KR100417508B1 - 신규한벤질피리미딘 - Google Patents

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시네스 졸리돈
라파엘로 마시아드리
헨리 스탤더
루돌프 텐
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Abstract

하기 화학식 I의 치환된 5-벤질-2,4-디아미노피리미딘 및 쉽게 가수분해되는 카복실산 에스테르 및 약학적으로 허용가능한 염을 감염성 질병의 구제 또는 예방에 사용할 수 있다:
화학식 I
Figure pct00027
상기 식에서,
R1은 저급 알콕시이고,
R2는 브롬 또는 저급 알콕시이고,
R3은 아릴, 헤테로아릴 또는 기 -Q-R30(이때 Q는 에틸렌, 비닐렌 또는 에티닐렌이고, R30은 아릴, 헤테로아릴, 저급 알콕시-카보닐 또는 카바모일이다)이다.

Description

신규한 벤질 피리미딘{NOVEL BENZYL PYRIMIDINES}
본 발명은 하기 화학식 I의 치환된 5-벤질-2,4-디아미노피리미딘 및 쉽게 가수분해되는 화학식 I의 카복실산 에스테르 및 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 저급 알콕시이고,
R2는 브롬 또는 저급 알콕시이고,
R3은 아릴, 헤테로아릴 또는 기 -Q-R30(이때 Q는 에틸렌, 비닐렌 또는 에티닐렌이고, R30은 아릴, 헤테로아릴, 저급 알콕시-카보닐 또는 카바모일이다)이다.
이들 화합물은 신규하고 귀중한 항균 성질이 있다. 이들은 감염성 질병의구제 또는 예방에 사용될 수 있다. 특히, 이들은 다중-내성 그램-양성 균주뿐만 아니라, 또한 뉴모시스티스 카리니(Pneumocystis carinii)와 같은 기회감염성 병원균에 대해서도 뛰어난 항균 활성을 나타낸다. 이들 화합물은 공지된 항균 활성 물질과 함께 투여된 후 상승 효과를 나타낼 수도 있다. 전형적인 혼합 파트너는 예를 들면 설폰아미드이고, 이는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염과 다양한 비율로 혼합될 수 있다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물, 그의 쉽게 가수분해되는 에스테르 및 약학적으로 허용가능한 염, 및 치료학적으로 활성이 있는 물질로서의 용도; 선택적으로 설폰아미드와 혼합된 이들 물질을 기본으로하는 약제, 및 이의 제조; 약제로서의 이들 물질의 용도 및 항균 활성 약제의 제조; 및 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법 및 이러한 제조를 위한 중간체이다.
"저급"은 7개 이하, 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 잔기 및 화합물을 의미한다. 알킬 및 알콕시 잔기는 직쇄 또는 분지쇄이고, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 t-부틸 및 각각 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 t-부톡시이다. 저급 저급-알카노일과 같은 다른 기의 성분으로서의 "저급 알킬"에도 동일하게 적용된다.
"아릴"은 하나 이상의 고리를 갖고, 바람직하게는 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 6-원 방향족 기이다. 페닐, 나프틸, 안트릴 및 펜안트릴이 예이다. 이들 기는, 예를 들면 페닐; 저급 알킬(예를 들면, 메틸); C3-6사이클로알킬(예를 들면,사이클로프로필); 할로겐(예를 들면, 브롬, 불소); 트리플루오로메틸; 저급 알케닐(예를 들면, 1-펜테닐); 저급 알콕시(예를 들면, 메톡시, n-부톡시); 카복시; 저급 알콕시카보닐(예를 들면, 메톡시-카보닐); 하이드록시; 옥소; 저급 알카노일옥시(예를 들면, 아세톡시); 아미노; 저급 알킬아미노(예를 들면, 메틸아미노); 디-(저급 알킬)-아미노(예를 들면, 디메틸아미노, 디에틸아미노); 저급 알콕시카보닐-저급 알킬-아미노(예를 들면, 메톡시카보닐에틸아미노); 카복시-저급 알킬-아미노(예를 들면, 카복시에틸아미노); 저급 알카노일아미노(예를 들면, 아세틸아미노); 저급 알콕시카보닐-저급 알카노일아미노(예를 들면, 2-에톡시카보닐-아세틸아미노, 4-메톡시카보닐-n-부티릴아미노); 저급 알콕시카보닐벤조일아미노(예를 들면, 4-메톡시-카보닐벤조일아미노); 하이드록시벤조일아미노; 카복시-저급 알카노일아미노(예를 들면, 2-카복시아세틸아미노, 4-카복시-n-부티릴-아미노); 카복시벤조일아미노(예를 들면, 4-카복시벤조일아미노); 모노 또는 디-(헤테로사이클릴카보닐)아미노(예를 들면, 푸란-2-카보닐아미노); 아미노벤젠설포닐(예를 들면, 4-아미노벤젠설포닐); 설파모일; 하이드록시이미노메틸; 아미노벤젠설포닐아미노(예를 들면, 4-아미노벤젠설포닐아미노); 아릴-저급 알킬(예를 들면, 벤질); 헤테로아릴-저급 알킬(예를 들면, 2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸); 아릴아미노(예를 들면, 3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디하이드로-나프탈렌-2-일아미노); 니트로-저급-알킬아미노, 예를 들면 (2-니트로-에틸)아미노; 카복시-저급-알케닐, 예를 들면 2-카복시비닐; 저급-알킬옥시카보닐-저급 알케닐, 예를 들면 2-메톡시카보닐비닐; 포르밀, 시아노, 하이드록시-저급-알킬, 예를 들면 하이드록시메틸; 디-(저급-알콕시카보닐)-저급-알케닐, 예를 들면 디-(에톡시카보닐)비닐; -C(O)C(CH-저급 알콕시)COOH; -C(O)C(NOH)COOH; -C(O)C(NOH)COO-저급 알킬; -C(O)C(NO-트리틸)CO-O-저급 알킬; -C(O)C(NO-저급 알킬)COO-저급 알킬; -C(O)C(NO-저급 알콕시-저급 알킬)CO-O-저급 알킬; -C(O)C(CHN-(저급 알킬)2)CO-O-저급 알킬; 모노- 또는 디-(저급 알킬 또는 사이클로알킬)카보닐아미노, 예를 들면 N-사이클로프로필카보닐-N-아세틸-아미노; 시아노-저급 알킬-사이클로프로필-카보닐-아미노, 예를 들면 (2-시아노)에틸-사이클로프로필카보닐아미노; 저급 알카노일, 예를 들면 아세틸; 사이클로프로필-카보닐; 저급 알콕시-저급 알콕시, 예를 들면 메톡시-메톡시; 저급 알콕시-카보닐-저급 알카노일, 예를 들면 에톡시카보닐-아세틸; 트리플루오로메틸-설포닐아미노; 저급 알킬설포닐아미노카보닐; 테트라하이드로피라닐아미노; 저급 알콕시카보닐-저급 알카노일; N-테트라하이드로피라닐-N-저급 알카노일아미노; N-저급 알카노일-N-헤테로사이클릴카보닐아미노, 예를 들면 N-사이클로프로필-N-푸로일아미노; 저급 알킬아미노카보닐, 예를 들면 사이클로프로필아미노카보닐; 저급 알콕시카보닐아미노-저급 알킬-카보닐아미노; N-저급 알콕시페닐-저급 알킬-N-트리플루오로메틸-설포닐아미노, 예를 들면 N-(p-메톡시벤질)-트리플루오로설포닐아미노; N-저급알킬-트리플루오로설포닐아미노; 아미노-저급 알킬카르보닐아미노; -P(O)(O-저급 알킬)2; -P(O)(O-저급 알킬)OH; -P(O)(OH)2; N-(카복시-저급 알킬)트리플루오로메틸설포닐아미노, 예를 들면 N-(카복시메틸)트리플루오로메틸설포닐아미노; N-(저급 알콕시카보닐-저급 알킬)트리플루오로메틸설포닐아미노, 예를 들면 N-(에톡시카보닐메틸)-트리플루오로메틸설포닐아미노; -C(O)NHCH(헤테로사이클릴)2, 예를 들면 디-(α-피리딜)메틸아미노카보닐; 또는 아미노페닐-설포닐아미노로 치환되거나,
또는 기
Figure pct00002
(이때, R31은 하이드록시, 저급 알콕시(예를 들면, 메톡시 또는 에톡시), 아미노, (하이드록시-저급 알킬)아미노, 디-저급 알킬아미노-저급 알콕시 또는 모르폴리노-저급 알콕시이고; R32는 수소, 저급 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, t-부틸, 1,1,3,3-테트라메틸부틸), 하이드록시-저급 알킬(예를 들면, 하이드록시에틸, 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸 및 2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실), 페닐, 사이클로헥실, 아미노사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 피리딜메틸, 피페리딜메틸, 아다만틸, 비사이클로[2,2,1]헵트-2-일, 2-(t-부틸-디메틸실라닐옥시)-1, 1-디메틸에틸, 2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에틸, 푸릴메틸, 테트라하이드로푸릴메틸, 테트라하이드로피라닐 또는 아릴-저급 알킬, 예를 들면 벤질이고; R33및 R34는 각각 독립적으로 수소, 불소, 하이드록시 또는 메톡시이다)로 치환될 수 있다.
4-(1-사이클로프로필-3-에톡시카보닐-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐메틸이 기 (a)의 예이다.
"헤테로아릴"은 하나 이상의 고리를 함유하고 5 내지 13개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로 원자, 바람직하게는 N, O 및/또는 S를 갖는 5 내지 6원의 헤테로방향족 기이다. 푸릴, 피라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐이 예이다. 이들 기는 또한 축합 고리, 바람직하게는 페닐 고리, 예를 들면 벤조피라닐, 벤조푸라닐, 인돌릴 및 퀴놀리닐과 결합될 수 있다. "헤테로아릴 기"는 또한 예를 들면 "아릴 기"에 대해 상기 개시된 바와 같이 추가로 치환될 수 있다.
바람직한 기 R3은 기
Figure pct00003
,
Figure pct00004
, 또는
Figure pct00005
(이때, R31내지 R34는 기 a에 대해 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖고; R35는 수소, 하이드록시 또는 카복시이다)이다.
R31은 바람직하게는 하이드록시이고, R32는 바람직하게는 사이클로헥실, 사이클로프로필, 벤질 또는 t-부틸이고, R33은 바람직하게는 수소 또는 불소이다. R34는 바람직하게는 수소 또는 불소이다. Q는 바람직하게는 비닐렌 또는 에티닐렌이다.R1및 R2는 바람직하게는 메톡시이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다:
1-사이클로헥실-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산,
5-(3,4-디메톡시-5-나프탈렌-2-일-벤질)-피리미딘-2,4-디아민,
5-(3,4-디메톡시-5-나프탈렌-6-하이드록시-2-일-벤질)-피리미딘-2,4-디아민,
5-(4'-카복실-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민,
5-(3'-하이드록시-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민,
1-사이클로프로필-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산,
1-사이클로프로필-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-페닐]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산,
1-사이클로프로필-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2-메톡시-페닐]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산,
5-[3,4-디메톡시-5-(2-나프탈렌-2-일-비닐)-벤질]-피리미딘-2,4-디아민,
에틸 1-에틸-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트,
1-에틸-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산,
5-[3,4-디메톡시-5-(2-나프탈렌-6-카복시-2-일-에티닐)-벤질]-피리미딘-2,4-디아민,
1-사이클로프로필-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐-1]-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산,
1-사이클로프로필-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐-1]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산,
1-벤질-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산, 및
1-t-부틸-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산.
화학식 I의 화합물은 유기산 및 무기산과 함께 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 형성한다. 화학식 I의 화합물의 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산 및 요오드화수소산과 같은 할로겐화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산과의 염, 또는 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산 등과 같은 알킬- 및 아릴설폰산과 같은 유기 설폰산과의 염 및 아세트산, 타타르산, 말레산, 시트르산, 벤조산, 살리실산, 아스코르브산 등과 같은 유기 카복실산과의 염이다.
카복실 또는 페놀성 하이드록시 기를 함유하는 한, 화학식 I의 화합물은 또한 염기와 약학적으로 허용가능한 염을 형성한다. 화학식 I의 화합물의 이런 염의 예는 나트륨 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염; 암모늄 염; 디이소프로필아민, 벤질아민, 디벤질아민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, N,N-디벤질에틸렌디아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 피페라진, N-에틸피페리딘, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인과 같은 아민과 같은 유기 염기와의 염; 또는 아르기닌 및 리신과 같은 아미노산과의 염이다.
화학식 I의 화합물의 쉽게 가수분해되는 에스테르는 카복실산 에스테르, 즉 R3이 유리 카복시 기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 에스테르이다. 이들은 바람직하게는 온화한 조건하에서 가수분해될 수 있는 에스테르, 특히 생리적 조건하에서 효소에 의해 가수분해될 수 있는 것들이다. 통상적인 유형의 이런 에스테르의 예는 1-(저급 알카노일옥시)-저급 알킬 에스테르, 예를 들면 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 1-아세톡시에틸 및 1-피발로일옥시에틸 에스테르, 1-(저급 알콕시카보닐옥시)-저급 알킬 에스테르, 예를 들면 (메톡시카보닐옥시)메틸, 1-(에톡시카보닐옥시)에틸 및 1-(이소프로폭시카보닐옥시)에틸 에스테르, 락토닐 에스테르, 예를 들면 프탈리딜 및 티오프탈리딜 에스테르, 1-(저급 알콕시)-저급 알킬 에스테르, 예를 들면 메톡시 메틸 에스테르, 1-(저급 알카노일아미노)-저급 알킬 에스테르, 예를 들면 아세트아미도메틸 에스테르, 벤질 에스테르, 시아노메틸 에스테르 및 (2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 에스테르이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은
a) 하기 화학식 II의 화합물과 구아니딘을 반응시키고 존재하는 보호기를 절단제거하거나,
b) 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키고 존재하는 보호기를 절단제거하여, R3이 아릴 또는 N-헤테로아릴인 화학식 I의 화합물을 제조하거나,
c) 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키고 존재하는 보호기를 절단제거하여, R3이 기 -Q-R30(이때, Q는 비닐렌 또는 에티닐렌이다)인 화학식 I의 화합물을 제조하거나,
d) 하기 화학식 Ia의 화합물을 적절하게 환원시켜, R3이 기 -Q-R30(이때, Q는 에틸렌 또는 비닐렌이다)인 화학식 I의 화합물을 제조하거나,
e) 화학식 I의 화합물에서 R3에 존재하는 카복실산 에스테르 기를 비누화 또는 가수분해하거나,
f) 화학식 I의 화합물에서 R3에 존재하는 카복실산 기를 쉽게 가수분해되는 에스테르 기로 전환시키거나, 또는
g) 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure pct00006
Figure pct00007
R36Z
Figure pct00008
R30Q2
Figure pct00009
상기 식들에서,
R1, R2, R3및 R30은 상기 정의된 바와 같고;
X는 이탈기이고;
R36은 아릴 또는 N-헤테로아릴이나; 단
존재하는 임의의 페놀성 하이드록시 기는 보호되고;
Y 및 Z중 하나는 이탈기이고, 다른 하나는 이탈기에 의해 제거되는 기이고;
Q1및 Q2중 하나는 제거되는 기이고, 다른 하나는 비닐 또는 에티닐이고;
Q3은 비닐렌 또는 에티닐렌이다.
본 발명의 방법 a)에 따른 출발 물질 II의 구아니딘과의 환화는 바람직하게는 불활성 유기 용매, 바람직하게는 에탄올과 같은 저급 알칸올, 디메틸 설폭사이드, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산중에서, 약 50 내지 100℃에서 수행되는 것이 바람직하다. 구아니딘은 바람직하게는 염산염과 같은 염으로 사용되는 것이 바람직하고, 이런 경우에 반응은 칼륨 t-부틸레이트와 같은 염기의 존재하에서 수행되는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법 b)에 따른 화합물 III 및 IV의 반응에서, 기를 제거하는 경우 이탈기 Y 및 Z는 각각 서로 반응하여 제거될 부산물을 형성하면서 둘 모두 "제거"되는 경우가 있음을 이해해야 한다. 이런 면에서 당분야에 숙련된 이들에게는 많은 가능성이 존재하고, 예를 들면 하기 양태가 언급된다:
Y는 브롬, 요오드, 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시, 페닐설포닐옥시 또는 p-토실설포닐옥시이고,
Z는 (OH)2B-이다.
또한 "스즈끼 커플링(Suzuki Coupling)"으로 공지되어 있는 (N-헤테로)-아릴붕산 IV와의 반응은 바람직하게는 약 20℃ 내지 반응 혼합물의 비점 사이의 온도에서 디옥산 또는 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 유기 용매중에서 수행된다. 바람직하게는 탄산 칼륨과 같은 알칼리 금속 카보네이트와 같은 염기가 촉매, 바람직하게는 테트라키스트리페닐포스핀-팔라듐과 같은 팔라듐 착체와 함께 첨가된다.
Z가 -Sn(저급 알킬)3, 예를 들면 -Sn(CH3)3또는 -Sn(n-부틸)3이거나("스틸(Stille) 반응"); Z가 -MgHal이거나("그리냐르(Grignard) 커플링"); Z가 -ZnHal(이때, Hal은 브롬 또는 요오드이다)인 (N-헤테로)-아릴-금속 화합물이 상기 반응에서 반응 파트너 IV로 사용될 수 있다. 바람직하게는 상기 개시된 촉매가 사용되지만, 이 반응에서는 염기는 사용되지 않는다. 불활성 염, 특히 염화 리튬을 첨가하는 것이 또한 유리할 수 있다.
전술한 반응은 또한 상호교환되는 치환기 Y 및 Z로 수행될 수 있다. 예를 들면, Y는 -Sn(CH3)3, -MgHal 또는 -ZnHal이고, Z는 브롬, 요오드, 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시, 페닐설포닐옥시 또는 p-토실설포닐옥시이다. 반응 조건은 본질적으로 동일하다.
소위 "헥(Heck) 반응"은, 예를 들면 Q1이 브롬, 요오드, 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시, 페닐설포닐옥시 또는 p-토실설포닐옥시인 화학식 V의 출발 물질을 Q2가 비닐 또는 에티닐인 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 R3이 기 -Q-R30이고 Q가 비닐렌 또는 에티닐렌인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 수행된다. 바람직하게는 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 유기 용매가 사용된다. 반응은 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염(예를 들면, 탄산 칼륨), 또는 3차 아민(예를 들면, 트리에틸아민 또는 트리-n-부틸아민과 같은 트리-(저급 알킬)-아민)과 같은 염기의 존재하에, 촉매, 바람직하게는 팔라듐 착체(예를 들면, 아세트산 팔라듐(II), 테트라키스-트리페닐포스핀 팔라듐), 또는 요오드화 구리(I) 및 트리페닐 포스핀과 함께, 선택적으로는 테트라메틸 암모늄 클로라이드와 같은 테트라알킬암모늄 염과 같은 상 이동 촉매를 첨가하면서 수행된다. "헥 반응"은 바람직하게는 약 40℃ 내지 반응 혼합물의 비점 범위의 온도에서 수행된다.
"헥 반응"은 또한 상호교환가능한 치환기 Q1및 Q2로 수행될 수도 있다. 즉, Q1이 비닐 또는 에티닐인 화학식 V의 출발 물질과 Q2가, 예를 들면 브롬, 요오드, 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시, 페닐설포닐옥시 또는 p-토실설포닐옥시인 화학식 VI의 화합물을 반응시켜 수행될 수 있다. 반응 조건은 본질적으로 동일하다.
방법 d)에 따르면, 화학식 V의 화합물중의 불포화 기 Q3이 더욱 포화되고; 특히 비닐렌으로서의 Q3이 에틸렌으로 전환되거나 에티닐렌으로서의 Q3이 비닐렌 또는 에틸렌으로 전환된다. 이러한 환원반응은, 예를 들면 메탄올과 같은 저급 알칸올중에서 약 20 내지 약 60℃에서 팔라듐-챠콜(charcoal)(예를 들면, 5 내지 10%)로 촉매적으로 수소화시킴으로써 수행된다. 완전한 수소화(Q가 에틸렌이다)를 위해서는, 더 많은 양의 팔라듐-챠콜(약 10 내지 15%)이 사용됨이 바람직하고 수소화는 디메틸포름아미드 또는 디메틸 설폭사이드와 같은 비극성 용매중에서 아세트산과 같은 유기 카복실산중에서 수행된다.
화학식 I의 화합물에서 R3에 존재하는 카복실산 에스테르 기는 본 발명의 따른 방법 e)에 의해 비누화 또는 가수분해된다. 이는 특히 퀴놀린 기가 3-위치에서 에스테르화된 카복시에 의해 치환되는 경우, 예를 들면 상기 기(a)의 경우 또는 상기 기(b)의 경우의 카복시에서 에스테르화된 상응하는 기가 존재하는 경우이다. 본 발명에 따른 비누화는 알칼리 금속 수산화물(수산화 칼륨, 수산화 리튬 또는 수산화 나트륨) 또는 알칼리 금속 탄산염(탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨)과 같은 알칼리가 있는 알콜 용액에서 수행된다. 가수분해는 수성 또는 수성/알콜성 용액중의 염산 또는 황산과 같은 무기산으로 처리하여 산성 매질에서 수행된다. 비누화 또는 가수분해가 수행되는 온도는 실온 내지 반응 혼합물의 비점 사이의 범위이다.
페놀성 하이드록시 기는 바람직하게는 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴과 같은 실릴 기를 이용하여 예비-생성물 단계에서 보호된다. 이들은 상응하는 염화 실릴로 처리되어 도입되는 것이 유리하다. 분해는 약 0 내지 50℃에서 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 유기 용매중에서 플루오라이드, 바람직하게는 알칼리 금속 플루오라이드 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 작용으로 수행된다.
페놀성 하이드록시 기는 또한 저급 알카노일 기, 예를 들면 아세틸에 의해 보호될 수 있다. 이러한 보호기의 도입반응은, 예를 들어 수산화 나트륨, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 클로라이드와 같은 저급 알카노일 할라이드 또는 무수물로 처리함으로써 수행된다. 분해는 예를 들어 약 0 내지 50℃에서 수산화 나트륨 또는 탄산 나트륨으로 온화한 알칼리성 조건(약 7 내지 8의 pH)하에서 수행된다.
방법 f)에 따른 화학식 I의 카복실산의 쉽게 가수분해되는 에스테르의 제조를 위해서, 카복실산은 바람직하게는 에스테르 기를 함유하는 상응하는 할라이드, 바람직하게는 요오다이드와 반응시킨다. 반응은 염기, 예를 들면 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 수소화 탄산염 또는 탄산염, 또는 유기 아민, 예를 들면 트리에틸아민, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 또는 테트라메틸구아니딘의 도움으로 촉진될 수 있다. 이 반응은 바람직하게는 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산 트리아미드, 디메틸설폭사이드 또는 바람직하게는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 유기 용매중에서 수행된다. 바람직한 온도는 약 0 내지 40℃의 범위이다.
방법 g)에 따른 화학식 I의 화합물의 염의 제조는 당분야에 공지된 방법, 예를 들면 편의상 에탄올, 메탄올 또는 아세톤과 같은 유기 용매 또는 물과 같은 용매중에서 화학식 I의 카복실산을 동량의 원하는 염기와 반응시켜 수행될 수 있다. 유사하게는 산 부가염은 유기산 또는 무기산의 첨가에 의해 형성된다. 염이 형성되는 온도는 결정적이지 않다. 일반적으로 실온에서 수행되지만 또한 그 이상 또는 그 이하에서, 예를 들면 0 내지 50℃의 범위에서 수행될 수 있다.
화학식 II의 출발 물질은 하기 반응식 I에 따라 제조될 수 있다:
Figure pct00010
상기 반응식 I에서, R1, R2및 X는 상기 정의된 바와 같다. Y1은 이탈기, 예를 들면 브롬, 염소, 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시 또는 페닐설포닐옥시이다.
VII + VIII ---> IX; X + VIII ---> II
이 축합반응은 바람직하게는 디옥산, 또는 바람직하게는 디메틸 설폭사이드와 같은 불활성 유기 용매중에서, 약 20 내지 100℃에서, 강염기, 예를 들면 칼륨t-부틸레이트 또는 수소화 나트륨의 존재하에서 수행된다.
VII ---> X; IX ---> II
이러한 아릴 커플링반응은 상기 방법 b)에서 개시된 바와 동일한 방식으로 수행된다. 경우에 따라, VII --> X의 커플링반응은 알데하이드 기를 아세탈화시키는 동안 수행될 수 있다. 이에 의해 알데하이드 VII를 80 내지 120℃ 범위의 온도에서 에탄올, 에틸렌 글리콜 또는 2,2-디메틸프로판디올과 같은 과량의 알콜, 및 황산 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 산 촉매의 존재하에서 벤젠 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매중에서 물을 분리하면서 아세탈시킨다. 원하는 방법으로 R3을 도입한 후, 바람직하게는 염산과 같은 수성의 묽은 무기산, 및 디옥산 또는 에탄올과 같은 유기 용매로 약 0 내지 100℃에서 처리하여 아세탈 기가 알데하이드 기로 전환된다.
Y가 이탈기인 화학식 III의 출발 물질은 공지된 화합물이거나(Y가 Br인 경우: 미국 특허 제 3,878,252 호; Y가 I인 경우: 문헌[Arzneimittelforschung(1982), 32(7) 711-714]; Y가 치환된 설포닐옥시인 경우: 상응하는 3-하이드록시 화합물 III(문헌[Arch. Pharm. Chem., Sci. Ed 1983, 11, 1-6]) 및 술폰산으로부터 제조함) 또는 공지된 화합물과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 화학식 V의 출발 물질은 상기 방법 b)에서 개시된 "헥 반응"과 유사한 방식으로 제조되고, 이때 단일-보호된 아세틸렌 또는 에틸렌, 바람직하게는 에티닐-트리메틸실란 또는 비닐-트리메틸실란은 헥 반응되고 반응 생성물중의 보호기는 후속적으로 분해된다. 트리메틸실릴은 실온에서, 예를 들면 디메틸포름아미드와 같은 유기 용매중의 알칼리 플루오라이드에 의해 분해된다. 경우에 따라, 아세토니트릴중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용할 수 있다. 온도는 바람직하게는 약 0 내지 50℃의 범위이다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 중요한 항균 성질을 갖는다. 이들은 박테리아의 디하이드로폴레이트 리덕테이즈(reductase)(DHFR)를 억제하는 활성에 의해 스태필로코커스 오레우스(Staphylococcus aureus), 뉴모시스티스 카리니 등과 같은 다수의 병원성 미생물에 대해 활성이 있다.
효소의 억제는 항균 활성에 대한 지표로서 측정된다. 이는 바카나리(Baccanari) 및 조이너(Joyner)의 문헌[Biochemistry 20, 1710(1981)]에 기재된 방법을 이용하여 결정할 수 있고, 또한 하트만(P. G. Hartman) 등의 문헌[FEB 242, 157-160(1988)]을 참조한다.
IC50값(효소가 50% 억제되는 농도)은 그래프에 의해 결정된다.
하기 표 1은 화학식 I로 정의된 화합물 부류의 대표적인 군에 대한 상기 시험에서 결정된 억제 농도를 포함한다. IC50값(μM)은 기준 균주 스태필로코커스 오레우스 ATCC 35923의 정제된 DHFR 및 복합-내성 균주 스태필로코커스 오레우스 157/4696의 정제된 DHFR에 대해서 주어진다. 하기 표중 제 3 열은 기회감염성 병원균인 뉴모시스티스 카리니의 정제된 DHFR의 IC50값(μM)을 나타낸다. 트리메토프림(trimethoprim)의 억제 상수가 또한 비교치로서 주어진다.
Figure pct00011
본 발명에 따른 생성물은 약제, 예를 들면 장내 또는 비경구 투여를 위한 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 생성물은, 예를 들면 정제, 피복된 정제, 당제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액 형태로 경구적으로, 또는 좌약의 형태로 직장으로, 또는 주사액의 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다.
약학 제제의 제조는 본 발명에 따른 물질을 경우에 따라 다른 치료적으로 유용한 물질과 혼합하여 적당한 비독성, 불활성, 치료학적으로 상용성이 있는 고체 또는 액체 담체 물질 및 경우에 따라 일반적인 약학 보조제와 함께 제제 투여 형태로 제조함으로써 당분야에 숙련된 이들에게 익숙한 방법으로 수행될 수 있다.
