PT89775B - Processo para a preparacao de derivados de isoquinolina - Google Patents
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS DE ISOQUINOLINA
em que R1 e R'j são hidrogénio ou Cj 4 alquilo; X é azoto ou C-ORg em que Rg representa 4 alquilo ou benzilo; e Am representa um grupo amino, substituido ou não substituido.
processo referido anteriormente consiste, por exemplo, em se converter um composto de fórmula (Illa):
ot
I ¥
em que R ê alquilo e Y é, por exemplo, 4,4-d imet i 1-2-oxa_ zolinilo, num derivado metalado, que é posteriormente condensado com um composto de fórmula (Va):
I
Va em que P é um grupo protector e Rg é, por exemplo, -C(=O)R1, sendo o compostos obtido submetido a diversos tratamentos sucessivos, a fim de se obter o desejado composto de fórmula (I).
Estes compostos são úteis como agentes anti-tumorais e anti-1eucémicos.
De maneira geral, o presente inveja to diz respeito a um novo processo para a preparação de derivados isoquinolina.
Mais exactamente, o invento diz respeito a um processo para a preparação de derivados isoquinolina de fórmula geral:
nos quais:
- R.j e R' 1 os quais são idênticos ou diferentes, cada um é seleccionado entre hidrogénio e C/ 4 alquilo;
- X é seleccionado entre azoto e C-OR2 no qual R2 é seleccionado entre C^_4 alquilo e benzilo,
- Am representa um grupo amino substituído ou não por um grupo de fórmula:
-5na qual Rg e R^, idênticos ou diferntes, cada um ê selecciona do entre hidrogénio e um radical alquilo tendo de 1 a 6 áto mos de carbono, R$ é seleccíonado entre hidrogénio e um radical alquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono, R^ é selecciona. do entre hidrogénio e um carbono alquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono e n representa um valor de 1 a 10.
no presente contexto, a expressão grupo instável designa um grupo de protecção amino o qual pode ser fácilmente removido em meio básico tal como, em particular, um grupo ari1 sulfoni1, por exemplo, benzenosu1foni1 ou p-to 1 uenosu 1 f on i 1 , ou um grupo monoalquilo ou di-alqui lamj_ nosulfonilo, por exemplo dimeti laminosulfoni lo. Os grupos ber[ zenosu1foni1 o, p-toluenosu1foni1 o ou dimeti1aminosu1foni1 o constituem os grupos instáveis preferidos.
Os compostos de fórmula I são compostos conhecidos os quais foram publicados na Patente France sa No.2.387.229 e seus certificados de adição nos.2422622 e 2485537 bem como na Patente Francesa no.2436786.
Estes compostos são aí descritos como sendo agentes anti-tumoral e anti-leucémicos muito valio sos.
Entre os compostos de fórmula I, menção mais especial pode ser feita àqueles que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e R1 representa um grupo metilo.
Além disso, de todas as séries de^ tes compostos as de fórmula geral:
na qual X representa N e R/ representa um átomo de hidrogénio ou X representa um grupo C-OCHg e R/ representa·um grupo metilo, constituem os compostos preferidos.
A preparação dos compostos das patentes acima mencionadas e certificados de adição como aí de_s crito, apresenta numerosas dificuldades o que torna dificil explorar estes processos anteriores à escala industrial.
A procura de um processo que torna os compostos das patentes e os certificados de adição em questão mais prontamente disponíveis, em particular os com postos de fórmula Ia, permanece assim de importância não ques_ t i onáve1 .
De acordo com o presente invento, foi descoberto que ê possível preparar os derivados isoquinolina de fórmula I de acordo com tal processo industrial.
Assim, o processo do invento para a preparação dos derivados^ isoquinolina em questão envolve as séries de etapas seguintes, as quais serão descritas, mais deta1hada:
I - Primeira Etapa (a) um composto de fórmula
Illa na qual:
- R é alquilo
- Y é seleccionado entre 4,4-dimeti1-2-oxazo1ini1 e um grupo de fórmula:
O «I
-C-N na qual Rg e Ry, que sao idênticos ou diferentes, representa cada um 4 alquilo, ê convertida num derivado metalado de fórmu1 a :
IVa na qual representa um átomo de litio ou um radical de fórmula -MgHal, -MaHal ou -Ce(Hal)2» Hal representando um átomo halogéneo, a seguir o derivado metalado de fórmula IVa é condensado com um composto heterocíclico de fórmula gera-1
l-R„
Va na qual:
X tem o mesmo significado que antes,
P representa um grupo de protecção instável, e
Rg representa: θ
II
- um radical de fórmula -C-R^ na qual R^ tem o mesmo significado que antes, ou
II
- um radical de fórmula -C-N-Rg na qual Rg e Ry, que são idên 0R? ticos ou diferentes, têm o mesmo significado que antes, ou (b) um composto de fórmula:
P
Illb na qual X e P têm os mesmos significados que antes, é convertido num derivado metalado de fórmula:
ι
P na qual X, P e Z1 têm os mesmos significados que antes, a seguir o derivado metalado de fórmula IVb é condensado com um >
derivado 2-alcoxipiridina de fórmula geral:
na qual Y, R e Rg têm os mesmos significados que antes para produzir n
- no caso em que Rg é um radical -C-Rp um composto de fórmula
na qual X, Ρ, Y, R e R1 têm os mesmos significados que antes, ο
- no caso em que Rg é um radical de fórmula -C-N-Rg, um com0Ry posto de fórmula:
OR.
