilmetilamino-3-oxopropoxi) -4metoxilbenzil] pirimidina;
2,4-diamino-5- (3-[3(l,3-dicarboxipropil) amino-3-oxopropoxi] -4bromo-5-metoxibenzil) pirimidina;
2,4-diamino-5- [3,5-dimetoxi-4- ((2-fenilsulfinil) acetil)benzil] pirimidina;
2.4- diamino-5-[3-amino-4-metil-5-(Ν-pirrolil)benzil] pirimidina;
2.4- diamino-5-(3,5-di-N-pirrolil-4-metoxibenzil) pirimidina;
2.4- diamino-5- [3,5-dimetoxi-4- (3-hidrocarboxi-l-oxopropilamino) benzil] pirimidina;
r4-diamino-5-[3,5-dimetoxi-(4-acetaminofenilsulfonamino) benzil] pirimidina;
2.4- diamino-5-(3,5-dimetoxi-4-propilbenzil) pirimidina;
2.4- diamino-5-(3,5-dicloro-4-N-pirrolilbenzil) pirimidina;
2.4- diamino-5- [3,5-dimetoxi-4- (2- (2- (2-metoxi) etoxi) etoxi) etoxibenzil] pirimidina;
r4-diamino-5- [3-(3-benziloxicarbonilmetilamino-3-oxopropoxi)-4bromo-5-metoxibenzil] pirimidina;
2.4- diamino-5- [3- (3-carboxilmetilamino-3-oxopropoxi)-4-bromo-5metoxibenzil] pirimidina;
2t4-diamino-5- [3-metoxi-4-bromo-5-(4-metilaminobenzamidoetoxi) benzil] pirimidina;
3-(2,4-diaminopirimidina-5-ilmetil) -8- (3,5-dimetoxifenil) -8azabiciclo[3.2.1]octano;
2H,3H-dihidro-5- (2,4-diaminopirimidin-5-ilmetil) -6,7dimetoxibenzofurano;
5- (2,4-diaminopirimidin-5-ilmetil) -7- metoxi -8- bromo -1,2benzopirano;
5-(2,4-diaminopirimidin-5-ilmetil)-7,8-dimetoxi-l,2-benzopirano;
2.4- diamino-5-[3-fenil-5-(3-metoxipropoxi)benzil] pirimidina;
2.4- diamino-7-[3,5-dimetoxibenzil)pirrolo [2,3-f]quinazolina;
2.4- diamino-5-[6-(4-metoxibutoxi)naft-1-il] pirimidina;
2.4- diamino-5-(2,7-dimetilbenzpirazol-5-ilmetil) pirimidina;
2,4-diamino-5-(4,5,6-trimetoxi-2,3-dihidroinden-l-il) pirimidina;
e
2,2-dimetil-5- (2,4-diaminopirimidina-5-ilmetil)-7-metoxibenz [b] dioxolano.
Presentemente, os compostos mais preferidos são o 2,4-diamino-5-( 3,5-dietoxi-4-N-pirrolilbenzil) pirimidina e 2,4-diamino-5-[3,5-dimetoxi-4-(2-hidroxiprop-2-il)benzil]pirimidina.
As composições da invenção para administração incluirão geralmente uma quantidade eficaz do composto da fórmula I, em conjunto com um excipiente farmaceuticamente aceitável. Excipientes próprios incluem a maioria dos transportadores aprovados para administração oral ou parentérica, incluindo água, soluções salinas, solução de Ringer, solução de Hank, e soluções de glucose, lactose, dextrose, etanol, glicerol, albumina, e semelhantes. Estas composições podem incluir opcionalmente estabilizadores, antioxidantes, antimicrobianos, preservativos, agentes tamponantes, surfactantes, e outros aditivos acessórios. Um veiculo presentemente preferido compreende cerca de lmg/ml de soro de albumina em tampão fosfato salino (PBS). Uma vasta discussão sobre veiculos próprios para administração parentérica pode ser encontrada em Remington's Pharmaceutical Sciences de E.W.Martin (Mack Pub. Co., edição currente).