무기 담체 물질 및 유기 담체 물질이 담체 물질로서 적합하다. 따라서, 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염을, 예를 들면 정제, 피복된 정제, 당제 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 및 반-고체 및 액체 폴리올이다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽을 제조하기 위한 적당한 담체 물질은, 예를 들면 물, 폴리올, 슈크로즈, 전화당 및 글루코즈이다. 주사액을 위한 적당한 담체 물질은, 예를 들면 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌제를 위한 적당한 담체 물질은, 예를 들면 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다.
일반적인 보존제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압을 조절하기 위한 염, 완충용액, 피복제 및 산화방지제는 약학 보조제로서 간주된다.
비경구 투여를 위해 각각 화학식 I의 화합물 및 그의 염은 물 또는 등장성 염수와 같은 종래의 담체로 희석시키기 위한 동결건조물 또는 건조된 분말로서 제공된다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 항균 활성을 갖는다. 이들은 박테리아의 디하이드로폴레이트 리덕테이즈를 억제하고 설프이속사졸, 설파디메톡신, 설파메톡사졸, 4-설프아닐아미도-5,6-디메톡시-피리미딘, 2-설프아닐아미도-4,5-디메틸-피리미딘 또는 설파퀴녹살린, 설파디아진, 설파모노메톡신, 2-설프아닐아미도-4,5-디메틸-이속사졸과 같은 설폰아미드, 및 폴산 생합성에 관련된 효소의 다른 억제제(예를 들면, 프테리딘 유도체)의 항균 활성을 강화시킨다.
화학식 I의 화합물 또는 이와 설폰아미드의 혼합물의 경구, 직장 및 비경구 투여방법은 숙주, 특히 온혈 동물인 숙주, 예를 들면 인간의 질병을 치료하기 위해 사용된다. 성인의 경우 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 약 0.2 내지 약 2g의 1일 투여량이 고려된다. 항균 설폰아미드와 혼합되어 투여되는 경우, 화학식 I의 화합물 대 설폰아미드의 비율은 매우 다양하다. 예를 들면, 약 1:40(중량부) 내지 1:1(중량부)이고, 1:10 내지 1:2의 비율이 바람직하다. 따라서, 예를 들면 정제는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 80㎎ 및 설파메톡사졸 400㎎을 함유할 수 있고, 어린이를 위한 정제는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 20㎎ 및 설파메톡사졸 100㎎을 함유할 수 있으며, 시럽(5㎖당)은 화학식 I의 화합물 40㎎ 및 설파메톡사졸 200㎎을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 항균 활성이 높고, 각각 설폰아미드와 혼합되어 뛰어난 상승 효과 및 우수한 내성을 나타냄을 특징으로 한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 온도의 단위는 섭씨이다.
실시예 1
아릴-금속 화합물 IV의 제조
1a) 250㎖의 테트라하이드로푸란중의 19.6g의 브로모벤젠의 용액에 -78℃에서 2시간동안 n-헥산중의 1.6M 부틸리튬 용액 94㎖를 적가처리한다. 이 용액을 -78℃에서 2시간 더 교반한 후, 이 온도에서 100㎖의 테트라하이드로푸란중의 염화 트리메틸틴 30g의 용액을 적가하여 처리한다. 혼합물을 실온에서 3시간 더 교반한 다음 얼음에 붓는다. 디에틸 에테르로 추출한 후, 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시키고 잔사를 98:2 n-헥산/에틸 아세테이트로 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 2.95g(10%)의 트리메틸-페닐-스태네이트를 무색 오일로서 단리한다. 질량 스펙트럼: 피크: m/e: 227(M+, 100%), 197(32%).
1b) 실시예 1a와 유사하게, 1-브로모-4-플루오로벤젠으로부터 무색 오일로서 트리메틸-4-플루오로페닐-스태네이트를 수득한다. 수율:42%. 질량 스펙트럼: 피크: m/e: 245(M+-메틸, 100%), 215(28%), 169(42%).
1c) 문헌[J. Heterocycl. Chem. 27, 1841(1990)]에 따라, 4-클로로-2,6-디메틸피리딘 및 나트륨 트리메틸스태네이트로부터 트리메틸-4-(2,6-디메틸-피리디닐)-스태네이트를 무색 액체로 수득한다. 수율: 53%. 비점 105 내지 107℃/ 1700Pa. 질량 스펙트럼: 피크: m/e: 269(M+, 8%), 256(100%), 252(M+-메틸, 45%).
1d) 실시예 1a와 유사하게, 5-브로모피리미딘으로부터 황색 오일로서 트리메틸-5-피리미디닐-스태네이트를 수득한다. 수율:10%. 질량 스펙트럼: 피크: m/e: 229(M+-메틸, 100%), 199(20%).
1e) 실시예 1a와 유사하게 3-브로모피리딘으로부터 황색을 띤 오일로서 트리메틸-3-피리디닐-스태네이트를 수득한다. 수율: 18%. 질량 스펙트럼: 피크: m/e:228(M+ -메틸, 100%), 149(66%), 106(86%), 93(40%), 92(40%).
1f) 실시예 1a와 유사하게 4-브로모-(디메틸-t-부틸-실릴-옥시)-벤젠으로부터 트리메틸-4-(디메틸-t-부틸실릴-옥시)-페닐-스태네이트를 무색 오일로서 수득한다. 수율: 97%. 질량 스펙트럼: 피크: m/e: 356(M+ -메틸, 100%), 341(26%), 207(43%).
1g) 실시예 1a와 유사하게 4-브로모피리딘으로부터 트리메틸-4-피리디닐-스태네이트를 황색을 띤 오일로서 수득한다. 수율: 33%. 질량 스펙트럼: 피크: m/e: 228(M+ -메틸, 100%), 198(36%), 135(26%), 51(48%).
1h) 실시예 1a와 유사하게 3-브로모-(디메틸-t-부틸-실릴-옥시)-벤젠으로부터 트리메틸-3-(디메틸-t-부틸-실릴-옥시)-페닐-스태네이트를 황색을 띤 오일로서 수득한다. 수율: 77%. 질량 스펙트럼: 피크: m/e: 357(M+ -메틸, 100%), 165(34%), 135(20%).
1i) 실시예 1a와 유사하게 4-브로모-n-부톡시-벤젠으로부터 트리메틸-4-n-부톡시-페닐-스태네이트를 황색을 띤 오일로서 수득한다. 수율: 32%. 질량 스펙트럼: 피크: m/e: 299(M+ -메틸, 100%), 107(22%).
1j) 실시예 1a와 유사하게 4-브로모-(1-펜테닐)-벤젠으로부터 트리메틸-4-(1-펜테닐)-페닐-스태네이트를 황색을 띤 오일로서 수득한다. 수율: 47%. 질량 스펙트럼: 피크: m/e: 295(M+-메틸, 100%), 265(24%), 263(22%).
1k) 1.0g의 메틸 4-요오도-벤조에이트, 1.18㎖의 헥사메틸-디스태네이트 및 44㎎의 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐을 25㎖의 디옥산에 용해시키고 2시간동안 환류시킨다. 혼합물을 포화 염화 나트륨 용액에 붓고 디에틸 에테르로 추출한다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시킨 후, 95:5 n-헥산/에틸 아세테이트로 크로마토그래피한다. 1.04g(92%)의 트리메틸-4-메톡시카보닐-페닐-스태네이트를 무색 오일로서 단리한다. 질량 스펙트럼: 피크: m/e: 285(M+ -메틸, 100%), 255(30%), 253(26%).
1l) 실시예 1k)와 유사하게 메틸 3-요오도-벤조에이트로부터 트리메틸-3-메톡시카보닐-페닐-스태네이트를 무색 오일로서 수득한다. 수율: 41%. 질량 스펙트럼: 피크: m/e: 285(M+ -메틸, 28%), 183(14%).
1m) 실시예 1k와 유사하게 4-브로모비페닐로부터 황색을 띤 오일로서 트리메틸-4-비페닐릴-스태네이트를 수득한다. 수율: 64%. 질량 스펙트럼: 피크: m/e: 303(M+ -메틸, 100%), 299(46%), 152(30%).
1n) 실시예 1k와 유사하게 4-요오도-트리플루오로메틸벤젠으로부터 황색을 띤 오일로서 트리메틸-4-트리플루오로메틸-페닐-스태네이트를 수득한다. 수율: 51%. 질량 스펙트럼: 피크: m/e: 295(M+ -메틸, 100%), 107(48%).
1o) 실시예 1k와 유사하게 5-(5-요오도-3,4-디메톡시벤질)-피리미딘-2,4-디아민으로부터 무색 고체로서 5-(3,4-디메톡시-5-트리메틸스태닐-벤질)-피리미딘-2,4-디아민을 수득한다. 수율: 26%. 융점: 203℃.
1p) 3㎖의 디메틸포름아미드 및 10㎖의 트리에틸아민중의 1.0g의 에틸 7-요오도-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실레이트, 1.68㎖의 헥사-n-부틸디스태네이트 및 34㎎의 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐을 100℃에서 20시간동안 가열한다. 혼합물을 고 진공에서 농축시킨다. 잔사를 10㎖의 1:1 에틸 아세테이트/n-헥산으로 저작하고 불용성 물질을 여과하여 제거하고 1:1 에틸 아세테이트/n-헥산으로 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 1.13g(78%)의 에틸 7-(트리-n-부틸-스태닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실레이트를 황색을 띤 오일로서 단리한다. 질량 스펙트럼: 피크: m/e: 544(M+, 3%), 478(92%), 422(46%), 366(100%).
1q) 실시예 1a와 유사하게 3,4-디메톡시브로모벤젠으로부터 트리메틸-3,4-트리메톡시페닐-스태네이트를 무색 오일로서 수득한다. 수율: 23%. 질량 스펙트럼: 피크: m/e: 287(M+-CH3, 100%), 285(78%), 257(38%).
실시예 2
화학식 I의 화합물의 제조(스틸 반응에 따른 커플링)
2a) 10㎖의 디옥산중의 138㎎의 5-(3-브로모-4,5-디메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-디아민, 98㎎의 트리메틸-페닐-스태네이트(실시예 1a), 51㎎의 염화 리튬, 25㎎의 테트라키스-트리페닐포스핀 팔라듐 및 2,6-디-t-부틸-p-크레솔의 결정을 아르곤하에서 4시간동안 환류시킨다. 황색을 띤 반응 혼합물을 약 10% 수성 암모니아에 붓고 염화 메틸렌으로 3회 추출한다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 9:1 염화 메틸렌/메탄올로 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 62㎎(46%)의 5-(5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민을 황색을 띤 고체로서 단리한다. 질량 스펙트럼: 피크: m/e: 336(M+, 100%), 321(28%), 305(54%), 126(36%).
2b) 실시예 2a와 유사하게 트리메틸-4-플루오로페닐-스태네이트(실시예 1b)로부터 무색 고체로서 5-(4'-플루오로-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민을 수득한다. 수율:19%. 질량 스펙트럼: 피크: m/e: 354(M+, 100%), 339(34%), 323(44%), 123(34%).
2c) 실시예 2a와 유사하게 트리메틸-4-(2,6-디메틸-피리디닐)-스태네이트(실시예 1c)로부터 무색 고체로서 5-(3,4-디메톡시-5-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-벤질)-피리미딘-2,4-디아민을 수득한다. 수율:30%. 융점: 176℃.
2d) 실시예 2a와 유사하게 트리메틸-5-피리미디닐-스태네이트(실시예 1d)로부터 황색을 띤 고체로서 5-(3,4-디메톡시-5-(5-피리미디닐)-벤질)-피리미딘-2,4-디아민을 수득한다. 수율:74%. 융점: 240℃(분해).
2e) 실시예 2a와 유사하게 트리메틸-3-피리디닐-스태네이트(실시예 1e)로부터 황색을 띤 고체로서 5-(3,4-디메톡시-5-(3-피리디닐)-벤질)-피리미딘-2,4-디아민을 수득한다. 수율:33%. 융점: 89℃(분해).
2f) 실시예 2a와 유사하게 트리메틸-4-(디메틸-t-부틸실릴옥시)-페닐-스태네이트(실시예 1f)로부터 무색 고체로서 5-(4'-t-부틸-디메틸실릴옥시-5,6-디메톡시-비페닐-3-일-메틸)-피리미딘-2,4-디아민을 수득한다. 수율:42%. 융점: 173℃.
2g) 실시예 2a와 유사하게 트리메틸-4-피리디닐-스태네이트(실시예 1g)로부터 무색 고체로서 5-(3,4-디메톡시-5-(4-피리디닐)-벤질)-피리미딘-2,4-디아민을 수득한다. 수율:56%. 질량 스펙트럼: 피크: m/e:337(M+, 100%), 322(72%), 306(62%), 123(54%).
2h) 실시예 2a와 유사하게 트리메틸-3-(디메틸-t-부틸-실릴-옥시)-페닐-스태네이트(실시예 1h)로부터 황색을 띤 고체로서 5-(3'-t-부틸-디메틸실릴옥시-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민을 수득한다. 수율:70%. 질량 스펙트럼: 피크: m/e: 466(M+, 50%), 409(100%), 123(24%).
2i) 실시예 2a와 유사하게 트리메틸-4-메톡시-카보닐페닐-스태네이트(실시예 1k)로부터 무색 고체로서 5-(4'-메톡시카보닐-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민을 수득한다. 수율:49%. 융점: 133℃.
2k) 실시예 2a와 유사하게 트리메틸-3-메톡시-카보닐페닐-스태네이트(실시예 1l)로부터 무색 고체로서 5-(3'-메톡시카보닐-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민을 수득한다. 수율:40%. 융점: 83℃.
2l) 실시예 2a와 유사하게 트리메틸-4-비페닐릴-스태네이트(실시예 1m)로부터 무색 고체로서 5-(4'-페닐-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민을 수득한다. 수율:22%. 융점: 188℃.
2m) 실시예 2a와 유사하게 트리메틸-4-트리플루오로메틸-페닐-스태네이트(실시예 1n)로부터 무색 고체로서 5-(4'-트리플루오로메틸-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민을 수득한다. 수율:35%. 질량 스펙트럼: 피크: m/e: 404(M+, 100%), 389(42%), 373(44%), 123(28%).
2n) 0.89g의 5-(3,4-디메톡시-5-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민 및 트리메틸-4-n-부톡시-페닐-스태네이트(실시예 1i)를 50㎖의 디옥산에 용해시키고 0.36g의 염화 리튬 및 0.18g의 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐으로 처리하고 아르곤하에서 14시간동안 환류한다. 혼합물을 빙수에 붓고, 염화 메틸렌으로 추출하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 잔사를 증발시킨 후 9:1 염화 메틸렌/메탄올로 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 23㎎(4%)의 5-(4'-부틸옥시-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민을 무색 고체로서 단리한다. 질량 스펙트럼: 피크: m/e: 408(M+, 100%), 377(24%), 321(22%), 123(38%).
2o) 실시예 2n과 유사하게 트리메틸-4-(1-펜테닐)-페닐-스태네이트(실시예 1j)로부터 무색 고체로서 5-(4'-펜테닐-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민을 수득한다. 수율:19%. 질량 스펙트럼: 피크: m/e: 404(M+, 100%), 389(34%), 373(36%), 123(40%).
2p) 1.0g의 5-(3,4-디메톡시-5-트리메틸스태닐-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1o) 및 0.472g의 4-브로모-벤즈아미드를 50㎖의 디옥산에 용해시키고 0.3g의 염화 리튬 및 0.15g의 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐으로 처리하고 아르곤하에서 14시간동안 환류한다. 혼합물을 빙수에 붓고, 염화 메틸렌으로 추출하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축한 후, 잔사를 2:1 염화 메틸렌/메탄올로 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 64㎎(7%)의 5-(4'-카바모일-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민을 무색 고체로서 단리한다. 융점: 199℃(분해).
2q) 실시예 2p와 유사하게 4-(4-브로모페닐-설포닐)-아닐린으로부터 황색을 띤 고체로서 5-(4'-(4-아미노-벤젠설포닐)-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민을 수득한다. 수율:4%. 질량 스펙트럼(FAB): 피크: m/e: 492(M++H, 100%).
2r) 실시예 2p와 유사하게 4-브로모-t-부틸벤젠으로부터 무색 고체로서 5-(4'-t-부틸-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민을 수득한다. 수율:9%. 질량 스펙트럼: 피크: m/e: 392(M+, 100%), 377(64%), 361(42%), 123(32%).
2s) 실시예 2p와 유사하게 4-브로모-벤젠설폰아미드로부터 무색 고체로서 5-(4'-설파모일-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민을 수득한다. 수율:12%. 융점: 207℃.
2t) 5㎖의 디메틸포름아미드중의 216㎎의 5-(3,4-디메톡시-5-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민, 300㎎의 7-(트리-n-부틸-스태닐)-1-에틸-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 1p) 및 40㎎의 이염화 비스-트리페닐포스핀-팔라듐을 아르곤하에서 30시간동안 환류한다. 황색 반응 혼합물을 50㎖의 물에 붓고, 50㎖의 염화 메틸렌으로 3회 추출한다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔사를 4:1 염화 메틸렌/메탄올로 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 88㎎(31%)의 에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일-메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-에틸-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실레이트를 황색을 띤 고체로서 단리한다. 융점: 139℃(분해).
2u) 실시예 2t와 유사하게 5-(3-요오도-4-메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(문헌[Eur. J. Med. Chem. (Chim. Ther.) 1982, 17, 497]) 및 에틸 7-(트리-n-부틸-스태닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 1p)로부터 황색을 띤 고체로서 에틸 7-[5-(3-디아미노-피리미딘-5-일-메틸)-2-메톡시-페닐]-1-에틸-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실레이트를 수득한다. 수율232%. 융점: 157℃(분해).
2v) 실시예 2a와 유사하게 트리메틸-(3,4-디메톡시-페닐)-스태네이트(실시예 1q)로부터 무색 고체로서 5-(3',4',5,6-테트라메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민을 수득한다. 수율:35%. 융점: 208 내지 210℃.
실시예 3
아릴붕산 IV의 제조
3a) 150㎖의 테트라하이드로푸란중의 16.8g의 4-브로모-N,N-디메틸-아닐린 및 2.04g의 마그네슘으로부터 상응하는 그리냐르 화합물의 용액을 제조한다. 이를 -60℃에서 교반하면서 아르곤하에서 50㎖의 테트라하이드로푸란중의 9.4㎖의 트리메틸보레이트의 용액에 서서히 적가한다. 이어서, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고, 묽은 황산으로 pH 3 내지 4로 조절하고 디에틸 에테르로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 증발시키고 잔사를 물에서 재결정시킨다. 5.6g(40%)의 4-디메틸아미노-페닐붕산을 수득한다. 질량 스펙트럼: 피크: m/e: 164(M+ -H, 100%).
3b) 실시예 3a와 유사하게 4-브로모-N,N-디에틸아닐린으로부터 4-디에틸아미노-페닐붕산을 수득한다. 수율:14%. 질량 스펙트럼: 피크: m/e: 193(M+, 28%), 178(100%), 106(22%).
3c) 1.86g의 3-아미노페닐-붕산 헤미설페이트를 20㎖의 물에 현탁시키고 5㎖의 2N 수산화 나트륨 용액으로 처리한다. 얼음으로 냉각시키면서 7㎖의 테트라하이드로푸란중의 염화 모노에틸 말로닐의 용액을 투명한 황색을 띤 용액에 적가처리한다. 혼합물을 실온에서 15분 더 교반하고 침전물을 흡입하에서 여과하여 제거한다. 50㎖의 물에서 재결정시킨다. 1.12g(45%)의 3-(2-에톡시-카보닐-아세틸아미노)-페닐붕산을 단리한다. 융점: 247℃.
3d) 실시예 3c와 유사하게 4-니트로벤젠설포클로라이드로부터 3-(4-니트로벤젠-설포닐아미노)페닐붕산을 수득한다. 수율:77%. 융점: 135 내지 145℃(분해).
3e) 실시예 3c와 유사하게 염화 2-푸로일을 이용하여 3-((푸란-2-카보닐)-아미노)-페닐붕산을 수득한다. 수율: 94%. 융점: 320℃.
3f) 실시예 3c와 유사하게 염화 모노메틸 글루타릴을 이용하여 3-(4-메톡시카보닐-n-부티릴아미노)-페닐붕산을 수득한다. 수율:83%. 질량 스펙트럼(FAB): 피크: m/e: 264(M+ -H, 100%), 232(65%), 188(20%).
3g) 실시예 3c와 유사하게 염화 모노메틸 테레프탈로일을 이용하여 3-(((4'-메톡시카보닐)-벤조일)-아미노)-페닐붕산을 수득한다. 수율:85%. 질량 스펙트럼(FAB): 피크: m/e: 298(M+ -H, 100%), 254(25%).
3h) 실시예 3a와 유사하게 2-브로모-6-(t-부틸-디메틸-실릴옥시)-나프탈렌을 이용하여 6-(t-부틸-디메틸-실릴옥시)-2-나프틸붕산을 수득한다. 수율:40%. 질량 스펙트럼(FAB): 피크: m/e: 301(M+ -H, 75%), 187(100%).
3i) 실시예 3c와 유사하게 염화 O-아세틸살리실로일을 이용하여 3-(2-아세톡시벤조일아미노)페닐붕산을 수득한다. 수율:92%. 질량 스펙트럼(FAB): 피크:m/e: 256(M+ -아세틸, 100%), 238(10%).
3j) 1.2g의 3-아미노페닐-붕산 헤미설페이트를 20㎖의 물중에 현탁시키고 3.2㎖의 2N 수산화 나트륨 용액으로 처리한다. 투명한 용액을 15㎖의 디옥산중의 1.67g의 메틸 아크릴레이트로 처리한다. 혼합물을 아르곤하에서 48시간동안 가열한다. 이어서 이 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고, 농축시키고 잔사를 1:1 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 500㎎(35%)의 상당히 순수하지는 않은 3-(2-메톡시카보닐에틸아미노)페닐붕산을 갈색 수지로서 단리한다. 질량 스펙트럼(FAB): 피크: 222(M+ -H), 190(8%).
3k) 1.14g의 2,3-디클로로-1,4-나프토퀴논(sic) 및 0.93g의 3-아미노페닐붕산 헤미설페이트를 40㎖의 에탄올중에 현탁시키고 0.9g의 아세트산 나트륨으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후 60℃에서 2시간동안 가열한다. 잔사를 흡입하에서 여과하고 제거한 후 10㎖의 빙수로 세척한다. 1.38g(84%)의 3-(3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디하이드로-나프탈렌-2-일아미노)-페닐붕산을 주황색-적색 고체로서 단리한다. 융점: 270℃ 초과. 질량 스펙트럼(FAB): 피크: m/e: 326(M+ -H), 282(28%), 246(20%).
3l) 1.0g의 에틸 1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-7-(피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카복실레이트(독일 특허 제 3,525,108 호, C.A. 106:176189) 및 0.57g의 4-(브로모-메틸)-페닐 붕산(문헌[J. Am. Chem. Soc. 80, 835, 1958])을 25㎖의 디메틸포름아미드중의 1.41g의 탄산 나트륨으로 처리한다.반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반한 후, 150㎖의 물에 붓고 2N 염산으로 pH 6으로 조절한다. 혼합물을 100㎖의 염화 메틸렌으로 각각 2회 추출하고, 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시킨다. 조질 생성물을 10㎖ 에테르로 저작하고 흡입하에서 여과하고 건조시킨다. 961㎎의 에틸 1-사이클로프로필-7-[4-(4-디하이드록시보로-페닐메틸)-피페라진-1-일]-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린카복실레이트를 황색 고체로서 수득한다. 융점: 173℃ 초과(분해). 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 510.3((M-H)+, 100%).
3m) 900㎎의 4-포르밀-벤젠붕산(랭카스터(Lancaster))을 15㎖의 DMSO에 용해시키고 3.05g의 메톡시-카보닐-메틸렌-트리페닐포스포란으로 처리하고 아르곤하에서 실온에서 30분간 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고, 묽은 염산으로 산성으로 만들고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 무색 고체로서 550㎎(44%)의 4-(3-아크릴산 메틸 에스테르)-페닐 붕산을 수득한다. 이를 더 이상 정제하지 않고 실시예 4r에서 사용한다.
3n) 450㎎의 4-포르밀-벤젠붕산(랭카스터) 및 625㎎의 하이드록실아민 염산염을 15㎖의 물중에서 하룻밤 실온에서 교반한다. 무색 침전물을 흡인하에서 여과하여 제거하고 고진공에서 건조시킨다. 490㎎의 4-포르밀-벤젠붕산의 옥심이 단리된다. 수율:99%. 융점: 228 내지 230℃.
3o) 40㎖의 테트라하이드로푸란중의 3.98g의 5-브로모인돌을 0℃ 아르곤하에서 오일중에 현탁된 20% 수소화 칼륨 4g으로 처리한다. 15분후, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 펜탄중의 1.5M t-부틸리튬 용액 27㎖에 서서히 처리한다. 10분후, -78℃에서, 10㎖의 테트라하이드로푸란중의 4.5㎖의 트리메틸 보레이트의 용액을 적가한다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 이어서 150㎖의 얼음-냉각된 1M 인산 용액에 붓는다. 혼합물을 에테르로 3회 추출한다. 유기상을 1M 수산화 나트륨 용액 15㎖로 3회 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 농축시킨 후 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다(염화 메틸렌/메탄올 9:1). 834㎎의 인돌-5-붕산을 황색을 띤 고체로서 단리한다. 수율:25%. 융점: 245℃(분해).
3p) 14g의 퍼푸랄 디에틸 아세탈(쉬블러(H. Scheibler) 등의 문헌[Ber. 57, 1443(1924)])을 30㎖의 에테르중에 용해시키고 이 용액을 -40℃로 냉각시킨다. 그런 다음, 헥산중의 1.6M 부틸리튬 용액을 서서히 적가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후 다시 -40℃로 냉각시킨다. 여기에 50㎖의 에테르중의 11㎖의 트리메틸 보레이트 용액을 적가한다. 혼합물을 실온으로 가온시킨 후 0.5시간동안 더 환류시킨다. 혼합물을 얼음-냉각된 2N 염산에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기상을 포화 탄산 나트륨 용액으로 3회 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 증발시킨 후 잔사를 물에서 재결정시킨다. 3.0g의 푸랄-(2-포르밀)-5-붕산을 무색 고체로서 단리한다. 수율:26%. 융점: 140 내지 142℃.
3q) 1g의 푸랄-(2-포르밀)-5-붕산(실시예 3p)을 17㎖의 테트라하이드로푸란중에 용해시키고 2.4g의 메톡시카보닐-메틸렌-트리페닐포스포란으로 처리한다. 주황색 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한 후 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 증발시킨 후 수득된 조질의 메틸 3-(5-붕산-푸란-2-일)-아크릴레이트를 더 이상 정제하지 않고 하기 실시예 4w에서 사용한다.
3r) 0.5g의 푸랄-(2-포르밀)-5-붕산(실시예 3p) 및 0.74g의 하이드록실아민 염산염을 18㎖의 물중의 0.98g의 아세트산 나트륨을 첨가하고 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 혼합물을 부분적으로 농축시키고 결과로 생성된 침전물을 흡인하에서 여과하여 제거하고 건조시킨다. 이로써 0.233g의 푸랄-(2-포르밀)-5-붕산의 옥심을 담황색을 띠는 고체로서 수득한다. 수율:42%. 융점: 168 내지 171℃.
3s) 실시예 3p와 유사하게 2,2'-비푸라닐(카우프만(T. Kauffmann)의 문헌[Chem. Ber. 114, 3667(1981)])로부터 2,2'-비푸라닐-5-붕산을 황색을 띤 오일로서 수득한다. 수율: 29%. 이를 더 이상 정제하지 않고 하기 실시예 4aa에 사용한다.
3t) 450㎎의 5-(4-브로모페닐)-1H-테트라졸(틸리(J. W. Tilley) 등의 문헌[J. Med. Chem. 34, 1125(1991)])을 20㎖의 THF중에 현탁시키고 현탁액을 -78℃에서 교반한다. 이 혼합물에 펜탄중의 t-부틸리튬 1.5M 용액 3㎖를 교반하면서 적가하고 혼합물을 -78℃에서 15분동안 교반한다. 그런 다음, 0.56g의 트리메틸 보레이트를 첨가하고 혼합물을 실온으로 서서히 가온시킨다. 수득된 투명한 무색 용액을 45℃에서 회전 증발기에서 절반으로 농축시킨다. 50㎖의 1N 염산으로 처리하고, 분리된, 반응하지 않은 5-(4-브로모페닐)-1H-테트라졸을 흡인하여 여과하여 제거한다. 모액을 하룻밤동안 냉장고에 두면, 5-(4-붕산 페닐)-1H-테트라졸 및 5-1H-테트라졸의 3:1 혼합물(질량 스펙트럼)이 분리된다. 이 혼합물을 더 이상 정제하지 않고 실시예 4ab에서 사용한다.