na qual P, R, X e Y têm os mesmos significados que antes, numa cetona que ê subsequentemente tratada por meio de um agente de redução escolhido entre um borohidreto de um metal alca_ lino de aluminio litio ou um alquilo metal de fórmula geral
RgM
VII na qual Rg representa alquilo, e M representa um átomo de litio ou um radical -MgHal no qual Hal representa um átomo halogéneo, afim de obtermos um complexo que é hidrolisado para dar origem a um composto de fórmula II e, se necessário o composto de fórmula II, na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, é oxidado numa cetona de fórmula VI a qual é
subsequentemente tratada com um alquilmetal de fórmula VII e a qual é hidrolizada para dar origem a um composto de fórmula II na qual R^ representa alquilo, o composto de fórmula
II obtido na primeira etapa sendo subsequentemente desprotegido, se necassário, por tratamento por meio de um agente básico de modo a produzir um composto N-desprotegido.
II. Segunda Etapa composto de fórmula II ou o composto N-desprotegido é ciclizado numa lactona de fórmula:
VIII na qual X, R, R^ têm os mesmos significados que antes e P' designa um grupo de protecção que antes instável P ou um átomo de hidrogénio, a seguir a lactona assim obtida é reduzida quer por meio de um hidreto metálico para dar origem a um semiacetal cíclico de fórmula:
0R
na qual P', R, f/, e X têm os mesmos significados que antes, e R/ representa um átomo de hidrogénio, ou por meio de um halogeneto de alquilo magnésio de fórmula VII, com hidrólise do complexo formado, para dar origem a um semi-acetal de fórmula IX na qual R/ ê um radical alquilo de (/-(/ e, se necessário efectua-se a desprotecção. Estas operações de ciclização e redução são preferivelmente efectuadas por tratamento do composto de fórmula II por meio de um ácido afim de obtermos uma lactona de fórmula VIII, numa lactona que é submetida:
- a um tratamento por meio de um hidreto metálico afim de dar origem ao semi-acetal ciclico desejado no qual R/ representa um átomo de hidrogénio,
- a um tratamento por meio de um halogeneto de alquilo magnésio de fórmula VII, seguido por hidrólise do complexo formado afim de dar origem ao semi-acetal ciclico desejado no qual R/ representa (/ 4 alquilo.
-Μ-
Ι 11. Terc_e_i_ra _etja_pa_
Num composto de fórmula IX é con vertido num composto de fórmula
na qual R, R1, R'^ e X têm os mesmos significados que antes.
Esta operação é preferivelmente efectuada por tratamento de semi-aceta1 em questão com pelo menos 10 equivalentes de um hidróxido de metal alcalino, nor malmente de 10 a 15 equivalentes, a refluxo num C^-Cg álcool por exemplo metanol, etanol ou isopropanol.
IV. Qu_arta_ et_ap_a
Um composto de fórmula X é trata do (a) ou com um composto de fórmula geral
H-Am
XI na qual Am tem 0 mesmo significado que antes, na presença de
um catalizador ácido afim de dar origem ao composto desejado de fórmula I na forma da base livre, (b) ou com óxido dic1orofeni1fosfina afim de dar origem ao composto cloro de fórmula geral:
R*, Cl ι 1 ι
na qual R^ , R^ e X têm os mesmos significados que antes, o qual é produzido para reagir com um composto de fórmula XI afim de formar o composto desejado de fórmula I na forma da base livre, (c) ou com tricloro fosforoso na presença de um co-solvente polar, um cloreto de amónio e uma anilina afim de formar o composto de cloro de fórmula XII, o qual é produzido para reagir com um composto de fórmula XI afim de dar origem ao composto desejado de fórmula I na forma de base livre, (d) ou com um halogeneto de trimeti1si1i1 na presença de um hàlogeneto de metal alcalino afim de dar origem ao derivado trimetilsi1iloxi o qual é produzido para reagir com um composto de fórmula XI na presença de hexametiIdisilazano e ácido p-toluenosu1fónico afim de formar o composto desejado de fórmula I na forma da base livre, numa base livre que pode ser tratada, se necessário, com um ácido orgânico ou inorgânico apropriado afim de dar origem a um sal farmacêuticamente aceitável.
