JP5053665B2

JP5053665B2 - 催眠用医薬組成物

Info

Publication number: JP5053665B2
Application number: JP2007061434A
Authority: JP
Inventors: 紀孝井; 塙　　雅明
Original assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Priority date: 2006-03-31
Filing date: 2007-03-12
Publication date: 2012-10-17
Anticipated expiration: 2027-03-12
Also published as: JP2007291070A

Description

本発明は、新規な催眠用医薬組成物に関する。

睡眠障害には、不眠症や過眠症、概日リズム障害、睡眠時随伴症等の種々パターンがあり、中でも不眠症はさらに入眠障害、途中覚醒、熟眠障害、早朝覚醒に分類される。

睡眠障害により、心身の疲労回復遅延、免疫・防御機構の低下、身体精神疾患の発症や悪化といった個人の健康問題を生じるばかりではなく、日常生活に様々な支障（集中困難、倦怠感、意欲低下、不機嫌など）をきたし、本来その人が持つ能力が発揮できず、仕事や学業に悪い影響を及ぼす。さらに適切な診断・治療がなされないと、眠気に関連したミスに伴って、交通事故や労働災害による社会的な損失を引き起こす。

不眠症の治療には、医師の処方箋が必要な医療用においては、バルビツール酸系、ベンゾジアゼピン系、バルビタール酸系等の睡眠薬が使用されており、また、医師の処方箋が必要ない一般用医薬品では、催眠作用を有する抗ヒスタミン性物質、特に塩酸ジフェンヒドラミンが使用されており、我国においても発売されている。

これまでに、トリプトファンの投与によって深い眠りが誘起されること（例えば、特許文献１参照）や分枝鎖アミノ酸を使用すると慢性腎障害患者の睡眠の質が改善されること（例えば、特許文献２参照）が報告されているが、アルギニンについては知られていない。
また、催眠作用が増強された薬剤を得るために、例えば、西洋チャボ時計草抽出エキスと抗ヒスタミン性物質を併用すること（例えば、特許文献３参照）や、塩酸ジフェンヒドラミンと、カノコソウまたはサンソウニンとを併用すること（例えば、特許文献４参照）、抗ヒスタミン薬とトリプトファンとを併用すること（例えば、特許文献５参照）等が試みられている。
しかし、これまでに、抗ヒスタミン性物質と、バリン、ロイシン、イソロイシン、アラニン、アルギニン、グルタミン、リジン、アスパラギン酸、プロリン、スレオニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、アスパラギン、グリシン、セリンまたはオルニチンとを併用した報告は見当たらず、当該併用効果については知られていない。

特開昭６０−２０２８１４号公報特開平７−３２４０３０号公報特許第２９４３２４７号明細書特許第２９６９５０９号明細書特開２００５−３２０２５４号公報

しかしながら、西洋チャボ時計草は、血圧を降下させる作用があり、特に低血圧の患者には適用しにくいという問題点がある。また、サンソウニンおよびカノコソウは、消化器系の副作用があり、使用しにくいという問題点がある。また、抗ヒスタミン性物質単独では、催眠作用として充分に高い効果があるとは言いがたい。かかる事情を踏まえ、本発明は、副作用の少なく、かつより効果の高い催眠用、睡眠障害の治療用、睡眠改善用医薬組成物を提供するものである。

本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、催眠作用のある抗ヒスタミン性物質と、アミノ酸（バリン、ロイシン、イソロイシン、アラニン、アルギニン、グルタミン、リジン、アスパラギン酸、プロリン、システイン、スレオニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、アスパラギン、グリシン、セリン、オルチニンから選ばれる１種または２種以上）を併用することにより、抗ヒスタミン性物質の催眠作用を著しく増強することを見出し、本発明を完成させた。

すなわち本発明は、以下の発明に関する。
（１）抗ヒスタミン性物質および下記のアミノ酸より選ばれる１種または２種以上を含有する経口用医薬組成物。
バリン、ロイシン、イソロイシン、アラニン、アルギニン、グルタミン、リジン、アスパラギン酸、プロリン、システイン、スレオニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、アスパラギン、グリシン、セリン、オルニチン
（２）抗ヒスタミン性物質とアミノ酸の配合比が、１：１〜１：２００である上記（１）に記載の経口用医薬組成物。
（３）アミノ酸がアルギニンである上記（１）または（２）に記載の経口用医薬組成物。
（４）抗ヒスタミン性物質が、アリメマジンまたはその塩、ジフェンヒドラミンまたはその塩、クロルフェニラミンまたはその塩、ドキシラミンまたはその塩、メキタジン、クレマスチンまたはその塩、カルビノキサミン、ジフェニルピラリンまたはその塩から選ばれる１種または２種以上である上記（１）〜（３）のいずれか１に記載の経口用医薬組成物。
（５）抗ヒスタミン性物質が、ジフェンヒドラミンまたはその塩である上記（１）〜（３）のいずれか１に記載の経口用医薬組成物。
（６）ジフェンヒドラミンまたはその塩が、塩酸ジフェンヒドラミンである上記（４）または（５）に記載の経口用医薬組成物。
（７）催眠用、睡眠障害の治療用または睡眠改善用である上記（１）〜（６）のいずれか１に記載の経口用医薬組成物。
（８）製剤が経口投与製剤である上記（１）〜（７）のいずれか１に記載の経口用医薬組成物。
（９）製剤の剤形が、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、液剤、トローチ剤またはゼリー剤である上記（１）〜（８）のいずれか１に記載の経口用医薬組成物。
（１０）下記のアミノ酸より選ばれる１種または２種以上を有効成分とする抗ヒスタミン性物質の作用増強剤。
バリン、ロイシン、イソロイシン、アラニン、アルギニン、グルタミン、リジン、アスパラギン酸、プロリン、システイン、スレオニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、アスパラギン、グリシン、セリン、オルニチン