3u) 450㎎의 4-포르밀-벤젠붕산 및 1.2g의 디에틸 말로네이트를 15㎖의 피리딘 및 0.5㎖의 피페리딘의 혼합물중에 2시간동안 환류시킨다. 혼합물을 100㎖의 3N 염산에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 에틸 아세테이트로 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 260㎎의 황색을 띤 디에틸 2-(붕산-벤질리덴)-말로네이트를 수득한다. 수율:30%. 융점: 146 내지 148℃.
실시예 4
화학식 I의 화합물의 제조(스즈키 반응에 따른 커플링)
4a) 376㎎의 5-(3,4-디메톡시-5-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민 및 400㎎의 4-디메틸아미노-페닐붕산(실시예 3a)을 40㎖의 디옥산 및 2.4㎖의 2M 탄산 칼륨 용액 및 24㎎의 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐으로 처리한다. 혼합물을 아르곤하에서 14시간동안 환류 가열한다. 이어서 이 혼합물을 빙수에 붓고 염화 메틸렌으로 추출하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 98:2 염화 메틸렌/메탄올로 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 327㎎(91%)의 5-(4'-디메틸아미노-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민을 황색을 띤 고체로서 단리한다. 융점: 230℃.
4b) 실시예 4a와 유사하게 4-디에틸아미노-페닐붕산(실시예 3b)을 이용하여 5-(4'-디에틸아미노-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민을 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율:39%. 융점: 227℃.
4c) 실시예 4a와 유사하게 페닐-1,4-이붕산(문헌[J. Chem. Soc. (C) 1970, 488])을 이용하여 크로마토그래피후 하기 2가지 상이한 화합물을 수득한다:
황색을 띤 고체로서 5-(4'-붕산-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민. 수율:41%. 융점: 270℃ 초과. 질량 스펙트럼(FAB): 피크: 381(M+ +H, 100%), 및
무색 고체로서 1,4-비스-(5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐)-벤젠. 수율:28%. 융점: 270℃ 초과. 질량 스펙트럼(FAB): 피크: 595(M+ +H, 100%), 336(75%).
4d) 실시예 4a와 유사하게 3-아미노페닐붕산을 이용하여 5-(3'-아미노-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민을 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율:74%. 융점: 87 내지 91℃.
4e) 실시예 4a와 유사하게 3-(2-에톡시카보닐-아세틸아미노)-페닐붕산(실시예 3c)을 이용하여 5-(3'-(2-에톡시카보닐-아세틸아미노)-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민을 무색 고체로서 수득한다. 수율:12%. 융점: 260℃ 초과. 질량 스펙트럼(FAB): 피크: 466(M+ +H, 100%).
4f) 실시예 4a와 유사하게 3-(4-니트로벤젠-설포닐아미노)-페닐붕산(실시예 3d)을 이용하여 5-(3'-(4-니트로벤젠-설포닐아미노)-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민을 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율:73%. 융점: 260℃ 초과. 질량 스펙트럼(FAB): 피크: 535(M+ +H, 100%).
4g) 실시예 4a와 유사하게 1-나프틸-붕산을 이용하여 5-(3,4-디메톡시-5-나프탈렌-1-일-벤질)-피리미딘-2,4-디아민을 무색 고체로서 수득한다. 수율:97%. 질량 스펙트럼: 피크: 386(M+, 100%), 371(18%), 355(34%), 123(44%).
4h) 실시예 4a와 유사하게 2-나프틸붕산을 이용하여 5-(3,4-디메톡시-5-나프탈렌-2-일-벤질)-피리미딘-2,4-디아민을 무색 고체로서 수득한다. 수율:51%. 질량 스펙트럼: 피크: 386(M+, 100%), 371(22%), 355(32%), 123(36%).
4i) 실시예 4a와 유사하게 3-((푸란-2-카보닐)아미노)-페닐붕산(실시예 3e)을 이용하여 5-(3'-(푸란-2-카보닐아미노)-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민을 무색 고체로서 수득한다. 수율:53%. 융점: 280℃.
4j) 실시예 4a와 유사하게 3-(4-메톡시카보닐-n-부티릴아미노)-페닐붕산(실시예 3f)을 이용하여 5-(3'-(4-메톡시카보닐-n-부티릴아미노)-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민을 무색 고체로서 수득한다. 수율:59%. 융점: 210℃.
4k) 실시예 4a와 유사하게 3-(((4'-메톡시카보닐)-벤조일)-아미노)-페닐붕산(실시예 3g)을 이용하여 5-(3'-(((4-메톡시카보닐)-벤조일)-아미노)-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민을 무색 고체로서 수득한다. 수율:13%. 질량 스펙트럼(FAB): 피크: 541(M+-H, 100%), 353(40%), 331(75%).
4l) 실시예 4a와 유사하게 6-(t-부틸-디메틸-실릴옥시)-2-나프틸붕산(실시예 3h)을 이용하여 5-(3,4-디메톡시-5-나프탈렌-6-(t-부틸-디메틸-실릴옥시)-2-일-벤질)-피리미딘-2,4-디아민을 무색 고체로서 수득한다. 수율:53%. 질량 스펙트럼: 피크: 516(M+, 100%), 459(66%).
4m) 실시예 4a와 유사하게 3-(2-아세톡시-벤조일-아미노)-페닐붕산(실시예3i)을 이용하여 N-{5'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',3'-디메톡시-비페닐-3-일}-2-하이드록시-벤즈아미드를 수득하고, 이를 수산화 칼륨 용액을 이용하여 상응하는 칼륨염(O-아세틸 기가 일반적인 후처리동안 분해된다)으로 전환시킨다. 수율:21%. 질량 스펙트럼(FAB): 피크: 472(M+ +H, 100%).
4n) 실시예 4a와 유사하게 3-(2-메톡시카보닐-에틸아미노)페닐붕산(실시예 3j)을 이용하여 상당히 순수하지는 않은 5-(3'-(2-메톡시카보닐에틸-아미노)-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민을 무색 고체로서 수득한다. 화합물을 더 이상 정제하지 않고 하기 실시예 5i에서 사용한다.
4o) 실시예 4a와 유사하게 3-(3-클로로-1,4-디옥소-1,4-디하이드로-나프탈렌-2-일아미노)페닐붕산(실시예 3k)을 이용하여 2-클로로-3-[5'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',3'-디메톡시-비페닐-3-일아미노][1,4]-나프토퀴논을 주황색 고체로서 수득한다. 수율:41%. 융점: 248 내지 252℃.
4p) 실시예 4a와 유사하게 에틸 1-사이크로프로필-7-[4-(4-디하이드록시보로-페닐메틸)-피페라진-1-일]-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린카복실레이트(실시예 3l)를 이용하여 에틸 1-사이클로프로필-7-[4-[5'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2'.3'-디메톡시-비페닐-4-일메틸]-피페라진-1-일]-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 황색을 띤 고체로 수득한다. 수율: 81%. 융점: 145℃ 초과(분해). 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 726.4(M+ +H, 6%), 364.2(100%).
4q) 실시예 4a와 유사하게 2-푸릴붕산(플로렌틴(D. Florentin) 등의 문헌[Bull. Soc. Chim. France, 1976, 1999])을 이용하여 5-(3-(푸란-2-일-4,5-디메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-디아민을 무색 고체로서 수득한다. 수율: 83%, 융점: 205℃.
4r) 실시예 4a와 유사하게 4-(3-아크릴산 메틸 에스테르)-페닐붕산(실시예 3m)을 이용하여 메틸 3-[5'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',3'-디메톡시-비페닐-4-일]-아크릴레이트를 황색을 띤 고체로서 수득한다. 이를 더 이상 정제하지 않고 하기 실시예 5n에서 반응시킨다.
4s) 실시예 4a와 유사하게 4-포르밀-벤젠붕산(실시예 3n)의 옥심을 이용하여 5'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',3'-디메톡시-비페닐-4-카브알데하이드 옥심을 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율:23%. 융점: 238 내지 239℃.
4t) 실시예 4a와 유사하게 4-포르밀-벤젠붕산을 이용하여 5'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',3'-디메톡시-비페닐-4-카브알데하이드를 무색 고체로서 수득한다. 수율:84%. 융점: 99℃.
4u) 실시예 4a와 유사하게 인돌-5-붕산(실시예 3o)을 이용하여 5-[3-(1H-인돌-5-일)-4,5-디메톡시벤질]-피리미딘-2,4-디아민을 베이지색 고체로서 수득한다. 수율:93%. 질량 스펙트럼(ISP): 피크 m/e: 377(18%), 376(M+, 100%).
4v) 실시예 4a와 유사하게 2-벤조푸릴붕산(글락소(GLAXO), GB 9102114)을 이용하여 5-(3-벤조푸란-2-일-4,5-디메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-디아민을 무색 고체로서 수득한다. 수율:28%. 융점: 94℃.
4w) 실시예 4a와 유사하게 메틸 3-(5-붕산-푸릴-2-일)-아크릴레이트(실시예 3q)를 이용하여 메틸 3-[5-[5-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시페닐]-푸란-2-일]-아크릴레이트를 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율:65%. 질량 스펙트럼(ISP): 피크 m/e: 410(M+, 100%), 363(40%), 123(11%).
4x) 실시예 4a와 유사하게 푸릴-(2-포르밀)-5-붕산(실시예 3r)을 이용하여 5-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-푸란-2-카브알데하이드옥심을 베이지색 고체로서 수득한다. 수율:32%. 융점: 237 내지 240℃.
4y) 실시예 4a와 유사하게 푸릴-(2-포르밀)-5-붕산(실시예 3p)을 이용하여 5-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시페닐]-푸란-2-카브알데하이드를 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율:12%. 질량 스펙트럼(ISP): 피크 m/e: 354(M+, 100%).
4z) 실시예 4a와 유사하게 3-푸릴붕산(플루오레틴 등의 문헌[Bull. Soc. Chim. France, 1976, 1999])을 이용하여 5-(3-푸란-3-일-4,5-디메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-디아민을 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율:91%. 질량 스펙트럼(ISP): 피크 m/e: 326(M+, 100%), 311(30%), 295(32%).
4aa) 실시예 4a와 유사하게 2,2'-비푸라닐-5-붕산(실시예 3s)을 이용하여 5-(3-[2,2']-비푸라닐-5-일-4,5-디메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-디아민을 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율:5%. 융점: 195℃(분해).
4ab) 실시예 4a와 유사하게 불순한 5-(4-붕산 페닐)-1H-테트라졸(실시예 3t)을 이용하여 5-[5,6-디메톡시-4'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-3-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민을 무색 고체로서 수득한다. 수율:8%. 질량 스펙트럼(ISP): 피크 m/e: 405(M+ -H, 100%), 329(30%), 261(10%), 206(35%).
4ac) 실시예 4a와 유사하게 2-(4-붕산-벤질리덴)-말로네이트(실시예 3u)를 이용하여 2-[5'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',3'-디메톡시-비페닐-4-일메틸렌]-말로네이트를 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율:41%. 융점: 77 내지 80℃.
실시예 5
I형의 화합물의 전환
5a) 267㎎의 5-(4'-t-부틸-디메틸실릴옥시-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 2f)을 6㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시키고 361㎎의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물로 처리한다. 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하고 이어서 농축시킨다. 잔사를 4:1 물/아세토니트릴을 이용하여 MCl-겔 CHP20P(미쯔비시 코포레이션)상에서 크로마토그래피한다. 73㎎(36%)의 5-(4'-하이드록시-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민을 무색 고체로서 단리한다. 융점: 233℃.
5b) 실시예 5a와 유사하게 5-(3'-t-부틸-디메틸-실릴옥시-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 2h)으로부터 무색 고체로서 5-(3'-하이드록시-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민을 수득한다. 수율: 65%. 융점: 215℃.
5c) 285㎎의 5-(4'-메톡시카보닐-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 2i)을 15㎖ 2N 수성 염산중에서 6시간동안 환류한다. 용액을 증발시킨 후, 248㎎(82%)의 5-(4'-카복실-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 염산염을 무색 고체로서 수득한다. 융점: 180℃.
5d) 100㎎의 5-(3'-메톡시카보닐-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 2k)을 3㎖의 메탄올에 용해시키고 0.25㎖의 1N 수산화 나트륨 용액으로 처리한다. 혼합물을 50℃에서 3시간동안 교반하고, 농축시키고, 잔사를 물에서 재결정시킨다. 86㎎(89%)의 5-(3'-카복실-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민을 무색 고체로서 단리한다. 융점: 203℃(분해).
5e) 322㎎의 5-(3'-(4-니트로벤젠-설포닐아미노)-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 4f)을 15㎖의 빙초산에 용해시키고 650㎎의 철 분말을 조금씩 첨가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 이어서 이 혼합물을 빙수에 붓고 묽은 수산화 나트륨 용액으로 알칼리화시키고 여과한다. 잔사 및 수성상은 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 유기상은 건조시키고, 증발시키고 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 용출액: 염화 메틸렌/메탄올/진한 암모니아 90:10:1. 230㎎(76%)의 5-(3'-(4-아미노벤젠-설포닐아미노)-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민을 황색을 띤 고체로서 단리한다. 융점: 223 내지 226℃.
5f) 100㎎의 5-(3'-(4-메톡시카보닐-n-부티릴아미노)-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 4j)을 20㎖의 메탄올 및 2㎖의 물에 용해시키고 12㎎의 수산화 칼륨으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 후 얼음에 붓고 묽은 염산으로 중화시킨다. 침전물을 흡인하여 여과하여 제거하고 물 및 염화 메틸렌으로 세척한다. 62㎎(64%)의 5-(3'-(4-카복실-n-부티릴아미노)-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민을 무색 고체로서 단리한다. 융점: 110℃.
5g) 실시예 5f와 유사하게 5-(3'-(4-메톡시카보닐-벤조일-아미노)-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 4k)으로부터 5-(3'-(4-카복시-벤조일-아미노)-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민을 무색 고체로서 수득한다. 수율:20%. 질량 스펙트럼(FAB): 피크: 500(M+ +H, 100%), 387(20%).
5h) 실시예 5a와 유사하게 5-(3,4-디메톡시-5-나프탈렌-6-(t-부틸-디메틸-실릴옥시)-2-일-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 4l)으로부터 5-(3,4-디메톡시-5-나프탈렌-6-하이드록시-2-일-벤질)-피리미딘-2,4-디아민을 무색 고체로서 수득한다. 수율:97%. 질량 스펙트럼: 피크: 402(M+, 100%), 371(20%), 123(44%).
5i) 640㎎의 5-(3'-(2-메톡시카보닐에틸-아미노)-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 4n)을 메탄올중의 1M 수산화 칼륨 용액 8㎖로 처리하고 실온에서 10시간동안 교반한다. 불용성 물질을 혼합물로부터 여과하여 제거하고 여액을 농축시킨다. 잔사를 MCl-Gel CHP20P(미쯔비시 코포레이션)상에서 3:1 물/아세토니트릴로 크로마토그래피한다. 180㎎(26%)의 5-(3'-(2-카복시에틸-아미노)-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민을 백황색을 띤 고체로서 단리한다. 융점: 136 내지 140℃(분해).
5j) 200㎎의 5-(4'-카복실-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 염산염(실시예 5c)을 3㎖의 디메틸포름아미드에 용해시키고 5℃에서 139㎎의 1,8-디아자-비사이클로[5,4,0]-운데크-7-엔으로 처리한다. 113㎎의 요오드화 피발로일옥시메틸을 첨가하고 혼합물을 0 내지 5℃에서 2시간동안 교반한다. 이어서 이 혼합물을 20㎖의 에틸 아세테이트 및 20㎖의 물의 혼합물에 붓는다. 유기상을 분리하고 10㎖의 50% 나트륨 티오설페이트 용액 및 이어서 10㎖의 50% 염화 나트륨 용액으로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔사를 95:5:0.5의 염화 메틸렌/메탄올/진한 암모니아로 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 49㎎(21%)의 5-(4'-피발로일옥시메틸카보닐-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민을 무색 고체로서 단리한다. 질량 스펙트럼: 피크: 494(M+, 100%), 463(20%), 363(46%).
5k) 82㎎의 에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-에틸-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 2t)를 1㎖의 에탄올 및 1㎖의 2N 수성 수산화 나트륨 용액중에서 1시간동안 환류한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 25% 수성 염산으로 산성화시킨다. 침전된 물질을 흡인시켜 여과하여 제거하고, 물, 에탄올 및 에테르로 세척하고 건조시킨다. 49㎎(59%)의 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-에틸-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산 염산염을 무색 고체로서 수득한다. 융점: 230℃ 초과. 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 476(M+ +H, 100%).
5l) 실시예 5k와 유사하게 에틸 7-[5-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-2-메톡시-페닐]-1-에틸-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 2u)로부터 7-[5-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-2-메톡시-페닐]-1-에틸-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산 염산염을 무색 고체로서 수득한다. 수율: 71%. 융점: 230℃ 초과. 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 446(M+ +H, 100%).
5m) 실시예 5k와 유사하게 에틸 1-사이클로프로필-7-[4-[5'-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-2',3'-디메톡시-비페닐-4-일메틸]-피페라진-1-일]-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 4p)로부터 1-사이클로프로필-7-[4-[5'-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-2',3'-디메톡시-비페닐-4-일메틸]-피페라진-1-일]-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염을 황색을 띤 고체로서 수득한다. 융점: 230℃ 초과. 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 698.4(M+ +H, 100%).
5n) 실시예 5f와 유사하게 메틸 3-[5'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',3'-디메톡시-비페닐-4-일]-아크릴레이트(실시예 4r)로부터 무색 물질로서 상응하는 3-[5'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',3'-디메톡시-비페닐-4-일]-아크릴산을 수득한다. 수율: 15%. 융점: 250℃ 초과.
5o) 10㎖의 메탄올중의 182㎎의 5'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',3'-디메톡시-비페닐-4-카브알데하이드를 0℃에서 19㎎의 나트륨 보로하이드라이드로 처리한다. 1.5시간후 혼합물을 농축시키고 물에 붓는다. 염화 메틸렌으로 추출하고 염화 메틸렌/헥산으로부터 재결정화시켜 115㎎의 [5'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',3'-디메톡시-비페닐-4-일]-메탄올을 무색 고체로서 수득한다. 수율: 63%. 융점: 86℃.
5p) 실시예 5f와 유사하게 메틸 3-[5-[5-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시페닐]-푸란-2-일]-아크릴레이트(실시예 4w)로부터 상응하는 3-[5-[5-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시페닐]-푸란-2-일]-아크릴산을 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율: 84%. 융점: 210℃(분해).
실시예 6
화학식 VI의 아세탈의 제조
6a) 500㎖의 톨루엔중의 90g의 3-브로모-4,5-디메톡시벤즈알데하이드, 42g의 2,2-디메틸-프로판-1,3-디올 및 3.5g의 톨루엔-4-설폰산을 물 분리기를 이용하여 0.5시간동안 환류 가열한다. 이어서 반응 혼합물을 냉각시키고 300㎖의 포화 수성 중탄산 나트륨 용액 및 이어서 300㎖의 물로 세척한다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 뜨거운 n-헥산 750㎖중에서 재결정화시킨다. 108.6g(89%)의 2-(3-브로모-4,5-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-1,3-디옥산의 무색 결정을 수득한다. 융점: 77 내지 78℃.
6b) 실시예 6a와 유사하게 3-브로모-4-메톡시벤즈알데하이드 및 2,2-디메틸-프로판-1,3-디올을 이용하여 2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-5,5-디메틸-1,3-디옥산을 수득한다. 수율:55%. 융점: 91 내지 93℃.
6c) 실시예 6a와 유사하게 3-브로모-벤즈알데하이드 및 에탄올을 이용하여 1-브로모-3-디에톡시메틸벤젠을 수득한다. 수율: 97%. 융점: 72 내지 74℃/20 Pa.
실시예 7
화합물 IX의 아세탈의 제조
7a) 10㎖의 테트라하이드로푸란중의 1.17g의 2-(3-브로모-4,5-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-1,3-디옥산(실시예 6a)의 용액에 -100℃에서 20분동안 n-헥산중의 1.6M n-부틸리튬 용액 2.2㎖를 적가처리한다. 용액을 -100℃에서 1시간 더 교반한 후 이 온도에서 테트라하이드로푸란중의 0.5M 염화 아연 용액 7㎖로 20분 이내에 처리한다. 반응 혼합물을 서서히 0℃로 가온시키고 이 온도에서 1시간 더 교반한다. 그런 다음 이 용액을 테플론 튜브를 통해 10㎖의 테트라하이드로푸란중의 1g의 에틸 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-[[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시]-퀴놀린-3-카복실레이트(문헌[J. Heterocyclic Chem., 28, 1581(1991)]) 및 20㎎의 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐의 비등하는 혼합물에 서서히 적가한다. 혼합물을 2시간 더 환류 온도에서 교반한다. 실온으로 냉각시키고 50㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고 50㎖의 포화 수성 염화 암모늄 용액, 50㎖의 물 및 50㎖의 포화 수성 염화 나트륨 용액으로 세척한다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 850㎎(68%)의 에틸 1-사이클로프로필-7-[5-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-2,3-디메톡시-페닐]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실레이트를 무색 고체로서 단리한다. 에틸 아세테이트/n-헥산으로부터 재결정한 후의 융점: 178 내지 180℃.
7b) 실시예 7a와 유사하게 2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-5,5-디메틸-1,3-디옥산(실시예 6b) 및 에틸 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7[[(트리플루오로메틸)-설포닐]옥시]-3-퀴놀린-카복실레이트(문헌[J. Heterocyclic Chem., 28, 1581(1991)])로부터 에틸 1-사이클로프로필-7-[5-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-2-메톡시-페닐]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실레이트를 무색 고체로서 수득한다. 수율:40%. 에틸 아세테이트/n-헥산으로부터 재결정 후의 융점: 220℃(분해).
7c) 실시예 7a와 유사하게 1-브로모-3-디에톡시-메틸-벤젠(실시예 6c) 및 에틸 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-[[(트리플루오로메틸)-설포닐]옥시]-퀴놀린-3-카복실레이트로부터 에틸 1-사이클로프로필-7-(3-디에톡시메틸-페닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실레이트를 무색 고체로서 수득한다. 수율:44%. 질량 스펙트럼: 피크: 453(M+, 16%), 408(21%), 381(100%).
실시예 8
비아릴 화합물 IX
8a) 575㎎의 에틸 1-사이클로프로필-7-[5-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-2,3-디메톡시-페닐]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 7a)를 8㎖의 2N 수성 염산 용액 및 5㎖의 에탄올의 혼합물중에 6시간동안 환류하에서 가열하여 비등시킨다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고 분리된 침전물은 흡인하에서 여과하여 제거하고 20㎖의 물 및 50㎖의 에테르로 세척한다. 330㎎(73%)의 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(5-포르밀-2,3-디메톡시-페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산을 무색 고체로서 수득한다. 융점: 230℃ 초과. 질량 스펙트럼: 피크 411(M+, 6%), 367(100%), 338(6%), 202(8%), 184(10%).
8b) 실시예 8a와 유사하게, 에틸 1-사이클로프로필-7-[5-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-2-메톡시-페닐]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트로부터, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(5-포르밀-2-메톡시-페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산을 무색 고체로서 수득한다. 수율:61%. 융점: 230℃ 초과. 질량 스펙트럼: 피크: 380(M+, 100%), 336(52%).
8c) 실시예 8a와 유사하게, 에틸 1-사이클로프로필-7-(3-디에톡시메틸-페닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실레이트로부터, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(3-포르밀-페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산을 무색 고체로서 수득한다. 수율:86%. 융점: 230℃ 초과. 질량 스펙트럼: 피크: 351(M+, 4%), 307(100%), 278(11%), 202(9%).
실시예 9
화학식 I의 화합물의 제조
9a) 3㎖의 디메틸 설폭사이드중의 310㎎의 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(5-포르밀-2,3-디메톡시-페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산(실시예8a)의 현탁액을 110㎎의 3-아닐리노프로피오니트릴 및 185㎎의 칼륨 t-부틸레이트로 처리한다. 결과로 생성된 용액을 1시간동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 30㎖의 물에 붓고, 2N 수성 HCl로 pH 5로 조절하고 매회 50㎖의 염화 메틸렌으로 2회 추출한다. 합한 유기상을 50㎖의 물 및 50㎖의 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시킨다. 400㎎(98%)의 7-[5-(2-시아노-3-페닐아미노-알릴)-2,3-디메톡시-페닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산을 황색 발포체로서 수득한다.
5㎖의 에탄올중의 215㎎의 구아니딘 염산염 용액을 5㎖의 에탄올중의 337㎎의 칼륨 t-부틸레이트로 처리한다. 30분후, 생성된 현탁액을 400㎎의 7-[5-(2-시아노-3-페닐아미노-알릴)-2,3-디메톡시-페닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산에 첨가하고 현탁액을 6시간동안 환류한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 30㎖의 물에 붓고 2N 수성 염산으로 pH 5로 조절하고 1시간동안 교반한다. 침전물을 흡인하에서 여과하여 제거하고 20㎖의 물, 20㎖의 에탄올 및 20㎖의 에테르로 세척하고 건조시킨다. 178㎎(44%)의 1-사이클로프로필-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산을 베이지색 결정으로 단리한다. 이 물질을 5㎖의 염화 메틸렌중에 현탁시키고 0.3㎖의 트리플루오로아세트산으로 처리하여 용액을 생성시킨다. 이 용액을 1㎖의 에테르로 처리하고 30분 더 교반한다. 결정화된 물질을 흡인하에서 여과하여 제거하고 20㎖의 에테르로 세척한다. 129㎎(63%)의 1-사이클로프로필-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산 트리플루오로아세테이트를 베이지색 결정으로 수득한다. 융점: 230℃ 초과. 질량 스펙트럼: 피크: 505(M+, 1.5%), 461(3.3%), 45(100).
9b) 실시예 9a와 유사하게, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(5-포르밀-2-메톡시-페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산(실시예 8b)으로부터, 1-사이클로프로필-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2-메톡시-페닐]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산 트리플루오로아세테이트를 베이지색 결정으로 수득한다. 수율: 29%. 융점: 230℃ 초과. 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 476(M+ +H, 100%).
9c) 실시예 9a와 유사하게, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(3-포르밀-페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산(실시예 8c)으로부터, 1-사이클로프로필-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-페닐]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산을 베이지색 고체로 수득한다. 수율: 23%. 융점: 230℃초과. 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 446(M+ +H, 100%).
실시예 10
헥 반응에 의한 화학식 I의 비닐 화합물의 제조
10a) 25㎖의 디옥산중의 500㎎의 5-(3,4-디메톡시-5-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민, 1.53g의 스티렌, 1.46g의 트리에틸아민 및 31㎎의 팔라듐-(II) 아세테이트의 혼합물을 아르곤하에서 14시간동안 환류한다. 혼합물을 빙수에 붓고 3N 수성 염산으로 pH 5 내지 7로 조절하고 염화 메틸렌으로 추출한다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시키고 잔사를 97:3 염화 메틸렌/메탄올로 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 252㎎(53%)의 5-(3,4-디메톡시-5-스티릴-벤질)-피리미딘-2,4-디아민을 주황색 고체로서 단리한다. 융점: 226℃.
10b) 실시예 1a와 유사하게 2-비닐-나프탈렌을 이용하여 5-[3,4-디메톡시-5-(2-나프탈렌-2-일-비닐)-벤질]-피리미딘-2,4-디아민을 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율: 15%. 융점: 203℃.
10c) 실시예 1a와 유사하게 3,4-디메톡시-스티렌을 이용하여 5-[3,4-디메톡시-5-(3',4'-디메톡시-스티릴)-벤질]-피리미딘-2,4-디아민을 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율: 64%. 융점: 256℃.
10d) 실시예 1a와 유사하게 4-비닐-비페닐을 이용하여 5-[3-(2-비페닐-4-일-비닐)-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민을 무색 고체로서 수득한다. 수율: 43%. 융점: 155℃.
10e) 실시예 1a와 유사하게 4-비닐-N,N-디메틸아닐린(요시다(Yoshida) 등의 문헌[Bull. Chem. Soc. Japan, 63, 1751])을 이용하여 5-[3,4-디메톡시-5-(4'-디메틸아미노-스티릴)-벤질]-피리미딘-2,4-디아민을 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율: 13%. 질량 스펙트럼: 피크: 405(M+, 100%), 390(36%), 134(44%), 123(64%).
10f) 실시예 1a와 유사하게 1-비닐-나프탈렌을 이용하여 5-[3,4-디메톡시-5-(1-나프탈렌-2-일-비닐)-벤질]-피리미딘-2,4-디아민을 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율: 5%. 질량 스펙트럼: 피크: 412(M+, 50%), 397(22%), 381(14%),123(100%).