As etapas I a IV que acabam de ser mencionadas serão agora descritas e comentadas em detalhe:
I. Primeira etapa
Afim de tornar disponível num processo que permite que os compostos de fórmula I, e em particular de fórmula Ia, para ser mais prontamente acessível, uma tentativa foi feita para preparar estes compostos de acordo com um novo processo para construir o tetraciclo ABCD o qual exige a criação do ciclo C a partir de, por um lado, a entidade AB com grupos funcionais ou de protecção apropriados e, por outro lado, o ciclo D também com substituintes funcionais apropriados.
Os compostos das patentes acima mencionadas e certificadas de adição, em particular os compostos de fórmula Ia, são caracterizados em particular pela presença de uma cadeia d i a I qu i 1 am i noa 1 qu i 1 ami no em ος no azoto iso qu inoi i na .
Afim de efectuar a sintese numa maneira tão directa quanto possível, uma tentativa foi feita para usar compostos piridina N-protegidos com a cadeia dialqui1aminoa 1qui1amino , em particular compostos piridina de fórmula geral:
Y- N
XIII
na qual Y tem o mesmo significado que antes, e R1^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de protecção, mais particularmente um grupo benzilo.
No entanto alguns dos compostos de fórmula XIII provocaram ser particularmente difíceis de pre parar e purificar, em particular os compostos nos quais R'^ ê diferente do hidrogénio. Tais dificuldades têm sido registadas quer no que diz respeito â reacção de um composto cloropiridina de fórmula:
Cl1
YXIV na qual Y tem o mesmo significado que antes, com uma amina secundária tal como N-benzil N-dietiIaminopropilamina e no que diz respeito â reacção do composto de fórmula XIV com uma amina primária tal como benzilamina seguida por alquilação possível com um halogeneto de dietilaminopropilo ou vice versa.
Subsequentemente, tentativas foram tomadas para ligar um átomo de litio na posição 4 dos derivados N-monosubstituidos ou N ,N-disubstituídos 2-aminopiridina assim preparados tendo em vista substituir subsequentemente este átomo metálico por um grupo funcional.
Para este fim usamos quer o método descrito em J. Org. Chem. 47, pp. 2633-2637 (1982) de acordo com o qual a Iitiação é efectuada em tetrahidrofurano a 05C usando tetrametilpiperidido de litio como agente de litiação,
ou um método análogo efectuado a -785C e que exige, além disso, a presença de tetrametiletilenodiamina como reagente de estabilização do derivado de litío.
No entanto, a 1itiação em questão de acordo com um ou outro destes métodos e a subsequente incorporação de um grupo funcional nos compostos de fórmula XIII provam ser impossível na maioria dos casos em particular no caso de 2-(Ν-3-dietiIaminopropi1-N-benzi1)amino 3-dieti1aminocarbonil piridina, 2-N-benzilamino 3-diisopropi1aminocarboni1 piridina e 2-(N-3-dietilaminopropi1)amino 3-diisopropilaminocarbonil piridina.
A falha de metalação registada na posição 4 dos derivados 2-aminopiridina monosubstituídos ou Ν,Ν-disubstituídos anteriores, pode ser atribuida a uma desactivação desta posição por quelação interferente do reagente de metalação.
Mesmo embora a reacção entre o composto cloropiridina de fórmula XIV, na qual Y representa um grupo 4,4-dimetil 2-oxazolini1, e uma amina primária tal como benzilamina ou dieti1aminopropi1amina ou uma amina secundária tal como N-benzil N-dietilaminopropilamina tenham provado ser mais fácil do que no caso em que Y representa um grupo carboxamida, a 1itiação na posição 4 dos compostos obtidos, nomeadamente 2-benzi1amino 3-(4,4-dimeti1 2-oxazolini1)piri dina, 2-(N-3-dieti laminopropi1)amino 3-(4,4-dimeti1 2-oxazolinil)piridina ou 2-(N-3-dietilaminopropi1-N-benzi1) 3-(4,4-dimeti1-2-oxazolini1 )piridina tem, pelo contrário, não sido conseguido numa maneira satisfatória.
Observações análogas de resistência à metalação no caso de derivados 4,4-dimeti1-2-oxazolini1-piridina tem, além disso, sido feitas em tetrahedron 39. 12 pp. 1991-1999 (1983).
Análogamente, também não tem sido possível ligar um átomo de litio na posição 4 de 2-cloro 3-diisopropi1amino piridina e 2-cloro 3-(4,4-dimeti1-2-oxazolini1) -piridina.
Consequentemente, a litiação na posição 4 de piridina substituída na posição 3 por um grupo 4,4-dimeti1-2-oxazolini1 ou grupo -CONR^Ry como préviamente descrito tendo em vista a introdução subsequente de um substituin te funcional parece ser particu 1armente difícil quando a própria posição 2 já está substituída por um grupo amina secundária ou terciária.
Surpreendentemente, foi agora obser. vado que a litiação na posição 4 da piridina que tem na posição 3 um substituinte tal como o préviamente descrito, pode ser efectuada numa maneira satisfatória partindo dos compostos piridina que têm um grupo alcoxi na posição 2, i.e. partindo de compostos de fórmula Illa acima.
