ES2232614T3 - Cromenilmetilpirimidindiaminas como agentes antibacterianos. - Google Patents

Cromenilmetilpirimidindiaminas como agentes antibacterianos.

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ES2232614T3
ES2232614T3 ES01925562T ES01925562T ES2232614T3 ES 2232614 T3 ES2232614 T3 ES 2232614T3 ES 01925562 T ES01925562 T ES 01925562T ES 01925562 T ES01925562 T ES 01925562T ES 2232614 T3 ES2232614 T3 ES 2232614T3
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Peter Mohr
Philippe Pflieger
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Abstract

Derivados substituidos de cromeno, de fórmula general **(Fórmula)** en la cual R1 es metilo o etilo R2 y R3 son cada uno metilo, o tomados juntos con el átomo de carbono adyacente, representan ciclobutilo o tetrahidropiranilo, y R4 es bromo o metiltio, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.

Description

Cromenilmetilpirimidindiaminas como agentes antibacterianos.
La invención se refiere a derivados de cromeno substituidos, de formula general
1
en la cual
R^{1}
es metilo o etilo,
R^{2} y R^{3} son cada uno metilo o tomados juntos con el átomo de carbono adyacente representan ciclobutilo o tetrahidropiranilo, y
R^{4}
es bromo o metiltio,
y las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.
Los compuestos anteriores son nuevos y poseen valiosas propiedades antibióticas. Pueden emplearse para el control y prevención de enfermedades infecciosas. En particular, presentan una pronunciada actividad antibacteriana, incluyendo contra las cepas gram-positivas multirresistentes, tales como Streptococcus pneumoniae y Staphylococcus aureus. Estos compuestos pueden también administrarse en combinación con substancias activas antibacterianas ya conocidas y entonces presentan un efecto sinérgico. Son compuestos típicos de combinación p. ej., las sulfonamidas, las cuales pueden combinarse con los compuestos de fórmula I o sus sales, con diferentes ratios.
J. Med. Chem. 1989, 32, 1942-1949 y US-A-5.773.446 describen las dihidroquinolilmetilpirimidindiaminas y las cromenilmetilpirimidindiaminas, respectivamente, como agentes antibacterianos.
Son objeto de la presente invención los compuestos de fórmula I y sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables per se, y su empleo como substancias terapéuticamente activas; los medicamentos basados en estas substancias, opcionalmente en combinación con sulfonamidas, y su producción; el empleo de estas substancias como medicamentos y para la producción de medicamentos antibacteriamente activos; así como también la fabricación de compuestos de fórmula I y sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables y productos intermedios para su fabricación.
Los grupos que se mencionan en esta especificación se definen más adelante. En radicales combinados tales como el hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, etc., los ejemplos deben entenderse de acuerdo con los mismos.
El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo, de preferencia flúor, cloro o bromo.
El término "alquilo" significa un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, el cual contiene hasta 6 inclusive, de preferencia 4, átomos de carbono, si no se especifica otra cosa. Ejemplos son p. ej., metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, estando el grupo alquilo opcionalmente substituido, p. ej., por halógeno (p. ej., cloro, bromo, flúor); ciano; alcoxilo inferior (p. ej., metoxilo, n-butoxilo); nitro; amino; alcoxicarbonilamino inferior (p. ej., t-butoxicarbonilamino); alcanoilamino inferior (p. ej., acetilamino).
El término "alcoxilo" y "alquiltio" significa grupos en los que la parte alquilo es como se ha definido más arriba, los cuales están unidos por medio de un átomo de oxígeno o azufre, respectivamente, ejemplos de dichos grupos son el metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, t-butoxilo; y metilito, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, isobutiltio, sec-butiltio, t-butiltio.
"Alquenilo" y "alquinilo" son grupos hidrocarburo no saturados, de cadena lineal o ramificada que llevan hasta 6 inclusive, de preferencia 4, átomos de carbono que tienen por lo menos un doble o triple enlace, respectivamente, p. ej., vinilo, 2-propenilo, 2,4-butadienilo, isopropenilo; 1-propenilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 3-butinilo. Estos grupos pueden estar sin substituir o substituidos, Ejemplos de grupos alquinilo substituidos son p. ej., 3-hidroxi-1-propinilo, 3-hidroxi-1-butinilo, 3-metoxi-1-propinilo.
"Cicloalquilo" significa un grupo carbocíclico saturado que lleva de 3 a 6 átomos de carbono, p. ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, estando el grupo cicloalquilo opcionalmente substituido, p. ej., con halógeno (p. ej., cloro, bromo, flúor); ciano; alcoxilo inferior)(p. ej., metoxilo, n-butoxilo); nitro; amino; alcoxicarbonilamino inferior (p. ej., t-butoxicarbonilamino); alcanoilamino inferior (p. ej., acetilamino).
"Cicloalquilalquilo" significa la combinación de cicloalquilo y alquilo como se ha definido más arriba, p. ej., ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, ciclopentilmetilo.
"Anillos carbocíclicos" (formados con R^{2} y R^{3}) están saturados y contienen de 3 a 6 átomos de carbono, p. ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, estando este grupo carbocíclico opcionalmente substituido p. ej., con halógeno (p. ej., cloro, bromo, flúor); ciano; alcoxilo inferior (p. ej., metoxilo; n-butoxilo); nitro; amino; alcoxicarbonilamino inferior (p. ej., t-butoxicarbonilamino); alcanoilamino inferior(p. ej., acetilamino).
Anillos heterocíclicos (formados con R^{2} y R^{3}) se refiere a anillos heterocíclicos saturados con 3 a 6 miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, p. ej., aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, piperidilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, dioxolanilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, etc. Estos anillos pueden ser además substituidos p. ej., con t-butoxicarbonilo.
"Arilo" significa grupos fenilo o naftilo que pueden estar opcionalmente substituidos p. ej., con halógeno (p. ej., cloro, bromo, flúor); ciano; alcoxilo inferior (p. ej., metoxilo, n-butoxilo); nitro; amino; alcoxicarbonilamino inferior (p. ej., t-butoxicarbonilamino); alcanoilamino inferior (p. ej., acetilamino).
"Heteroarilo" significa grupos heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros que contienen uno o más anillos y que tienen 5-9 átomos de carbono y 1-4 heteroátomos, de preferencia N, O y/o S. Ejemplos de dichos anillos son por ejemplo, furilo, piranilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo. Estos grupos pueden también estar fusionados de preferencia a un anillo fenilo, p. ej., benzopiranilo, benzofuranilo, indolilo y quinolinilo. Los "grupos heteroarilo" están sin substituir o substituidos con halógeno (p. ej., cloro, bromo, flúor); ciano; alcoxilo inferior (p. ej., metoxilo, n-butoxilo); nitro; amino; alcoxicarbonilamino inferior (p. ej., t-butoxicarbonilamino); alcanoilamino inferior (p. ej., acetilamino).
Compuestos preferidos de fórmula I son:
5-(4-bromo-8-metoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil)-pirimidin-2,4-diamina,
5-[(4-bromo-2',3',5',6'-tetrahidro-8-metoxiespiro[2H-1-benzopiran-2,4'-[4H]piran]-6-il)-metil]-2,4-pirimidindi-amina,
5-(8-metoxi-2,2-dimetil-4-metilsulfanil-2H-cromen-6-ilmetil)-pirimidin-2,4-diamina,
5-[(4-bromo-8-etoxiespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclo-butan]-6-il)metil]-2,4-pirimidindiamina,
5-(4-bromo-8-etoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil)-pirimidin-2,4-diamina
y sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula 1 forman sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánico e inorgánicos. Ejemplos de sales de adición ácida de compuestos de fórmula I son sales con ácidos minerales, por ejemplo ácidos hidrácidos tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, sales con ácidos orgánicos sulfónicos, por ejemplo con ácidos alquil y arilsulfónico tales como ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido bencenosulfónico y similares así como sales con ácidos orgánicos carboxílicos, por ejemplo con ácido acético, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido ascórbico y similares.
Los compuestos de fórmula I y sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por métodos ya conocidos en la técnica, especialmente de acuerdo con la invención, mediante
a) reacción de un compuesto de fórmula general
2
en la cual R^{1}-R^{4} tienen el significado dado más arriba, X representa un grupo lábil, y cualquier grupo funcional del mismo está opcionalmente protegido,
con guanidina y escindiendo cualquier grupo de protección existente, o
b) para la preparación de compuestos de fórmula I en la cual R^{4} es distinto de bromo,
reacción de un compuesto de fórmula general
3 
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con un compuesto de fórmula general
IIIR^{40}Y
en la cual R^{1}-R^{3} tienen el significado dado más arriba, R^{40} es como R^{4} excepto bromo, estando protegido cualquier grupo funcional en R^{1}-R^{3} y R^{40} estando opcionalmente protegido, uno de los símbolos X e Y representan un grupo lábil y el otro representa un grupo que es eliminado con este grupo lábil,
y escindiendo cualquier grupo de protección presente, o
c) convirtiendo un compuesto de fórmula I en una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.