A dosagem exacta necessária irá variar com a idade, tamanho, e condições do sujeito, a natureza e gravidade do distúrbio a ser tratado, e semelhantes: assim, não se pode especificar à priori uma quantidade eficaz exacta. Contudo, quantidades apropriadas podem ser determinadas pela experimentação de routina em modelos de animais. Em termos gerais, uma dose eficaz do composto de fórmula I variará entre cerca de 10ug/kg e 50 mg/kg. Modelos de animais apropriados incluem o modelo do rato ilustrado nos Exemplos a seguir.
Ratazanas e outros roedores têm a DHFR muito semelhante à enzima humana, e assim são modelos de animais apropriados. Um grupo de animais exprimentais é inoculado com 10-100 LD50 de Pneumocystis carinii, seguindo-se o tratamento com a solução do composto teste. Um grupo para controlo negativo é deixado sem tratamento, enquanto que um grupo para controlo positivo é tratado com a terapia normal, tal como o trimetoprim. A administração dos compostos é de preferência per os (por exemplo, usando uma gavage), mas pode ser parentérica, por exemplo, por injecção subcutânea ou intramuscular, ou por inalação de um aerosol. Os animais são monotorizados durante o tratamento, e são sacrificados e examinados após 60 dias para a detecção da infecção.
C. Exemplos
Os exemplos que se apresentam a seguir são fornecidos como mais um guia para a prática vulgar da técnica, e não devem, de forma alguma, ser encarados como limitações do invento.
Exemplo 1 (Demonstração da Actividade)
A. Materiais
Os tampões são preparados da forma que se segue:
Tampão 4xDHFR: 200 mM Tes, 300 mM BME, 4 mM EDTA, pH 7,0.
Tampão +DHFi 2,4 mg/ml BSA, 0,25 mM NADPH, 62,5 μΜ dihidrofolato, tampão 2,5xDHFR.
Tampão -DHF; 2,5 mg/ml BSA, 0,25 mM NADPH, tampão 2,5xDHFR.
Tampão da enzima; 50 mM Tes, 5 mM DTT, 1 mM EDTA, 20% glicerol, 1 mg/ml BSA, pH 7,0.
Tampão de diluição; 50 mM Tes, 5 mM DTT, 1 mM EDTA, 1 mg/ml BSA, pH 7,0.
PcDHFR: 5 pg/ml de DHFR de P.carinii em tampão de enzima.
Extracto inicial de hDHFR; Extracto inicial de DHFR humana recombinante (obtida de Hoffmann-La Roche) em tampão de enzima (9,9 mg/ml da proteina total).
hDHFR purificada; DHFR humana recombinante purificada (obtida de Hoffmann-La Roche) em tampão de enzima (3,5 mg/ml da proteina total).
Os compostos de teste foram preparados e fornecidos por Hoffmann-La Roche. As soluções stock foram preparadas dissolvendo
2-8mg em dimetilsulfóxido (DMSO) para preparar soluções 50 mM. Os compostos que não dissolveram a 50 mM foram diluídos em série para 25, 16,6 ou 12,5 mM.
B. Ensaio
Oito compostos (6,7 μΐ cada) foram adicionados a cúpulas numa coluna de placas de cúpulas de microtitulação Falcoí3) 96, e diluidas com 160 μΐ de água. As cúpulas restantes receberam 126 μΐ de água. As soluções da primeira coluna foram depois diluidas em série (4x) para as colunas de 2 a 9, contendo a coluna 10 a amostra controlo, e as colunas 11 e 12 os brancos com água. A concentração final dos compostos era de 1 mM a 15 nM (depois de os restantes reagentes terem sido adicionados).
Usando uma pipeta de canal 8, foram adicionados 100 μΐ de tampão -DHF a cada cúpula nas colunas 11 e 12 (os brancos contêm apenas água). De seguida, foram adicionados 100 μΐ de tampão +DHF a cada cúpula nas colunas de 1 a 10. Foram adicionados (25 μΐ) PcDHFR ou extracto inicial ou purificado da enzima rhDHFR a cada cúpula, e os conteúdos das placas foram misturados usando um agitador Titertek. As placas foram lidas num Molecular Devices Plate Reader a uma absorvância de 340 nm, escala de D.O. -0,05, durante 10 minutos lendo-se cada 10 segundos. Os dados de cinética foram analisados usando software Delta Soft (Biometallics), e a CI50 e. Ki calculados para a enzima humana e de P.carinii. A selectividade foi calculada como Ki(humana)/Ki(P.carinii)í assim, os valores mais elevados de selectividade indicam que o composto inibe a enzima de P.carinii a um maior grau do que a enzima humana. Os resultados encontramse a seguir no Quadro I. Para um objectivo de comparação, o trimetoprim neste ensaio exibe uma CI50 de 20 μΜ, com uma selectividade de 0,1.