Este grupo alcoxi na posição 2 também oferece a vantagem de ser capaz de dar origem ao grupo final desejado dos compostos de fórmula I, i.e. ao grupo dialquilaminoalquilamino após aminôlise efectuada directamente ou após a formação intermediária do derivado cloro.
No entanto, quando Y representa um grupo 4,4-dimetil 2-oxazolini1, R representa preferivelmente um grupo alquilo ramificado tal como isobutilo ou butilo terciário.
Assim, a primeira etapa do processo do invento pode ser efectuada:
Α - ? 2 Γ Ê _ 2 _ Ρ Γ θ Ρ 2 ϋ 2 S 2 2 _ (ί θ 2T_22TP2SÍ2_2r2te9 id2 de fórmula II (1) por reacção de um derivado 2-alcoxi piridina de fórmula Illa num solvente com um reagente de litiação o qual ou é um alquiltio ramificado ou uma amida de litio a uma temperatura entre -80eC e -20eC na presença de um reagente estabi1izante tal como tetrametiletilenediamina ou uma tris(dioxa-alqui1 )amina tal como, por exemplo, tris(dioxa-3,6heptil)amina afim de produzir derivados 4-litio de fórmula geral :
no quais R e Y têm os mesmos significados que antes, (2) então por condensação do derivado metolado de fórmula XV obtido num solvente e a uma temperatura entre -80eC e -20QC com um composto de fórmula Va na qual Ro
O representa :
1)
- um radical de fórmula -C-R^ como préviamente definido, afim de obtermos compostos N-protegidos de fórmula II, ou
- um radical de fórmula -C-N-R^ como préviamente definido,
0R? afim de cetonas N-protegidas de fórmula VI, cetonas que são subsequentemente tratadas num solvente apropriado tal como éter
por exemplo tetrahidrofurano e a uma temperatura menor ou igual ã temperatura ambiente, com um agente de redução apropriado tal como borohidreto de sódio, hidreto de alumínio e litio ou um alquilmetal de fórmula VII afim de dar origem a um complexo que por hidrólise, por exemplo na presença de cloreto de aluminio, dá origem aos compostos desejados.
Normalmente, o solvente usado nas sequências (1) e (2) pode ser um éter, por exemplo tetrahidrofurano, uma mistura éter/hidrocarboneto por exemplo tetrahidrof urano/ciclohexano ou pentano, uma mistura éter/tetrameti1etilenediamina por exemplo tetrahidrofurano/tetrametiletilenediamina ou mesmo tetrameti1 eti1enediamina sózinha.
alquiltio, o qual é vanta j osamen_ te ramificado, ê preferivelmente butilitio terciário. De facto, parece ser desvanjoso usar directamente alquiltios não ramificados por causa das possibilidades das reacções de adição
1-2 ou 1-4 com a piridina.
A amida de litio normalmente usada -e 2,2,6,6-tetrametilpiperidida ou uma dia 1qui1amida de litio tal como por exemplo litio dietilamida ou litio diisopropi1amida.
Tendo em vista as suas propriedades fortemente básicas, o litio 2,2,6,6-tetrameti1piperidido constitui a amida de litio preferida de acordo com o invento.
Usamos 1 a 2 equivalentes de reagente de litiação por equivalente de composto 2-a1coxipiridina de fórmula II Ia. Foi observado que metalação é sómente óptj ma, i.e. igual ou maior que 80% quando usamos um excesso de reagente de litiação, por exemplo 1,7 equivalentes de litio
2,2,6,6-tetrametilpiperidido ou 1,5 equivalentes de butilitio terciário (gram de metalação: >85%).
A utilização de tal excesso de reagente de litiação implica que o equilíbrio ê deslocado em direcção da formação do derivado 4-litio. Este hipótese é reforçada pelo facto de se obter um grau de metalação maior com litío 2,2,6,6-tetrametilpiperidido do que com a diisopropi1amida de litio menos básica, quando eles são usados com a mesma estequ i ometr ia.
A função principal da tetrametiletilemediamina ou da tris(dioxa-a1quί1)-amina, ê aumentar a basicidade do reagente de metalação e estabilizar os derivados
4-litio de fórmula XV por ligante de ligação.
De facto, foi observado que a ausência de tal reagente de estabilização ou a utilização de temperaturas maiores do que as previstas no processo levam a uma queda nos rendimentos. Normalmente, usamos 1 a 5 equivalei! tes de reagente de estabilização, e preferivelmente 1-2 equivalentes, por equivalente do composto de fórmula Illa.