La ciclación de los materiales de partida de fórmula II (en donde el grupo =CHX puede estar con la configuración (E)- ó bien con la configuración (Z)-), con guanidina o una sal de la misma de acuerdo con la variante a) del procedimiento de acuerdo con la invención, se efectúa de preferencia en un disolvente orgánico inerte, de preferencia alcanol inferior, p. ej., etanol o en sulfóxido de dimetilo, tetrahidrofurano o dioxano, y a aproximadamente 50 a 100ºC. La guanidina se emplea de preferencia como una sal p. ej., el hidrocloruro, en cuyo caso la reacción se efectúa de preferencia en presencia de una base, p. ej., t-butilato de potasio. En la formula II el grupo lábil X es de preferencia bromo, yodo, metilsulfoniloxilo, trifluormetilsulfoniloxilo, fenilsulfoniloxilo o p-tolilsulfoniloxilo.
En la reacción de los compuestos Ia y III de acuerdo con la variante b) del procedimiento de acuerdo con la invención debe comprenderse que es con la eliminación de grupos lábiles de grupos X y respectivamente Y, los cuales reaccionan entre sí y por lo tanto ambos se "eliminan", con la formación de un producto secundario de eliminación. Estos presentan muchas posibilidades para una persona experta en la técnica a este respecto; las siguientes versiones se mencionan como ejemplos:
X = bromo, yodo, metansulfoniloxilo, trifluormetansulfoniloxilo, fenilsulfoniloxilo, p-tolilsulfoniloxilo,
Y = (OH)_{2}B-.
Esta reacción con un derivado de ácido borónico III, conocida también como "acoplamiento Suzuki", se efectúa de preferencia en un disolvente orgánico inerte tal como el dioxano, tetrahidrofurano o sulfóxido de dimetilo a una temperatura entre aproximadamente 20ºC y el punto de ebullición de la mezcla de reacción. De preferencia se añade una base como p. ej., un carbonato de metal alcalino, p. ej., carbonato de potasio, así como un catalizador, de preferencia un complejo de paladio tal como el tetrakis-(trifenilfosfina)-paladio.
Puede emplearse un compuesto metálico con Y = -Sn(alquilo inferior)_{3}, p. ej., -Sn(CH_{3})_{3} ó -Sn(n-butil)_{3} ("reacción estática"); -MgHal ("acoplamiento Grignard"); ó -ZnHal y Hal = bromuro o yoduro, en la reacción anterior como socio de la reacción III. No se emplea ninguna base en esta reacción, aunque de preferencia se emplea el catalizador descrito más arriba. Puede ser también ventajoso añadir una sal inerte, especialmente cloruro de litio.
La reacción antes citada puede también llevarse a cabo con los substituyentes X e Y intercambiados, p. ej., con X=-Sn(CH_{3})_{3}, -MgHal ó -ZnHal e Y=bromo, yodo, metansulfoniloxilo, trifluormetansulfoniloxilo, fenilsulfoniloxilo, p-tolilsulfoniloxilo. Las condiciones de la reacción son esencialmente las mismas.
Los grupos funcionales, tales como grupos amino, deben protegerse. Un grupo de protección adecuado para el amino es p. ej., el t-butoxicarbonilo. Este grupo puede ser eliminado (ver ejemplo 24) hidrolíticamente con tratamiento ácido, p. ej., ácido trifluoracético, o ácido mineral tal como el ácido clorhídrico, en un disolvente orgánico p. ej., cloruro de metileno o cloroformo,
La obtención de las sales de adición ácida de los compuestos de fórmula I de acuerdo con la variante c) puede efectuarse de manera ya de por si conocida, p. ej., por reacción de un compuesto de fórmula I con una cantidad equivalente del ácido deseado, convenientemente en un disolvente tal como el agua o en un disolvente orgánico tal como el etanol, metanol o acetona. La temperatura a la cual se efectúa la formación de sal no es crítica. Generalmente se efectúa a temperatura ambiente, pero puede ser fácilmente a temperatura menor o mayor, por ejemplo en el margen de 0ºC a +50ºC.
Los compuestos de fórmula I y los compuestos comparativos pueden prepararse elaborando un aldehido de fórmula IV opcionalmente protegido, de acuerdo con procedimientos conocidos haciéndolo reaccionar primero con 3-anilinopropionitrilo en presencia de una base, de preferencia KOtBu, y a continuación calentando el producto intermedio con un exceso de hidrocloruro de guanidina y una base, de preferencia KOtBu, en etanol.
4
a] Si R^{4} = arilo o heteroarilo
el producto intermedio IV puede sintetizarse acoplando o bien el aldehido libre IVa ó un correspondiente acetal V con un ácido aril ó heteroaril borónico
5
de acuerdo con las "condiciones Suzuki" típicas (como en la variante b anterior) en un disolvente orgánico inerte como la dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano o dimetoxietano a una temperatura entre 20º y el punto de ebullición de la mezcla de reacción en presencia de una base, de preferencia K_{3}PO_{4} ó Na_{2}CO_{3} y un catalizador de Pd de preferencia Pd(Ph_{3}P)_{4}.
Una variante conveniente es la que genera el reactivo Suzuki in situ haciendo reaccionar un bromuro o yoduro de arilo o heteroarilo con 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil[2,2'] bi[[1,3,2]dioxaborolanil] en presencia de un catalizador de paladio, de preferencia el PdCl_{2}(dppf) y KOAc en DMF (Tetrahedron Letters 1997, 3841).
b] Si R^{4} = alquinilo
el producto intermedio IV puede sintetizarse acoplando o bien el aldehido libre IVa ó un correspondiente acetal V con un alquino de acuerdo con condiciones típicas Sonogashira, es decir, un catalizador de Pd, p. ej., (Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} ó Pd(Ph_{3}P)_{4}, una sal de cobre como CuI, y una base como la trietilamina o piperidina, sin disolvente o en un disolvente inerte como la dimetilformamida.
c] Si R^{4} = alquilo, trialquilsililo, alquiltio o hidroxialquilo
el producto intermedio IV puede sintetizarse sometiendo al compuesto V a un intercambio metal/halógeno con nBuLi ó tBuLi y haciendo reaccionar el derivado resultante VI con un electrófilo, es decir, un haluro de alquilo, tosilato o trifluormetansulfonato, un haluro de trialquilsililo, un disulfuro de dialquilo o un aldehido o cetona.
6 
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d] Si R^{4} = Cl
el producto intermedio IV puede sintetizarse haciendo reaccionar el derivado VI preparado más arriba con mesil-Cl como electrófilo, obteniéndose después de escisión del acetal, el correspondiente compuesto IV con R^{4} = Cl.
El producto intermedio V se deriva del producto intermedio IVa por tratamiento con Me_{3}OSiCH_{2}CH_{2}OsiMe_{3} a -78º en CH_{2}Cl_{2} éster trimetilsilílico del ácido trifluormetansulfó-nico como catalizador (Tetrahedron Letters 1980, 1357).
El producto intermedio IVa se sintetiza a partir del producto intermedio IVb mediante una secuencia bromuracióndeshidrobromuración que implica el tratamiento con Br_{2} en CH_{2}Cl_{2} a -78º seguido de la eliminación del HBr inducida por DBN ó por DBU, en un disolvente inerte como el tetrahidrofurano.
7 
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El aldehido IVb está disponible mediante el cierre de un anillo de reacción del tipo Heck de acuerdo con la literatura precedente empleando yodo-fenol VII y alcohol vinílico VIII en presencia de un catalizador de Pd como p. ej., el Pd(POAc)_{2} y una base como el NaHCO_{3} en un disolvente inerte como la dimetilformamida (Tetrahedron Letters 1991, 7739).
8 
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El yodo-fenol VII puede obtenerse mediante yoduración de IX de acuerdo con las condiciones estándar (N-yodo-succinimida en acetonitrilo); este último puede prepararse mediante la mono-alquilación de 3,4-dihidroxi-benzaldehido X implicando la desprotonación con una base, de preferencia NaH en dimetilformamida, seguido por la reacción con un bromuro o yoduro de alquilo.
9 
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A continuación se muestran los esquemas ilustrativos de la síntesis.
Construcción del sistema anular 
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10 
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en donde los símbolos son como se ha definido más arriba.
Funcionalización y protección 
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11 
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Acoplamiento Suzuki 
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12 
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Los símbolos son como se ha definido más arriba.
El procedimiento más arriba mencionado puede aplicarse para la escisión del grupo protector del aldehído de los compuestos 10-17.