QUADRO I: Compostos de Fórmula I
*3 R4 r5 CI50 Selectividade
-OMe -OMe -0 (CH2) 2NHSO2(j)NHAC 2,4 μΜ 350
-OMe -CMe2OH -OMe 25 μΜ 350
-OEt pirrolil -OEt 2,4 μΜ 310
-OMe pirrolil -OMe 29 μΜ 30
vinil viniloxi vinil 3,4 μΜ 250
H BzO- H 16 μΜ 50
-OMe BzO- BzO- 8,3 μΜ 100
-OMe -C(Me) =CH2 -OMe 24 μΜ 160
-OEt -C(Me) =CH2 -OEt 2,5 μΜ 160
-OMe -SMe -OMe 19 μΜ 145
-SMe -OMe -S(O)Me 18 μΜ 490
-OMe Br -0 (CH2) 2CH (CH2) 2cooh 0,04 μΜ 525
-OMe Br COOH -O(CH2)2CO(N-Asp) 2 μΜ 4300
H -OMe -O(CH2)2CO(N-Gly) 9,3 μΜ 80
-OMe Br -O(CH2)2CO(N-Gly) 10 μΜ 8
Me= -CH3, Et= -i CH2CH3, Bz= -CH2C6H6, N-Gly= -NHCH2COOH, N-Asp=
-NHCH(COOH)CH2COOH, (|)=fenil, Ac=-COCH3 Exemplo 2 0 procedimento é como descrito no Exemplo compostos listados a seguir foram ensaiados e viu-se 1 acima, os que exibem
uma maior actividade e selectividade, como se apresenta no Quadro
II:
A) 2,4-diamino-5-(4-benziloxibenzil) pirimidina;
B) 2,4-diamino-5-(3,4-dimetoxi-5-benziloxibenzil) pirimidina;
C) 2,4-diamino-5-(3,4-dibenziloxi~5-metoxibenzil) pirimidina;
D) 2,4-diamino-5- [3,5-dimetoxi-4- (2-hidroxiprop-2-il)benzil] pirimidina;
E) 2,4-diamino-5-(3,5-dimetoxi-4-N-pirrolilbenzil) pirimidina;
F) 2,4-diamino-5-(3,5-dietoxi-4-N-pirrolilbenzil) pirimidina;
G) 2,4-diamino-5-(3,5-divinil-4-viniloxibenzil) pirimidina;
H) 2,4-diamino-5- [3-(4-N-acetaminofenil) sulfonaminoetoxi-4,5dimetoxibenzil] pirimidina;
I) 2,4-diamino-5- [3-(4-aminofenil) sulfonaminoetoxi-4metoxibenzil] pirimidina;
J) 2,4-diamino-5- [3-(4-N-acetaminofenil) sulfonaminoetoxi-4bromo-5-metoxibenzil] pirimidina;
K) 2,4-diamino-5- [3-(4-aminofenil) sulfonaminoetoxi-4-bromo-5metoxibenzil] pirimidina;
L) 2f4-diamino-5-[3,5-dietoxi-4-(propen-2-il)benzil] pirimidina;
M) 2,4-diamino-5-[3,5-dimetoxi-4-(propen-2-il)benzil] pirimidina;
N) 2,4-diamino-5-(3,5-dimetoxi-4-metiltiobenzil) pirimidina;
O) 2,4-diamino-5- (3-metilsulfinil-4-metoxi-5-metiltiobenzil) pirimidina;