Assim, a metalação dos compostos de fórmula Illa para a preparação dos derivados de litio de fórmula XV pode ser efectuada por emprego de reagentes de diferentes maneiras, nomeadamente:
- a preparação extemporânea da amida de litio por reacção de n-butilitio com a amida correspondente, por exemplo dietilamina, diisopropi1amina ou 2,2,6,6-tetrameti1 pi peridina e adição amida litiada a uma solução do composto de fórmula Illa e o reagente de estabilização;
- a preparação extemporânea da amida de litio por reacção de n-butílitio com a amida correspondente na presença do reagente de estabilização e adição desta solução de amida litiada/reagente de estabilização a uma solução do composto Illa;
- adição de butilitio terciário, por exemplo 1,5 equivalentes, a uma solução de reagente de estabilização e composto de fórmula Illa, por exemplo 1 equivalente do composto de fórmula Illa.
Este último método oferece a vantagem de usar um único reagente comercial butilitio terciário. Consequentemente, evitamos a preparação anterior do reagente de litiação, em contraste com os dois primeiros processos e isto torna possível usar um único reactor para a metalação:
- adição lenta de n-butilitio a uma mistura de amina, reagente de estabilização e o composto de fórmula Illa tal como, por exemplo, 1,5 equivalentes de n-butilitio a uma mistura de 0,5 equivalentes de amina, 1,5 equivalentes de reagente de estabilização e 1 equivalente de composto de fórmula III de modo a formar amida de litio i n s itu. Quando o reagente de estabilização ê a tetrameti1 eti1enediamina (TMEDA), isto dá origem ao seguinte esquema reaccional;
OR
I
1,5 equivalente d· n-C^H^Li
Aà-Η
TMEDA equivalence 0,5 equivalentes 1,5 equivalente
OR
YLiTMEDA * Am-Li, TMEDA * n_CAH equivalence
0,5 equivalente 1,5 «quivalante
Am = dietilamino, diisopropi1amino, tetrameti1-piperidino
-24Este método oferece a vantagem de usar sómente um reactor único arrefecido e um só meio de reacç ão.
Também torna possível usar sómente a quantidade minima de amina em relação à quantidade do derivado de fórmula Illa e isto é particularmente vantajoso quando a amina em questão é dificilmente acessível numa escala industrial como é 2,2,6,6-tetrameti1-piperidina.
Além disso, este método ocasiona o deslocamento da reacção de metalação em direcção à formação do composto litiado como resultado da libertação de n-butano e a ausência de qualquer amina livre no meio quando está completa a adição de n-butilitio.
Os derivados litiados de fórmula XV assim produzidos podem ser isolados por remoção do solvente usado no momento da sua preparação, por exemplo por evaporação sob pressão reduzida. Para esta operação, é aconselhável a temperatura abaixo de -609C de modo a evitar os riscos de decomposição. Os derivados litiados em questão devem também ser armazenadas a baixa temperatura, senão eles polimerizam, e num meio anidro em vista da facilidade com que eles são decompostos pela água.
Por esta razão, será preferível usar os derivados litiados de fórmula XV sem isolamento por sua reacção directamente no meio em que são produzidos com um composto de fórmula Va.
Tem sido possível estimar prontamen^ te o grau de metalação na posição 4 dos compostos de fórmula Illa, em particular 3-diisopropilamínocarboni1 2-metoxi piridina por uso de cloreto de trimeti1si 1 i1 como reagente com caracter electrofi1ico, uma vez que este reagente é inerte ao lítio 2,2,6,6-tetrametiIpiperidina a -709C.
Para este fim usamos a técnica seguinte:
Uma solução de 0,1 mole de 3-diisopropi1aminocarboni1 2-metoxi piridina, 0,17 mole de tetrameti/ etiIenediamina e 0,35 mole de c1orotrimeti1si1 ano em 20 ml de tetrahidrofurano ê arrefecida a -70QC. Juntamos então 0,17 mole de litio 2,2,6,6-tetrameti1 pi peridida, obtida por reacção de 0,17 mole de n-butilitio e 0,17 mole de 2,2,6,6-tetrameti1 piperidina em 120 ml de tetrahidrofurano, é a seguir adicionado à solução durante alguns minutos enquanto mantemos a temperatura do meio igual ou inferior a -70eC. A mistura reagente é deitada numa solução aquosa de ácido clorídrico (57 ml de 37% ácido-150 ml de água) e extraída com tolueno. Após secagem sobre sulfato de sódio e evaporação do solvente, obtivemos 3-diisopropi1aminocarboni1 2-metoxi-4-trimeti1si1i1piridina na forma de um óleo com um rendimento de 79%.
Espectro de NMR (CDClg):
0,3 ppm (s, 9H); 1,05-1,7 ppm (m, 12H); 3,2-3,8 ppm (m, 2H);
3,9 ppm (s, 3H); 7,0 ppm (d, IH); 8,1 ppm (d, 1H).
Este método no qual o reagente ele£ trofílico ê introduzido com o reagente de metalação permite fazer uma boa estimativa do grau de metalação. 0 derivado 4-litio é armadilhado logo que se forma e as reacções de decomposição deste composto litiado e possíveis reacções de interferência são mantidas a um minimo.