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(Esquema pasa a página siguiente)
Variantes que implican a] un acoplamiento Suzuki con aldehido libre ó b] con éster borónico derivado de pinacol generado in situ
13
Funcionalización mediante intercambio metal/halógeno
14
15 
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Funcionalización mediante acoplamiento Sonogashira 
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16
Elaboración del producto final
17
los símbolos empleados en los esquemas anteriores son como se ha definido más arriba.
Las abreviaciones tienen los significados siguientes:
TMS = trimetilsililo
TMSOTf = éster trimetilsilílico del ácido trifluormetansulfónico
DBN = 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
DBU = 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
TPP = trifenilfosfin(ilo)
DMF = dimetilformamida
Bu = butilo
R^{5}-R^{9} = alquilo
R^{10} = alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, trialquilsililoxialquilo
DMSO = sulfóxido de dimetilo
Ph = fenilo
EtOH = etanol
Como se ha mencionado antes, los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables poseen valiosas propiedades antibacterianas. Son activos contra un gran número de microorganismos patógenos tales como p. ej., el Staphylococcus aureus, el Streptococcus pneumoniae, etc., en virtud de su acción inhibidora de la dihidrofolato reductasa bacteriana (DHFR).
La inhibición de la enzima se tomó como una medida para la actividad antibacteriana. Se determina empleando el método de Baccanari y Joyner (Biochemistry 20, 1710 (1981)); ver también P.G. Hartman et al., FEB 242, 157-160 (1988).
Los valores de IC_{50} (concentración a la cual la enzima es inhibida en un 50%) se determinan gráficamente.
La siguiente tabla contiene concentraciones inhibidoras determinadas en el ensayo anterior para miembros representativos de la clase de compuesto definido por la fórmula I. Se ensayaron los siguientes microorganismos:
Col.1:
MIC Spn1/1; \mug/ml (Streptococcus pneumoniae 1/1, Trimethoprima- y penicilina-resistente; serotipo 6; aislado clínico, almacenado a -80ºC)
\quad
Lit: H. Locher et al., Can.J.Infect.Dis. 6:Suppl. C,p 469C.
Col.2:
MIC Sa101; \mug/ml (Staphylococcus aureus 101, MRSA^{*)+} y trimetoprima-resistente; aislado clínico, almacenado a -80ºC)
\quad
Lit.: A. Burdeska et al., FEBS 266: 159-162, 1999; G.Dale et al., J.Mol.Biol.. 266: 23-30, 1997.
Col.3:
DHFR Spn1/1; \muM - los valores IC_{50} en \muM frente a DHFR purificado de la cepa anterior Sp1/1 de Streptococcus pneumoniae.
Col.4:
DHFR Sa1; \muM - los valores IC_{50} en \muM frente a DHFR purificado de la cepa 157/4696 (altamente trimetoprima-resistente; aislado clínico) de Staphylococcus aureus.
\quad
Lit.: A. Burdeska et al., FEBS 266:159-162, 1999; G.Dale et al., J.Mol.Biol. 266: 23-30, 1997.
^{*)}MRSA = Staphylococcus Aureus meticilina-resistente
TABLA 
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100
Los productos de acuerdo con la invención pueden emplearse como medicamentos, p. ej., en forma de preparaciones farmacéuticas para administración entérica o parenteral. Los productos de acuerdo con la invención pueden ser administrados, por ejemplo, peroralmente, p. ej., en forma de comprimidos, comprimidos lacados, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, rectalmente, p. ej., en forma de supositorios, o parenteralmente, p. ej., en forma de soluciones de inyección. La invención se refiere por lo tanto a un método de profilaxis y tratamiento de enfermedades infecciosas que comprende la administración de un compuesto de fórmula I solo o en combinación con una sulfonamida.
La producción de preparaciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera que será familiar a cualquier persona experta en la técnica, convirtiendo las substancias de acuerdo con la invención, si se desea, en combinación con otras substancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica, juntamente con materiales de soporte sólidos o líquidos terapéuticamente compatibles, no tóxicos, inertes, adecuados, y si se desea, los excipientes farmacéuticos habituales.
No solamente son adecuados los materiales de soporte inorgánicos, sinó también los materiales de soporte orgánicos. Así p. ej., pueden emplearse la lactosa, el almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales, por ejemplo, como materiales de soporte para comprimidos, comprimidos lacados, grageas y cápsulas de gelatina dura. Soportes adecuados para cápsulas de gelatina blandas son, por ejemplo, los aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semi-sólidos y líquidos (en función de la naturaleza de la substancia activa no es necesario sin embargo ningún soporte, en el caso de la cápsulas de gelatina blanda). Materiales de soporte adecuados para la producción de soluciones y jarabes son por ejemplo, el agua, polioles, sucrosa, azúcar invertido y glucosa. Materiales de soporte adecuados para soluciones de inyección son, por ejemplo, el agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales. Materiales de soporte adecuados para supositorios son por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semilíquidos o líquidos.
Los conservantes habituales, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento y antioxidantes, entran en consideración como excipientes farmacéuticos.
Para la administración parenteral, los compuestos de la fórmula I y respectivamente sus sales, se proporcionan de preferencia como liofilizados o polvos secos para dilución con soportes convencionales tales como el agua o soluciones salinas isotónicas.
Como ya se ha mencionado, los compuestos de fórmula I y sus sales tienen actividad antibacteriana. Inhiben el hidrofolato reductasa bacteriano y potencian la actividad antibacteriana de las sulfonamidas tales como p. ej., sulfisoxazol, sulfadimetoxina, sulfametoxazol, 4-sulfanilamido-5,6-dimetoxi-pirimidina, 2-sulfanilamido-4,5-dimetilpirimidina o sulfaquinoxalina, sulfadiazina, sulfamonometo-xina, 2-sulfanilamido-4,5-dimetil-isoxazol u otros inhibidores de enzimas que están implicados en la biosíntesis del ácido fólico, como p. ej., los derivados de pteridina.
La administración oral, rectal y parenteral entra en consideración para el tratamiento de anfitriones, especialmente anfitriones de sangre caliente, p. ej., en medicina humana, con los compuestos de fórmula I ó combinaciones de los mismos con sulfonamidas. Una dosis diaria de aproximadamente 0,2 g a aproximadamente 2 g de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la invención, entra en consideración para adultos. Cuando se administra en combinación con sulfonamidas antibacterianas, el ratio entre el compuesto I y la sulfonamida puede variar dentro de un amplio margen; p. ej., entre 1:40 (partes en peso) y 1:1 (partes en peso); entre 1:10 y 1:2 son los ratios preferidos. Así p. ej., un comprimido puede contener 80 mg de un compuesto I de acuerdo con la invención y 400 mg de sulfametoxazol. un comprimido para niños puede contener 20 mg de un compuesto I de acuerdo con la invención y 100 mg de sulfametoxazol; un jarabe (por 5 ml) puede contener 40 mg del compuesto I y 200 mg de sulfametoxazol.
Los compuestos de fórmula I se caracterizan por una alta actividad antibacteriana y, respectivamente, un pronunciado efecto sinérgico en combinación con sulfonamidas y buena tolerancia.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención. Las temperaturas están dadas en grados Celsius.
Ejemplo comparativo 1
a] 8-metoxi-2,2-dimetil-2H-cromeno-6-carbaldehido
3,00 g de 5-yodo-vainillina (10,8 mmoles), 3,63 g de NaHCO_{3} (43,2 mmoles), 242 mg de Pd(OAc)_{2} (1,08 mmoles), y 2,79 g de 2-metil-but-3-en-2-ol (32,4 mmoles) se mezclaron entre sí en atmósfera de argón en 21,5 ml de DMF (dimetilformamida) absoluta, y se calentó durante 2 horas a 120ºC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió sobre hielo triturado, se extrajo dos veces con EtOEt (éter dietílico), se lavó con sal muera, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad. La cromatografía flash (SiO_{2} con n-hexano/AcOEt (acetato de etilo) = 82/18) proporcionó 1,16 g del compuesto del título en forma de un sólido blancuzco, p.f. 87-88ºC.
b] 4-bromo-8-metoxi-2,2-dimetil-2H-cromeno-6-carbaldehido
Se disolvieron 7,05 g de 8-metoxi-2,2-dimetil-2H-cro-meno-6-carbaldehido (32,3 mmoles) en 110 ml de CH_{2}Cl_{2} y se enfriaron a -78ºC. Se añadió gota a gota una solución de 7,74 g de Br_{2} (48,5 mmoles) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y se continuó agitando durante 45 minutos. Se vertió sobre hielo triturado, se extrajo dos veces con éter, se lavó con sal muera, se secó con sulfato de magnesio y se evaporaron los disolventes obteniéndose el correspondiente trans-dibromuro que se empleó sin purificar para el próximo paso.