P) 2,4-diamino-5- [3-(4,6-dicarboxihexiloxi) -4-bromo-5metoxibenzil] pirimidina;
Q) 2,4-diamino -5- [3- (3-carboximetilamino-3-oxopropoxi) -4metoxibenzil] pirimidina;
R) 2,4-diamino-5- (3- [3- (1,3-dicarboxipropil) amino-3oxopropoxi)-4-bromo-5-metoxibenzil) pirimidina;
S) 2,4-diamino-5-[3,5-dimetoxi-4-((2-fenilsulfonil)acetil)benzil] pirimidina;
T) 2,4 -diamino-5- [3-amino-4-metil-5- (N-pirrolil) benzil] pirimidina;
U) 2,4-diamino-5-(3,5-di-N-pirrolil-4-metoxibenzil) pirimidina;
V) 2,4-diamino-5- [3,5-dimetoxi-4- (3-hidrocarboxi-loxopropilamino)-benzil] pirimidina;
W) 2,4-diamino-5- [3,5-dimetoxi- (4-acetaminofenilsulfonamino) benzil] pirimidina;
X) 2,4-diamino-5-(3,5-dimetoxi-4-propilbenzil) pirimidina;
Y) 2,4-diamino-5-(3,5-dicloro-4-N-pirrolilbenzil) pirimidina;
Ζ) 2,4-diamino-5- [3,5-dimetoxi-4- (2- (2- (2-metoxi)etoxi)etoxi) etoxibenzil] pirimidina;
AA) 2,4-diamino-5-[3-(3-benziloxicarbonilmetilamino-3-oxopropoxi) -4-bromo-5-metoxibenzil] pirimidina;
BB) 2,4-diamino-5- [3-(3-carboximetilamino-3-oxopropoxi)-4-bromo5-metoxibenzil] pirimidina;
CC) 2,4-diamino-5- [3-metoxi-4-bromo-5- (4-metilaminibenzamidoetoxi)-benzil] pirimidina;
DD) 3- (2,4-diaminopirimidina-5-ilmetil) -8-(3,5-dimetoxifenil-8aza-biciclo [3.2.l]octano;
EE) 2H,3H - dihidro -5- (2,4-diaminopirimidina-5-ilmetil) -6,7dimetoxibenzofurano;
FF) 5-(2,4-diaminopirimidina-5-ilmetil) -7- metoxi -8-bromo-l,2benzopirano;
GG) 5- (2,4-diaminopirimidina-5-ilmetil) -7,8- dimetoxi -1,2benzopirano;
HH) 2,4-diamino-5-[3-fenil-5-(3-metoxipropoxi)benzil]pirimidina; II) 2,4-diamino-7-(3,5-dimetoxibenzil)pirrolo[2,3-f]quinazolina; JJ) 2,4-diamino-5-[6-(4-metoxibutoxi)naft-l-il]pirimidina;
KK) 2,4-diamino -5- (4,5,6-trimetoxi-2,3-dihidroinden-l-il) pirimidina;
LL) 2,2-dimetil-5- (2,4-diaminopirimidina-5-ilmetil)-7-metoxibenz [b]dioxolano;
MM) 2,4-diamino-5-(3,5-dietoxi-4-carboetoxibenzil)pirimidina; e NN) 2,4-diamino-5-(2,7-dimetilbenzpirazol-5-ilmetil)pirimidina.