10g) 실시예 1a와 유사하게 N-(p-비닐벤질)-N,N-디메틸아민으로부터 5-[3-[2-(4-디메틸아미노-메틸-페닐)-비닐]-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민을 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율: 26%. 질량 스펙트럼(FAB): 피크: 420(M+ +H, 100%)
10h) 실시예 1a와 유사하게 4-하이드록시-스티렌으로부터 5-[3,4-디메톡시-5-(4'-하이드록시스티릴)-벤질]-피리미딘-2,4-디아민을 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율: 10%. 질량 스펙트럼: 피크: 379(M+ +H, 100%).
10i) 1.93g의 5-(3,4-디메톡시-5-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민, 55㎎의 팔라듐-(II) 아세테이트, 10㎖의 t-부틸 아크릴레이트 및 25㎖의 트리-n-부틸아민을 아르곤하에서 5시간동안 환류한다. 혼합물을 빙수에 붓고 염화 메틸렌으로 추출하고 건조시키고 농축시킨다. 염화 메틸렌/메탄올/진한 암모니아로 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 82㎎(4%)의 t-부틸 3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-아크릴레이트를 무색 고체로서 수득한다. 융점: 101℃.
실시예 11
화학식 I의 에티닐 화합물의 제조
11a) 25㎖의 트리에틸아민 및 25㎖의 디메틸포름아미드중의 8.7g의 5-(3,4-디메톡시-5-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민, 6.2㎖의 에티닐-트리메틸실란, 80㎎의 비스-트리메틸포스핀-이염화 팔라듐 및 1㎎의 요오드화 구리(I)의 혼합물을 60℃에서 16시간동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 400㎖의 물로 처리하고 매회 200㎖의 염화 메틸렌으로 3회 추출한다. 합한 유기상을 250㎖의 물로 2회 세척하고 포화 염화 나트륨 용액 250㎖로 1회 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 조질 생성물을 9:1 염화 메틸렌/메탄올로 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 4.73g(59%)의 5-[3-트리메틸실릴-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민을 베이지색 결정으로 수득한다. 융점: 189 내지 190℃.
11b) 20㎖의 디메틸포름아미드중의 4.65g의 5-[3-트리메틸실릴-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민 및 2.7g의 불화 칼륨 이수화물의 현탁액을 1시간동안 실온에서 교반한다. 현탁액을 200㎖의 물에 붓고 매회 150㎖의 염화 메틸렌으로 3회 추출한다. 합한 유기상을 150㎖의 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 조질의 생성물을 25㎖의 염화 메틸렌으로 저작하고 흡인하에서 여과하여 제거하고 건조시킨다. 2.41g(65%)의 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민을 수득한다. 융점: 173 내지 175℃.
11c) 실시예 11a와 유사하게 1-(4-에티닐-페닐)-에타논을 이용하여 1-{4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐}-에타논을 수득한다. 수율: 30%. 융점: 234℃.
실시예 12
화학식 I의 에티닐 화합물의 제조
12a) 1.5㎖의 트리에틸아민 및 7.5㎖의 디메틸포름아미드중의 200㎎의 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b), 207㎎의 에틸 1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-7-[[(트리플루오로-메틸)설포닐]옥시]-퀴놀린-3-카복실레이트(문헌[J. Heterocyclic Chem., 28, 1581(1991)]) 및 10㎎의 비스-트리페닐포스핀-이염화 팔라듐을 90℃에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 50㎖의 물에 붓고 매회 50㎖의 염화 메틸렌으로 4회 추출한다. 합한 유기상을 100㎖의 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 9:1 염화 메틸렌/메탄올로 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 108㎎(39%)의 에틸 1-사이클로프로필-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 무색 고체로 수득한다. 융점: 230℃ 초과. 질량 스펙트럼: 피크: 575(M+, 36%), 503(18%), 481(20%), 123(42%), 32(100%).
12b) 실시예 3a와 유사하게 에틸 1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-7-[[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시]-퀴놀린-3-카복실레이트(문헌[J. Heterocyclic Chem., 28, 1581(1991)])를 이용하여 에틸 1-사이클로프로필-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 무색 고체로서 수득한다. 수율: 48%. 융점: 230℃ 초과. 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 558.5(M+ +H, 100%).
12c) 실시예 3a와 유사하게 에틸 1-에틸-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-7-[[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시]-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 13b)를 이용하여 에틸 1-에틸-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 무색 고체로서 수득한다. 수율: 68%. 융점: 230℃ 초과. 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 546.5(M+ +H, 100%).
12d) 실시예 3a와 유사하게 메틸 6-요오도-피리딘-3-카복실레이트(실시예 13d)를 이용하여 메틸 6-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-니코티네이트를 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율: 58%. 융점: 157℃(분해).
12e) 실시예 3a와 유사하게 에틸 6-(트리플루오로-메탄설포닐옥시)-나프탈렌-2-카복실레이트(실시예 13c)를 이용하여 에틸 6-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-나프탈렌-2-카복실레이트를 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율: 12%. 융점: 220 내지 222℃.
12f) 실시예 3a와 유사하게 메틸 4-요오도-살리실레이트(문헌[Canadian J. of Chemistry, 48, 945, 1970])를 이용하여 메틸 4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-2-하이드록시-벤조에이트를 무색 고체로서 수득한다. 수율: 37%. 융점: 183 내지 185℃.
12g) 실시예 3a와 유사하게 에틸 7-브로모-1-에틸-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(미국 특허 제 4,959,363 호, C.A. 114:81620z)를 이용하여 에틸 1-에틸-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 무색 고체로서 수득한다. 수율: 27%. 융점: 129℃(분해).
12h) 3g의 에틸 7-브로모-1-사이클로헥실-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산(실시예 13ad)을 90℃ 아르곤하에서 200㎎의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드와 함께 35㎖의 N,N-디메틸포름아미드중에 용해시키고 35㎖의 N,N-디메틸포름아미드 및 35㎖의 트리에틸아민중의 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)의 용액으로 1시간내에 적가하여 처리한다. 암적색 용액을 90℃에서 1시간 더 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 교반하면서 10% 탄산 나트륨 수용액 150㎖에 붓는다. 15분후, 현탁액을 흡인여과하고 잔사를 100㎖의 물 및 이어서 100㎖의 디에틸 에테르로 세척한 후 고진공하에 실온에서 건조시킨다. 조질 생성물을 50㎖의 디에틸 에테르로 1시간동안 저작하고 흡인하에 여과하여 제거하고 고진공하에 실온에서 건조시킨다. 3.83g(83%)의 에틸 1-사이클로헥실-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 담황색 고체로서 수득한다. 융점: 228 내지 230℃.
12i) 실시예 12h와 유사하게 에틸 7-요오도-4-옥소-1-프로필-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 13i) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1-프로필-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 베이지색 고체로서 수득한다. 수율: 54%. 융점: 139℃ 초과(분해). 질량 스펙트럼(ISP): 542(M+ +H).
12j) 실시예 12h와 유사하게 에틸 1-사이클로프로필-메틸-7-요오도-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 13j) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 에틸 1-사이클로프로필메틸-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1-프로필-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 베이지색 고체로서 수득한다. 수율: 46%. 융점: 117 내지 119℃.
12k) 실시예 12h와 유사하게 에틸 1-(2-하이드록시-에틸)-7-요오도-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 13k) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 에틸 1-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-1-(2-하이드록시-에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 베이지색 고체로서 수득한다. 수율: 24%. 질량 스펙트럼(FAB): 피크: 544(M+ +H, 100%), 502(6%), 250(16%).
12l) 실시예 12h와 유사하게 에틸 1-{2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-에틸}-7-요오도-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 13l) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-1-{2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-에틸}-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 무색 비결정질 고체로서 수득한다. 수율: 64%. 질량 스펙트럼(ISP): 632.5(M+ +H, 100%).
12m) 실시예 12h와 유사하게 에틸 7-요오도-4-옥소-1-(피리딘-4-일)-메틸-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 13n) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1-피리딘-4-일메틸-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율: 87%. 융점: 141℃ 초과(분해). 질량 스펙트럼(ISP): 591.2(M+ +H, 100%).
12n) 실시예 12h와 유사하게 에틸 7-클로로-1-에틸-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복실레이트(문헌[Chem. Pharm. Bull. 1982, 30, 2399-2409]) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-1-에틸-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복실레이트를 담황색 고체로서 수득한다. 수율: 64%. 융점: 216℃ 초과. 질량 스펙트럼(ISP): 529.4(M+ +H, 100%).
12o) 실시예 12h와 유사하게 에틸 1-사이클로펜틸-7-요오도-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 13o) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 에틸 1-사이클로펜틸-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율: 36%. 융점: 113℃ 초과(분해). 질량 스펙트럼(ISP): 568.4(M+ +H, 100%).
12p) 실시예 12h와 유사하게 에틸 1-아다만탄-1-일-7-요오도-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 13p) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 에틸 1-아다만탄-1-일-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율: 64%. 융점: 185℃ 초과(분해). 질량 스펙트럼(FAB): 634(M+ +H, 100%), 618(3%), 582(5%), 560(6%).
12q) 실시예 12h와 유사하게 에틸 1-엑소-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일-7-요오도-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 13q) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 에틸 1-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율: 98%. 융점: 168℃ 초과(분해). 질량 스펙트럼(FAB): 594(M+ +H, 100%), 561(2%), 500(3%), 387(9%).
12r) 실시예 12h와 유사하게 에틸 7-요오도-4-옥소-1-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 황색을 띤 비결정질 고체로서 수득한다. 수율: 71%. 질량 스펙트럼(ISP): 612.6(M+ +H, 100%), 500.4(96%), 454.3(19%).
12s) 실시예 12h와 유사하게 에틸 1-t-부틸-7-요오도-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 13s) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 에틸 1-t-부틸-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율: 45%. 융점: 205℃ 초과(분해). 질량 스펙트럼(FAB): 556(M+ +H, 100%), 509(2%), 487(3%).
12t) 실시예 12h와 유사하게 에틸 1-(트랜스-4-t-부톡시카보닐아미노-사이클로헥실)-7-요오도-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 13t) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 에틸 1-(트랜스-4-t-부톡시카보닐아미노-사이클로헥실)-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 황색을 띤 비결정질 고체로서 수득한다. 수율: 86%. 질량 스펙트럼(ISP): 697.5(M+ +H, 63%), 500.4(9%), 454.3(26%), 321.5(100%).
12u) 실시예 12h와 유사하게 에틸 7-요오도-4-옥소-1-피페리딘-4-일메틸-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 13u) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1-피페리딘-4-일메틸-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율: 48%. 융점: 205℃ 초과(분해). 질량 스펙트럼(FAB): 피크 597(M+ +H, 47%), 500(72%), 454(31%), 299(100%).
12v) 실시예 12h와 유사하게 1-사이클로프로필-7-요오도-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 13v) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 에틸 1-사이클로프로필-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율: 39%. 융점: 230℃ 초과(분해). 질량 스펙트럼(FAB): 피크 540(M+ +H, 100%), 494(2%), 247(7%).
12w) 실시예 12h와 유사하게 에틸 7-요오도-4-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 13w) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율: 44%. 융점: 151℃ 초과(분해). 질량 스펙트럼(ISP): 피크 582.3(M+ +H, 100%).
12x) 실시예 12h와 유사하게 에틸 7-요오도-4-옥소-1-페닐-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 13x) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1-페닐-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 황색을 띤 비결정질 고체로서 수득한다. 수율: 80%. 질량 스펙트럼(ISP): 피크 576.4(M+ +H, 100%).
12y) 실시예 12h와 유사하게 2-클로로-4-요오도-1-아세토페논(실시예 13ai) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 2-클로로-4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-아세토페논을 황색을 띤 비결정질 고체로서 수득한다. 수율: 20%. 질량스펙트럼(ISP): 피크 437.4(M+ +H, 100%).
12z) 실시예 12h와 유사하게 1-에틸-7-요오도-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산(3-디메틸아미노-프로필)-아미드(실시예 13z) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 1-에틸-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산(3-디메틸아미노-프로필)-아미드를 베이지색 고체로서 수득한다. 수율: 79%. 융점: 120℃ 초과(분해). 질량 스펙트럼(ISP): 피크 584.3(M+ +H).
12aa) 실시예 12h와 유사하게 1-에틸-7-요오도-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산(2-하이드록시-에틸)-아미드(실시예 13aa) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 1-에틸-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산(2-하이드록시-에틸)-아미드를 베이지색 고체로서 수득한다. 수율: 79%. 융점: 230℃ 초과(분해). 질량 스펙트럼(ISP): 543.4(M+ +H).
12ab) 실시예 12h와 유사하게 2-디메틸아미노-에틸 1-에틸-7-요오도-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 13ab) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 2-디메틸아미노-에틸 1-에틸-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 베이지색 고체로서 수득한다. 수율: 82%. 융점: 95℃ 초과(분해). 질량 스펙트럼(FAB): 피크:571(M+ +H, 8%), 500(100%), 482(43%).
12ac) 실시예 12h와 유사하게 2-디이소프로필아미노-에틸 7-브로모-1-사이클로헥실-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 13af) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 2-디이소프로필아미노-에틸 1-사이클로헥실-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실레이트를 베이지색 고체로서 수득한다. 수율: 26%. 융점: 175℃ 초과(분해). 질량 스펙트럼(FAB): 피크: 681(M+ +H, 7%), 554(58%), 341(100%).
12ad) 실시예 12h와 유사하게 2-모르폴린-4-일-에틸 7-브로모-1-사이클로헥실-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 13ag) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 2-모르폴린-4-일-에틸 1-사이클로헥실-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 베이지색 고체로서 수득한다. 수율: 34%. 융점: 148 내지 150℃.
12ae) 실시예 12h와 유사하게 에틸 7-브로모-1-사이클로헥실-8-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 13ah) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 에틸 1-사이클로헥실-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-8-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 황색을 띤 비결정질 고체로서 수득한다. 수율: 52%. 질량 스펙트럼(FAB): 피크: 612(M+ +H, 100%), 582(3%), 557(2%).
12af) 실시예 12h와 유사하게 1-에틸-7-요오도-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복스아미드(문헌[J. Med. Chem. 1993, 36, 1580-1596]) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 1-에틸-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복스아미드를 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율: 19%. 융점: 230℃ 초과(분해). 질량 스펙트럼: 피크: 498(M+, 100%), 480(18%), 466(21%), 453(51%).
12ag) 실시예 12h와 유사하게 4-아미노-N-(6-브로모-2-메톡시-피리딘-3-일)-벤젠설폰아미드(문헌[Helv. Chim. Acta, 1964, 47, 363-379]) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 4-아미노-N-{6-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-2-메톡시-피리딘-3-일}-벤젠-설폰아미드를 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율: 82%. 융점: 125 내지 127℃.
12ah) 실시예 12h와 유사하게 메틸 5-요오도-살리실레이트 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 메틸 5-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-2-하이드록시-벤조에이트를 베이지색 고체로서 수득한다. 수율: 24%. 융점: 168℃ 초과(분해). 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 435.4(M+ +H, 100%).
12ai) 실시예 12h와 유사하게 에틸 1-사이클로헥실-6,8-디플루오로-4-옥소-7-트리플루오로메틸설포닐옥시-1,4-디하이드로-퀴놀린카복실레이트(실시예 13am)및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 에틸 1-사이클로헥실-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 황색을 띤 고체로서 수득한다. 융점: 182 내지 185℃.
12aj) 실시예 12h와 유사하게 에틸 6,8-디플루오로-4-옥소-1-페닐-7-트리플루오로메틸설포닐옥시-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 13an) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-6,8-디플루오로-4-옥소-1-페닐-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 베이지색 고체로서 수득한다. 융점: 230℃ 초과. 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 612.3(M+ +H, 100%).
12ak) 실시예 12h와 유사하게 N-(4-브로모-벤조일)-메탄설폰아미드(문헌[Vopr. Khim. Khim. Tekhnol. 1974, 32, 26-28], CA 81:120162) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 N-{4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-벤조일}-메탄설폰아미드를 베이지색 고체로서 수득한다. 수율: 20%. 융점: 230℃ 초과(분해). 질량 스펙트럼(ISP): 482.0(M+ +H, 100%).
12al) 실시예 12h와 유사하게 6-요오도-1,7-디메톡시-나프탈렌(멜린(C. Mellin) 등의 문헌[Tetrahed. 43, 5443(1987)]) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 5-[3-(3,5-디메톡시-나프탈렌-2-일-에티닐)-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민을 갈색을 띤 고체로서 수득한다. 수율: 42%. 융점: 93 내지 103℃.
12am) 실시예 12h와 유사하게 5-브로모이사틴 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 5-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-1H-인돌-2,4-디온을 주황색 고체로서 수득한다. 수율: 19%. 융점: 250℃ 초과.
12an) 실시예 12h와 유사하게 N-벤질-5-브로모-이사틴(타코니(G. Tacconi) 등의 문헌[J. Prakt. Chem. 315, 339(1973)]) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 5-[5-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-1-벤질-인돌-2,4-디온을 적색 고체로서 수득한다. 수율: 25%. 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 520(M+ +H, 100%).
12ao) 실시예 12h와 유사하게 5-요오도바닐린 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-하이드록시-5-메톡시-벤즈알데하이드를 무색 고체로서 수득한다. 수율: 14%. 질량 스펙트럼: 피크: 435(M+ +H, 100%).
12ap) 실시예 12h와 유사하게 8-요오도-1,7-비스메톡시-나프탈렌(실시예 13ao) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 5-[3-(3,5-비스-메톡시메톡시-나프탈렌-2-일에티닐)-4,5-디메톡시벤질]-피리미딘-2,4-디아민을 갈색을 띤 고체로서 수득한다. 수율: 46%. 융점: 112 내지 117℃.
12aq) 실시예 12h와 유사하게 3-요오도-4,5-디메톡시-벤즈알데하이드 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4,5-디메톡시-벤즈알데하이드를 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율: 14%. 질량 스펙트럼: 피크: 449(M+, 100%), 387(10%).
12ar) 실시예 12h와 유사하게 5-브로모이사틴 옥심(실시예 13ap) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 5-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-1H-인돌-2,3-디온 3-옥심을 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율: 9%. 융점: 105℃(분해).
12as) 실시예 12h와 유사하게 N-벤질-5-브로모-이사틴 옥심(실시예 13aq) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 5-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-1-벤질-인돌-2,3-디온 3-옥심을 황색 고체로서 수득한다. 수율: 8%. 질량 스펙트럼: 피크: 535(M+ +H, 100%), 513(10%).
12at) 실시예 12h와 유사하게 사이클로프로판카복실산 아세틸-(3-요오도-페닐)-아미드(실시예 13ar) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 사이클로프로판카복실산 아세틸-[3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐]-아미드를 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율: 29%. 융점: 약 135℃.
12au) 실시예 12h와 유사하게 3-요오도-4,5-디메톡시-벤즈알데하이드 옥심(실시예 13as) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4,5-디메콕시-벤즈알데하이드 옥심을 베이지색 고체로서 수득한다. 수율: 26%. 질량 스펙트럼: 464(M+, 100%).
12av) 실시예 12h와 유사하게 사이클로프로판카복실산 (2-시아노-에틸)-(3-요오도-페닐)-아미드(실시예 13at) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 사이클로프로판카복실산 (2-시아노-에틸)-[3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐]-아미드를 무색 고체로서 수득한다. 수율: 32%. 융점: 127 내지 131℃.
12ax) 실시예 12h와 유사하게 에틸 7-브로모-4-옥소-1-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 13au) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 무색 고체로서 수득한다. 수율: 14%. 융점: 136℃.
12ay) 실시예 12h와 유사하게 에틸 7-브로모-4-옥소-1-(푸란-2-일메틸)-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 13av) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1-(푸란-2-일메틸)-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 무색 고체로서 수득한다. 수율: 6%. 질량 스펙트럼:m/e: 580.4(M+ +H, 100%), 454.5(35%).
12az) 실시예 12h와 유사하게 3-요오도-4,5-디메톡시-벤조니트릴(실시예 13ax) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4,5-디메톡시-벤조니트릴을 무색 고체로서 수득한다. 수율: 40%. 융점: 197℃.
12ba) 실시예 12h와 유사하게 에틸 3-요오도-4,5-디메톡시-벤조에이트 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 에틸 3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4,5-디메톡시-벤조에이트를 황색 고체로서 수득한다. 수율: 63%. 질량 스펙트럼: m/e: 492.2(M+, 38%), 477.2(18%), 134.0(100%).
12bb) 실시예 12h와 유사하게 사이클로프로판카복실산 사이클로프로판카보닐-(3-요오도-페닐)-아미드(실시예 13ay) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 사이클로프로판카복실산 사이클로프로판카보닐-[3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐]-아미드를 황색을 띤 수지로서 수득한다. 수율: 47%. 질량 스펙트럼: m/e: 512.6(M+ +H, 100%), 444(12%), 426.6(77%), 361.5(60%).
12bc) 실시예 12h와 유사하게 에틸 7-브로모-4-옥소-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 13az) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1-(테트라하이드로피란-4-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실레이트를 무색 고체로서 수득한다. 수율: 41%. 융점: 118℃.
12bd) 실시예 12h와 유사하게 1-(3-요오도-4,5-디메톡시-페닐)-에타논 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 1-[3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4,5-디메톡시페닐]-에타논을 분홍색 고체로서 수득한다. 수율: 46%. 질량 스펙트럼: m/e: 463(M+ +H, 100%).
12be) 실시예 12h와 유사하게 1-(3-요오도-4-하이드록시-5-메톡시-페닐)-에타논 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 1-[3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-하이드록시-5-메톡시-페닐]-에타논을 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율: 39%. 질량 스펙트럼: m/e: 449(M+ +H, 100%), 387(11%), 361(15%).
12bf) 실시예 12h와 유사하게 에틸 3-(3-요오도-4,5-디메톡시-페닐)-3-옥소-프로피오네이트(실시예 13ba) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 3-[3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4,5-디메톡시페닐]-3-옥소-프로피오네이트를 황색 고체(케토/에놀 혼합물)로서 수득한다. 수율: 49%. 질량 스펙트럼: m/e: 535(M+, 100%).
12bg) 실시예 12h와 유사하게 사이클로프로판카복실산 (3-요오도-페닐)-아미드(실시예 13bb) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예11b)을 이용하여 사이클로프로판카복실산 [3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐]-아미드를 갈색을 띤 오일로서 수득하며, 이는 며칠후 고형화된다. 수율: 11%. 질량 스펙트럼: m/e: 444(M+ +H, 100%).
12bh) 실시예 12h와 유사하게 푸란-2-카복실산(푸란-2-카보닐)-(3-요오도-페닐)-아미드(실시예 13bc) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 푸란-2-카복실산 3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-(푸란-2-카보닐)-아미드를 무색 고체로서 수득한다. 수율: 47%. 질량 스펙트럼: m/e: 564(M+ +H, 32%), 387(17%).
12bi) 실시예 12h와 유사하게 (3-요오도-페닐)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민(실시예 13bd) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 5-[3,4-디메톡시-5-[3-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-페닐에티닐]-벤질]-피리미딘-2,4-디아민을 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율: 23%. 질량 스펙트럼: m/e: 460(M+ +H, 100%), 387(22%), 376(20%), 361(38%).
12bj) 실시예 12h와 유사하게 푸란-2-카복실산 (3-요오도-페닐)-아미드(실시예 13be) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 푸란-2-카복실산 [3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐]-아미드를 베이지색 고체로서 수득한다. 수율: 19%. 질량 스펙트럼: m/e: 470(M+ +H, 100%), 261(10%).
12bk) 실시예 12h와 유사하게 사이클로프로판카복실산 (푸란-2-카보닐)-(3-요오도-페닐)-아미드 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 사이클로프로판카복실산 [3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐]-(푸란-2-카보닐)-아미드를 무색 고체로서 수득한다. 수율: 20%. 융점: 128℃.
12bl) 실시예 12h와 유사하게 사이클로프로판카복실산 (3-요오도-페닐)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미드(실시예 13bg) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 사이클로프로판카복실산 [3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐]-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미드를 베이지색 고체로서 수득한다. 수율: 62%. 질량 스펙트럼: m/e: 528(M+ +H, 100%), 387(30%), 339(28%).
12bm) 실시예 12h와 유사하게 N-사이클로프로필-2-하이드록시-5-요오도-벤즈아미드(실시예 13bh) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 N-사이클로프로필-5-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-2-하이드록시-벤즈아미드를 황색 고체로서 수득한다. 수율: 15%. 질량 스펙트럼: m/e: 460.3(M+ +H, 100%).
12bn) 실시예 12h와 유사하게 t-부틸 [(3-요오도-페닐카바모일)-메틸]-카바메이트(실시예 13bi) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 t-부틸 3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐카바메이트를 연한 분홍색 결정으로서 수득한다. 수율: 16%.융점: 111℃.
12bo) 실시예 12h와 유사하게 디에틸 (4-브로모-페닐)-포스포네이트(히라오(Hirao) 등의 문헌[Synthesis, 1981, 56]) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 디에틸 [4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐]-포스포네이트를 무색 고체로서 수득한다. 수율: 68%. 융점: 193 내지 197℃.
12bp) 실시예 12h와 유사하게 N-(디-피리딘-2-일-메틸)-3-요오도-벤즈아미드(실시예 13bj) 및 5-[3-에티닐-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 11b)을 이용하여 3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-N-(디-피리딘-2-일-메틸)-벤즈아미드를 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율: 60%. 융점: 115 내지 120℃(분해).
12bq) 실시예 12h와 유사하게 에틸 7-브로모-1-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1,1-디메틸-에틸]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 13bm)를 이용하여 에틸 1-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1,1-디메틸-에틸]-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 수득한다. 수율: 84%. 질량 스펙트럼(ISP): m/e: 686(M+ +H, 100%), 454(8%), 343.7(23%).
12br) 실시예 12h와 유사하게 에틸 [E/Z]-2-(4-브로모-2-클로로-벤조일)-3-디메틸아미노아크릴레이트(실시예 13bk)를 이용하여 에틸 [E/Z]-2-{2-클로로-4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-벤조일}-3-디메틸아미노-아크릴레이트를 수득한다. 수율: 88%. 질량 스펙트럼(ISP): m/e: 564(M+ +H, 100%), 259(12%).
12bs) 실시예 12h와 유사하게 (4-브로모페닐)-사이클로프로필-메타논을 이용하여 사이클로프로필-{4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐}-메타논을 수득한다. 수율: 74%. 융점: 250℃.
12bt) 실시예 12h와 유사하게 에틸 3-(4-브로모페닐)-3-옥소-프로피오네이트(실시예 13 bn)를 이용하여 에틸 3-{4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐}-3-옥소-프로피오네이트를 수득한다. 수율: 33%. 융점: 228℃.
12bu) 실시예 12h와 유사하게 (7S,8R,9R,10S,22S,23R,24R,25S)- 7,8,9,10,22,23,24,25-옥타아세톡시-3,18-디브로모-5,6,7,8,9,10,20,21,22,23,24,25,26-테트라카하이드로-5,29:14,20-디메테노-디벤조[b,o][7,20,1,14]디옥사디아자사이클로헥사코신-13,15,28,30-테트라온(실시예 13bo)을 이용하여 (7S,8R,9R,10S,22S,23R,24R,25S)-7,8,9,10,22,23,24,25-옥타아세톡시-3,18-비스-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐-에티닐]-5,6,7,8,9,10,20,21,22,23,24,25,26-테트라카하이드로-5,29:14,20-디메테노-디벤조[b,o][7,20,1,14]디옥사디아자사이클로헥사코신-13,15,28,30-테트라온을 수득한다. 수율: 70%, 융점:198℃.
12bv) 실시예 12h와 유사하게 에틸 [E/Z]-3-(4-브로모-페닐)-2-하이드록시이미노-3-옥소-프로피오네이트(실시예 13bp)를 이용하여 에틸 [E/Z]-3-{4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐}-2-하이드록시이미노-3-옥소-프로피오네이트를 수득한다. 수율: 62%. 융점: 223℃(분해). 질량 스펙트럼(ISP): m/e: 504(M+ +H, 100%).
12bw) 실시예 12h와 유사하게 에틸 [E/Z]-3-(4-브로모-페닐)-2-(2-메톡시-에톡시이미노)-3-옥소-프로피오네이트(실시예 13bq)를 이용하여 에틸 [E/Z]-3-{4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐}-2-(2-메톡시-에톡시이미노)-3-옥소-프로피오네이트를 수득한다. 수율: 70%. 융점: 117℃(분해). 질량 스펙트럼(ISP): m/e: 562(M+ +H, 100%), 548(5%).