El trans-dibromuro anteriormente preparado, se disolvió en 90 ml de THF absoluto (tetrahidrofurano) y se trató a 0ºC con 11,9 g de DBN (96 mmoles). La mezcla de reacción se mantuvo durante 1 hora a temperatura ambiente y a continuación se extinguió la reacción vertiendo sobre hielo triturado. La extracción con EtOEt, lavado con agua y sal muera, secado sobre sulfato de magnesio y evaporación de los disolventes, proporcionó un producto crudo que se purificó mediante cromatografía flash (SiO_{2} con n-hexano/AcOEt = 85/15), obteniéndose 9,23 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
EM: (M)^{+} 296, 298, (M-CH_{3})^{+}281, 283.
c] 4-bromo-6-[1,3]dioxolan-2-il-8-metoxi-2,2-dimetil-2H-cromeno
Se disolvieron 477 mg de 4-bromo-8-metoxi-2,2-dimetil-2H-cromeno-6-carbaldehido (1,61 mmoles) y 365 mg de 1,2-bis-(trimetilsililoxi)etano (1,77 mmoles) en atmósfera de argón en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} absoluto y se enfriaron a -78ºC. Se añadieron 17,8 mg de éster trimetilsilílico del ácido trifluormetansulfónico (5 moles%) por medio de una jeringa y se dejó que la reacción procediera durante 2 horas. La reacción se extinguió añadiendo 32 \mul de piridina antes de verter toda la mezcla sobre hielo triturado/NaHCO_{3}. Dos veces extracción con éter, lavado con agua, secado con sulfato de magnesio y evaporación de los disolventes proporcionó un producto crudo que se purificó con cromatografía flash (SiO_{2} con n-hexano/ AcOEt = 8/2) obteniéndose 366 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro, con el 97% de pureza, de acuerdo con la cromatografía de gases. Dado que el acetal no es perfectamente estable sobre SiO_{2}, a menudo es ventajoso emplear el producto crudo para las siguientes etapas.
EM: (M)^{+} 340, 342, (M-CH_{3})^{+} 325, 327, (M-CH_{3}-CH_{4}0)^{+} 281, 283.
RMN: (DMSO, 1H, \delta, TMS) 1,40 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,9-4,0 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 5,66 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 7,03 (2 x br s, 2 x 1H).
d] 8-metoxi-2,2,4-trimetil-2H-cromeno-6-carbaldehido
Se disolvieron 360 mg de 4-bromo-6-[1,3]dioxolan-2-il-8-metoxi-2,2-dimetil-2H-cromeno (1,06 mmoles) en 4 ml de THF absoluto y se trataron a -78º con 0,816 ml de n-butillitio (1,5M, n-hexano, 1,2 equiv.). 15 minutos más tarde se añadieron 0,131 ml de yoduro de metilo (2 equiv.) por medio de una jeringa y el baño de enfriamiento se retiró después de 10 minutos. Después de 30 minutos adicionales, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo triturado/AcOEt, la capa orgánica se lavó con agua y sal muera, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad. El producto crudo con un 86% de pureza de acuerdo con la cromatografía de gases, se hidrolizó como sigue:
Se disolvió el compuesto preparado anteriormente 6-[1,3]dioxolan-2-il-8-metoxi-2,2,4-trimetil-2H-cromeno, en 3 ml de THF y se trató con 1,5 ml de HCl 3N. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo triturado/EtOEt, la capa orgánica se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad. La cromatografía flash (SiO_{2} con n-hexano/AcOEt = 15/15) proporcionó 128 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro con el 98% de pureza de acuerdo con la cromatografía de gases. Se desecharon las fracciones conteniendo substanciales cantidades de 8-metoxi-2,2-dimetil-2H-cromeno-6-carbaldehido.
EM: (M)^{+} 232, (M-CH_{3})^{+} 217.
RMN: (DMSO, 1H, \delta, TMS) 1,39 (s, 6H), 2,03 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 5,67 (s, 1H), 7,37 (d, J=2, 1H), 7,44 (d, J=2,2H), 9,83 (s, 1H).
e) 5-(8-metoxi-2,2,4-trimetil-2H-cromeno-6-ilmetil)-pirimidin-2,4-diamina
A 125 mg de 8-metoxi-2,2,4-trimetil-2H-cromeno-6-carbaldehido (0,54 mmoles), disueltos en 1,1 ml de DMSO (dimetilsulfóxido) absoluto y 0,7 ml de t-butanol, se añadieron 86,5 mg de 3-anilinopropionitrilo (1,1 equiv.) y 72,5 mg de t-butóxido de potasio (1,2 equiv.,), y se dejó que la reacción procediera durante 2,5 horas a temperatura ambiente. Se vertió sobre hielo desmenuzado, se extrajo dos veces con AcOEt, se lavó con agua y sal muera, se secó con sulfato de magnesio y se evaporaron los disolventes obteniéndose 194 mg de 2-(8-metoxi-2,2,4-trimetil-2H-cromeno-6-ilmetil)-3-fenilaminoacrilonitrilo crudo, el cual se empleó tal cual sin purificar.
Los 194 mg de 2-(8-metoxi-2,2,4-trimetil-2H-cromeno-6-ilmetil)-3-fenilaminoacrilonitrilo anteriormente preparados se trataron con 170 mg de hidrocloruro de guanidina (3,3 equiv.), 199 mg de t-butóxido de potasio (3,3 equiv.) y 5 ml de etanol y se mantuvieron en un baño de aceite de 80ºC durante 14 horas. La mezcla de reacción se vertió a continuación sobre hielo triturado, se extrajo tres veces con AcOEt, se lavó con agua y sal muera, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad. La cromatografía flash (SiO_{2} con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/25% NH_{3} = 19/1/0,05) seguida de cristalización con EtOEt, proporcionó 79 mg del compuesto del título en forma de unos cristales de color amarillo pálido, p.f. 249-250ºC.
ISP EM: (M)^{+} 327,4.
IR (cm^{-1}): 3458, 3447, 3098, 2970, 1656, 1638, 1596, 1560, 1361, 1265, 1121, 1058, 791.
RMN: (DMSO, 1H, \delta, TMS) 1,31 (s, 6H), 1,91 (s, 3H); 3,50 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 5,51 (s, 1H), 5,65 (br, s, 2H), 6,05 (br, s, 2H), 6,70 (d, J=2, 1H), 6,76 (d, J=2, 1H), 7,49 (s, 1H).
Ejemplo 2 5-(4-bromo-8-metoxi-2,2-dimetil-2H-cromeno-6-ilmetil)-pirimidin-2,4-diamina
A 253 mg de 4-bromo-8-metoxi-2,2-dimetil-2H-cromeno-6-carbaldehido (0,81 mmoles, ver ejemplo 1b]), disueltos en 1,1 ml de DMSO absoluto y 0,7 ml de t-butanol, se añadieron 125 mg de 3-anilinopropionitrilo (1,05 equiv.) y 100 mg de t-butóxido de potasio (1,1 equiv.) y la reacción se dejó proceder durante 3 horas a temperatura ambiente. Se vertió sobre hielo desmenuzado, se extrajo dos veces con AcOEt, y se lavó con agua y sal muera, se secó con sulfato de magnesio y se evaporaron los disolventes, obteniéndose 418 mg de crudo 2-(4-bromo-8-metoxi-2,2-dimetil-2H-cromeno-6-ilmetil)-3-fe-nilamino-acrilonitrilo en forma de una espuma de color amarillo que se empleó tal cual sin purificar.
Los 418 g de 2-(4-bromo-8-metoxi-2,2-dimetil-2H-cromeno-6-ilmetil)-3-fenilamino-acrilonitrilo preparados anteriormente se trataron con 248 mg de hidrocloruro de guanidina (3,3 equiv.), 291 mg de t-butóxido de potasio (3,3 equiv.) y 16 ml de etanol y se calentaron a reflujo en atmósfera de argón durante 14 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo desmenuzado, se extrajo dos veces con AcOEt, se lavó con agua y sal muera, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad. La cromatografía flash (SiO_{2} con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}25% = 19/1/0,05), seguida de cristalización con EtOEt proporcionó 186 mg del compuesto del título en forma de cristales de color amarillo claro, p.f. 238-239º.
ISP EM: (MH)^{+} 391,2, 393,2, (M-Br)^{+} 311,2.
IR (cm^{-1}): 3463, 3450, 3083, 1657, 1638, 1596, 1560, 1465, 1352, 1143, 1097, 1000, 792, 732.
RMN (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS) 1,48 (s, 6H), 3,65 (s; 2H), 3,79 (s, 3H), 4,54 (br s, 2H), 4,66 (br s, 2H), 6,02 (s, 1H), 6.62 (s, 1H). 6,92 (s, 1H), 7,80 (s, 1H).
Ejemplo 4 5-(8-metoxi-2,2-dimetil-4-metilsulfanil-2H-cromen-6-ilmetil)-pirimidin-2,4-diamina
Se preparó por analogía con el ejemplo 1, pero empleando en el paso d] el disulfuro de dimetilo como electrófilo en lugar del yoduro de metilo: sólido de color amarillo.