Tem também sido possível estimar o grau de metalação por reacção de 3-diisopropi1aminocarboni1 4-litio 2-metoxipiridina com D20 ou CH^OD (deuteração) de acor. do com a esquema seguinte pelo uso do método de preparação préviamente descrito:
agente de
--—>;
agent litiação (isoC3H7)2fí-C-X^í\N Li'kJ (B’)
(C·)
A inspecção do espectro 1H NMR dos compostos obtidos no estado bruto, mostra o desaparecimento do duplo que pode ser atribuído ao protão e a simplificação do protão o qual se torna um só duplo em vez de dois duplos. Não há mais qualquer ligação Hg Hg.
A integração dos sinais apropriados torna possível estimar com rigor elevado as quantidades relativas das duas espécies e assim o grau de metalação corres-27-
pondente a
Composto_(C')
Composto (A1) + (C')
Rendimento do derivado (C1): 95%
Grau de metalação: > 86% determinado por 1H NMR
Espectro NMR (CDC13):
O, 9-1,7 ppm (m, 12H); 3,2-3,8 ppm (2m, 2H); 3,95 ppm (s, 3H);
6,9 ppm (d, 1H); 8,15 ppm (d, 1H).
A extensão da 1itiação na posição 4 de 3-dieti1aminocarboni1 2-metoxipiridina foi também estimada por reacção do derivado litiado em questão com DgO de acordo com o método préviamente descrito.
3-dimetilaminocarbonil 4-dentério
2-metoxipiridina foi assim obtido num rendimento de 87%.
P. F. : 829C espectro NMR (CDC13):
1,05 e 1,25 ppm (2t,6H); 3,15 e 3,55 ppm (2s,4H); 3,95 ppm (1,3H); 6,9 ppm (d,1H); 8,15 ppm (d,1H).
Em vez dos derivados litíados de fórmula XV outros derivados metalados podem também ser usados no processo acima descrito, tal como os derivados de fó_r mula XV nos quais o ãtomo de litio foi substituido por um ra_ dical -MgHal, -Mn Hal ou -Ce(Hal)2> no qual Hal representa um átomo halogéneo tal como, cloro, bromo ou iodo.
Estes derivados de magnésio, manganêsio ou cério podem ser preparados por reacção de transmetalação ou permuta entre os derivados 4-litio de fórmula XV e um halogéneo de magnésio tal como um brometo de magnésio
Λ
-28um halogeneto de manganêsio tal como cloreto de manganésio ou um triha 1ogeneto de cério tal como tricloreto de césio e isto, a uma temperatura entre -709C e -209C.
No entanto, a presença de reagente estabi1izante o que pertuba a reacção em questão pode por vezes ser evitado na reacção de transmetaIação.
A condensação dos compostos de fórmula Va na posição 4 dos compostos metalados de fórmula XV pode também ser efectuada por diferentes métodos tal como:
- a adição simultânea de amida de lítio preparada extemporânea^ mente e o composto de fórmula IVa a uma solução do composto de fórmula Illa e o agente de estabilização,
- adição simultânea de amida de litio, preparada extemporâneamente na presença do agente de estabilização e o composto de fórmula Va a uma solução do composto de fórmula Illa,
- metalação do composto de Illa como préviamente explicado afim de formar o derivado litiado de fórmula XV, seguido por condensação com o composto de fórmula Va.
Este último método, de acordo com um processo padrão em duas etapas, e por vezes preferível, particularmente se houver razões de suspeita de uma reacção de interferência entre o reagente de litiação e o composto de fórmula Va.
Na fórmula Illa, quando Y representa um radical 4,4-dimetil 2-oxazolini1, R representa preferivelmente um grupo alquilo ramificado, por exemplo isopropilo ou butilo terciário.
De facto, a facilidade de substitu/ ção de um grupo levemente encoberto, tal como o grupo metoxi em oç numa oxazolina pode levar a reacções laterais quando usamos ambos os compostos carbono litiados e amidas litiadas.
Sómente os grupos alcoxi ramificados tornam possível obter neste caso um alto grau de metalação bem como um alto rendimento de um derivado substituído por um grupo e 1 ectrofi1ico na posição 4.
Com este fim, a reacção ê preferivelmente efectuada a temperaturas da ordem de -709C usando por exemplo tetrametiletilenediamina ou tris(dioxa-3,6 heptil)amina como reagente de estabilização e tetrameti1 eti1enediamina ou um tetrahidrofurano/tetrametiletilenediamina ou tris(dioxa-3,6 heptil)amina como solvente.
Além disso, quando Y representa um agrupamento de fórmula -CONR^R-, na fórmula Illa, os grupos dietilaminocarboni1 e diisopropilaminocarboni1 constituem os grupos preferidos.
processo assim descrito permite que compostos II sejam preparadas com rendimentos que variam dependendo dos materiais de partida usados. Normalmente, estes rendimentos variam entre 20 e 40% quando o grupo de protecção instável P do material de partida de fórmula Va é um grupo ari1su1foni1, por exemplo benzenosu1foni1.