12bx) 실시예 12h와 유사하게 에틸 [E/Z]-3-(4-브로모-페닐)-2-메톡시이미노-3-옥소-프로피오네이트(실시예 13br)를 이용하여 에틸 [E/Z]-3-{4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐}-2-메톡시이미노-3-옥소-프로피오네이트를 수득한다. 수율: 74%. 융점: 112℃(분해). 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 518(M+ +H, 100%).
12by) 실시예 12h와 유사하게 에틸 [E/Z]-3-(4-브로모-2-클로로페닐)-2-트리틸옥시이미노-3-옥소-프로피오네이트(실시예 13bu)를 이용하여 에틸 [E/Z]-3-{2-클로로-4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐}-3-옥소-2-트리틸옥시이미노-프로피오네이트를 수득한다. 수율: 72%. 융점: 110℃(분해). 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 780(M+ +H, 100%), 538(10%).
12bz) 실시예 12h와 유사하게 N-(4-브로모페닐)-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드(실시예 13bv)를 이용하여 N-[4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐]-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드를 담황색 고체로서 수득한다. 융점: 255 내지 260℃(분해). 수율: 12%.
12ca) 실시예 12h와 유사하게 N-(4-브로모페닐)-C,C,C-트리플루오로-N-(4-메톡시벤질)-메탄설폰아미드(실시예 13w)를 이용하여 N-[4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐]-C,C,C-트리플루오로-N-(4-메톡시-벤질)-메탄설폰아미드를 수득한다. 이를 테트라하이드로푸란중에 용해시키고 디에틸 에테르에 용해시킨 염화수소로 산성으로 만들어 증발시키고 잔사를 디에틸 에테르에서 분해시켰다. N-[4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐]-C,C,C-트리플루오로-N-(4-메톡시-벤질)-메탄설폰아미드 1:1 염산염을 담황색 고체로서 수득한다. 융점: 200 내지 205℃(분해). 수율: 65%.
12cb) 실시예 12ca와 유사하게 N-(4-브로모페닐)-N-에틸-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드(실시예 13bx)를 이용하여 N-[4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐]-N-에틸-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드 1:1 염산염을 무색 고체로서 수득한다. 융점: 240 내지 243℃(분해). 수율: 58%.
12cc) 실시예 12h와 유사하게 N-(4-브로모페닐)-N-메틸-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드(실시예 13by)를 이용하여 N-[4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐]-N-메틸-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드를 무색 고체로서 수득한다. 융점: 117 내지 118℃. 수율: 26%.
12cd) 실시예 12h와 유사하게 N-(4-브로모페닐)-N-이소부틸-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드(실시예 13bz)를 이용하여 N-[4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐]-N-이소부틸-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드를 무색 고체로서 수득한다. 융점: 185 내지 186℃. 수율: 42%.
12ce) 실시예 12h와 유사하게 에틸 [(4-브로모페닐)-(트리플루오로-메틸설포닐)-아미노]-아세테이트(실시예 13ca)를 이용하여 에틸 [4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐]-트리플루오로메틸설포닐-아미노-아세테이트를 황색 발포체로서 수득한다. 수율: 28%. MS(ISP): 594.3(M+ H]+, 100%).
12cf) 실시예 12h와 유사하게 N-(3-브로모페닐)-N-메틸-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드(실시예 13cc)를 이용하여 N-[3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐]-N-메틸-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드를 수득한다. 에틸 아세테이트/디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 융점 197 내지 198℃의 무색 고체를 수득한다. 수율: 29%.
12cg) 실시예 12h와 유사하게 N-(3-브로모페닐)-N-에틸-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드(실시예 13cd)를 이용하여 N-[3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐]-N-에틸-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드를 수득한다. 에틸 아세테이트/디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 융점 192 내지 194℃의 무색 고체를 수득한다. 수율: 54%.
실시예 13
(헤테로)방향족 화합물 IV의 제조
13a) 25㎖의 2N 수산화 나트륨 수용액중의 1.2g의 에틸 1-에틸-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실레이트(유럽 특허 제 230053 호, CA 108:112498)의 현탁액을 4시간동안 환류 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 37% 수성 염산으로 pH 3 내지 4로 조절하고 침전물을 흡인하에서 여과하여 제거하고 200㎖의 물 및 200㎖의 디에틸 에테르로 세척하고 건조시킨다. 980㎎(91%)의 1-에틸-6-플루오로-7-하이드록시-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산을 무색 고체로서 단리한다. 융점: 250℃ 초과.
13b) 10㎖의 피리딘중의 0.9g의 1-에틸-6-플루오로-7-하이드록시-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산의 현탁액을 1.6㎖의 트리플루오로메탄설폰산 무수물로 0℃에서 처리하고 실온에서 5시간동안 교반한다. 이 혼합물에 5㎖의 에탄올을 서서히 적가하고 혼합물을 1시간 더 교반한다. 반응 혼합물을 100㎖의 물에 붓고 37% 수성 염산으로 pH 4로 조절하고 매회 50㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기상을 100㎖의 물 및 100㎖의 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 0.61g(41%)의 에틸 1-에틸-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-7-[[(트리플루오로메틸)-설포닐]옥시]-퀴놀린-3-카복실레이트를 황색을 띤 고체로서 단리한다. 융점: 83 내지 85℃.
13c) 실시예 13b와 유사하게 6-하이드록시-나프탈렌-2-카복실산(문헌[J. Chem. Soc. 123, 1652(1923)])으로부터 에틸 6-(트리플루오로-메탄설포닐옥시)-나프탈렌-2-카복실레이트를 무색 고체로서 수득한다. 수율: 83%. 질량 스펙트럼:피크: 348(M+, 78%), 303(31%), 215(100%).
13d) 75㎖의 메탄올중의 6-요오도-피리딘-3-카복실산(문헌[J. Am. Chem. Soc. 72, 1032(1950)]), 1.2g의 트리메틸 o-포르메이트 및 0.2g의 p-톨루엔설폰산의 용액을 2시간동안 환류한다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 50㎖의 디에틸 에테르중에 취한다. 에테르상을 매회 50㎖의 2N 수산화 나트륨 수용액으로 2회, 매회 50㎖의 포화 염화 나트륨 수용액으로 2회 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 30㎖의 뜨거운 메탄올에서 재결정화시킨다. 1.15g(43%)의 메틸 6-요오도-피리딘-3-카복실레이트를 무색 고체로서 단리한다. 융점: 134 내지 135℃.
13e) 30㎖의 디메틸포름아미드중의 4.04g의 에틸 7-브로모-4-하이드록시-퀴놀린-3-카복실레이트(문헌[J. Am. Chem. Soc. 71, 3226(1949)]) 및 4.71g의 탄산 칼륨의 현탁액을 실온에서 9.68g의 요오드화 메틸로 처리한다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고 이 온도에서 3시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 고진공에서 농축시킨다. 잔사를 50㎖의 물에 현탁시키고 흡인하에서 여과하여 제거하고 50㎖의 물로 세척한다. 조질 생성물을 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 3.67g(86%)의 에틸 7-브로모-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 무색 고체로 수득한다. 융점: 189 내지 191℃.
13f) 실시예 13e와 유사하게 에틸 7-브로모-4-하이드록시-퀴놀린-3-카복실레이트 및 벤질 브로마이드로부터 에틸 1-벤질-7-브로모-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 무색 고체로서 수득한다. 수율: 70%. 질량 스펙트럼: 피크: 387(M+, 4%), 385(3%), 313(18%), 91(100%).
13g) 실시예 13e와 유사하게 에틸 4-하이드록시-7-요오도-퀴놀린-3-카복실레이트(문헌[J. Am. Chem. Soc. 71, 3226(1949)]) 및 요오드화 에틸로부터 에틸 1-에틸-7-요오도-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 무색 고체로서 수득한다. 수율: 78%. 융점: 130 내지 132℃.
13h) 실시예 13e와 유사하게 에틸 6-브로모-4-하이드록시-퀴놀린-3-카복실레이트(문헌[J. Am. Chem. Soc. 1950, 384-388]) 및 요오드화 에틸으로부터 에틸 1-에틸-6-브로모-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 무색 고체로서 수득한다. 수율: 92%. 융점: 128 내지 130℃.
13i) 실시예 13e와 유사하게 에틸 4-하이드록시-7-요오도-퀴놀린-3-카복실레이트(문헌[J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 3226]) 및 요오드화 1-프로필로부터 에틸 7-요오드-4-옥소-1-프로필-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 무색 고체로서 수득한다. 수율: 56%. 융점: 128 내지 130℃.
13j) 실시예 13e와 유사하게 에틸 4-하이드록시-7-요오도-퀴놀린-3-카복실레이트(문헌[J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 3226]) 및 브로모메틸-사이클로프로판으로부터 에틸 1-사이클로프로필메틸-7-요오도-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 베이지색 고체로서 수득한다. 수율: 73%. 융점: 128 내지 130℃.
13k) 실시예 13e와 유사하게 에틸 4-하이드록시-7-요오도-퀴놀린-3-카복실레이트(문헌[J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 3226]) 및 2-브로모에탄올로부터 에틸 1-(2-하이드록시에틸)-7-요오도-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 베이지색 고체로서 수득한다. 수율: 59%. 융점: 196 내지 198℃.
13l) 실시예 13e와 유사하게 에틸 4-하이드록시-7-요오도-퀴놀린-3-카복실레이트(문헌[J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 3226]) 및 트리에틸 글리콜 모노-요오도하이드린으로부터 에틸 1-{2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-에틸}-7-요오도-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 무색 고체로서 수득한다. 수율: 43%. 융점: 104 내지 106℃.
13m)ma) 690㎖의 벤젠중의 66g의 2-클로로-4-요오도-벤조산(I.G. Farbenind. D.R.P. 565411 1930)의 현탁액을 4℃에서 20.56㎖의 염화 티오닐 및 0.1㎖의 디메틸포름아미드로 처리하고 혼합물을 아르곤하에서 21시간동안 환류 비등시킨다. 반응 혼합물을 농축시킨다. 잔사를 160℃/60Pa에서 증발시켜 51.9g(74%)의 2-클로로-4-요오도-벤조일 클로라이드를 무색 액체로 수득한다.
mb) 4.2g의 마그네슘 세이빙(shaving)을 8.3㎖의 무수 에탄올중에 현탁시키고 0.83㎖의 사염화 탄소로 처리한다. 17㎖의 에탄올 및 62㎖의 톨루엔중의 27.63g의 디에틸 말로네이트의 용액을 온도를 50 내지 60℃로 유지시키면서 적가한다. 이어서 혼합물을 1시간 더 60℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 -30℃로 냉각시키고 70㎖의 무수 톨루엔중의 51.9g의 2-클로로-4-요오도벤조일 클로라이드의 용액을 30분이내에 적가한다. 반응 혼합물을 교반하면서 1시간 30분 이내에 실온으로 천천히 가온시킨후, 0℃로 냉각시키고 60㎖의 물중의 4㎖의 진한 황산의 용액으로 처리한다. 20분후, 상을 분리시키고 수용액을 매회 100㎖의 톨루엔으로 2회 역추출한다. 합한 유기상을 100㎖의 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 70.3g(96%)의 디에틸 2-(2-클로로-4-요오도-벤조일)-말로네이트를 황색을 띤 오일로서 수득한다. 질량 스펙트럼: 피크: 424(M+, 0.4%), 389(48%), 343(63%), 265(100%).
mc) 70.3g의 디에틸 2-(2-클로로-4-요오도-벤조일)말로네이트를 750㎖의 물 및 0.75g의 p-톨루엔설폰산과 함께 격렬하게 교반하면서 6시간동안 환류하면서 가열하여 비등시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 매회 200㎖의 디에틸 에테르로 3회 추출한다. 에테르상을 매회 200㎖의 포화 염화 나트륨 수용액으로 2회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시킨다. 53.7g(92%)의 에틸 3-(2-클로로-4-요오도-페닐)-3-옥소-프로피오네이트를 황색을 띤 오일로서 수득한다. 질량 스펙트럼: 피크: 352(M+, 3%), 317(73%), 289(19%), 265(100%).
md) 53.7g의 에틸 3-(2-클로로-4-요오도-페닐)-3-옥소-프로피오네이트를 40g의 트리에틸 오르토포르메이트와 46.1g의 아세트산 무수물과 함께 4시간동안 환류하면서 가열하여 비등시킨다. 휘발성 성분을 물-제트 진공 및 최종적으로 고진공중에서 유거시킨다. 55.9g(90%)의 에틸 2-(2-클로로-4-요오도-벤조일)-3-에톡시-아크릴레이트를 황색을 띤 오일로서 수득한다. 질량 스펙트럼: 피크 408(M+, 4%), 373(67%), 342(14%), 335(100%).
mf) 500㎖의 염화 메틸렌중의 31.18g의 에틸 2-(2-클로로-4-요오도-벤조일)-3-에톡시-아크릴레이트의 용액을 얼음으로 냉각시키고 교반하면서 7.95g의 사이클로헥실아민을 적가처리한다. 실온에서 6시간후, 반응 혼합물을 농축시키고 결정화를 위해서 잔사를 200㎖의 헥산과 교반한다. 침전물을 흡인하에서 여과하여 제거하고 100㎖의 헥산으로 세척하고 건조시킨다. 19.2g(55%)의 에틸 2-(2-클로로-4-요오도-벤조일)-3-사이클로헥실아미노-아크릴레이트를 무색 고체로서 수득한다. 융점: 154 내지 156℃.
mg) 150㎖의 디메틸 설폭사이드중의 17.8g의 에틸 2-(2-클로로-4-요오도-벤조일)-3-사이클로헥실아미노-아크릴레이트의 현탁액을 실온에서 교반하면서 4.75g의 칼륨 t-부틸레이트를 조금씩 첨가하여 처리한 후, 혼합물을 50℃에서 1시간동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 500㎖의 빙수에 붓고 30분 더 교반한다. 현탁액을 흡인 여과하여 제거하고 여과된 잔사를 매회 100㎖의 물로 3회 세척하고 건조시킨다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 조질 생성물을 재결정화시켜 14.8g(90%)의 에틸 1-사이클로헥실-7-요오도-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 무색 고체로서 수득한다. 융점: 169 내지 171℃.
13n) 실시예 13m과 유사하게, 에틸 2-(2-클로로-4-요오도-벤조일)-3-에톡시-아크릴레이트 및 4-피콜릴아민으로부터 7-요오도-4-옥소-1-(피리딘-4-일)-메틸-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 무색 고체로서 수득한다. 수율:18%. 융점: 198 내지 201℃.
13o) 실시예 13m과 유사하게, 에틸 2-(2-클로로-4-요오도-벤조일)-3-에톡시-아크릴레이트 및 사이클로펜틸아민으로부터 1-사이클로펜틸-7-요오도-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 무색 고체로서 수득한다. 수율:64%. 융점: 148 내지 150℃.
13p) 실시예 13m과 유사하게, 에틸 2-(2-클로로-4-요오도-벤조일)-3-에톡시-아크릴레이트 및 아다만틸아민으로부터 1-아다만탄-1-일-7-요오도-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 무색 고체로서 수득한다. 수율:53%. 융점: 250℃ 초과. 질량 스펙트럼(ISP): 478(M+ +H).
13q) 실시예 13m과 유사하게, 에틸 2-(2-클로로-4-요오도-벤조일)-3-에톡시-아크릴레이트 및 엑소-노보닐아민으로부터 1-옥소-비사이클로[2.2.1]-헵트-2-일-7-요오도-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 무색 고체로서 수득한다. 수율:65%. 융점: 237 내지 240℃.
13r) 실시예 13m과 유사하게, 에틸 2-(2-클로로-4-요오도-벤조일)-3-에톡시-아크릴레이트 및 1,1,3,3-테트라메틸-부틸아민으로부터 7-요오도-4-옥소-1-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 무색 고체로서 수득한다. 수율:42%. 융점: 154 내지 156℃.
13s) 실시예 13m과 유사하게, 에틸 2-(2-클로로-4-요오도-벤조일)-3-에톡시-아크릴레이트 및 t-부틸아민으로부터 1-t-부틸-7-요오도-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 무색 고체로서 수득한다. 수율:48%. 융점: 169 내지 171℃.
13t) 실시예 13m과 유사하게, 에틸 2-(2-클로로-4-요오도-벤조일)-3-에톡시-아크릴레이트 및 트랜스-4-t-부톡시카보닐-아미노-사이클로헥실-아민으로부터 1-(트랜스-4-t-부톡시카보닐아미노-사이클로헥실)-7-요오도-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 무색 고체로서 수득한다. 수율:35%. 융점: 137 내지 140℃.
13u) 실시예 13m과 유사하게, 에틸 2-(2-클로로-4-요오도-벤조일)-3-에톡시-아크릴레이트 및 4-(아미노메틸)피페리딘으로부터 7-요오도-4-옥소-1-피페리딘-4-일메틸-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 무색 고체로서 수득한다. 수율:45%. 융점: 154 내지 156℃.
13v) 실시예 13m과 유사하게, 에틸 2-(2-클로로-4-요오도-벤조일)-3-에톡시-아크릴레이트 및 사이클로프로필아민으로부터 1-사이클로프로필-7-요오도-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 무색 고체로서 수득한다. 수율:52%. 융점: 198 내지 201℃.
13w) 실시예 13m과 유사하게, 에틸 2-(2-클로로-4-요오도-벤조일)-3-에톡시-아크릴레이트 및 2,2,2-트리플루오로-에틸아민으로부터 7-요오도-4-옥소-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 무색 고체로서 수득한다. 수율:38%. 융점: 200 내지 202℃.
13x) 실시예 13m과 유사하게, 에틸 2-(2-클로로-4-요오도-벤조일)-3-에톡시-아크릴레이트 및 아닐린으로부터 7-요오도-4-옥소-1-페닐-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 무색 고체로서 수득한다. 수율:61%. 융점: 220℃ 초과. 질량 스펙트럼: 피크: 419(M+, 9%), 374(12%), 347(100%), 246(11%).
13y) 20㎖의 에탄올 및 6㎖의 물중의 2.4g의 에틸 1-에틸-7-요오도-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 13g)의 현탁액을 0℃에서 325㎎의 수산화 리튬 일수화물로 처리한다. 3시간후, 반응 혼합물을 25% 수성 염산으로 산성화시키고, 침전된 물질을 흡인하에 여과하여 제거하고, 20㎖의 물, 20㎖의 에탄올 및 20㎖의 에테르로 세척하고 건조시킨다. 2.1g(94%)의 1-에틸-7-요오도-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산을 무색 고체로서 수득한다. 융점: 237 내지 238℃.
13z) 20㎖의 염화 메틸렌중의 0.68g의 1-에틸-7-요오도-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산(실시예 13y)의 현탁액을 0℃에서 교반하면서 0.5g의 염화 옥살릴 및 0.02g의 디메틸포름아미드로 처리한다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동안 및 실온에서 3시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 50㎖의 염화 메틸렌중에 용해시키고 다시 농축시키고 건조시킨다. 황색 조질 1-에틸-7-요오도-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카보닐 클로라이드를 25㎖의 염화 메틸렌중에 용해시키고 5㎖의 염화 메틸렌중의 0.3g의 디메틸아미노프로필아민의 용액으로 0℃에서 처리한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 2시간동안 교반한다. 염화 메틸렌 용액을 매회 25㎖의 2N 염산 수용액으로 2회 세척한다. 산 용액을 100㎖의 2N 수산화 나트륨 수용액으로 처리하고 매회 50㎖의 염화 메틸렌으로 3회 추출한다. 합한 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 90/9.9/0.1의 염화 메틸렌/메탄올/진한 수산화 암모늄으로 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 0.425g(50%)의 1-에틸-7-요오도-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 (3-디메틸아미노-프로필)-아미드를 무색 고체로서 단리한다. 조질 생성물을 염화 메틸렌/t-부틸 메틸 에테르로부터 재결정화시킨다. 융점: 161 내지 162℃.
13aa) 실시예 13z와 유사하게, 1-에틸-7-요오도-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 및 에탄올아민으로부터 1-에틸-7-요오도-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드를 무색 고체로서 수득한다. 수율: 90%, 융점: 214 내지 216℃.
13ab) 실시예 13z와 유사하게, 1-에틸-7-요오도-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 및 2-디메틸아미노에탄올로부터 2-디메틸아미노-에틸 1-에틸-7-요오도-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 베이지색 비결정질 고체로서 수득한다. 수율: 78%. 질량 스펙트럼(ISP): 415(M+ +H).
13ac) 30.2g의 에틸 3-디메틸아미노아크릴레이트 및 29.3㎖의 트리에틸아민을 180㎖의 톨루엔에 용해시키고 환류비등시킨다. 이 온도에서 50㎖의 톨루엔중의 53g의 4-브로모-2-클로로-벤조일 클로라이드(미국 특허 제 4,959,363 호)를 30분동안 적가하고 이어서 혼합물을 1시간 더 환류가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 30분 더 빙욕에서 교반한다. 현탁액을 여과하고 침전된 트리에틸아민 염산염을 40㎖의 얼음-냉각된 톨루엔으로 세척한다. 여액을 절반 부피가 되게 농축시킨 후 결정화를 위해서 100㎖의 헥산으로 희석시키고 빙욕에서 1시간동안 교반한다. 51.2g(67%)의 에틸 2-(4-브로모-2-클로로-벤조일)-3-디메틸아미노아크릴레이트를 무색 결정으로 수득한다. 융점: 100 내지 101℃.
13ad) 200㎖의 디메틸 설폭사이드중의 20g의 에틸 2-(4-브로모-2-클로로-벤조일)-3-디메틸아미노아크릴레이트(실시예 13ac)의 용액을 5.5g의 사이클로헥실아민으로 처리하고 아르곤하의 실온에서 45분동안 교반한다. 첨가한 직후 용액이 탈색되기 시작하고 무색의 겔과 같은 물질이 분리된다. 6.84g의 칼륨 t-부틸레이트를 이 현탁액에 한번에 첨가한다. 생성된 현탁액을 실온에서 10분동안 교반하고 후속적으로 1.5시간동안 50℃로 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 600㎖의 빙수에 붓고 30분 더 교반한다. 현탁액을 흡인 여과하고 여과된 잔사를 매회 100㎖의 물로 3회 및 매회 100㎖의 헥산으로 3회 세척하고 건조시킨다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 조질 생성물을 재결정화시켜 무색 고체로서 14.8g(90%)의 에틸 7-브로모-1-사이클로헥실-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 수득한다. 융점: 129 내지 133℃.
13ae) 실시예 13y와 유사하게, 에틸 7-브로모-1-사이클로헥실-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 13ad)로부터 7-브로모-1-사이클로헥실-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산을 무색 고체로서 수득한다. 수율: 87%. 융점: 251 내지 252℃.
13af) 실시예 13ab와 유사하게, 7-브로모-1-사이클로헥실-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산(실시예 13ae) 및 2-(디이소프로필아미노)-에탄올로부터 2-디이소프로필아미노-에틸 7-브로모-1-사이클로헥실-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 담황색 비결정질 고체로서 수득한다. 수율: 38%. 질량 스펙트럼(ISP): 479.3(M+ +H, 100%).
13ag) 실시예 13ab와 유사하게, 7-브로모-1-사이클로헥실-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산(실시예 13ae) 및 N-(2-하이드록시에틸)-모르폴린으로부터 2-모르폴린-4-일-에틸 7-브로모-1-사이클로헥실-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 무색 비결정질 고체로서 수득한다. 수율: 60%. 질량스펙트럼(ISP): 463(M+ +H, 100%).
13ah) 실시예 13ma와 유사하게, 2,4-디브로모-3-메톡시-벤조산(미국 특허 제 5,026,896 호)으로부터 2,4-디브로모-3-메톡시-벤조일 클로라이드를 무색 액체로서 수득한다. 수율: 98%. 질량 스펙트럼: 피크: 328(M+, 15%), 293(100%), 278(6%), 250(16%).
13aha) 실시예 13ac 및 13ad와 유사하게, 2,4-디브로모-3-메톡시-벤조일 클로라이드(실시예 13ah)로부터 에틸 3-디메틸아미노아크릴레이트 및 사이클로헥실아민으로 연속적으로 처리하여 에틸 7-브로모-1-사이클로헥실-8-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 수득한다. 수율: 55%. 융점: 123 내지 126℃.
13ai) 22.6g의 디에틸 2-(2-클로로-4-요오도-벤조일)-말로네이트(실시예 13mb)를 24시간동안 격렬하게 교반하면서 250㎖의 물 및 0.75g의 p-톨루엔설폰산과 함께 환류하에 가열하면서 비등시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 매회 200㎖의 디에틸 에테르로 3회 추출한다. 에테르상을 각각 200㎖의 포화 염화 나트륨 수용액으로 2회 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 고진공에서 증류시킨다. 11.8g(79%)의 2-클로로-4-요오도-아세토페논을 무색 액체로서 수득한다. 비점 145℃/70Pa. 질량 스펙트럼: 피크: 280(M+, 11%), 265(100%), 237(13%), 138(16%).
13aj) 25㎖의 톨루엔중의 1g의 에틸 7-브로모-1-사이클로헥실-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 13ad), 60㎎의 팔라듐 테트라키스-트리페닐포스핀, 1.55㎖의 트리부틸-비닐-스태네이트 및 5㎎의 2,6-디-t-부틸-4-메틸-크레솔의 혼합물을 1시간동안 환류가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 100㎖의 에틸 아세테이트로 처리하고 100㎖의 10% 암모니아 수용액으로 세척한다. 수용액을 50㎖의 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기상을 100㎖의 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 1:1 헥산/에틸 아세테이트로 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 0.646g (75%)의 에틸 1-사이클로헥실-4-옥소-7-비닐-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 무색 비결정질 고체로서 수득한다. 질량 스펙트럼(ISP):326.3(M+ +H, 100%).
13ak) 실시예 13a와 유사하게, 에틸 1-사이클로헥실-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-카복실레이트(문헌[J. Med. Chem. 31, 991-1001(1988)])로부터 1-사이클로헥실-6,8-디플루오로-7-하이드록시-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-카복실산을 무색 고체로서 수득한다. 수율:96%. 융점: 250℃ 초과. 질량 스펙트럼(ISN) 322.2(M+ +H, 100%).
13al) 실시예 13a와 유사하게, 에틸 6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1-페닐-1,4-디하이드로-퀴놀린-카복실레이트(문헌[Liebigs Ann. Chem. 1987, 1, 29-37])로부터 6,8-디플루오로-7-하이드록시-4-옥소-1-페닐-1,4-디하이드로-퀴놀린-카복실산을 무색 고체로서 수득한다. 수율:73%. 융점: 250℃ 초과. 질량 스펙트럼(ISN) 316.3(M+ -H, 100%).
13am) 실시예 13b와 유사하게, 1-사이클로헥실-6,8-디플루오로-7-하이드록시-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-카복실산(실시예 13ak)으로부터 에틸 1-사이클로헥실-6,8-디플루오로-4-옥소-7-트리플루오로메틸설포닐옥시-1,4-디하이드로-퀴놀린-카복실레이트를 무색 비결정질 고체로서 수득한다. 수율:33%. 질량 스펙트럼: 피크: 483(M+, 8%), 411(26%), 356(23%), 329(34%), 83(75%), 55(100%).
13an) 실시예 13b와 유사하게, 6,8-디플루오로-7-하이드록시-4-옥소-1-페닐-1,4-디하이드로-퀴놀린-카복실산(실시예 13al)으로부터 에틸 6,8-디플루오로-4-옥소-1-페닐-7-트리플루오로메틸설포닐옥시-1,4-디하이드로-퀴놀린-카복실레이트를 무색 비결정질 고체로서 수득한다. 수율:64%. 질량 스펙트럼: 피크: 477(M+, 10%), 432(9%), 405(100%), 272(36%).
13ao) 오일중의 수소화 나트륨의 55% 현탁액 1.8g을 펜탄으로 2회 세척하고 45㎖의 THF중에 현탁시킨다. 45㎖의 THF중의 3g의 1,7-디하이드록시나프탈렌의 용액을 서서히 적가하고 혼합물을 1시간동안 환류시킨다. 그런 다음, 3.2㎖의 클로로메틸 메틸 에테르의 용액을 실온에서 적가하고 혼합물을 1시간 더 환류 가열한다. 혼합물을 100㎖의 빙수에 붓고 에테르로 3회 추출한다. 건조시킨 후, 증발시키고 염화 메틸렌으로 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 1.2g의 1,7-비스-메톡시메톡시-나프탈렌을 단리한다. 수율: 26%. 질량 스펙트럼: 피크: 248(M+, 42%), 188(18%), 45(100%).