ISP EM: (MH)^{+} 359,2.
RMN (DMSO, 1H, \delta, TMS) 1,35 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 5,44 (s, 1H), 5,68 (br s, 2H), 6,06 (br s, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,49 (s,1H).
Ejemplo comparativo 6
5-(4-Cloro-8-metoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil)-pirimidin-2,4-diamina
Se preparó por analogía con el ejemplo 2, pero empleando el 4-cloro-8-metoxi-2,2-dimetil-2H-cromeno-6-carbaldehido en lugar del 4-bromo-8-metoxi-2,2-dimetil-2H-cromeno-6-carbal-dehido, en forma de unos cristales de color amarillo de p.f. 221-222º. El compuesto de partida se sintetizó como se describe más adelante.
ISP MS: (MH)^{+} 347,4, 349,4.
RMN: (DMSO, 1H, \delta, TMS) 1,38 (s, 6H), 3,54 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 5,68 (br s, 2H), 6,03 (s, 1H), 6,08 (br s, 2H), 6,83 (d, J=2, 1H), 6,91 (d, J=2, 1H), 7,52 (s, 1H).
4-cloro-8-metoxi-2,2-dimetil-2H-cromeno-6-carbaldehido
Se disolvieron 366 mg de 4-bromo-6-[1,3]dioxolan-2-il-8-metoxi-2,2-dimetil-2H-cromeno (1,07 mmoles) en 4 ml de THF absoluto y se trató a -78º (baño de hielo seco) con 0,735 ml de n-butil litio (n-hexano 1,6M, 1,1 equiv.). 15 minutos más tarde se añadieron 0,114 ml de cloruro de mesilo (1,1 equiv.) y el baño de hielo seco se reemplazó por un baño de hielo. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo desmenuzado/HCl concentrado y se agitó vigorosamente para escindir el acetal. Se extrajo dos veces con éter, se lavó con NaCl, se secó con sulfato de magnesio, y los disolventes se evaporaron dejando un producto crudo que se purificó mediante cromatografía flash (SiO_{2} con n-hexano/ AcOEt = 87/13) obteniéndose 77 mg del compuesto del título en forma de unos cristales de color blanco.
EM: (M)^{+} 252, 254, (M-CH_{3})^{+} 237, 239.
Ejemplo 7 a] 8-etoxi-2,2-dimetil-2H-cromeno-6-carbaldehido
23,28 g de 3-etoxi-4-hidroxi-5-yodo-benzaldehido (79,7 mmoles), 16,74 g de NaHCO_{3} (199,3 mmoles), 1,789 g de Pd(OAc)_{2} (7,97 mmoles) y 27,46 g de 2-metil-but-3-en-2-ol (318,8 mmoles), se mezclaron entre sí en atmósfera de argón en 160 ml de DMF absoluto y se calentó durante 4¼ horas a 120º. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió sobre hielo desmenuzado, se extrajo tres veces con AcOEt, se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad. La cromatografía flash (SiO_{2} con nhexano/AcOEt = 82/18) proporcionó 9,01 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco con el 97% de pureza de acuerdo con la cromatografía de gases.
b] 4-bromo-8-etoxi-2,2-dimetil-2H-cromeno-6-carbaldehido
Se disolvieron 5,00 g de 8-etoxi-2,2-dimetil-2H-cromeno-6-carbaldehido (21,5 mmoles) en 65 ml de cloruro de metileno y se enfrió a -78º. Una solución de bromo en cloruro de metileno (26,6 ml 0,89M, 1,1 equiv.) se añadió gota a gota y se continuó la agitación durante 45 minutos a -78º y durante 1 hora a 0º. Se vertió sobre hielo desmenuzado, se extrajo dos veces con éter, se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio y los disolventes se evaporaron obteniéndose el correspondiente trans-dibromuro que se empleó en crudo en el próximo paso.
El trans-dibromuro antes preparado se disolvió en 187 ml de TF absoluto y se trató a 0º con 8,02 g de DBN (64,6 mmoles). La mezcla de reacción se mantuvo durante 1¾ horas a temperatura ambiente y a continuación se extinguió la reacción vertiendo sobre hielo desmenuzado. Se extrajo con EtOEt, se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio y los disolventes se evaporaron dejando un producto crudo que se purificó mediante una corta cromatografía flash (SiO_{2} con n-hexano/AcOEt = 85/15) obteniéndose 6,57 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco de pureza >99% de acuerdo con la cromatografía de gases.
c] 5-(4-bromo-8-etoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil)-pirimidin-2,4-diamina
A 212 mg de 4-bromo-8-etoxi-2,2-dimetil-2H-cromeno-6-carbaldehido (0,68 mmoles) disueltos en 1,1 ml de DMSO absoluto y 0,7 ml de t-butanol se añadieron 104,6 mg de 3-anilinopropionitrilo (1,05 equiv,) y 84,1 mg de t-butóxido de potasio (1,1 equiv,), y se dejó continuar la reacción durante 3 horas a temperatura ambiente. Se vertió sobre hielo desmenuzado, se extrajo dos veces con AcOEt, se lavó con agua y sal muera, se secó con sulfato de magnesio y los disolventes se evaporaron obteniéndose 300 mg de 2-(8-bromo-2,2,4-trimetil-2H-cromen-6-ilmetil)-3-fenilamino-acrilonitrilo crudo que se empleó tal cual.
Los 300 mg antes preparados de 2-(8-bromo-2,2,4-trimetil-2H-cromen-6-ilmetil)-3-fenilamino-acrilonitrilose trataron con 214 mg de hidrocloruro de guanidina (3,3 equiv,), 252 mg de t-butóxido de potasio (3,3 equiv.) y 10 ml de etanol y se mantuvo en un baño de aceite a 80ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió a continuación sobre hielo desmenuzado, se extrajo dos veces con AcOEt, se lavó con agua y sal muera, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó hasta sequedad. La cromatografía flash (SiO_{2} con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/25% NH_{3} = 19/1/0,05) proporcionó 87 mg del compuesto del título en forma de cristales de color amarillo pálido p.f. 218-219º.
ISP EM: (MH)^{+} 405,3, 407,3.
RMN: (DMSO, 1H, \delta, TMS) 1,28 (t, J=7, 3H), 1,37 (s, 6H), 3,53 (s, 2H), 4,00 (q, J=7, 2H), 5,68 (br s, 2H), 6,08 (br s, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,80 (d, J=2, 1H), 6,88 (d, J=2, 1H), 7,51 (s, 1H).
Ejemplo comparativo 8
5-(8-etoxi-2,2,4-trimetil-2H-cromen-6-ilmetil)-pirimidin-2,4-diamina
Se preparó por analogía con el ejemplo 1, pero empleando en el paso d] 4-bromo-6-(1,3]dioxolan-2-il-8-etoxi-2,2-dime-til-2H-cromeno en lugar de 4-bromo-6-[1,3]dioxolan-2-il-8-metoxi-2,2-dimeti1-2H-cromeno; sólido de color amarillo, de p.f. 216-218º. El compuesto de partida se sintetizó como se describe más adelante.
ISP EM: (MH)^{+} 341,3.
IR (cm^{-1}): 3451, 3325, 3106, 2922, 1634, 1596, 1558, 1461, 1437, 1361, 1265, 1209, 1124, 1054, 997, 793.
RMN: (MSO, 1H, \delta, TMS) 1,26 (t, J=7, 3H), 1,31 (s, 6H), 3,49 (s, 2H), 3,97 (q, J=7, 2H), 5,51 (s, 1H), 5,65 (br s, 2H), 6,05 (br s, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,49 (s, 1H).
4-bromo-6-[1,3]dioxolan-3-il-8-etoxi-2,2-dimetil-2H-cromeno
Se disolvieron 6,57 g de 4 bromo-8-etoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-6-carbaldehido (21,1 mmoles) y 5,667 g de 1,2-bis(trimetilsililoxi)etano (27,5 mmoles) en atmósfera de argón en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} absoluto y se enfrió a -78º. Se añadieron 235 mg del éster trimetilsilílico del ácido trifluormetansulfónico (5 moles%) mediante una jeringa y la reacción se dejo proceder durante 2 horas. La reacción se extinguió añadiendo 418 \mul de piridina antes de verter toda la mezcla sobre hielo desmenuzado/NaHCO_{3}. Se extrajo dos veces con éter, se lavó con agua y sal muera, se secó con sulfato de magnesio y se evaporaron los disolventes obteniéndose después de secado al alto vacío durante dos días, 7,94 g del compuesto del título en forma de un sólido blancuzco de 96,5% de pureza de acuerdo con la cromatografía de gases. Dado que el acetal no es perfectamente estable con el SiO_{2}, se emplea por regla general, sin purificación.
EM: (M)^{+} 354, 356, (M-CH_{3})^{+} 339, 341.