後記実施例から明らかなように、抗ヒスタミン性物質およびアミノ酸（バリン、ロイシン、イソロイシン、アラニン、アルギニン、グルタミン、リジン、アスパラギン酸、プロリン、システイン、スレオニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、アスパラギン、グリシン、セリン、オルニチンから選ばれる１種または２種以上）を有効成分とする本発明の医薬組成物は、優れた催眠作用を示した。したがって、本発明の医薬組成物は、催眠用、睡眠障害の治療用および睡眠改善用として有用なものである。

本発明にかかる抗ヒスタミン性物質は、中枢神経系におけるヒスタミンの働きを抑え、催眠作用を有するものである。かかる作用を有する抗ヒスタミン性物質とは、例えば、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、クレマスチン、アリメマジン、クロルフェニラミン、ドキシラミン、メキタジン、およびカルビノキサミン等を挙げることができる。これらの抗ヒスタミン性物質は、遊離塩基または遊離酸そのままでもよいが、薬学的に許容される塩であってもよい。抗ヒスタミン性物質の塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩等の鉱酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ラウリル酸塩等の有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等を挙げることができる。本発明においては、ジフェンヒドラミンの塩としては、塩酸ジフェンヒドラミンまたはラウリル酸ジフェンヒドラミンが好ましく、ジフェニルピラリンの塩としては、塩酸ジフェニルピラリンが好ましく、クレマスチンの塩としては、フマル酸クレマスチンが好ましく、アリメマジンの塩としては酒石酸アリメマジンが好ましく、クロルフェニラミンの塩としてはマイレン酸クロルフェニラミンが好ましく、ドキシラミンの塩としてはコハク酸ドキシラミンが好ましい。これらの抗ヒスタミン性物質は、公知の化合物であり、市販品を用いてもよく、公知の方法に基づき製造することもできる。本発明にかかる抗ヒスタミン性物質としては、ジフェンヒドラミンまたはその塩が好ましく、塩酸ジフェンヒドラミンがさらに好ましい。

これらの抗ヒスタミン性物質は、公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することも可能である。

また、本発明は、アミノ酸を抗ヒスタミン性物質の作用を増強するために配合することを特徴としている。

本発明にかかるアミノ酸としては、バリン、ロイシン、イソロイシン、アラニン、アルギニン、グルタミン、リジン、アスパラギン酸、プロリン、システイン、スレオニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン、グリシン、セリン、オルニチンを挙げることができる。これらのアミノ酸は、１種を配合してもよいし、または２種以上を組み合わせて配合してもよい。上記アミノ酸は、光学異性体としてＤ体、Ｌ体およびＤＬ体を挙げることができるが、本発明においては、Ｌ体が好ましい。

また、これらのアミノ酸は、遊離塩基または遊離酸そのままでもよいが、薬学的に許容される塩であってもよい。アミノ酸の塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩等の鉱酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ラウリル酸塩等の有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等を挙げることができる。これらは、公知の化合物であり、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することも可能である。

本発明にかかるアミノ酸としては、アルギニンまたはその塩が好ましく、Ｌ−アルギニンがさらに好ましい。

本発明の医薬組成物における抗ヒスタミン性物質および本発明にかかるアミノ酸の配合比としては、抗ヒスタミン性物質１重量部に対して、アミノ酸１〜２００重量部であることが好ましい。

本発明の医薬組成物における抗ヒスタミン性物質および本発明にかかるアミノ酸の投与量は、患者の性別、年齢、体重、症状、投与方法、投与回数、投与時期等により、適宜選択を行ない、適当な投与量を決めればよい。したがい、抗ヒスタミン性物質および本発明にかかるアミノ酸の投与量は、患者に対して１日あたり抗ヒスタミン性物質を１０〜３００ｍｇ、アミノ酸を１００〜５００００ｍｇ投与するように配合されることが好ましく、１日あたり抗ヒスタミン性物質を２５〜１００ｍｇ、アミノ酸を５００〜１００００ｍｇ投与するように配合されることがさらに好ましく、抗ヒスタミン性物質が塩酸ジフェンヒドラミンの場合、１日あたり塩酸ジフェンヒドラミンを５０〜７５ｍｇ、本発明にかかるアミノ酸を１０００〜５０００ｍｇ投与するように配合されることが特に好ましい。