1.2g의 1,7-비스-메톡시메톡시-나프탈렌을 9㎖의 THF중에 용해시키고 -78℃로 냉각시킨다. 이 혼합물에 헥산중의 1.6M n-부틸 리튬 용액 3.13㎖을 적가하고 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반한다. 그런 다음 다시 -78℃로 냉각시키고 3.4㎖의THF중의 1.25g의 요오드 용액을 적가한다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 10㎖의 포화 염화 암모늄 용액을 첨가한다. 유기 용매를 회전 증발기에서 증발시키고 잔사를 에테르로 3회 추출한다. 건조시키고 증발시킨 후, 잔사를 염화 에틸렌을 이용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 0.72g의 8-요오도-1,7-비스-메톡시-나프탈렌을 단리한다. 수율: 40%. 질량 스펙트럼: 피크 374(M+, 87%), 171(40%), 45(100%).
13ap) 3.3g의 5-브로모이사틴, 0.8g의 하이드록실아민 염산염 및 1.6g의 아세트산 나트륨을 50㎖의 물중에 1.5시간동안 환류한다. 황색 결정을 여과하여 제거하고 건조시킨다. 2.11g의 5-브로모이사틴 옥심을 단리한다. 수율: 83%. 융점: 215℃(분해).
13aq) 실시예 13ap와 유사하게, N-벤질-5-브로모-이사틴(타코니(G. Tacconi) 등의 문헌[J. Prakt. Chem. 315, 339(1973)])으로부터 상응하는 N-벤질-5-브로모-이사틴 옥심을 황색 고체로서 단리한다. 수율: 94%. 질량 스펙트럼: 피크: 330(M+, 17%), 285(14%), 91(100%).
13ar) 1.36g의 N-아세틸-3-요오도-아닐린을 25㎖의 염화 메틸렌에 용해시키고 61㎎의 4-디메틸아미노피리딘으로 처리한다. 이 용액에 7㎖의 염화 메틸렌중의 5.25㎖의 사이클로프로판카보닐 클로라이드의 용액을 적가한다. 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 교반한 후, 100㎖의 물에 붓고 묽은 염산을 몇 방울 적가하여 약한 산성이 되게 한다. 에틸 아세테이트로 추출하고 에틸 아세테이트로 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 1.85g의 사이클로프로판카복실산 아세틸-(3-요오도-페닐)-아미드를 황색을 띤 오일로 수득하고, 이는 시간이 지남에 따라 고형화된다. 수율: 92%. 질량 스펙트럼: 피크 329(M+, 8%), 287(58%), 69(100%).
13as) 실시예 13ap와 유사하게, 3-요오도-4,5-디메톡시-벤즈알데하이드 및 하이드록실아민 염산염으로부터 상응하는 3-요오도-4,5-디메톡시-벤즈알데하이드 옥심을 무색 고체로서 단리한다. 수율: 99%.
13at) 4.38g의 3-요오도아닐린, 1.06g의 아크릴로니트릴 및 0.5g의 아세트산 구리(II)를 혼합하고 70℃에서 5시간동안 유지시킨다. 혼합물을 1:4 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고 갈색 오일로서 2.01g의 3-(3-요오도-페닐아미노)-프로피오니트릴을 수득한다. 수율: 37%. 질량 스펙트럼: 피크 272(M+, 50%), 232(100%), 105(35%).
1.0g의 3-(3-요오도-페닐아미노)-프로피오니트릴을 25㎖의 염화 메틸렌 및 0.45㎖의 트리에틸아민의 혼합물중에 용해시키고 5㎖의 염화 메틸렌중의 0.42g의 사이클로프로판카보닐 클로라이드의 용액으로 0℃에서 적가처리한다. 용액을 2시간 더 실온에서 교반한 후 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 농축시켜 1.19g의 조질 사이클로프로판카복실산 (2-시아노-에틸)-(3-요오도-페닐)-아미드를 수득하고, 이를 더 이상 정제하지 않고 실시예 12av에서 사용한다. 수율:95%.
13au) 1.0g의 에틸 2-(4-브로모-2-클로로-벤조일)-3-디메틸아미노-아크릴레이트(실시예 13bk) 및 0.283g의 테트라하이드로퍼푸릴아민을 20㎖의 THF중 실온에서 30분동안 교반한다. 혼합물을 농축시키고 잔사를 7:3 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 1.10g의 에틸 2-(4-브로모-2-클로로-벤조일)-3-[(테트라하이드로푸란-2-일메틸)-아미노]-아크릴레이트를 무색 고체로서 단리한다. 수율: 95%. 융점: 136℃.
500㎎의 에틸 2-(4-브로모-2-클로로-벤조일)-3-[(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-아미노]-아크릴레이트 및 148㎎의 칼륨 t-부틸레이트를 20㎖의 DMSO중에서 30분동안 60℃에서 유지시킨다. 1:1 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 343㎎의 에틸 7-브로모-4-옥소-1-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 황색을 띤 오일로서 단리한다. 수율:75%. 질량 스펙트럼: 피크: m/e: 380(M+ +H, 100%).
13av) 실시예 13au와 유사하게 에틸 2-(4-브로모-2-클로로-벤조일)-3-디메틸아미노-아크릴레이트 및 퍼푸릴아민으로부터 무색 고체로서 에틸 7-브로모-4-옥소-1-(푸란-2-일메틸)-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 수득한다. 2단계에 걸친 수율: 80%. 질량 스펙트럼: 피크: m/e: 378 및 376(M+, 94 및 100%).
13ax) 5.0g의 3-요오도-4,5-디메톡시-벤즈알데하이드, 1.18g의 하이드록실아민 염산염, 1.37g의 피리딘 및 17㎖의 톨루엔의 혼합물을 2시간동안 환류한다(새드냐(A. Saednya)의 문헌[Synthesis 1982, 190] 참조). 냉각후 분리되는 침전물을 흡인하에서 여과하여 제거한다. 9:1 염화 메틸렌/메탄올로 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 무색 고체로서 3.09g의 3-요오도-4,5-디메톡시-벤조니트릴을 수득한다. 수율: 63%. 질량 스펙트럼: 피크: m/e: 289(100%), 274(38%), 132(30%), 119(43%).
13ay) 25㎖의 THF중의 1.53g의 3-요오도아닐린, 2.02g의 트리에틸아민 및0.1g의 4-디메틸아미노피리딘의 혼합물을 1.83g의 사이클로프로판카보닐 클로라이드로 적가처리하고, 이어서 4시간동안 환류한다. 혼합물을 50㎖의 빙수에 붓고 묽은 염산으로 약산(pH 약 4)으로 만들고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 4:1 석유 에테르/에틸 아세테이트로 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 무색 오일로서 1.73g(69%)의 조질 사이클로프로판카복실산 사이클로프로판카보닐-(3-요오도-페닐)-아미드를 수득하며, 이는 며칠 후에 고형화된다. 수율:69%.
13az) 실시예 13au와 유사하게, 에틸 2-(4-브로모-2-클로로-벤조일)-3-디메틸아미노-아크릴레이트 및 테트라하이드로-피란-4-일아민(존스톤(T.P. Johnston)의 문헌[J. Med. Chem. 14, 611(1971)])으로부터 황색 결정으로서 에틸 7-브로모-4-옥소-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 수득한다. 2단계에 걸친 수율: 41%. 질량 스펙트럼: 피크: m/e: 382.3(83%) 및 380.3(M+ +H, 85%).
13ba) 272㎎의 모노메틸 말로네이트 칼륨 염 및 0.41㎖의 트리메틸실릴 클로라이드를 5㎖의 아세토니트릴중에서 4시간동안 실온에서 교반한다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 0.75㎖의 디아자-비사이클로운데칸을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한다. 그런 다음, 이 혼합물에 0.5g의 3-요오도-4,5-디메톡시-벤조일 클로라이드를 조금씩 첨가하고 혼합물을 실온에서 19시간동안 교반한다. 혼합물을 10% 시트르산으로 pH 4가 되게 하고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 1:1 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 황색을띤 오일(케토/에놀 혼합물)로서 126㎎의 에틸 3-(3-요오도-4,5-디메톡시-페닐)-3-옥소-프로피오네이트를 수득한다. 수율:26%. 질량 스펙트럼: 피크:m/e: 378(M+, 40%), 291(100%).
13bb) 1.53g의 3-요오도아닐린 및 2.78㎖의 트리에틸아민을 25㎖의 염화 메틸렌에 용해시키고 10㎖의 염화 메틸렌중의 1.6㎖의 사이클로프로판 카보닐 클로라이드의 용액으로 실온에서 적가처리한다. 혼합물을 실온에서 5시간 더 교반하고, 증발시키고 50㎖의 물에 붓는다. 혼합물을 묽은 염산으로 약간 산성이 되게 하고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 잔사를 톨루엔으로부터 재결정화시킨다. 1.47g의 사이클로프로판카복실산 (3-요오도-페닐)-아미드를 무색 고체로서 단리한다. 수율: 74%. 융점: 133℃.
13bc) 실시예 13ay와 유사하게, 3-요오도아닐린 및 푸로일 클로라이드로부터 푸란-2-카복실산 (푸란-2-카보닐)-(3-요오도-페닐)-아미드를 약간 분홍색을 띠는 결정으로 수득한다. 수율: 58%. 융점: 112℃.
13bd) 2g의 3-요오도아닐린 및 1.26㎖의 테트라하이드로-4H-피란-4-온의 혼합물을 물 분리기에서 50㎖의 톨루엔중에서 4시간동안 비등시킨다. 남아있는 이민 용액을 20㎖의 메탄올로 처리하고 520㎎의 나트륨 보로하이드라이드를 조금씩 첨가한다. 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반한 후 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 3:7 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 559㎎의 (3-요오도-페닐)-(테트라하이드로피란-4-일)-아민을 무색 오일로서 수득한다. 수율: 20%. 질량 스펙트럼: m/e: 303(M+,100%), 245(40%), 219(40%), 130(90%),117(62%).
13be) 실시예 13bb와 유사하게 3-요오도아닐린 및 푸로일 클로라이드로부터 푸란-2-카복실산 (3-요오도-페닐)-아미드를 무색 고체로서 수득한다. 수율: 95%. 질량 스펙트럼: m/e: 313(M+, 60%), 95(100%).
13bf) 3.19g의 푸란-2-카복실산(3-요오도-페닐)-아미드(실시예 13bf)를 2.78㎖의 트리에틸아민 및 100㎎의 4-디메틸아미노피리딘과 함께 25㎖의 염화 메틸렌중에 용해시킨다. 이 혼합물에 1.60g의 사이클로프로판카보닐 클로라이드를 첨가하고 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반한다. 혼합물을 농축시키고 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 3:7 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 1.56g의 사이클로프로판카복실산 (푸란-2-카보닐)-(3-요오도-페닐)-아미드를 무색 고체로서 수득한다. 수율: 58%. 질량 스펙트럼: m/e: 381(20%), 353(28%), 313(86%), 95(75%), 69(100%).
13bg) 실시예 13bb와 유사하게 (3-요오도-페닐)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민(실시예 13bd) 및 사이클로프로판-카보닐 클로라이드로부터 조질의 사이클로프로판카복실산 (3-요오도-페닐)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미드를 무색 오일로서 수득한다. 수율:96%.
13bh) 40㎖의 염화 메틸렌중의 2.64g의 2-하이드록시-5-요오도-벤조산, 0.69g의 사이클로프로필아민 및 3.65g의 사브롬화 탄소의 혼합물을 2.62g의 트리페닐포스핀으로 실온에서 조금씩 첨가하여 처리한다. 2시간후, 혼합물을 여과하고 여액을 농축시킨다. 1:4 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 550㎎의 조질 N-사이클로프로필-2-하이드록시-5-요오도-벤즈아미드를 수득한다. 수율:18%.
13bi) 1.15g의 3-요오도아닐린 및 0.97g의 N-BOC-글리신을 25㎖의 염화 메틸렌에 용해시키고 1.14g의 디사이클로헥실카보디이미드로 0℃에서 조금씩 첨가하여 처리한다. 분리된 우레아를 여과하여 제거하고 여액을 농축시킨다. 톨루엔으로부터 재결정화시켜 무색 결정으로서 t-부틸 [(3-요오도-페닐-카바모일)-메틸]-카바메이트를 수득한다. 수율: 60%. 융점: 126 내지 128℃.
13bj) 2g의 디-2-피리딜-케톤 및 1.51g의 하이드록실아민-염산염을 13㎖의 피리딘에 첨가하고 혼합물을 4시간동안 환류한다. 농축 및 냉각시킨 후 2.95g의 조질 디-2-피리딜 케톤 옥심(염으로 오염됨)을 단리한다. 1.18g의 아세트산 암모늄, 44㎖의 묽은 암모니아, 30㎖의 물 및 30㎖의 에탄올을 첨가하여 현탁액을 만들고 이에 4.5g의 아연 분말을 조금씩 첨가하여 처리한다. 혼합물을 4시간동안 환류하고 냉각시키고 흡인 여과한다. 여액을 농축시키고 잔사를 메탄올로 저작한다. 2.54g의 조질 C,C-디피리딘-2-일-메틸아민을 단리한다. 수율:93%.
1.5g의 C,C-디피리딘-2-일-메틸아민을 50㎖의 염화 메틸렌 및 1.15㎖의 트리에틸아민에 현탁시키고 0℃에서 3-요오도-벤조일 클로라이드의 용액으로 적가처리한다. 1시간후, 0℃에서 붉은색이 도는 현탁액을 농축시키고 잔사를 물에 붓고 염화 메틸렌으로 3회 추출한다. 9:1 염화 메틸렌/메탄올로 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 1.31g의 갈색을 띠는 N-(디-피리딘-2-일-메틸)-3-요오도-벤즈아미드를 수득한다. 수율: 39%. 질량 스펙트럼: 피크: m/e: 415(M+, 8%), 320(44%),231(36%), 184(100%).
13bk) 49.4g의 4-브로모-2-클로로-벤조산을 60㎖의 헥산에 현탁시키고 0.2㎖의 N,N-디메틸포름아미드 및 18.5㎖의 염화 티오닐로 처리하고 아르곤하에서 15시간동안 환류 비등시킨다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고 여과하고 증발시키고 잔사를 다시 60㎖의 톨루엔과 함께 증발시킨다. 조질 오일로서 53g(99%)의 4-브로모-2-클로로-벤조일클로라이드가 수득되며, 이는 정치시 결정화되고, 이를 더 조작하지 않고 다음 단계에서 직접적으로 사용한다.
30.2g의 에틸 3-디메틸아미노아크릴레이트 및 29.3㎖의 트리에틸아민을 180㎖의 톨루엔중에 용해시키고 환류 가열한다. 이 온도에서 50㎖의 톨루엔중의 53g의 4-브로모-2-클로로-벤조일 클로라이드의 용액을 30분에 걸쳐 적가하고 혼합물을 1시간 더 환류 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙욕에서 30분 더 교반한다. 현탁액을 여과하고 트리에틸아민 염산염을 40㎖의 얼음-냉각된 톨루엔으로 세척한다. 여액을 절반 부피로 농축시킨 후, 결정화를 위해 100㎖의 헥산으로 희석시키고 1시간 더 빙욕에서 교반한다. 51.2g(67%)의 에틸 2-(4-브로모-2-클로로-벤조일)-3-디메틸아미노-아크릴레이트를 백색 결정으로서 수득한다. 융점: 101℃.
13bl) 40㎖의 1,2-디클로로에탄중의 3.6g의 에틸 2-(4-브로모-2-클로로-벤조일)-3-디메틸-아미노아크릴레이트(실시예 13bk) 및 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 아르곤을 직접적으로 도입하면서 1시간동안 실온에서 교반한다. 그런 다음, 0.74㎖의 트리에틸아민, 1.66g의 t-부틸디메틸클로로실란 및 1.22㎎의 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하고 혼합물을 24시간동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄중의 실리카겔에 직접적으로 크로마토그래피한다. 4.64g(92%)의 에틸 2-(4-브로모-2-클로로-벤조일)-3-[2-(t-부틸디메틸-실라닐옥시)-1,1-디메틸-에틸아미노]-아크릴레이트를 무색 오일로서 수득한다. 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 520(M+H, 100%), 518(75%).
13bm) 아르곤 하에서 40㎖의 디메틸 설폭사이드에 4.3g의 에틸 2-(4-브로모-2-클로로-벤조일)-3-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1,1-디메틸-에틸아미노]-아크릴레이트(실시예 13bl)를 용해시키고 1.1g의 칼륨 t-부틸레이트로 처리하고 15분간 교반한다. 그런 다음, 혼합물을 1.5시간동안 50℃에서 교반한다. 혼합물을 냉각시킨 후, 200㎖의 물로 희석시키고 생성물을 200㎖ 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 1:1 헥산/에틸 아세테이트로 실리카 겔상에서 정제하고 1:1 헥산/에틸 아세테이트 30㎖로부터 결정화시킨다. 2.45g(62%)의 에틸 7-브로모-1-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1,1-디메틸-에틸]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 백색 결정으로 수득한다. 융점: 133℃.
13bn) 500㎖의 디에틸 탄산염중의 50g의 브로모아세토페논을 20.8g의 수소화 나트륨 분산액(오일중 60%)으로 조금씩 나누어 처리하고 혼합물을 80℃에서 2시간동안 교반한다. 그런 다음, 혼합물을 1.5ℓ의 빙수 및 75㎖의 아세트산에 붓고 1.5ℓ의 에틸 아세테이트로 추출한다. 조질 생성물을 150℃/0.2토르에서 증류시켜 정제한다. 52g(76%)의 에틸 3-(4-브로모-페닐)-3-옥소-프로피오네이트를 황색을 띠는 오일로서 수득한다.
13bo) 3.6g의 에틸 [E/Z]-2-(4-브로모-2-클로로-벤조일)-3-디메틸아미노아크릴레이트(실시예 13bk) 및 1.8g의 D-글루카민을 아르곤을 직접 도입하면서 50℃에서 15분동안 교반한다. 그런 다음, 1.4g의 칼륨 t-부틸레이트를 첨가하고 혼합물을 50℃에서 2시간동안 교반하고 100℃에서 20분 더 교반한다. 점성이 있는 덩어리를 40㎖의 물로 서서히 희석시키고 침전물을 여과하여 제거하고 물로 세척한다. 2.26g(49%)의 (7S,8R,9R,10S,22S,23R,24R,25S)-3,18-디브로모-7,8,9,10,22,23,24, 25-옥타하이드로-5,6,7,8,9,10,20,21,22,23,24,25,26-테트라카하이드로-5,29:14,20-디메테노-디벤조[b,o][7,20,1,14]디옥사디아자사이클로헥사코신-13,15,28,30-테트라온을 잘 용해되지 않는 베이지색 분말로서 수득한다.
10㎖의 피리딘 및 10㎖의 아세트산 무수물중의 1.3g의 이 분말을 192㎎의 4-디메틸아미노피리딘과 함께 실온에서 아르곤하에서 19시간동안 교반한다. 추출: 200㎖의 에틸 아세테이트로 2회, 100㎖의 1N HCl으로 2회, 100㎖의 물로 1회 및 100㎖의 탄산수소 나트륨 용액으로 1회. 크로마토그래피:실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 20:1. 결정화: 10㎖의 뜨거운 에탄올. 827㎎(45%)의 (7S,8R,9R,10S,22S,23R,24R,25S)-7,8,9,10,22,23,24,25-옥타아세톡시-3,18-디브로모-5,6,7,8,9,10,20,21,22,23,24,25,26-테트라카하이드로-5,29:14,20-디메테노-디벤조[b,o][7,20,1,14]디옥사디아자사이클로헥사코신-13,15,28,30-테트라온을 백색 결정으로서 수득한다. 융점: 208℃.
13bp) 70㎖의 아세트산중의 27.1g의 에틸 3-(4-브로모-페닐)-3-옥소-프로피오네이트를 얼음중에서 냉각시키고 12㎖의 물중의 8.3g의 아질산 나트륨의 용액으로 적가처리한다. 그런 다음, 혼합물을 2시간 더 실온에서 교반한 후 80㎖의 물로희석시키고 얼음에서 1시간 더 냉각시킨다. 침전물을 여과하여 제거한다. 28.3g(94%)의 에틸 [E/Z]-3-(4-브로모-페닐)-2-하이드록시이미노-3-옥소-프로피오네이트를 백색 결정으로서 수득한다. 융점: 149℃.
13bq) 6㎖의 톨루엔중의 600㎎의 에틸 [E/Z]-3-(4-브로모-페닐)-2-하이드록시이미노-3-옥소-프로피오네이트(실시예 13bp), 787㎎의 트리페닐포스핀 및 0.22㎖의 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르를 아르곤하에서 얼음중에서 냉각시키고 0.47㎖의 디에틸 아조디카복실레이트로 적가처리한다. 혼합물을 실온에서 15시간동안 교반하고 증발시키고 잔사를 5:1 헥산/에틸 아세테이트로 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 450㎎(66%)의 에틸 [E/Z]-3-(4-브로모-페닐)-2-(2-메톡시-에톡시이미노)-3-옥소-프로피오네이트를 무색 오일로서 수득한다(축가로 특성을 규명하지 않음).
13br) 40㎖의 아세톤중의 1.5g의 에틸 [E/Z]-3-(4-브로모-페닐)-2-하이드록시이미노-3-옥소-프로피오네이트(실시예 13bp), 0.67㎖의 디메틸 설페이트 및 1g의 탄산 나트륨을 1.5시간동안 환류 비등시키고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 5:1 헥산/에틸 아세테이트중의 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 560㎎(36%)의 에틸 [E/Z]-3-(4-브로모-페닐)-2-메톡시이미노-3-옥소-프로피오네이트를 무색 오일로서 수득한다. 질량 스펙트럼(EI): 피크: 315/313(M+, 1%), 185(100%), 183(85%), 155(25%).
13bs) 70㎖의 아세토니트릴중의 6.8g의 모노에틸 말로네이트 칼륨 염을 아르곤하에서 10℃로 냉각시키고 5.3㎖의 트리에틸아민 및 4.8g의 염화 마그네슘으로처리한다. 생성된 끈적끈적한 현탁액을 실온에서 2시간동안 교반한다. 그런 다음, 다시 10℃로 냉각시키고, 5g의 4-브로모-2-클로로-벤조일 클로라이드를 30분동안 적가한다. 혼합물을 15시간동안 실온에서 교반한 후 농축시킨다. 추출: 100㎖의 톨루엔으로 2회, 100㎖의 찬 1N HCl로 1회 및 100㎖의 물로 2회. 건조시키고 증발시켜 5.2g(85%)의 에틸 3-(4-브로모-2-클로로페닐)-3-옥소-프로피오네이트를 갈색 오일로서 수득하며, 이는 냉장고에서 결정화된다. 융점: 34℃.
13bt) 실시예 13bp와 유사하게 에틸 3-(4-브로모-2-클로로페닐)-3-옥소-프로피오네이트(실시예 13bs)를 이용하여 에틸 [E/Z]-3-(4-브로모-2-클로로페닐)-2-하이드록시이미노-3-옥소-프로피오네이트를 수득한다. 수율:84%. 융점: 102℃.
13bu) 12㎖의 디클로로메탄중의 1.1g의 에틸 [E/Z]-3-(4-브로모-2-클로로페닐)-2-하이드록시이미노-3-옥소-프로피오네이트(실시예 13bt), 1g의 트리페닐클로로메탄, 0.5㎖의 트리에틸아민 및 45㎎의 4-디메틸아미노피리딘을 아르곤하에서 실온에서 3시간동안 교반한다. 추출: 40㎖의 디클로로메탄 및 40㎖의 물로 2회. 크로마토그래피: 실리카 겔, 10:1 헥산/에틸 아세테이트. 1.25g(64%)의 에틸 [E/Z]-3-(4-브로모-2-클로로페닐)-2-트리틸옥시이미노-3-옥소-프로피오네이트를 백색 결정으로서 수득한다. 융점: 119℃.
13bv) 300㎖의 디클로로메탄중의 34.4g(200mmol)의 4-브로모아닐린의 용액을 아르곤하에서 2℃로 냉각시키고 반응 온도가 4℃로 유지되는 속도로 28.2g(100mmol)의 트리플루오로메탄설폰산 무수물의 용액을 적가처리한다. 첨가가 종결된 후 혼합물을 실온으로 가온시키고 이 온도에서 1시간동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 200㎖의 2N 염산 용액으로 처리하고 유기상을 분리한다. 유기상을 100㎖의 2N 염산 용액으로 중성으로 세척한 후 매회 200㎖의 물로 2회 세척한다. 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 고형 조질 생성물을 제공하고, 이를 펜탄중에서 분해시킨다. 융점 52 내지 54℃의 무색 분말로서 18.69g(61.5%)의 N-(4-브로모페닐)-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드를 수득한다. 6.75g(22%)의 생성물을 모액으로부터 추가로 수득할 수 있다.
13bw) 15㎖의 아세톤중의 1.52g(5mmol)의 N-(4-브로모페닐)-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드(실시예 13bv), 1.56g(10mmol)의 4-메톡시벤질 클로라이드 및 1.38g(10mmol)의 분말 탄산 칼륨의 현탁액을 18시간동안 환류교반한다. 그런 다음, 혼합물을 농축시키고 잔사를 100㎖의 물 및 100㎖의 에틸 아세테이트중에 취하고, 유기상을 분리하고, 수성상을 매회 100㎖의 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합한 유기상을 포화 염화 나트륨 용액으로 중성으로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시킨다. 생성된 황색 오일을 95:5 헥산/에틸 아세테이트로 플래시 크로마토그래피한다. 2.06g(97%)의 N-(4-브로모페닐)-C,C,C-트리플루오로-N-(4-메톡시-벤질)-메탄설폰아미드를 무색, 점성의 오일로서 수득한다. MS(EI): 423 및 425(M+, 3%), 121([CH2-C6H4-OCH3]+, 100%).
13bx) 25㎖의 에틸 오르토포르메이트중의 1.52g(5mmol)의 N-(4-브로모페닐)-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드(실시예 13bv)의 용액을 6시간동안 환류가열한다. 그런 다음, 쉽게 휘발하는 성분을 물-제트 진공중에서 유거시키고 잔사를95:5 헥산/에틸 아세테이트로 플래시 칼럼상에서 크로마토그래피한다. 담황색 오일로서 1.55g(93%)의 N-(4-브로모페닐)-N-에틸-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드를 수득한다. MS(EI): 331 및 333(M+, 44%), 198 및 200([M-SO2CF3]+, 80%), 118[M-(SO2CF3+ HBr)]+, 100%).
13by) 30㎖의 메틸 오르토포르메이트중의 1.82g(6mmol)의 N-(4-브로모페닐)-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드(실시예 13bv)의 용액을 23시간동안 환류가열한다. 그런 다음, 쉽게 휘발하는 성분을 진공중에서 유거시킨다. 융점 59 내지 60℃의 무색 고체로서 1.83g(96%)의 N-(4-브로모페닐)-N-메틸-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드를 수득한다.
13bz) 실시예 13bw와 유사하게, N-(4-브로모페닐)-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드(실시예 13bv) 및 요오드화 이소부틸로부터 N-(4-브로모페닐)-N-이소부틸-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드를 갈색 오일로서 수득한다. 수율: 30%. MS(EI): 359 및 361(M+, 62%), 228 및 226([M-SO2CF3]+, 41%), 184[M-(SO2CF3+ C3H7)]+, 100%).
13ca) 실시예 13bw와 유사하게, N-(4-브로모페닐)-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드(실시예 13bv) 및 에틸 브로모아세테이트로부터 [(4-브로모페닐)-(트리플루오로메틸설포닐)-아미노]-아세테이트를 황색 오일로서 수득한다. 수율: 67%. MS(EI): 389 및 391(M+, 56%), 183 및 185([Br-C6H4-NCH2]+, 100%).
13cb) 실시예 13bv와 유사하게, 3-브로모아닐린 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물로부터 N-(3-브로모페닐)-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드를 수득한다. 펜탄으로부터 재결정화시켜 융점 78 내지 79℃의 무색 결정을 수득한다. 수율: 67%.
13cc) 실시예 13by와 유사하게, N-(3-브로모페닐)-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드(실시예 13cb) 및 메틸 오르토포르메이트로부터 N-(3-브로모페닐)-N-메틸-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드를 무색 오일로서 수득한다. 수율: 81%. MS(EI): 317 및 319(M+, 68%), 184 및 186([M-SO2CF3]+, 100%).