QUADRO II
Composto GI50 Selecti
A) 16,0 53,2
B) 13,9 3,3
C) 8,3 90,3
D) 24,8 343,5
E) 2,9 29,4
F) 2,4 312,4
G) 3,4 250,5
H) 2,4 248,5
I) 0,57 7,8
J) 3,7 29,5
K) 0,97 12,1
L) 2,5 190,9
M) 24,0 159,8
N) 19,0 143,5
0) 17,5 486,8
P) 0,043 528,0
Q) 9,3 77,7
R) 2,0 4255,0
S) 14,8 36,8
T) 33,5 42,5
U) 4,5 47,7
V) 100,0 85,2
W) 31,0 14,3
x) 20,0 42,6
Y) 10,9 53,2
Z) 36,0 33,1
AA) 7,9 14,4
BB) 10,0 13,1
CC) 7,8 14,6
DD) 0,016 31,0
EE) 12,9 26,4
FF) 5,9 6,9
GG) 11,5 266,7
HH) 12,2 11,2
ii) 0,039 1,2
JJ) 80,0 106,5
KK) 87,0 97,9
LL) 13,9 15,0
MM) 8,3 63,6
NN) 18,0 10,7
Lisboa, 14 de Novembro de 1991 pelo C7E'.'.L DA «;^US1ÍW

Claims (35)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1- Um processo de preparação de um composto para o tratamento de infecções fúngicas, numa quantidade eficaz, com a fórmula I:
    Rl caracterizado pelo facto de:
    Rj é 3-R3-4-R4-5-R5-benzil azabiciclo[3,2,l]oct-3~il;
    e R2 é H? ou Rj e R2 formam, conjuntamente
    Em que R3 e R5 são independentemente seleccionados do grupo consistindo em H, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilsulfinil inferior, vinil, carboxi alquil inferior, carboxi alcoxi inferior, dicarboxi alquil inferior, dicarboxi alcoxi inferior, alcoxi aril inferior, alcoxi arilsulfonil inferior, alcoxi arilsulfamido inferior, e radicais da fórmula -O(CH2)nCORg, em que n é um número inteiro de 0 a 6, e Rg é um aminoácido;
    R4 é seleccionado do grupo consistindo em alcoxi inferior, alcoxi aril inferior, alquiltio inferior, halogénio, alquenil inferior, alqueniloxi inferior, e pirrolil;
    com a condições de que R3, R4, e R5 não são, s imultaneamente metoxi;
    Rg é seleccionado do grupo consistindo em aril nâo substituído e aril substituído com um a três radicais escolhidos do grupo consistindo em halogénio, alquil inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, carboxi, carbamido, carboxi alquil inferior, e alquil carbamido inferior; e
    R7 é seleccionado do grupo consistindo em aril e alquil aril inferior, em que o aril pode ser substituído por um a três radicais escolhidos do grupo consistindo em halogénio, alquil inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, carboxi, carbamido, carboxi alquil inferior, e alquil carbamido inferior;
    e ésteres de alquil inferior, amidas dos mesmos, e sais de adição farmaceuticamente aceitáveis.
  2. 2- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R2 ser hidrogénio, e R4 ser 3-R3-4R4-5-R5-benzil.
  3. 3- Um processo, caracterizado pelo facto de R3 ser metoxi.
  4. 4- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 3, caracterizado pelo facto de R4 ser bromo.
  5. 5- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 4, caracterizado pelo facto de R5 ser -O(CH2)2CH(COOH) (CH2)2COOH, ou um mono ou diéster farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  6. 6- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 4, caracterizado pelo facto de R4 ser -O(CH2) N-CORg.
  7. 7- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 6, caracterizado pelo facto de n ser 2 e Rg ser
    NHCH (COOH) CH2CH2COOH ou um mono ou diéster do mesmo.
  8. 8- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 6, caracterizado pelo facto de n ser 2 e Rg ser -NHCH2COOH ou um éster do mesmo.
  9. 9- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 3, caracterizado pelo facto de R5 ser metoxi.
  10. 10- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 9, caracterizado pelo facto de R4 ser 2-hidroxiprop-2-il.
  11. 11- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 9, caracterizado pelo facto de R4 ser propen-2-il.
  12. 12- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 9, caracterizado pelo facto de R4 ser N-pirrolil.
  13. 13- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 9, caracterizado pelo facto de R4 ser metiltio.
  14. 14- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 3, caracterizado pelo facto de R4 ser benziloxi.
  15. 15- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 14, caracterizado pelo facto de R5 ser benziloxi.
  16. 16- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 3, caracterizado pelo facto de R4 ser metoxi, e R5 ser OCH2CH2NHSO2 (C6H6) NHCOCHg.
  17. 17- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 2, caracterizado pelo facto de R3 ser hidrogénio.
    $ «*
  18. 18- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 9, caracterizado pelo facto de R4 ser metoxi.
  19. 19- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 10, caracterizado pelo facto de R5 ser -O(CH2)-CORg, sendo n 2 e R2NHCH2COOH, ou um éster do mesmo.
  20. 20- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 9, caracterizado pelo facto de R4 ser benziloxi, e R5 ser H.
  21. 21- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 2, caracterizado pelo facto de R3 e R5 serem, cada um, etoxi.