Ejemplo comparativo 9
(5-etoxi-4-etil-2,2-dimetil-2H-cromen-6-i1metil)-pirimidin-2,4-diamina
Se preparó por analogía con el ejemplo 8, pero empleando en el paso d) yoduro de etilo en lugar de yoduro de metilo como electrófilo; sólido de color amarillo de p.f. 222-225º (descomposición).
ISP EM: (MH)^{+} 355,4.
RMN: (DMSO, 1H, \delta, TMS) 1,05 (t, J=7, 3H), 1,26 (t, J=7, 3H), 1,32 (s, 6H), 2,30 (q, J=7, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,97 (q, J=7, 2H), 5,48 (s, 1H), 6,65 (br s, 2H), 6,05 (br s, 2H), 6,73 (br s, 2H), 7,49 (s, 1H).
Ejemplo comparativo 10
5-(8-etoxi-2,2-dimetil-4-propil-2H-cromen-6-ilmetil)-pirimidin-2,4-diamina
Se preparó por analogía con el ejemplo 8 pero empleando en el paso d] 1-yodo-propano en lugar de yoduro de metilo como electrófilo; sólido de color amarillo de p.f. 208-209º.
EM: (M)^{+} 368,3 (M-CH_{3})^{+} 353,3.
Ejemplo comparativo 14
a] 8-etoxi-4-(3-hidroxi-prop-1-inil)-2,2-dimetil-2H-cromeno-6-carbaldehido
A 351 mg de 4-bromo-6-[1,3]dioxolan-2-il-8-etoxi-2,2-dimetil-2H-cromeno (0,99 mmoles), disueltos en 1 ml de piperidina, se añadieron sucesivamente 3,8 mg (0,02 equiv.) de yoduro de cobre, 5,2 mg (0,02 equiv.) de trifenil fosfina y 11,4 mg (0,01 equiv.) de tetrakis-(trifenilfosfina)-paladio. Después de calentar a 80º, se añadieron 463 mg (3,7 equiv.) de propargiloxitrimetilsilano en el espacio de 2 horas en siete porciones. 30 minutos más tarde, la mezcla de reacción se enfrió y a continuación se vertió sobre hielo desmenuzado/HCl, se agitó vigorosamente durante 10 minutos para escindir el acetal, se extrajo dos veces con AcOEt, se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad, La cromatografía flash (SiO_{2} con n-hexano/AcOEt 7/3) proporcionó 196 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro del 98% de pureza, de acuerdo con la cromatografía de gases.
EM: (M)^{+} 286,1 (M-CH_{3})^{+} 271,2.
b] 3-[6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-8-etoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-4-il]-prop-2-in-1-ol
A 196 mg de 8-etoxi-4-(3-hidroxi-prop-1-inil)-2,2-dimetil-2H-cromen-6-carbaldehido (0,68 mmoles) disuelto en 0,92 ml de DMSO absoluto y 0,56 ml de t-butanol, se añadieron 110 mg de 3-anilinpropionitrilo (1,1 equiv.) y 92 mg de t-butóxido de potasio (1,2 equiv,), y se dejó que la reacción procediera durante 3 horas a temperatura ambiente. Se vertió sobre hielo desmenuzado, se extrajo dos veces con AcOEt, se lavó con sal muera, se secó con sulfato de magnesio y se evaporaron los disolventes obteniéndose 273 mg de 2-[8-etoxi-4-(3-hidroxi-prop-l-inil)-2,2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil]-3-fenil-amino-acrilonitrilo crudo, que se empleó tal cual.
Los 273 mg preparados de 2-[8-etoxi-4-(3-hidroxi-prop-1-inil)-2,2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil]-3-fenil-amino-acrilonitrilo se trataron con 208 mg de hidrocloruro de guanidina (3,3 equiv.), 244 mg de t-butóxido de potasio (3,3 equiv.), y 12 ml de EtOH y se mantuvieron en un baño de aceite a 80º durante 6½ horas. La mezcla de reacción se vertió a continuación sobre hielo desmenuzado, se extrajo dos veces con AcOEt, se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad. La cromatografía flash (SiO_{2} con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} 25% = 19/1/0,05) proporcionó después de la cristalización con EtOEt, 58 mg del compuesto del título, en forma de cristales de color amarillo pálido, p.f. 242-244º.
ISP EM: (MH)^{+} 381,4
RMN: (DMSO, 1H, \delta, TMS) 1,27 (t, J=7, 3H), 1,36 (s, 6H), 3,51 (s, 2H), 3,98 (q, J=7, 2H), 4,28 (d, J=6, 2H), 5,32 (t, J=6, 1H), 5,67 (br s, 2H), 6,07 (s, 1H), 6,08 (br s, 2H), 6,79 (d, J=2, 1H), 6,86 (d, J=2, 1H), 7,43 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo comparativo 16
5-[8-metoxi-4-(3-metoxi-prop-1-inil)-2,2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil]-pirimidin-2,4-diamina
Se preparó por analogía con el ejemplo 14, pero empleando en el paso a] el derivado metoxi- en lugar del derivado etoxi- como material de partida y por metilación del intermedio alcohol propargílico no hidrolizado como se describe más adelante; cristales de color amarillo pálido, p.f. 236-237º.
EM: (MH)^{+} 380,2, (M-CH_{3})^{+} 365,2.
RMN: (DMSO, 1H, \delta, TMS) 1,36 (s, 6H), 3,31 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,29 (s, 2H), 5,68 (br s, 2H), 6,05 (br s, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,78 (d, J=2, 1H), 6,86 (d, J=2, 1H), 7,47 (s, 1H).
8-metoxi-4-(3-metoxi-propil-1-inil)-2,2-dimetil-2H-cromeno-6-carbaldehido
Se disolvieron 218 mg de 3-(6-[1,3]dioxolan-2-il-8-metoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-4-il)-prop-2-in-1-ol (0,69
mmoles) en 1,4 ml de DMF absoluto y se trataron a 0º con 43 mg de hidruro de sodio (aproximadamente 50% en aceite mineral, aproximadamente 1,3 equiv.). Se dejó que tuviera lugar la desprotonación a temperatura ambiente durante 0,2 horas. La solución resultante del correspondiente alcóxido de sodio se trató a continuación a 0º con 0,112 ml de yoduro de metilo (2,6 equiv.) y a continuación se mantuvo durante 2 horas a temperatura ambiente. Una cuidadosa hidrólisis con agua fría. extracción con EtOEt, lavado con agua y sal muera, secado con sulfato de magnesio y evaporación del disolvente dejaron un producto crudo que se hidrolizó como sigue:
Se disolvió en 3 ml de THF y se trató con 1,5 ml de HCl 3N. Después de 30 minutos, se vertió la mezcla sobre hielo desmenuzado, se extrajo dos veces con AcOEt, se lavó con agua y sal muera, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad. La purificación del residuo mediante cromatografía flash (silica gel con n-hexano/AcOEt = 8/2) dejó finalmente 0,128 g del compuesto del título en forma de una goma de color blancuzco con una pureza >98% de acuerdo con la cromatografía de gases.
Ejemplo comparativo 20
a] 2',3',5',6'-tetrahidro-8-metoxi-espiro[2H-1-benzopiran-2,4'-[4H]piran]-6-carboxaldehido
Se mezclaron entre sí en atmósfera de argón, 1,07 g de 5-yodo-vainillina (3,85 mmoles), 0,808 g de NaHCO_{3} (9,62 mmoles), 86,4 mg de diacetato de paladio (0,38 mmoles), y 1,14 g de 4-vinil-tetrahidro-piran-4-o1 (8,89 mmoles), en 9 ml de DMS absoluto y se calentó durante 3,5 horas a 120º. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió sobre hielo desmenuzado, se extrajo dos veces con EtOEt, se lavó con agua y sal muera, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad. La cromatografía flash (SiO_{2} con n-hexano/AcOEt = 7/3) proporcionó 360 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido.
b] 5-[(2',3',5',6',-tetrahidro-8-metoxiespiro[2H-1-benzopiran-2,4'-[4H]piran]-6-il)-metil]-2,4-pirimidindiamina
A 100 mg de 2',3',5',6'-tetrahidro-8-metoxi-espiro[2H-1 benzopiran-2,4'-[4H]piran]-6-carboxaldehido (0,485 mmoles) disueltos en 1,5 ml de DMSO absoluto y 1,0 ml de t-butanol, se añadieron 78 mg de 3-anilinpropionitrilo (1,1 equiv.) y 65 mg de t-butóxido de potasio (1,2 equiv.), y se dejó que la reacción tuviera lugar durante 4,5 horas a temperatura ambiente. Se vertió sobre hielo desmenuzado, se extrajo dos veces con AcOEt, se lavó con agua, se secó con sulfato de sodio y se evaporaron los disolventes obteniéndose 120 mg del producto intermedio crudo que se empleó tal cual.