13cd) 실시예 13by와 유사하게, N-(3-브로모페닐)-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드(실시예 13cb) 및 에틸 오르토포르메이트로부터 N-(3-브로모페닐)-N-에틸-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드를 황색을 띤 오일로서 수득한다. 수율: 83%. MS(EI): 331 및 333(M+, 82%), 198 및 200([M-SO2CF3]+, 82%), 118[M-(SO2CF3+ HBr)]+, 100%).
실시예 14
에티닐 화합물 IV의 제조
14a) 7㎖의 트리에틸아민 및 7㎖의 디메틸포름아미드중의 에틸 1-에틸-6-브로모-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 13h), 1.94㎖의 에티닐-트리메틸실란, 70㎎의 비스-트리메틸포스핀-이염화 팔라듐 및 2.5㎎의 요오드화 구리(I)의 혼합물을 60℃에서 9시간동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 100㎖의 물로 처리하고 매회 50㎖의 염화 메틸렌으로 2회 추출한다. 합한 유기상을 각각 250㎖의 물로 2회 및 250㎖의 포화 염화 나트륨 수용액으로 1회 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 조질 생성물을 1:1 n-헥산/에틸 아세테이트로 산화 알루미늄(중성, III 급)상에서 크로마토그래피한다. 1.27g(80%)의 에틸 1-에틸-6-트리메틸실릴-에티닐-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 수득한다.
5㎖의 메탄올중의 1.26g의 에틸 1-에틸-6-트리메틸실릴에티닐-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트의 현탁액을 실온에서 4㎖의 1N 수산화 칼륨 수용액으로 처리하고 1시간동안 교반한다. 메탄올을 진공중에서 유거시키고 잔사를 50㎖의 물로 처리한다. 현탁액을 매회 50㎖의 염화 메틸렌으로 3회 추출한다. 합한 유기상을 150㎖의 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 조질 생성물을 5㎖의 염화 메틸렌으로 저작하고 흡인하에서 여과하여 제거하고 건조시킨다. 0.695g(69%)의 에틸 1-에틸-6-에티닐-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 베이지색 고체로서 수득한다. 융점: 185 내지 187℃.
14b) 실시예 14a와 유사하게, 에틸 7-브로모-4-하이드록시-퀴놀린-3-카복실레이트(문헌[J. Am. Chem. Soc. 71, 3226(1949)])로부터 에틸 7-에티닐-4-하이드록시-퀴놀린-3-카복실레이트를 베이지색 고체로서 수득한다. 수율:98%. 질량 스펙트럼: 피크: 241(M+, 42%), 195(100%), 167(14%).
14c) 실시예 14a와 유사하게, 에틸 7-브로모-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 13e)로부터 에틸 7-에티닐-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율:78%. 융점: 156 내지 158℃.
14d) 실시예 11a 및 11b와 유사하게, 에틸 1-벤질-7-브로모-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 13f)로부터 에틸 1-벤질-7-에티닐-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율:97%. 융점: 181 내지 182℃.
14e) 10g의 6-브로모-2-나프톨, 13.4g의 이미다졸 및 15g의 t-부틸디메틸클로로실란을 75㎖의 디메틸포름아미드중에서 18시간동안 실온에서 교반한다. 그런다음, 500㎖의 에테르를 첨가하고 유기상을 매회 100㎖로 물로 5회 세척한다. 유기상을 농축시키고 잔사를 고진공속에서 건조시킨다. 15.0g의 6-브로모-2-t-부틸-디메틸실릴옥시-나프탈린을 황색을 띤 고체로서 단리한다. 수율: 99%. 질량 스펙트럼(ISP): m/e: 338 및 336(M+, 각각의 경우 34%), 281(100%), 279(98%), 200(98%).
실시예 14a와 유사하게 6-브로모-2-t-부틸-디메틸실릴옥시-나프탈린으로부터 상응하는 6-에티닐-2-나프톨을 황색을 띤 오일로서 수득한다. 수율: 38%. 질량 스펙트럼(ISP): m/e: 168(M+, 100%), 139(38%).
14f) 20㎖의 N,N-디메틸포름아미드중의 2g의 4-브로모아세토페논, 2.8㎖의 에티닐트리메틸실란, 140㎎의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드, 3㎖의 트리에틸아민 및 14㎎의 요오드화 구리(I)를 50℃에서 아르곤하에서 2시간동안 교반한다. 용매를 증류시킨 후, 잔사를 50㎖의 에틸 아세테이트로 1회 추출하고, 50㎖의 1N HCl로 1회 추출하고 50㎖의 물로 2회 추출한다. 조질 생성물을 10:1 헥산/에틸 아세테이트중에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고 벌브-튜브(bulb-tube) 오븐중의 120℃/0.1 토르에서 증류시킨다. 1.74g(80%)의 무색 오일을 수득한다. 이를 17㎖의 메탄올에 용해시키고 110㎎의 탄산 칼륨으로 처리하고 실온에서 1.5시간동안 교반한다. 증발시킨 후, 생성물을 20㎖의 에틸 아세테이트 및 20㎖의 물로 추출한 후 10㎖의 헥산으로부터 결정화시킨다. 0.8g(71%)의 1-(4-에티닐-페닐)-에타논을 백색 결정으로서 수득한다. 융점: 71℃.
실시예 15
화학식 I의 비닐/에티닐 화합물의 제조
15a) 2㎖의 디메틸포름아미드중의 197㎎의 5-(3,4-디메톡시-5-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민, 155㎎의 2-에티닐-나프탈렌(문헌[Bull. Soc. Chim. Fr. [3], 7, 648(1892)]), 108㎎의 탄산 칼륨, 14㎎의 트리페닐포스핀 및 5㎎의 요오드화 구리(I)의 혼합물을 100℃에서 4시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 50㎖의 물에 붓고 매회 50㎖의 염화 메틸렌으로 3회 추출한다. 유기상을 50㎖의 물에 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시킨다. 조질 생성물을 에틸 아세테이트/n-헥산으로부터 재결정화시킨다. 121㎎(58%)의 5-[3,4-디메톡시-5-(나프탈렌-2-일에티닐)-벤질]-피리미딘-2,4-디아민을 황색을 띤 고체로서 수득한다. 융점: 152 내지 155℃.
15b) 실시예 15a와 유사하게 5-(3,4-디메톡시-5-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민 및 페닐 아세틸렌을 이용하여 5-[3,4-디메톡시-5-(페닐에티닐)-벤질]-피리미딘-2,4-디아민을 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율: 17%. 융점: 166 내지 168℃.
15c) 실시예 15a와 유사하게 5-(3,4-디메톡시-5-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민 및 에틸 1-에틸-6-에티닐-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 이용하여 에틸 1-에틸-6-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산을 베이지색 고체로서 수득한다. 수율: 53%. 질량 스펙트럼: 피크: 527(M+, 100%), 512(63%), 466(96%).
15d) 실시예 15a와 유사하게 5-(3,4-디메톡시-5-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민 및 에틸 7-에티닐-4-하이드록실-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 5b)를 이용하여 에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-하이드록시-퀴놀린-3-카복실레이트를 베이지색 고체로서 수득한다. 수율: 43%. 융점: 230℃ 초과. 질량 스펙트럼: 피크: 499(M+, 44%), 484(11%), 453(21%). 화합물은 상응하는 4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린 화합물과 토토머성 평행을 이룬다.
15e) 실시예 15a와 유사하게 5-(3,4-디메톡시-5-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민 및 에틸 7-에티닐-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 14c)를 이용하여 에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 베이지색 고체로서 수득한다. 수율: 28%. 융점: 230℃ 초과. 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 514.5(M+ +H, 100%).
15f) 실시예 15a와 유사하게 5-(3,4-디메톡시-5-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민 및 에틸 1-벤질-7-에티닐-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 14d)를 이용하여 에틸 1-벤질-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 베이지색 고체로서 수득한다. 수율: 52%. 융점: 223 내지 225℃.
15g) 2㎖의 디메틸포름아미드중의 193㎎의 5-(3,4-디메톡시-5-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민, 224㎎의 에틸 1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-비닐-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(문헌[J. Heterocyclic Chem., 28, 1581(1991)]), 26㎎의 트리페닐포스핀, 0.084㎖의 트리에틸아민 및 11.2㎎의 아세트산 팔라듐의 혼합물을 100℃에서 5시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 50㎖의 물에 붓고 매회 25㎖의 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기상을 매회 25㎖의 2N 수성 염산으로 2회 세척한다. 염산 상을 중탄산 나트륨으로 염기성이 되게 하고 매회 25㎖의 염화 메틸렌으로 3회 추출한다. 합한 유기상을 25㎖의 물로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시킨다. 조질 생성물을 염화 메틸렌/디에틸 에테르로부터 재결정화시킨다. 140㎎(49%)의 에틸 (E)-7-[2-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-비닐]-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 황색을 띤 고체로서 수득한다. 질량 스펙트럼(ISP): 578(M+ +H, 100%).
15h) 실시예 15g와 유사하게 5-(3,4-디메톡시-5-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민 및 에틸 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-비닐-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(문헌[J. Heterocyclic Chem., 28, 1581(1991)])를 이용하여 에틸 (E)-7-[2-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-비닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율: 42%. 질량 스펙트럼(FAB): 550.6(M+ +H, 100%).
15i) 실시예 15g와 유사하게 5-(3,4-디메톡시-5-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민 및 1-사이클로헥실-4-옥소-7-비닐-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 13aj)를 이용하여 에틸 (E)-1-사이클로헥실-7-[2-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-비닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 베이지색 비결정질 고체로서 수득한다. 수율: 45%. 질량 스펙트럼(FAB): 피크: 584(M+ +H, 100%), 558(2%), 519(3%), 503(4%).
15j) 실시예 15a와 유사하게 6-에티닐-2-나프톨(실시예 14e)을 이용하여 갈색을 띤 고체로서 6-[5-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-나프탈렌-2-올을 수득한다. 수율: 29%. 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 427(M+ +H, 100%).
실시예 16
화학식 I의 비닐/에티닐 화합물의 전환
16a) 50㎖의 메탄올중의 250㎎의 에틸 1-사이클로프로필-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 12a) 및 50㎎의 5% 챠콜상의 팔라듐의 현탁액을 표준 수소압에서 수소화시킨다. 반응 혼합물을 6시간후 여과한다. 여액을 농축시키고 조질 생성물을 20㎖ 및 10㎖의 에틸아세테이트로 순차적으로 저작하고 흡인하에서 여과하여 제거한다. 133㎎(53%)의 에틸 (Z)-7-[2-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-비닐]-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 무색 고체로서 수득한다. 융점: 220℃ 초과. 질량 스펙트럼: 피크: 577(M+, 100%), 562(35%), 530(28%), 516(68%), 474(45%).
16b) 35㎖의 디메틸포름아미드 및 35㎖의 아세트산중의 342㎎의 에틸 1-사이클로프로필-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 12a) 및 70㎎의 10% 챠콜상의 팔라듐의 현탁액을 표준 수소압에서 수소화시킨다. 반응 혼합물을 6시간후 여과하고 여액을 50℃ 고진공하에서 농축시킨다. 황색 잔사를 100㎖의 1N 수산화 나트륨 수용액으로 처리하고 매회 50㎖의 염화 메틸렌으로 3회 추출한다. 합한 유기상을 50㎖의 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시킨다. 조질 생성물을 10㎖의 뜨거운 에틸 아세테이트로 저작하고 흡인하에서 여과하여 제거한다. 275㎎(80%)의 에틸 1-사이클로프로필-7-[2-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-에틸]-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 황색을 띤 고체로서 수득한다. 융점: 218 내지 220℃.
16c) 0.51g의 에틸 1-사이클로프로필-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 12a)를 7㎖의 에탄올 및 7㎖의 2N 수산화 나트륨 수용액에서 1시간동안 환류한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 25% 수성 염산으로 산성화시킨다. 침전된 물질을 흡인하에서 여과하여 제거하고 20㎖의 물, 20㎖의 에탄올 및 20㎖의 에테르로 세척하고 건조시킨다. 444㎎(86%)의 1-사이클로프로필-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산 염산염을 무색 고체로서 수득한다. 융점: 230℃ 초과. 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 548.5(M+ +H, 100%).
16d) 실시예 16c와 유사하게 에틸 (Z)-7-[2-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-비닐]-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 16a)를 이용하여 (Z)-7-[2-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-비닐]-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염을 무색 고체로서 수득한다. 융점: 230℃ 초과. 수율: 42%. 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 549(M+, 14%), 505(100%), 490(56%), 450(21%), 123(58%).
16e) 실시예 16c와 유사하게 에틸 1-사이클로프로필-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 12b)를 이용하여 1-사이클로프로필-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 트리플루오로아세테이트를 무색 고체로서 수득한다. 수율: 54%. 융점: 230℃ 초과. 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 530(M+ +H, 100%).
16f) 실시예 16c와 유사하게 에틸 1-에틸-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 12c)를 이용하여 1-에틸-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염을 무색 고체로서 수득한다. 수율: 38%. 융점: 230℃ 초과. 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 546.5(M+ +H, 100%).
16g) 실시예 16c와 유사하게 메틸 6-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-니코티네이트(실시예 12d)를 이용하여 6-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-니코틴산 염산염을 수득한다. 수율: 31%. 융점: 211℃ 초과(분해). 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 406(M+ +H, 100%).
16h) 실시예 16c와 유사하게 에틸 1-에틸-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 12g)를 이용하여 1-에틸-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염을 연한 베이지색 고체로서 수득한다. 수율: 60%. 융점: 230℃ 초과. 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 500(M+ +H, 100%).
16i) 실시예 16c와 유사하게 에틸 (E)-7-[2-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-비닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 15h)를 이용하여 (E)-7-[2-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-비닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산을 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율: 39%. 융점: 230℃ 초과. 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 530.3(M+ -H, 100%).
16j) 실시예 16c와 유사하게 에틸 6-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-나프탈렌-2-카복실레이트(실시예 12e)를 이용하여 6-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-나프탈렌-2-카복실산 염산염을 베이지색 고체로서 수득한다. 수율: 88%. 융점: 230℃ 초과. 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 455.4(M+ +H, 100%).
16k) 실시예 16c와 유사하게 에틸 1-에틸-6-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 15c)를 이용하여 1-에틸-6-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염을 베이지색 고체로서 수득한다. 수율: 93%. 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 500.4(M+ +H, 100%).
16l) 실시예 16c와 유사하게 에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-하이드록시-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 15d)를 이용하여 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-하이드록시-퀴놀린-3-카복실산 염산염을 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율: 94%. 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 472.4(M+ +H, 100%).
16m) 실시예 16c와 유사하게 에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 15e)를 이용하여 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염을 베이지색 고체로서 수득한다. 수율: 52%. 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 486(M+ +H, 100%).
16n) 실시예 16c와 유사하게 메틸 4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-2-하이드록시벤조에이트(실시예 12f)를 이용하여 4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-2-하이드록시-벤조산 염산염을 무색 고체로서 수득한다. 수율: 40%. 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 421(M+ +H, 100%).
16o) 실시예 16c와 유사하게 에틸 1-사이클로프로필-7-[2-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-에틸]-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 16b)를 이용하여 1-사이클로프로필-7-[2-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]에틸]-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염을 무색 고체로서 수득한다. 수율: 72%. 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 552.3(M+ +H, 100%).
16p) 실시예 16c와 유사하게 에틸 1-벤질-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 15f)를 이용하여 1-벤질-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염을 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율: 92%. 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 562.4(M+ +H, 100%).
16q) 실시예 16c와 유사하게 에틸 (E)-7-[2-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-비닐]-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 15g)를 이용하여 (E)-7-[2-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-비닐]-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염을 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율: 77%. 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 550.3(M+ +H, 100%).
16r) 실시예 16c와 유사하게 에틸 1-사이클로헥실-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 12h)를 이용하여 1-사이클로헥실-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염을 베이지색 고체로서 수득한다. 수율: 94%. 융점: 230℃ 초과. 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 554.4(M+ +H, 100%).
16s) 실시예 16c와 유사하게 에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1-프로필-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 12i)를 이용하여 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1-프로필-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염을 베이지색 고체로서 수득한다. 수율: 88%. 융점: 230℃ 초과. 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 514.4(M+ +H, 100%).
16t) 실시예 16c와 유사하게 에틸 1-사이클로프로필메틸-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1-프로필-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 12j)를 이용하여 1-사이클로프로필메틸-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1-프로필-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염을 베이지색 고체로서 수득한다. 수율: 98%. 융점: 230℃ 초과. 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 526.3(M+ +H, 100%).
16u) 실시예 16c와 유사하게 에틸 1-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-1-(2-하이드록시-에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 12k)를 이용하여 1-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-1-(2-하이드록시-에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염을 베이지색 고체로서 수득한다. 수율: 82%. 융점: 230℃ 초과. 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 516.1(M+ +H, 100%).
16v) 실시예 16c와 유사하게 에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-1-{2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-에틸}-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 12l)를 이용하여 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-1-{2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-에틸}-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염을 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율: 76%. 융점: 153℃ 초과(분해). 질량 스펙트럼(FAB): 피크: 604(M+ +H, 100%).
16w) 실시예 16c와 유사하게 에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1-피리딘-4-일메틸-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 12m)를 이용하여 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1-피리딘-4-일메틸-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 이염산염을 무색 고체로서 수득한다. 수율: 77%. 융점: 230℃ 초과. 질량 스펙트럼(FAB): 피크: 563(M+ +H, 100%).
16x) 실시예 16c와 유사하게 에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-1-에틸-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복실레이트(실시예 12n)를 이용하여 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-1-에틸-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산 염산염을 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율: 86%. 융점: 230℃ 초과. 질량 스펙트럼(FAB): 피크: 501(M+ +H, 100%).
16y) 실시예 16c와 유사하게 에틸 1-사이클로펜틸-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 12o)를 이용하여 1-사이클로펜틸-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염을 베이지색 고체로서 수득한다. 수율: 83%. 융점: 230℃ 초과. 질량 스펙트럼(FAB): 피크: 540(M+ +H, 100%).
16z) 실시예 16c와 유사하게 에틸 1-아다만탄-1-일-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 12p)를 이용하여 1-아다만탄-1-일-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염을 베이지색 고체로서 수득한다. 수율: 82%. 융점: 230℃ 초과(분해). 질량 스펙트럼(ISP): Spitzen u.a. 606.3(M+ +H, 100%).
16aa) 실시예 16c와 유사하게 에틸 1-비사이클로[2.2.1]-헵트-2-일-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 12q)를 이용하여 1-비사이클로-[2.2.1]-헵트-2-일-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염을 베이지색 고체로서 수득한다. 수율: 60%. 융점: 230℃ 초과. 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 566.0(M+ +H, 100%).
16ab) 실시예 16c와 유사하게 에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 12r)를 이용하여 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염을 무색 고체로서 수득한다. 수율: 69%. 질량 스펙트럼: 피크: 584(M+ +H, 19%), 522(5%), 472(100%).
16ac) 실시예 16c와 유사하게 에틸 1-t-부틸-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 12s)를 이용하여 1-t-부틸-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염을 베이지색 고체로서 수득한다. 수율: 82%. 융점: 211℃ 초과(분해). 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 528.5(M+ +H, 100%), 472.4(48%).
16ad) 4㎖의 염화 메틸렌 및 0.4㎖의 아니솔중의 0.415g의 에틸 1-(트랜스-4-t-부톡시-카보닐아미노-사이클로헥실)-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 12t)의 현탁액을 19.㎖의 트리플루오로아세트산으로 아르곤하에서 0℃에서 처리한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 실온에서 4시간동안 교반한다. 얼음으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 10㎖의 디에틸 에테르로 처리한다. 분리된 결정을 흡인하에서 여과하여 제거하고 디에틸 에테르로 세척하고 건조시킨다. 조질 생성물을 50㎖의 물에 용해시키고, 생성된 현탁액을 여과하고 여액을 동결건조시킨다. 0.39g(92%)의 에틸 1-(트랜스-4-아미노-사이클로헥실)-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 베이지색 비결정질 고체로서 수득한다. 질량 스펙트럼(FAB): 피크: 597(M+ +H, 100%), 500(90%), 454(92%).
16ae) 실시예 16c와 유사하게 에틸 1-(트랜스-4-아미노-사이클로헥실)-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트 트리플루오로아세테이트(실시예 16ad)를 이용하여 1-(트랜스-4-아미노-사이클로헥실)-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 이염산염을 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율: 53%. 융점: 230℃ 초과. 질량 스펙트럼: 피크: 569(M+ +H, 37%), 472(44%), 454(100%).
16af) 실시예 16c와 유사하게 에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1-피페리딘-4-일메틸-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 12u)를 이용하여 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1-피페리딘-4-일메틸-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염을 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율: 83%. 융점: 230℃ 초과. 질량 스펙트럼(FAB): 피크: 569(M+ +H, 100%).
16ag) 실시예 16c와 유사하게 에틸 1-사이클로프로필-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 12v)를 이용하여 1-사이클로프로필-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염을 베이지색 고체로서 수득한다. 수율: 96%. 융점: 230℃ 초과. 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 512.1(M+ +H, 100%).
16ah) 실시예 16c와 유사하게 에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 12w)를 이용하여 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1-(2,2,2-트리플루로오-에틸)-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염을 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율: 76%. 융점: 222℃ 초과(분해). 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 554.3(M+ +H, 100%).
16ai) 실시예 16c와 유사하게 에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1-페닐-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 12x)를 이용하여 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1-페닐-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염을 베이지색 고체로서 수득한다. 수율: 74%. 융점: 221℃ 초과(분해). 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 548.4(M+ +H, 100%).
16aj) 50㎖의 물중의 0.2g의 1-에틸-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산(3-디메틸아미노-프로필)-아미드(실시예 12z)의 현탁액을 0.1N 메탄설폰산 수용액으로 처리하여 약간 탁한 용액을 수득한다. 이 용액을 여과하고 여액을 동결건조시킨다. 1-에틸-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 (3-디메틸아미노-프로필)-아미드 디메탄설포네이트를 황색을 띠는 비결정질 고체로서 수득한다. 질량 스펙트럼(FAB): 피크: 584(M+ +H).
16ak) 실시예 16aj와 유사하게 2-디메틸아미노-에틸 1-에틸-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 12ab)를 이용하여 2-디메틸아미노에틸 1-에틸-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트 트리메탄설포네이트를 담황색 비결정질 고체로서 수득한다. 수율: 99%. 질량 스펙트럼(FAB): 피크: 571(M+ +H, 8%), 500(100%).
16al) 실시예 16aj와 유사하게 2-디이소프로필아미노-에틸 1-사이클로헥실-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 12ac)를 이용하여 2-디이소프로필아미노-에틸 1-사이클로헥실-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트 메탄설포네이트를 무색 고체로서 수득한다. 수율: 95%. 융점: 139℃ 초과(분해). 질량 스펙트럼(FAB): 피크: 681(M+ +H, 7%), 554(58%), 341(100%).
16am) 실시예 16aj와 유사하게 2-모르폴린-4-일-에틸 1-사이클로헥실-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 12ad)를 이용하여 2-모르폴린-4-일-에틸 1-사이클로헥실-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트 디메탄설포네이트를 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율: 98%. 융점: 124℃ 초과. 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 667.2(M+ +H, 28%), 554.2(41%), 536.3(31%), 334.5(100%).
16an) 실시예 16c와 유사하게 에틸 1-사이클로헥실-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-8-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 12ae)를 이용하여 1-사이클로헥실-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-8-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염을 무색 고체로서 수득한다. 수율: 92%. 융점: 194℃ 초과(분해). 질량 스펙트럼(FAB): 피크: 584(M+ +H, 100%).
16ao) 실시예 16c와 유사하게 에틸 (E)-1-사이클로헥실-7-[2-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-비닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 15i)를 이용하여 (E)-1-사이클로헥실-7-[2-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]비닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염을 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율: 98%. 융점: 230℃ 초과. 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 556.6(M+ +H, 100%).
16ap) 실시예 16c와 유사하게 메틸 5-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-2-하이드록시-벤조에이트(실시예 12ah)를 이용하여 5-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-2-하이드록시-벤조산 염산염을 베이지색 고체로서 수득한다. 수율: 39%. 융점: 230℃ 초과. 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 421.4(M+ +H, 100%).
16aq) 실시예 16c와 유사하게 에틸 1-사이클로헥실-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 12ai)를 이용하여 1-사이클로헥실-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염을 황색을 띤 고체로서 수득한다. 수율: 89%. 융점: 230℃ 초과. 질량 스펙트럼(FAB): 피크: 590(M+ +H, 100%), 526(2%), 494(3%).
16ar) 5㎖의 메탄올중의 0.33g의 1-사이클로헥실-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염(실시예 16aq)의 현탁액을 2㎖의 28% 수산화 나트륨 수용액으로 처리하고 5시간동안 환류한다. 베이지색 현탁액을 실온으로 냉각시키고 25% 수성 염산으로 산성화시킨다. 침전된 물질을 흡인하에서 여과하여 제거하고, 10㎖의 물, 10㎖의 에탄올 및 10㎖의 에테르로 세척하고 건조시킨다. 0.264g(78%)의 1-사이클로헥실-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염을 베이지색 고체로서 수득한다. 수율: 78%. 융점: 205℃ 초과(분해). 질량 스펙트럼(FAB): 피크: 602(M+ +H, 100%), 588(10%), 520(7%).
16as) 실시예 16c와 유사하게 에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-6,8-디플루오로-4-옥소-1-페닐-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 12aj)를 이용하여 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-6,8-디플루오로-4-옥소-1-페닐-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염을 베이지색 고체로서 수득한다. 수율: 72%. 융점: 230℃ 초과. 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 684.3(M+ +H, 100%).
16at) 145㎎의 3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-하이드록시-5-메톡시-벤즈알데하이드(실시예 12ao)를 5㎖의 메탄올중에 용해시키고 80㎎의 나트륨 보로하이드라이드로 0℃에서 처리한다. 혼합물을 15분 더 실온에서 교반한 후 농축시키고 잔사를 9:1 염화 메틸렌/메탄올로 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-하이드록시메틸-6-메톡시-페놀을 무색 고체로서 단리한다. 수율: 74%. 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 437.5(M+ +H, 100%).
16au) 2.5㎖의 THF, 2.5㎖의 물 및 2.5㎖의 6N 염산중의 146㎎의 [5-3-(3,5-비스-메톡시메톡시-나프탈렌-2-일에티닐)-4,5-디메톡시벤질]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 12ap)을 50℃에서 7.5시간동안 환류시킨다. 혼합물을 농축시키고 잔사를 9:1 염화 메틸렌/메탄올로 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 59㎎의 6-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-나프탈렌-1,7-디올을 황색을 띤 고체로서 단리한다. 수율: 48%. 질량 스펙트럼: 피크: 443(M+ +H, 100%).
16av) 실시예 16at와 유사하게 3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4,5-디메톡시-벤즈알데하이드(실시예 12aq)를 이용하여 [3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4,5-디메톡시-페닐]-메탄올을 무색 고체로서 수득한다. 수율: 53%. 질량 스펙트럼: 피크: 451(M+ +H, 100%).
16ax) 실시예 16ar과 유사하게 에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 12ax)를 이용하여 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염을 베이지색 고체로서 수득한다. 수율: 76%. 융점: 165℃(분해).
16ay) 실시예 16ar과 유사하게 에틸 3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4,5-디메톡시-벤조산(실시예 12ba)을 이용하여 상응하는 3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4,5-디메톡시-벤조산 염산염을 무색 고체로서 수득한다. 수율: 83%. 질량 스펙트럼: 피크:m/e: 465(M+ +H, 100%), 256(15%).
16az) 실시예 16ar과 유사하게 에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 12bc)를 이용하여 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산을 베이지색 고체로서 수득한다. 수율: 78%. 융점: 253℃.
16ba) 75㎎의 t-부틸 (3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에테닐]-페닐카바메이트(실시예 12bn))를 2㎖의 에틸 아세테이트중에 용해시키고 에테르중의 염화수소의 포화 용액 몇 방울로 처리한다. 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반한 후 농축시킨다. 66㎎의 t-부틸 3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐카바메이트를 갈색을 띤 고체로서 단리한다. 수율: 100%. 융점: 179℃(분해).
16bb) 150㎎의 디에틸 [4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐]-포스포네이트(실시예 12bo)를 7㎖의 에탄올중에 용해시키고 2㎖의 2N 수산화 나트륨 용액으로 처리한다. 용액을 45분동안 환류한 후 냉각시키고 물/아세토니트릴로 MCl-겔상에서 크로마토그래피한다. 74㎎의 모노에틸[4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐]-포스포네이트나트륨염을 단리한다. 수율: 50%. 질량 스펙트럼: 피크: m/e: 491(M+ +Na, 10%), 469.2(M+ +H, 100%), 419.4(15%), 413.3(20%), 391.3(45%).