Estes rendimentos podem ser considerávelmente melhorados para se aproximarem, em certos casos, 70% quando usamos um derivados de fórmula Va na qual o grupo de protecção instável P é um agrupamento monoamino- ou dialquilaminosulfonilo tal como dimetilaminosulfonilo.
Os compostos de fórmula Va ou são substâncias conhecidas que foram publicadas na FR-A-2 574 406 ou compostos que podem ser preparados pelo processo descrito naquele documento.
Por exemplo, os compostos de fórmula Va nos quais R representa um radical de fórmula:
-30Ο ιι
-C
-N-R ι
OR, podem ser preparadas partindo de um derivado 2-litio de indol N-protegido 5-aza ou um derivado 2-litio de indol N-protegido
5-alcoxi e um halogeneto de fórmula o
Hal-C-N-Rg
OR, na qual Hal, Rg e R? têm os mesmos significados que antes.
Análogamente, os materiais de partida para a preparação de compostos de fórmula Ya, i.e. compostos que podem ser representados pela fórmula Va nos quais Rq é hidrogénio, podem ser preparados partindo de 5-aza indol ou um 5-alcoxi indol fazendo que reaja primeiro com um hidróxido de metal alcalino na presença de um catalizador de trans ferência de fase, e a seguir com um halogeneto de fórmula P-Hal na qual P tem o mesmo significado que antes e Hal representa um átomo halogéneo.
De acordo com a variante (b) do processo, os compostos de fórmula II podem também ser prepara
da :
(1') fazendo com que um derivado N-protegido heterocic1ico de fórmula Illb reaja num solvente com um reagente de litiação o qual é ou um alquiltio ramificado ou uma amida de litio a uma temperatura entre -809C e -20sC na presença de um reagente estabi1izante afim de dar origem aos derivados 2-litio de fór mula geral:
XVI na qual X e P têm os mesmos significados que antes:
(2') a seguir por condensação do derivado metalado de fórmula XVI obtido num solvente a uma temperatura entre -809C e -20?C com um derivado piridina de fórmula IVb na qual Rg representa
II
- um radical de fórmula -C-R1 como préviamente definido afim de obtermos os compostos N-protegidos de fórmula II,
- um radical de fórmula:
o μ
como préviamente definido, afim de obtermos cetonas N-protegidas de fórmula VII as quais são subsequentemente tratadas como préviamente descrito.
B ” ôf 1Ϊ_Ç?θ_θθcíuÊr_a_θsΡΓθ^θcSão do composto de fórmula II, este composto é tratado num solvente por meio de um reagente básico tal como um carbonato de metal alcalino, por exemplo carbonato de potássio.
C ôfÍT_dÇ_PÇÇPÉrar_uT composto protegido de fórmula II no 9yêI_B_rÉPÇ?senta_um_grupo_alqui1 , um composto de fórmula II no qual F/ é hidrogénio, i.e. um composto de fórmula:
na qual Ρ, X, R e Y têm os mesmos significados que antes, é tratado a refluxo num solvente tal como diclorometano por meio de um agente de oxidação tal como dióxido de manganésio afim de dar origem a uma cetona de fórmula VI uma cetona que é tratada com um alquilmetal de fórmula VII, e a seguir submetido a hidrólise limitada, por exemplo na presença de cloreto de amónio, a fim de dar origem ao composto desejado.
Os derivados piridina de fórmulas II, Illa, IVa, Vb, VI e XV'lI são novos compostos e eles próprios constituem intermediários particularmente valiosos para
a preparação em particular de derivados a 1coxi-isoquinoiina de fórmula I.
Consequentemente, outro aspecto do invento diz respeito a derivados de 2-alcoxi piridina de fórmula geral :
OR
I
XVIII
nos quais R e Y têm os mesmos significados que antes e Z representa:
- um átomo de hidrogénio,
- um átomo de lítio ou um grupo -MgHal, -MnHal ou -Ce(Hal)2 no qual Hal representa um átomo halogéneo,
- um grupo de fórmula:
XIX a
XIXb
no qual:
- R1q representa um átomo de hidrogénio, um grupo C1 4 alquilo um grupo hidroxilo ou um grupo de fórmula:
-n-r6 or7 na qual βθ e Ry têm os mesmos significados que antes,
- X tem o mesmo significado que antes,
- P' representa um grupo de protecção instável P ou um átomo de hidrogénio,
- W representa um grupo de fórmula:
O . it
-cEk na qual R1 tem o mesmo significado que antes.
invento também diz respeito aos dois isómeros dos compostos de fórmula XVIII na qual W representa um grupo:
bem como a misturas destes isómeros
Os compostos de fórmula XVIII na qual Z representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula XIXa pode ser preparado como se segue:
(1) Quando Z representa hidrogénio, por refluxo de um derivado
2-c1oropiri dina de fórmula geral:
XX “11
Cl I
na qual representa um grupo -CONR^R? como préviamente definido, o radical ch3
-conh-c-ch2ci
I
CH,
ou o radical 4,4-dimetil 2-oxazolinil num álcool tendo de 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo metanol, na presença de um excesso do correspondente alcoolato de metal alcalino tal como metilato de sódio para obtermos o desejado composto de fórmula XVIII no qual Z representa hidrogénio.