本発明の医薬組成物には、抗ヒスタミン性物質および本発明にかかるアミノ酸以外に、さらに以下に示す医薬成分を配合してもよい。配合可能な成分としては、アスピリン、アスピリンアルミニウム、サザピリン、エテンザミド、サリチルアミド、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン等の解熱鎮痛薬、ブロムワレリル尿素、アリルイソプロピルアセチル尿素等の鎮静剤、西洋チャボ時計草、サンソウニン、カノコソウ等の植物またはその抽出物、トウキまたはその抽出物、ショウキョウまたはその抽出物、ケイヒまたはその抽出物、ケイシまたはその抽出物、ケイヨウヘイまたはその抽出物、チンピまたはその抽出物、トウヒまたはその抽出物、オウゴンまた、ソウジュツおよびイチョウ葉またはそれらの抽出物等の生薬またはその抽出物（エキス、チンキ等）等を挙げることができるが、上記のもののみに限定されるべきものではない。これらの医薬成分は、単一成分を配合してもよく、２つ以上のものを組み合わせて配合してもよい。

本発明の医薬組成物は、経口または非経口的に投与することができる。非経口的に投与する製剤としては、注射剤、硬膏剤、酒精剤、エキス剤、坐剤、懸濁剤、チンキ剤、軟膏剤、パップ剤、点鼻剤、吸入剤、リニメント剤、ローション剤、エアゾール剤等の剤形を挙げることができる。また、経口的に投与する製剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、液剤、トローチ剤、ゼリー剤等の剤形を挙げることができる。本発明においては、経口投与製剤が好ましい。中でも、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、液剤、トローチ剤、ゼリー剤等の経口的な剤形が好ましい。

製剤化は、公知の製剤技術により行なうことができ、製剤中には適当な製剤添加物を加えることができる。製剤添加物は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜加えればよい。製剤添加物としては、例えば、賦形剤、基剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、流動化剤、可塑剤、界面活性剤、可能化剤、緩衝剤、溶解剤、溶解補助剤、溶剤、安定化剤、乳化剤、懸濁剤、分散剤、抗酸化剤、充填剤、粘稠剤、粘稠化剤、ｐＨ調節剤、防腐剤、保存剤、甘味料、矯味剤、清涼化剤、着香剤・香料、芳香剤、着色剤等を挙げることができる。これら製剤添加物は、１種または２種以上を組み合わせて用いてもよい。

本発明の医薬組成物は、本発明に係る複数の成分を含む単一の製剤として製し、これを投与してもよいし、また本発明に係る各成分を分けて別の製剤とし、それら製剤を同時または順次投与可能としたキット製剤としてもよい。

本発明の医薬組成物は、催眠用、睡眠障害の治療用、睡眠改善用として用いられるのが好ましい。効能・効果としては、一時的な不眠の症状の緩和（寝つきが悪い、眠りが浅い等）、不眠症、神経症等を挙げることができる。

以下に、実施例を示して本発明を説明するが、本発明はこれらにのみ限定されるべきものではない。

１．試験方法
試験には、５週齢のマウスを用い、１群を６匹とした。表１の検体を経口投与し、投与３０分後に、ヘキソバルビタール６０ｍｇ／ｋｇ（投与液量：１０ｍＬ／ｋｇ）を腹腔内投与した。マウスの正向反射が消失してから再度出現するまでの時間（睡眠時間）をストップウォッチにて測定した。薬剤を含まない０．５％メチルセルロース溶液を経口投与したものを対照とした。

２．試験結果
結果を表１に示す。この試験結果から明らかなように、実施例１の塩酸ジフェンヒドラミン＋アルギニン群は、比較例１の対照群および比較例２の塩酸ジフェンヒドラミン単独群に比べて、正向反射消失持続時間の有意な延長が認められ、塩酸ジフェンヒドラミンの催眠作用が、アルギニンより増強されることがわかった。

値は平均値±標準偏差を示す。
Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定またはＡｓｐｉｎ-Ｗｅｌｃｈのｔ検定により対照群との間で有意（* ｐ＜０．０５）。
Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定またはＡｓｐｉｎ-Ｗｅｌｃｈのｔ検定により塩酸ジフェンヒドラミン単独群との間で有意（* ｐ＜０．０５）。

抗ヒスタミン性物質およびアミノ酸（バリン、ロイシン、イソロイシン、アラニン、アルギニン、グルタミン、リジン、アスパラギン酸、プロリン、システイン、スレオニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、アスパラギン、グリシン、セリン、オルニチンから選ばれる１種または２種以上）を含有する本発明の医薬組成物は著しい催眠延長作用を示した。

したがい、本発明の医薬組成物は、優れた催眠効果を示し、また、催眠用、睡眠障害の治療用、睡眠改善用等として有用なものである。

Claims

ジフェンヒドラミンまたはその塩およびアルギニンを含有する経口用医薬組成物。
ジフェンヒドラミンまたはその塩とアルギニンの配合比が、１：１〜１：２００である請求項１に記載の経口用医薬組成物。
ジフェンヒドラミンまたはその塩が、塩酸ジフェンヒドラミンである請求項１または２に記載の経口用医薬組成物。
催眠用、睡眠障害の治療用または睡眠改善用である請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口用医薬組成物。