  22. 22- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 21, caracterizado pelo facto de R4 ser pirrolil.
  23. 23- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 21, caracterizado pelo facto de R4 ser propen-2-il.
  24. 24- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 2, caracterizado pelo facto de R3 e R5 são, cada um, vinil.
  25. 25- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 2, caracterizado pelo facto de R3 ser metiltio, R4 ser metoxi, e R5 ser metilsulfinil.
  26. 26- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R2 ser H e R1 ser (N-R6)-8azabiciclo[3,2,l]oct-3-il.
  27. 27- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 26, caracterizado pelo facto de R6 ser seleccionado do grupo consistindo em 2-naftil, 3,5-dimetoxifenil, e 4-carboetoxifenil.
  28. 28- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R e R2 formarem, em conjunto,
  29. 29- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 28, caracterizado pelo facto de R7 ser benzil.
  30. 30- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 28, caracterizado pelo facto de R? ser 3,5-dimetoxifenil.
  31. 31- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 2, caracterizado pelo facto de R3 e R5 serem propoxi e R4 ser Npirrolil.
  32. 32- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o referido fungo patogénico ser o Pneumocystis carinii.
  33. 33- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender ainda a co-administração de um inibidor da dihidropteroato sintase.
  34. 34- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 33, caracterizado pelo facto de o referido inibidor da dihidropteroato sintase ser seleccionado do grupo constituído por dapsona e drogas sulfamidas.
  35. 35- Um processo, caracterizado pelo facto de o referido composto da fórmula I ser seleccionado do grupo constituído por
    2,4-diamino-5-(4-benziloxibenzil)pirimidina; 2,4-diamino-5-(3,4— dimetoxi-5-benziloxibenzil) pirimidina; 2,4-diamino-5- (3,4dibenziloxi-5-metoxibenzil) pirimidina; 2,4-diamino-5- [3,55 dimetoxi-4-(2-hidroxiprop-2-il)benzil]pirimidina; 2,4-diamino-5(3,5-dimetoxi-4-N-pirrolilbenzil)pirimidina; 2,4-diamino-5-(3,5— dietoxi-4-N-pirrolilbenzil) pirimidina; 2,4-diamino-5- [3-(4-Nacetaminofenil) sulfonaminoetoxi-4,5-dimetoxibenzil] pirimidina;
    2,4- diamino -5[3- (4-aminofenil)] sulfonaminoetoxi-4metoxibenzil] pirimidina; 2,4-diamino-5 [3-(4-N-acetaminofenil)sulfonaminoetoxi-4-bromo-5-metoxibenzil]pirimidina; 2,4-diamino5- [3- (4-aminofenil) sulfonaminoetoxi-4-bromo-5-metoxibenzil] pirimidina; 2,4-diamino-5- [3,5-dietoxi-4- (propen-2-il)benzil] pirimidina; 2,4-diamino-5-[3,5-dimetoxi-4-(propen-2-il)benzil] pirimidina; 2,4 - diamino - 5 - (3,5-dimetoxi-4-metiltiobenzil) pirimidina; 2,4 - diamino - 5-(3-metilsulfinil-4-metoxi-5-metiltiobenzil)pirimidina; 2,4-diamino-5-[3-(4,6-dicarboxiexiloxi) -4bromo-5-metoxibenzil] pirimidina; 2,4-diamino-5- [3- (3-carboximetilamino-3-oxopropoxi)-4-metoxibenzil) pirimidina; 2,4-diamino5- (3- [3- (1,3-dicarboxipropil) amino-3-oxopropoxi] - 4-bromo-5metoxibenzil)pirimidina; 2,4-diamino-5-[3,5-dimetoxi-4-((2-fenilsulfonil) acetil) benzil] -pirimidina; 2,4-diamino-5- [3-amino-4metil-5- (N-pirrolil) benzil] pirimidina; 2,4-diamino-5-(3,5-diN-pirrolil-4-metoxibenzil) pirimidina; 2,4-diamino-5- [3,5-dimetoxi-4- (3-hidrocarboxi-l-oxopropilamino) benzil]pirimidina;
    2,4-diamino-5-[3,5-dimetoxi-(4-acetaminofenilsulfonamino) benzil] pirimidina;
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