Se trataron los 120 g del producto de condensación en crudo obtenidos más arriba, con 153 mg de hidrocloruro de guanidina (3,3 equiv.), 180 mg de t-butóxido de potasio (3,3 equiv.), y 8 ml de etanol y se mantuvo en un baño de aceite a 80º durante 19 horas. La mezcla de reacción se vertió a continuación sobre hielo desmenuzado, se extrajo dos veces con AcOEt, se lavó con agua, se secó con sulfato de sodio y se evaporó a sequedad. La cromatografía flash (SiO_{2} con CH_{2}Cl_{2}:/MeOH/NH_{3} 25% = 19/1/0,1), seguido por la cristalización con EtOEt, proporcionó 59 mg del compuesto del título en forma de cristales de color amarillo pálido.
ISP EM: (MH)^{+} 355,3.
RMN: (DMSO, 1H, \delta, TMS) 1,65-1,8 (m, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 5,67 (br s, 2H), 5,77 (d, J=10, 1H), 6,03 (br s, 2H), 6,40 (d, J=10, 1H), 6,50 (d, J=2, 1H), 6,80 (d, J=2, 1H), 7,49 (s, 1H).
Ejemplo 21 a] 4-bromo-2',3',5',6'-tetrahidro-8-metoxi-espiro[2H-1-benzopiran-2,4'-[4H]piran]-6-carboxaldehido
Se disolvieron 0,360 g de 2',3',5',6'-tetrahidro-8-metoxi-espiro[2H-1-benzopiran-2,4'-[4H]piran]-6-carboxaldehido (1,38 mmoles) (ejemplo 20a) en 3,6 ml de CH_{2}Cl_{2} y se enfriaron a -78º. Se añadieron gota a gota, 6 ml de una solución 0,345M de bromo en cloruro de metileno (1,5 equiv.) y se continuó la agitación durante 90 min. Se vertió sobre hielo desmenuzado, se extrajo dos veces con éter, se lavó con agua y sal muera, se secó con sulfato de magnesio y se evaporaron los disolventes obteniéndose 430 mg del correspondiente trans-dibromuro en forma de un sólido incoloro que se empleó sin purificar en el próximo paso.
El trans-dibromuro obtenido más arriba se disolvió en 10 ml de THF absoluto y se trató a 0º con 0,509 g de DBN (4 equiv.). La mezcla de reacción se mantuvo durante 2 horas a temperatura ambiente y a continuación se extinguió la reacción vertiéndola sobre hielo desmenuzado. La extracción con EtOEt, lavado con agua y sal muera, secado con sulfato de magnesio y evaporación de los disolventes dejó un producto crudo que se purificó mediante cromatografía flash (SiO_{2} con n-hexano/AcOEt = 8/2) obteniéndose 0,185 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco p.f. 107-108º.
MS: (M)^{+} 338, 340, (M-COH)^{+} 309, 311.
b] 5-[(4-bromo-2',3',5',6'-tetrahidro-8-metoxiespiro[2H-1-benzopiran-2,4'-[4H]piran]-6-il)-metil]-2,4-pirimidindiamina
A 121 mg de 4 bromo-2',3',5',6'-tetrahidro-8-metoxiespiro[2H-1-benzopiran-2,4'-[4H)piran]-6-carboxaldehido (0,36 mmoles) disueltos en 1,5 ml de DMSO absoluto y 1,0 ml de butanol, se añadieron 54,8 mg de 3-anilinopropionitrilo (1,5 equiv.) y 44 mg de t-butóxido de potasio (1,1 equiv.), y se dejó que la reacción tuviera lugar durante 3 horas a temperatura ambiente. Se vertió sobre hielo desmenuzado, se extrajo dos veces con AcOEt, se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio y se evaporaron los disolventes obteniéndose 170 mg de producto crudo que se empleó tal cual.
Los 170 mg obtenidos más arriba se trataron con 115 mg de hidrocloruro de guanidina (3,3 equiv.), 147 mg de t-butóxido de potasio (3,3 equiv.), y 8 ml de etanol y se mantuvieron en un baño de aceite a 80º durante 14 horas. La mezcla de reacción se vertió a continuación sobre hielo desmenuzado, se extrajo dos veces con AcOEt, se lavó con agua y sal muera, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad. La cromatografía flash (SiO_{2} con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} 25% = 19/1/0,05) proporcionó 46 mg del compuesto del título en forma de cristales de color amarillo pálido, p.f. 232-233º.
ISP EM: (MH)^{+} 433,4, 435,4.
RMN: (DMSO, 1H, \delta, TMS) 1,7-1,8 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 3,6-3,75 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 5,68 (br s, 2H), 6,09 (br s, 2H), 6,33 (s, 1H), 6,80 (d, J=2, 1H), 6,95 (d, J=2, 1H), 7,52 (s, 1H).
Ejemplo 29 a] 8-metoxi-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]-6-carboxaldehido
Se mezclaron entre sí, 1,444 g de 5-yodo-vainillina (5,19 mmoles), 1,745 g de NaHCO_{3} (20,8 mmoles), 117 mg de diacetato de paladio (0,52 mmoles) y 1,019 g de 1-vinil-ciclobutanol (10,4 mmoles) en atmósfera de argón en 14 ml de DMF absoluto y se calentaron durante 3,5 horas a 120º. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió sobre hielo desmenuzado, se extrajo dos veces con EtOEt, se lavó con agua y sal muera, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad. La cromatografía flash (SiO_{2} con n-hexano/AcOEt = 8/2) proporcionó 0,137 g del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido.
b] A partir del producto del ejemplo 29a] se preparó el 4-bromo-8-metoxi-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]-6-carboxaldehido como se describe en el ejemplo 1b]; cristales de color blancuzco, p.f. 128-129º.
EM: (M)^{+} 308,1, 310,1 (M-CO)^{+} 280,0, 282,0.
RMN: (DMSO, 1H, \delta, TMS) 1,7-1,9 (m, 2H), 2,25-2,35 (m, 2H), 2,35-2,45 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,83 (s, 1H), 7,49 (d, J=1, 1H), 7,53 (d, J=2, 1H), 9,87 (s, 1H).
c] 5-[(4-bromo-8-metoxiespiro[2H-1-benzopiran-2;1'-ciclobutan]-6-il)metil]-2,4-pirimidindiamina
A 94 mg de 4-bromo-8-metoxi-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]-6-carboxaldehido (0,30 mmoles) disueltos en 1,2 ml de DMSO absoluto y 0,8 ml de t-butanol, se añadieron 46,7 mg de 3-anilinopropionitrilo (1,05 equiv.) y 37,5 mg de t-butóxido de potasio (1,1 equiv.), y se dejó que la reacción tuviera lugar durante 2,5 horas a temperatura ambiente. Se vertió sobre hielo desmenuzado, se extrajo dos veces con AcOEt, se lavó con agua y sal muera, se secó con sulfato de magnesio y se evaporaron los disolventes dejando 133 mg del producto crudo, que se empleó tal cual.
Se trataron los 133 mg de producto crudo de condensación obtenido más arriba con 95,8 mg de hidrocloruro de guanidina (3,3 equiv.), 112,6 mg de t-butóxido de potasio (3,3 equiv.), y 4,5 ml de etanol y se mantuvieron en un baño de aceite a 80º durante 6 horas. La mezcla de reacción se vertió a continuación sobre hielo desmenuzado, se extrajo dos veces con AcOEt, se lavó con sal muera, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad. La cromatografía flash (SiO_{2} con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} 25% = 19/1/0,05) seguida por cristalización con EtOEt proporcionó 54 mg del compuesto del título en forma de cristales de color amarillo pálido p.f. 231-232º.
ISP EM: (MH)^{+} 403,3, 405,3.
RMN: (DMSO, 1H, \delta, TMS) 1,7-1,85 (m, 2H), 2,18-2,25 (m, 2H), 2,27-2,38 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 5,68 (br s, 2H), 6,08 (br s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,77 (d, J=2, 1H), 6,91 (d, J=2, 1H), 7,52 (s, 1H),
Ejemplo 30 5-[(4-bromo-8-etoxiespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-6-il)metil]-2,4-pirimidindiamina
Se preparó por analogía al ejemplo 29, pero empleando el producto intermedio etoxi- en lugar del intermedio metoxi-; cristales de color amarillo, p.f. 213-214º.
ISP EM: (MH)^{+} 417,2, 419,2,
Ejemplo comparativo 32
a] 4-(4-fluor-fenil)-8-metoxi-2,2-dimetil-2H-cromeno-6-carbaldehido
Se mezclaron entre sí, 235 mg de 4-bromo-6-[1,3] dioxolan-2-il-8-metoxi-2,2-dimetil-2H-cromeno (0,639 mmoles) (ejemplo lc), 145 mg de ácido 4-fluorfenil borónico (1,5 equiv.), y 39,8 mg de tetrakis-trifenilfosfina-paladio (0,05 equiv.) en una atmósfera de argón en 3 ml de DMF absoluto y 1,5 ml de K_{3}PO_{4} 2M y se calentó durante 2 horas a 80º. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió sobre hielo desmenuzado/HCl conc,/AcOEt y se agitó vigorosamente para escindir el acetal. Se separaron las capas, se lavó la fase acuosa con agua, se secó con sulfato de sodio y se evaporaron los disolventes obteniéndose 500 mg de producto crudo. La cromatografía flash (SiO_{2} con n-hexano/AcOEt = 8/2) proporcionó 199 mg del compuesto del título en forma de una goma incolora.