16bc) 150㎎의 디에틸 [4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐]-포스포네이트(실시예 12bo)를 5㎖의 에탄올중에 용해시키고 5㎖의 2N 수산화 나트륨 용액으로 처리한다. 용액을 2시간동안 환류한 후 냉각시키고 물/아세토니트릴로 MCl-겔상에서 크로마토그래피한다. 43㎎의 [4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐]-포스폰산 이나트륨염을 단리한다. 수율: 29%. 질량 스펙트럼: 피크: m/e: 463(M+ +Na, 30%), 441(M+ +H, 100%), 412(22%).
16bd) 0.5g의 에틸 1-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1,1-디메틸-에틸]-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트(실시예 12bp)를 아르곤하에서 10㎖의 테트라하이드로푸란중에 용해시키고 얼음에서 냉각시킨다. 그런 다음, 테트라하이드로푸란중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1M 용액 0.8㎖를 첨가한다. 혼합물을 가온시키고 실온에서 15분 더 교반한다. 그런 다음, 109:1 디클로로메탄/메탄올중의 실리카 겔상에 직접적으로 크로마토그래피하고 5㎖의 메탄올로부터 결정화시킨다. 209㎎(50%)의 에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-1-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트를 백색 결정으로서 수득한다. 융점: 224℃.
16be) 150㎎의 에틸 [E/Z]-2-{2-클로로-4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-벤조일}-3-디메틸아미노-아크릴레이트(실시예 12br)를 0℃에서 4㎖의 에탄올중에 용해시키고 0.3㎖의 1N 수산화 나트륨 용액으로 처리하고 80℃에서 10분동안 교반한다. 그런 다음, 혼합물을 생성물이 분리될 때까지 과량의 1N 염산으로 산성화시킨다. 33㎎(22%)의 에틸 [E/Z]-2-{2-클로로-4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-벤조일}-3-에톡시-아크릴레이트를 베이지색 결정으로서 수득한다. 융점: 250℃ 초과. 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 537.4(M+H, 100%), 509.4(15%), 419.4(15%).
16bf) 140㎎의 (7S,8R,9R,10S,22S,23R,24R,25S)-7,8,9,10,22,23,24,25-옥타아세톡시-3,18-비스-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐-에티닐]-5,6,7,8,9,10,20,21,22,23,24,25,26-테트라카하이드로-5,29:14,20-디메테노-디벤조[b,o][7,20,1,14]디옥사디아자사이클로헥사코신-13,15,28,30-테트라온(실시예 12bu)을 2㎖의 에탄올 및 1N NaOH중에서 20분동안 환류 비등시킨다. 그런 다음 혼합물을 2㎖의 에탄올 및 2㎖의 1N HCl로 처리하면 생성물이 분리된다. 70㎎(62%)의 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1-(2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실)-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산을 황색 결정으로서 수득한다. 융점: 250℃(분해). 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 636.4(M+H, 100%).
16bg) 200㎎의 에틸 [E/Z]-3-{4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐}-2-하이드록시이미노-3-옥소-프로피오네이트(실시예 12 bu)를 6㎖의 에탄올 및 6㎖의 1N NaOH중에서 80℃에서 1시간동안 교반한 후 증발시킨다. 잔사를 2㎖의 물중에 용해시키고 1N HCl로 pH 5로 산성화시킨다. 146㎎(77%)의 [E/Z]-3-{4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐}-2-하이드록시이미노-3-옥소-프로피온산을 황색 결정으로서 수득한다. 융점: 245℃(분해). 질량 스펙트럼(EI): 피크: 474(M+H, 55%), 412(30%), 403(100%).
16bh) 실시예 16bg와 유사하게 에틸 [E/Z]-3-{4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐}-2-메톡시이미노-3-옥소-프로피오네이트를 이용하여 4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-벤조산을 수득한다. 수율: 76%. 융점: 190℃(분해). 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 403(M-H, 100%).
16bi) 2.8㎖의 트리플루오로아세트산중의 380㎎의 에틸 [E/Z]-3-{2-클로로-4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐}-3-옥소-2-트리틸옥시이미노-프로피오네이트(실시예 12by)를 0.064㎖의 트리에틸실란으로 실온에서 처리하고 2시간동안 교반한 후, 농축시킨다. 잔사를 pH 5의 물에 취하고 디클로로메탄으로 추출한다. 크로마토그래피: 실리카 겔; 디클로로메탄, 이어서 10:1 디클로로메탄/메탄올. 65㎎(34%)의 에틸 [E/Z]-3-{2-클로로-4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐}-2-하이드록시이미노-3-옥소-프로피오네이트를 베이지색 결정으로서 수득한다. 융점: 208℃(분해). 질량 스펙트럼(ISP): 피크: 538(M+H, 100%).
16bj) 15㎖의 에탄올 및 15㎖의 2N 수산화 나트륨 용액중의 430㎎(0.72mmol)의 에틸 [4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐]-트리플루오로-메틸설포닐-아미노-아세테이트(실시예 12ce)의 용액을 실온에서 1.5시간동안 교반한다. 그런 다음, 에탄올을 따라내고, 수성상을 2N 염산 용액으로 약 pH 3으로 조절하고 매회 20㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기상을 포화 염화 나트륨 용액으로 중성으로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시킨다. 황색 잔사를 아세토니트릴/0.1N 염산 용액으로부터 재결정시킨다. 264㎎(64%)의 [4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐]-트리플루오로메틸설포닐-아미노아세트산을 융점 300℃ 초과의 담황색 분말로서 수득한다. 질량 스펙트럼(ISP): 566([M+H]+, 100%).
실시예 A
정제
Figure pct00012
실시예 B
정제
Figure pct00013

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I의 치환된 5-벤질-2,4-디아미노피리미딘, 이의 쉽게 가수분해되는 카복실산 에스테르 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure pct00014
    상기 식에서,
    R1은 C1-C7알콕시이고;
    R2는 브롬 또는 C1-C7알콕시이고;
    R3은 C6-C146-원 방향족 기, 피롤릴을 제외한 N, O 및 S에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 C5-C135-원 또는 6-원 헤테로방향족 기, 또는 -Q-R30이며, 이때 Q는 에틸렌, 비닐렌 또는 에티닐렌이고, R30은 C6-C146-원 방향족 기, N, O 및 S에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 C5-C135-원 또는 6-원 헤테로방향족기, C1-C7알콕시-카보닐 또는 카바모일이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    식중 R3이 C6-C146-원 방향족 기인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    식중 R3이 잔기
    Figure pct00015
    또는
    Figure pct00016
    이고, 이때 R35가 수소, 하이드록시 또는 카복시인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    식중 R3이 피롤릴을 제외한 N, O 및 S에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 C5-C135-원 또는 6-원 헤테로방향족 기인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    식중 R3이 잔기
    Figure pct00017
    이고, 이때 R31이 하이드록시, C1-C7알콕시, 아미노, (하이드록시-C1-C7알킬)아미노, 디-C1-C7알킬아미노-C1-C7알콕시 또는 모르폴리노-C1-C7알콕시이고, R32가 수소, C1-C7알킬, 하이드록시-C1-C7알킬, 페닐, 사이클로헥실, 아미노사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 피리딜메틸, 피페리딜메틸, 아다만틸, 비사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 2-(t-부틸-디메틸실라닐옥시)-1,1-디메틸에틸, 2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에틸, 푸릴메틸, 테트라하이드로푸릴메틸, 테트라하이드로피라닐 또는 C6-C146-원 방향족 기-C1-C7알킬이며, R33및 R34가 각각 독립적으로 수소, 불소, 하이드록시 또는 메톡시인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    식중 R3이 기 -Q-R30이고, 이때 Q가 비닐렌 또는 에티닐렌이고 R30이 C6-C146-원 방향족 기인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    식중 R30이 잔기
    Figure pct00018
    또는
    Figure pct00019
    이고, 이때 R35가 수소, 하이드록시 또는 카복시인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    식중 R3이 기 -Q-R30이고, 이때 Q가 비닐렌 또는 에티닐렌이고 R30이 N, O 및 S에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 C5-C135-원 또는 6-원 헤테로방향족 기인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    식중 R30이 잔기
    Figure pct00020
    이고, 이때 R31이 하이드록시, C1-C7알콕시, 아미노, (하이드록시-C1-C7알킬)아미노, 디-C1-C7알킬아미노-C1-C7알콕시 또는 모르폴리노-C1-C7알콕시이고, R32가 수소, C1-C7알킬, 페닐, 사이클로헥실, 아미노사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 피리딜메틸, 피페리딜메틸, 아다만틸, 비사이클로[2.2.1]헵트-2-일,2-(t-부틸-디메틸실라닐옥시)-1,1-디메틸에틸, 2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에틸, 푸릴메틸, 테트라하이드로푸릴메틸, 테트라하이드로피라닐 또는 C6-C146-원 방향족 기-C1-C7알킬이며, R33및 R34가 각각 독립적으로 수소, 불소, 하이드록시 또는 메톡시인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    식중 R1및 R2가 메톡시인 화합물.
  11. 제 5 항 또는 제 9 항에 있어서,
    식중 R32가 벤질 또는 t-부틸인 화합물.
  12. 제 5 항 또는 제 9 항에 있어서,
    식중 R33이 수소 또는 불소인 화합물.
  13. 제 5 항 또는 제 9 항에 있어서,
    식중 R34가 수소 또는 불소인 화합물.
  14. 제 3 항에 있어서,
    5-(3,4-디메톡시-5-나프탈렌-2-일-벤질)-피리미딘-2,4-디아민,
    5-(3,4-디메톡시-5-나프탈렌-6-하이드록시-2-일-벤질)-피리미딘-2,4-디아민,
    5-(4'-카복시-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 또는
    5-(3'-하이드록시-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민인 화합물.
  15. 제 2 항에 있어서,
    5-(5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민,
    5-(4'-플루오로-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민,
    5-(4'-t-부틸-디메틸실릴옥시-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민,
    5-(3'-t-부틸-디메틸실릴옥시-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민,
    5-(4'-메톡시카보닐-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민,
    5-(3'-메톡시카보닐-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민,
    5-(4'-페닐-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민,
    5-(4'-트리플루오로메틸-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민,
    5-(4'-부틸옥시-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민,
    5-(4'-펜테닐-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민,
    5-(4'-카바모일-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민,
    5-(4'-(4-아미노-벤젠설포닐)-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민,
    5-(4'-t-부틸-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민,
    5-(4'-설파모일-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민,
    5-(3',4',5,6-테트라메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민,
    5-(4'-디메틸아미노-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민,
    5-(4'-디에틸아미노-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민,
    1,4-비스-(5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐)-벤젠,
    5-(3'-아미노-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민,
    5-(3'-(2-에톡시카보닐-아세틸아미노)-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민,
    5-(3'-(4-니트로벤젠설포닐아미노)-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민,
    5-(3,4-디메톡시-5-나프탈렌-1-일-벤질)-피리미딘-2,4-디아민,
    5-(3'-(푸란-2-카보닐아미노)-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민,
    5-(3'-(4-메톡시카보닐-n-부티릴아미노)-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민,
    5-(3'-(4-메톡시카보닐-벤조일)-아미노)-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민,
    5-(3,4-디메톡시-5-나프탈렌-6-(t-부틸-디메틸-실릴옥시)-2-일-벤질)-피리미딘-2,4-디아민,
    N-{5'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',3'-디메톡시-비페닐-3-일}-2-하이드록시-벤즈아미드,
    5-(3'-(2-메톡시카보닐에틸-아미노)-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민,
    2-클로로-3-[5'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',3'-디메톡시-비페닐-3-일아미노][1,4]-나프토퀴논,
    에틸 1-사이클로프로필-7-[4-[5'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',3'-디메톡시-비페닐-4-일메틸]피페라진-1-일]-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트,
    메틸 3-[5'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',3'-디메톡시-비페닐-4-일]-아크릴레이트,
    5'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',3'-디메톡시-비페닐-4-카브알데하이드 옥심,
    5'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',3'-디메톡시-비페닐-4-카브알데하이드,
    5-[5,6-디메톡시-4'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-3-일-메틸]-피리미딘-2,4-디아민,
    디에틸 2-[5'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',3'-디메톡시-비페닐-4-일메틸렌]-말로네이트,
    5-(4'-하이드록시-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민,
    5-(3'-카복시-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민,
    5-(3'-(4-아미노벤젠설포닐아미노)-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민,
    5-(3'-(4-카복시-n-부티릴아미노)-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민,
    5-(3'-(4-카복시-벤조일-아미노)-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민,
    5-(3,4-디메톡시-5-나프탈렌-6-하이드록시-2-일-벤질)-피리미딘-2,4-디아민,
    5-(3'-(2-카복시에틸-아미노)-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민,
    5-(4'-피발로일옥시메틸카보닐-5,6-디메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민,
    1-사이클로프로필-7-[4-[5'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',3'-디메톡시-비페닐-4-일메틸]-피페라진-1-일]-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염,
    3-[5'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',3'-디메톡시-비페닐-4-일]-아크릴산, 및
    [5'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',3'-디메톡시-비페닐-4-일]-메탄올로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  16. 제 5 항에 있어서,
    1-사이클로프로필-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산,
    1-사이클로프로필-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-페닐]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산,
    1-사이클로프로필-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2-메톡시-페닐]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  17. 제 6 항에 있어서,
    5-(3,4-디메톡시-5-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-벤질)-피리미딘-2,4-디아민,
    5-(3,4-디메톡시-5-(5-피리미디닐)-벤질)-피리미딘-2,4-디아민,
    5-(3,4-디메톡시-5-(3-피리디닐)-벤질)-피리미딘-2,4-디아민,
    5-(3,4-디메톡시-5-(4-피리디닐)-벤질)-피리미딘-2,4-디아민,
    에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-에틸-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실레이트,
    에틸 7-[5-(3-아미노-피리미딘-5-일메틸)-2-메톡시-페닐]-1-에틸-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실레이트,
    5-(3-푸란-2-일-4,5-디메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-디아민,
    5-[3-(1H-인돌-5-일)-4,5-디메톡시벤질]-피리미딘-2,4-디아민,
    5-(3-벤조푸란-2-일-4,5-디메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-디아민,
    메틸 3-[5-[5-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시페닐]-푸란-2-일-아크릴레이트,
    5-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시페닐]-푸란-2-카브알데하이드 옥심,
    5-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시페닐]-푸란-2-카브알데하이드,
    5-(3-푸란-3-일-4,5-디메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-디아민,
    5-(3-[2,2']-비푸라닐-5-일-4,5-디메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-디아민,
    7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시페닐]-1-에틸-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산 염산염,
    7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2-메톡시-페닐]-1-에틸-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산 염산염,
    3-[5-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시페닐]-푸란-2-일-아크릴산, 및
    에틸 1-에틸-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  18. 제 7 항에 있어서,
    5-[3,4-디메톡시-5-(2-나프탈렌-2-일-비닐)-벤질]-피리미딘-2,4-디아민 또는
    5-[3,4-디메톡시-5-(2-나프탈렌-6-카복시-2-일-에티닐)-벤질]-피리미딘-2,4-디아민인 화합물.
  19. 제 6 항에 있어서,
    5-(3,4-디메톡시-5-스티릴-벤질)-피리미딘-2,4-디아민,
    5-[3,4-디메톡시-5-(3',4'-디메톡시-스티릴)-벤질]-피리미딘-2,4-디아민,
    5-[3-(2-비페닐-4-일-비닐)-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민,
    5-[3,4-디메톡시-5-(4'-디메틸아미노-스티릴)-벤질]-피리미딘-2,4-디아민,
    5-[3,4-디메톡시-5-(1-나프탈렌-2-일-비닐)-벤질]-피리미딘-2,4-디아민,
    5-{3-[2-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-비닐]-4,5-디메톡시-벤질}-피리미딘-2,4-디아민,
    5-[3,4-디메톡시-5-(4'-하이드록시스티릴)-벤질]-피리미딘-2,4-디아민,
    에틸 6-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-나프탈렌-2-카복실레이트,
    메틸 4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-2-하이드록시-벤조에이트,
    2-클로로-4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-아세토페논,
    메틸 5-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-2-하이드록시-벤조에이트,
    N-{4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-벤조일}-메탄설폰아미드,
    5-[3-(3,5-디메톡시-나프탈렌-2-일에티닐)-4,5-디메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민,
    3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-하이드록시-5-메톡시-벤즈알데하이드,
    5-[3-(3,5-비스-메톡시메톡시-나프탈렌-2-일에티닐)-4,5-디메톡시벤질]-피리미딘-2,4-디아민,
    3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4,5-디메톡시-벤즈알데하이드,
    사이클로프로판카복실산 아세틸-[3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐]-아미드,
    3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4,5-디메톡시-벤즈알데하이드 옥심,
    사이클로프로판카복실산 (2-시아노-에틸)-[3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐]-아미드,
    3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4,5-디메톡시-벤조니트릴,
    에틸 3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4,5-디메톡시-벤조에이트,
    사이클로프로판카복실산 사이클로프로판카보닐-[3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐]-아미드,
    1-[3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4,5-디메톡시-페닐]-에타논,
    1-[3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-하이드록시-5-메톡시-페닐]-에타논,
    에틸 3-[3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4,5-디메톡시-페닐]-3-옥소-프로피오네이트,
    사이클로프로판카복실산 [3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐]-아미드,
    푸란-2-카복실산 [3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시]-페닐]-(푸란-2-카보닐)-아미드,
    5-[3,4-디메톡시-5-[3-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-페닐에티닐]-벤질]-피리미딘-2,4-디아민,
    푸란-2-카복실산 [3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐]-아미드,
    사이클로프로판카복실산 [3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐]-(푸란-2-카보닐)-아미드,
    사이클로프로판카복실산 [3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐]-(테트라하이드로피란-4-일)-아미드,
    N-사이클로프로필-5-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-2-하이드록시-벤즈아미드,
    t-부틸 [3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐]카바메이트,
    디에틸 [4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐]-포스포네이트,
    3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-N-(디-피리딘-2-일-메틸)-벤즈아미드,
    에틸 [E/Z]-2-{2-클로로-4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-벤조일}-3-디메틸아미노-아크릴레이트,
    사이클로프로필-{4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐}-메타논,
    에틸 3-{4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐}-3-옥소-프로피오네이트,
    에틸 [E/Z]-3-{4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐}-2-하이드록시이미노-3-옥소-프로피오네이트,
    에틸 [E/Z]-3-{4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐}-2-(2-메톡시-에톡시-이미노)-3-옥소-프로피오네이트,
    에틸 [E/Z]-3-{4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐}-2-메톡시이미노-3-옥소-프로피오네이트,
    에틸 [E/Z]-3-{2-클로로-4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐}-3-옥소-2-트리틸옥시이미노-프로피오네이트,
    N-[4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐]-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드,
    N-[4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐]-C,C,C-트리플루오로-N-(4-메톡시-벤질)-메탄설폰아미드 1:1 염산염,
    N-[4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐]-N-에틸-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드 1:1 염산염,
    N-[4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐]-N-메틸-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드,
    N-[4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐]-N-이소부틸-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드,
    에틸 [4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐]-트리플루오로-메틸설포닐-아미노-아세테이트,
    N-[3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐]-N-메틸-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드,
    N-[3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐]-N-에틸-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드,
    5-[3,4-디메톡시-5-(2-나프탈렌-2-일에티닐)-벤질]-피리미딘-2,4-디아민,
    5-[3,4-디메톡시-5-(페닐에티닐)-벤질]-피리미딘-2,4-디아민,
    6-[5-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-나프탈렌-2-올,
    4-[5-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-2-하이드록시-벤조산 염산염,
    5-[5-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-2-하이드록시-벤조산 염산염,
    3-[5-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-하이드록시메틸-6-메톡시-페놀,
    6-[5-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-나프탈렌-1,7-디올,
    [3-[5-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4,5-디메톡시-페닐]-메탄올,
    3-[5-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4,5-디메톡시-벤조산 염산염,
    3-[5-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐카밤산 염산염,
    모노에틸 [4-[5-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐]-포스포네이트,
    [4-[5-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐]-포스폰산,
    에틸 [E/Z]-2-{2-클로로-4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-벤조일}-3-에톡시-아크릴레이트,
    [E/Z]-3-{4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐}-2-하이드록시이미노-3-옥소-프로피온산,
    4-[5-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-벤조산,
    에틸 [E/Z]-3-{2-클로로-4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐}-2-하이드록시이미노-3-옥소-프로피오네이트, 및
    [4-[5-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-페닐]-트리플루오로메틸설포닐-아미노-아세트산으로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  20. 제 9 항에 있어서,
    1-사이클로헥실-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산,
    1-사이클로프로필-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐-1]-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산,
    1-사이클로프로필-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산,
    1-벤질-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산,
    1-t-부틸-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산,
    에틸 1-에틸-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  21. 제 8 항에 있어서,
    에틸 1-사이클로프로필-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트,
    에틸 1-사이클로프로필-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트,
    메틸 6-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-니코티네이트,
    에틸 1-사이클로헥실-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트,
    에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1-프로필-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트,
    에틸 1-사이클로프로필메틸-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1-프로필-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트,
    에틸 1-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-1-(2-하이드록시-에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트,
    에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-1-{2-[2- (2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-에틸}-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트,
    에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1-피리딘-4-일메틸-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트,
    에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-1-에틸-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복실레이트,
    에틸 1-사이클로펜틸-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트,
    에틸 1-아다만탄-1-일-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트,
    에틸 1-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트,
    에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소(1, 1,3,3-테트라메틸-부틸)-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트,
    에틸 1-t-부틸-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]- 4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트,
    에틸 1-(트랜스-4-t-부톡시카보닐아미노-사이클로헥실)-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트,
    에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1-피페리딘-4-일메틸-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트,
    에틸 1-사이클로프로필-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트,
    에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1- (2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트,
    에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1-페닐-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트,
    1-에틸-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산(3-디메틸아미노-프로필)-아미드,
    1-에틸-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산-(2-하이드록시-에틸)-아미드,
    2-디메틸아미노-에틸 1-에틸-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트,
    2-디이소프로필아미노-에틸 1-사이클로헥실-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트,
    2-모르폴린-4-일-에틸 1-사이클로헥실-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트,
    에틸 1-사이클로헥실-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-8-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트,
    1-에틸-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복스아미드,
    4-아미노-N-{6-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-2-메톡시-피리딘-3-일}-벤젠-설폰아미드,
    에틸 1-사이클로헥실-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트,
    에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-6,8-디플루오로-4-옥소-1-페닐-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트,
    5-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-1H-인돌-2,4-디온,
    5-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-1-벤질-인돌-2,4-디온,
    5-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-1H-인돌-2,3-디온-3-옥심,
    5-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-1-벤질-인돌-2,3-디온-3-옥심,
    에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트,
    에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1- (푸란-2-일메틸)-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트,
    에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1- (테트라하이드로-피란-4-일)-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트,
    에틸 1-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1,1-디메틸-에틸]-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트,
    (7S,8R,9R,10S,22S,23R,24R,25S)-7,8,9,10,22,23,24,25-옥타아세톡시-3,18-비스-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-5,6,7,8,9,10,20,21,22,23,24,25,26-테트라카하이드로-5,29:14,20-디메테노-디벤조[b,o][7,20,1,14]디옥사디아자사이클로헥사코신-13,15,28,30-테트라온,
    에틸 1-에틸-6-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트,
    에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-하이드록시-퀴놀린-3-카복실레이트,
    에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트,
    에틸 1-벤질-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트,
    에틸 (E)-7-[2-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-비닐]-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트,
    에틸 (E)-7-[2-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-비닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트,
    에틸 (E)-1-사이클로헥실-7-[2-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-비닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트,
    에틸 (Z)-7-[2-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-비닐]-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트,
    에틸 1-사이클로프로필-7-[2-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-에틸]-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트,
    (Z)-7-[2-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-비닐]-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산,
    1-사이클로프로필-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 트리플루오로아세테이트,
    1-에틸-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염,
    6-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-니코틴산 염산염,
    1-에틸-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염,
    (E)-7-[2-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-비닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산,
    1-에틸-6-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염,
    7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-하이드록시-퀴놀린-3-카복실산 염산염,
    7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염,
    1-사이클로프로필-7-[2-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]에틸]-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염,
    (E)-7-[2-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-비닐]-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염,
    1-사이클로헥실-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염,
    7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1-프로필-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염,
    1-사이클로프로필메틸-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1-프로필-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염,
    1-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-1-(2-하이드록시-에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염,
    7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-1-{2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-에틸}-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염,
    7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1-피리딘-4-일메틸-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 이염산염,
    7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-1-에틸-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산 염산염,
    1-사이클로펜틸-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염,
    1-아다만탄-1-일-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염,
    1-비사이클로[2.2.1]-헵트-2-일-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염,
    7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염,
    1-t-부틸-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염,
    에틸 1-(트랜스-4-아미노-사이클로헥실)-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트 트리플루오로아세테이트,
    1-(트랜스-4-아미노-사이클로헥실)-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 이염산염,
    7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1-피페리딘-4-일메틸-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염,
    1-사이클로프로필-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염,
    7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염,
    7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1-페닐-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염,
    1-에틸-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산(3-디메틸아미노-프로필)-아미드 디메탄설포네이트,
    2-디메틸아미노-에틸 1-에틸-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트 트리메탄설포네이트,
    2-디이소프로필아미노-에틸 1-사이클로헥실-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트 메탄설포네이트,
    2-모르폴린-4-일-에틸 1-사이클로헥실-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트 디메탄설포네이트,
    1-사이클로헥실-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-8-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염,
    (E)-1-사이클로헥실-7-[2-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-비닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트 염산염,
    1-사이클로헥실-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염,
    1-사이클로헥실-7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염,
    7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-6,8-디플루오로-4-옥소-1-페닐-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염,
    7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염,
    7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산,
    에틸 7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-1-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실레이트, 및
    7-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐에티닐]-4-옥소-1-(2,3,4,5,6-펜타하이드록시-헥실)-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산으로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  22. 하기 화학식 II의 화합물:
    화학식 II
    Figure pct00021
    상기 식에서,
    R1, R2및 R3은 제 1 항에서 정의된 바와 같고, 이때 존재하는 페놀성 하이드록시 기는 실릴 또는 C1-C7알카노일 기로 보호되고;
    X는 이탈기이다.
  23. 하기 화학식 V의 화합물:
    화학식 V
    Figure pct00022
    상기 식에서,
    R1및 R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    Q1은 보호되거나 보호되지 않은 비닐 또는 에티닐이다.
  24. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료학적으로 불활성인 담체를 함유하는, 감염성 질병을 치료하기 위한 항균 활성 약제.
  25. 하기 화학식 II의 화합물을 구아니딘과 반응시키고, 존재하는 보호기를 절단제거함을 포함하는, 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure pct00023
    상기 식에서,
    R1, R2, R3및 X는 제 22 항에서 정의된 바와 같다.
  26. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 25 항에 따른 방법 또는 그의 명확하게 화학적으로 동등한 방법에 의해 제조된 화합물.
  27. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 효과량을 감염성 질병의 치료가 필요한 인간을 제외한 숙주에게 투여함을 포함하는 감염성 질병의 치료 방법.
  28. 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키고, 존재하는 보호기를 절단제거함을 포함하는, 식중 R3이 C6-C146-원 방향족 기 또는 피롤릴을 제외한 N, O 및 S에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 C5-C135-원 또는 6-원 헤테로방향족 기인 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 III
    Figure pct00024
    화학식 IV
    R36Z
    상기 식들에서,
    R1및 R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
    R36은 아릴 또는 N-헤테로아릴이고; 이때 존재하는 페놀성 하이드록시 기는 실릴 또는 C1-C7알카노일 기로 보호되고;
    Y 및 Z중 하나는 이탈기이고 다른 하나는 이 이탈기에 의해 제거되는 기이다.
  29. 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키고, 존재하는 보호기를 절단제거함을 포함하는, 식중 R3이 기 -Q-R30(이때, Q는 비닐렌 또는 에티닐렌이다)인 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 V
    Figure pct00025
    화학식 VI
    R30Q2
    상기 식들에서,
    R1, R2및 R30은 제 1 항에서 정의된 바와 같고, 이때 존재하는 페놀성 하이드록시 기는 실릴 또는 C1-C7알카노일 기로 보호되고;
    Q1및 Q2중 하나는 제거되는 기이고 다른 하나는 비닐 또는 에티닐이다.
  30. 하기 화학식 Ia의 화합물을 적절하게 환원시킴을 포함하는, 식중 R3이 -Q-R30(이때, Q는 에틸렌 또는 비닐렌이다)인 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 Ia
    Figure pct00026
    상기 식에서,
    R1, R2및 R30은 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    Q3은 비닐렌 또는 에티닐렌이다.
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