EM: (M)^{+} 312,1, (M-CH_{3})^{+} 297,1.
b] 5-[4-(4-fluor-fenil)-8-metoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil]pirimidina-2,4-diamina
A 194 mg de 4-(4-fluor-fenil)-8-metoxi-2,2-dimetil-2H-cromeno-6-carbaldehido (0,621 mmoles) disueltos en 2 ml de DMSO absoluto y 1,3 ml de t-butanol, se añadieron 100 mg de 3-anilinopropionitrilo (1,1 equiv.) y 84 mg de t-butóxido de potasio (1,2 equiv.), y se dejó que la reacción tuviera lugar durante 4 horas a temperatura ambiente. Se vertió sobre hielo desmenuzado, se extrajo dos veces con AcOEt, se lavó con agua, se secó con sulfato de sodio y se evaporaron los disolventes obteniéndose el 2-[4-(4-fluor-fenil)-8-metoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil)-3-fenilamino-acrilonitrilo crudo, que se empleó tal cual.
Se trató el compuesto crudo preparado más arriba, 2-[4-(4-fluor-fenil)-8-metoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil]-3-fenilaminoacrilonitrilo con 196 mg de hidrocloruro de guanidina (3,3 equiv.), 230 mg de t-butóxido de potasio (3,3 equiv.) y 14 ml de etanol y se mantuvo en un baño de aceite a 80º durante 14 horas. La mezcla de reacción se vertió a continuación sobre hielo desmenuzado, se extrajo dos veces con AcOEt, se lavó con agua, se secó con sulfato de sodio y se evaporó a sequedad. La cromatografía flash (SiO_{2} con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/ NH_{3} 25% = 19/1/0,05) seguida de cristalización con EtOEt/n-hexano proporcionó 21 mg del compuesto del título en forma de cristales de color amarillo pálido p.f. 265º (descomposición).
ISP EM: (MH)^{+} 407,4.
RMN: (DMSO, 1H, \delta, TMS) 1,40 (s, 6H), 3,45 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 5,66 (br s, 2H), 5,73 (s, 1H), 6,03 (br s, 2H), 6,42 (d, J=2, 1H), 6,81 (d, J=2, 1H), 7,22 (t, J=9, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,40 (s, 1H).
Ejemplo 57 5-(8-etoxi-2,2-dimetil-4-metilsulfanil-2H-cromen-6-ilmetil)-pirimidin-2,4-diamina
Se preparó por analogía con el ejemplo 4, pero empezando la secuencia entera con el análogo 8-etoxi-; sólido de color amarillo.
ISP EM: (MH)^{+} 373,3.
Ejemplo A Comprimidos
Sulfametoxazol 400 mg
Compuesto de fórmula I, p. ej., 5-(4-bromo-8-etoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-6-
ilmetil)-pirimidin-2,4-diamina 80 mg
PRIMOJEL (derivado de almidón) 6 mg
POVIDONE K30 (polivinilpirrolidona) 8 mg
Estearato de magnesio 6 mg
Peso total 500 mg
Ejemplo B Comprimidos
Compuesto de fórmula I, p. ej., 5-[(4-bromo-8-etoxiespiro-[2H-1-benzopiran-
2,1'-ciclobutan]-6-il)metil]-2,4-pirimidindiamina 100 mg
Almidón de maíz 15 mg
Talco 3 mg
Estearato de magnesio 2 mg
Peso total 120 mg
Ejemplo C Soluciones para inyección
\begin{minipage}[t]{113mm} Compuesto de fórmula I, p. ej., 5-(8-metoxi-2,2-dimetil-4-metilsulfanil-2H-cromen-6-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina \end{minipage} 5 mg
Glicofurol 75 0,2 ml
Agua bidestilada, estéril ad \hskip0.3cm 1,0 ml
Ejemplo D Soluciones para inyección
\begin{minipage}[t]{113mm} Compuesto de fórmula I, p. ej., 5-(4-bromo-8-metoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil)-pirimidin-2,4-diamina \end{minipage} 5 mg
Propilenglicol 0,5 ml
Agua bidestilada estéril ad \hskip0.3cm 1,0 ml

Claims (10)

1. Derivados substituidos de cromeno, de fórmula general
18
en la cual
R^{1}
es metilo o etilo
R^{2} y R^{3} son cada uno metilo, o tomados juntos con el átomo de carbono adyacente, representan ciclobutilo o tetra-hidropiranilo, y
R^{4}
es bromo o metiltio,
y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de
5-(4-bromo-8-metoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil)-pirimidin-2,4-diamina,
5-[(4-bromo-2',3',5',6'-tetrahidro-8-metoxiespiro[2H-1-benzopiran-2,4'-[4H]piran]-6-il)-metil]-2,4-pirimidindiamina,
5-(8-metoxi-2,2-dimetil-4-metilsulfanil-2H-cromen-6-ilmetil)-pirimidin-2,4-diamina,
5-[(4-bromo-8-etoxiespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-6-il)metil]-2,4-pirimidindiamina,
5-(4-bromo-3-etoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil)-pirimidin-2,4-diamina
3. Compuestos de fórmula general
19
en donde R^{1}-R^{4} tienen el significado dado en la reivindicación 1 y X es un grupo lábil, de preferencia bromo, yodo, metilsulfoniloxilo, trifluormetilsulfoniloxilo, fenilsulfoniloxilo ó p-tolilsulfoniloxilo, estando protegido cualquier grupo funcional de los mismos.
4. Un medicamento que contiene un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de las reivindicaciones 1-2 y un soporte terapéuticamente inerte.
5. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 4, adicionalmente conteniendo una sulfonamida.
6. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 5, en el cual el ratio entre el compuesto y la sulfonamida está entre 1:40 y 1:1, de preferencia entre 1:10 y 1:2 partes en peso.
7. Procedimiento para la obtención de compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, el cual comprende
a) reacción de un compuesto de fórmula general
20
en la cual R^{1}-R^{4} tienen el significado dado en la reivindicación 1, X representa un grupo lábil, y estando opcionalmente protegido cualquier grupo funcional de la misma,
con guanidina, y escindiendo cualquier grupo protector presente, ó
b) para la obtención de compuestos de fórmula I en la cual R^{4} es distinto de bromo,
reacción de un compuesto de fórmula general
21
con un compuesto de fórmula general
IIIR^{40}Y
en la cual R^{2}-R^{3} tienen los significados dados en la reivindicación 1, R^{40} es como R^{4} en la reivindicación 1 excepto bromo, cualquier grupo funcional en R^{1}-R^{3} y R^{40} estando opcionalmente protegido, uno de los símbolos X e Y representa un grupo lábil y el otro representa un grupo que se elimina con este grupo lábil,
y escindiendo cualquier grupo protector presente, ó
c) conversión de un compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable.
8. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 para emplear como medicamentos.
9. El empleo de compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en la elaboración de medicamentos antibioticamente activos.
10. El empleo de compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de enfermedades infecciosas.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI243173B (en) 1999-11-17 2005-11-11 Akzo Nobel Nv Spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidine] derivatives
NZ546834A (en) 2003-10-01 2010-03-26 Adolor Corp Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
EP2161275A1 (en) * 2005-01-19 2010-03-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7598261B2 (en) 2005-03-31 2009-10-06 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
EP1770089A1 (en) * 2005-10-03 2007-04-04 Institut Pasteur Pyranodibenzofuran derivatives with antifungal and antibacterial activity
US7855194B2 (en) 2006-03-27 2010-12-21 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine, quinazoline, pteridine and triazine derivatives
US7576207B2 (en) 2006-04-06 2009-08-18 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
CN109134493A (zh) * 2018-09-19 2019-01-04 浙江师范大学 一种具有抗菌活性的2-氧代色烯并噻吩衍生物及其合成方法和应用
CN109988156B (zh) * 2019-03-12 2021-12-28 广东中科药物研究有限公司 一种氨基嘧啶化合物
CN112824412B (zh) * 2019-11-21 2022-09-16 中国科学院大连化学物理研究所 手性1′H-螺[吲哚啉-3,4′-吡喃并[2,3-c]吡唑]-2-酮类化合物

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE212629T1 (de) 1995-12-04 2002-02-15 Arpida Ag Diaminopyrimidine, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und ihre verwendung als antibakterielle mittel

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