Consequentemente, os compostos de fórmula XVIII nos quais Y representa o radical 4,4-dimetil 2-oxazolinil podem ser obtidos por duas vias:
- uma via directa, consistindo da realização num meio alcoolico/alcoolato de metal alcalino da ciclização do radical:
CH-. ι J
-C0NH-C-CH-.C1 ι * ch3 ligado â posição 3 e de simultaneamente substituir o átomo de cloro na posição 2 por um grupo alcoxi, preferivelmente um grupo alcoxi ramificado,
- ou uma via indirecta, consistindo do tratamento a refluxo e se necessário num solvente apropriado tal como um hidrocarboneto aromático, por exemplo, tolueno, o composto de fórmula XX acima na qual representa o radical:
ch3
-CONH-Ç-CH2C1 ch3
-37com uma base não-nuc1eofi1ica tal como um carbonato de metal alcalino ou hexameti1-disi1azano afim de dar origem a 2-cloro
3-(4,4-dimeti1 2-oxazo1ini1)piridina, a reacção dos quais com uma mistura á1cool/a 1coolato de metal alcalino fornece o derivado desejado, preferívelmente o derivado no qual o grupo 2-alcoxi é um grupo alcoxi ramificado.
Os próprios derivados piridina de fórmula XX podem ser preparados:
- quando representa um grupo -CONRgRy como préviamente descrito, por reacção a refluxo entre ácido 2-cloro nicotínico e cloreto de tionilo para formar o cloreto deste ácido o qual reage a seguir num solvente apropriado, por exemplo diclorometano, com uma amina de fórmula geral:
na qual Rg e Ry têm o mesmo significado que antes, a uma temperatura inferior a 309C para dar origem ao composto desejado, - quando R^ representa o grupo:
=»3
-conh-c-ch2ci
por condensação do cloreto de ãcido 2-cloro nicotinlco com
2-amino 2-metiI propanol a uma temperatura menor ou igual a 05C num solvente apropriado por exemplo uma mistura diclorometanc/tetrahidrof urano, para formar 2-cloro 3-(1,1-dimeti1 2-hidroxieti1)amino-carboni1 piridina a qual reage a seguir com cloreto de tionilo a uma temperatura inferior â ambiente para dar origem ao composto desejado.
(2) quando Z representa um grupo de fórmula XIXa, usando um processo análogo ao préviamente descrito para a preparação dos compostos de fórmula II partindo dos compostos de fórmulas XV e Va.
No entanto, no caso presente, o composto a ser condensado será seleccionado entre o grupo formado por:
- um ester de fórmula geral:
o
Rg-C-ORg na qual e Rg têm os mesmos significados que antes, - um anidrido de fórmula geral:
(Rl-C)2O na qual R^ tem o mesmo significado que antes, - uma amida de fórmula geral:
II
Rj-C-N na qual R1 e Rg têm os mesmos significados que antes e R12 representa um (/_4 alquilo ou alcoxi,
- um halogeneto de fórmula geral:
II
Hal-C-R1 na qual Hal representa um átomo halogéneo, R1 tem o mesmo significado que antes,
- um nitrilo de fórmula geral:
RpCN na qual R1 tem o mesmo significado que antes,
- dióxido de carbono,
- um halogeneto de fórmula geral:
Hal-C-N /*6
OR na qual Rg e R? tem os mesmos significados anteriores e Hal representa um átomo halogéneo, por exemplo cloro, para dar origem ao composto desejado de fórmula XVIII no qual Z representa um grupo de fórmula XIXa.
As condições de operação usadas nas sequências (1) e (2) do produto anterior, nomeadamente solventes, reagentes de estabilização bem como os processos diferentes usados são idênticos aos descritos no processo do invento exigindo a utilização dos composto de fórmulas Illa, XV e Va já mencionados.
De acordo com um processo alternativo, os compostos de fórmula XVIII na qual Z representa um grupo de fórmula:
-C-N podem ser obtidos por reacção de um derivado de ácido carbox_i lico piridina de fórmula geral:
te nos compostos de fórmula I,
- o substituinte Y ligado ao substituinte OR torna possivel ligar um átomo de litio na posição 4,
- o substituinte Y é ou uma carboxamida suficientemente masca^ rada no seu grupo carbonil para evitar a condensação do aducto de litio na própria posição 4 sob as condições de metalação, ou um grupo 4,4-dimetil 2-oxazolinil o qual é es^ tável sob tais condições básicas,
- o substituinte Y pode ser reduzido do estado de oxidação 3 nos substituintes do extado de oxidação 2 os quais sózinhos são capazes de levar ao fecho do anel passando aos compos tos X acima, sem passar pelo composto VIII.
11. Segunda etapa
Foi observado que ê possivel, partindo de derivados de fórmula II, obter um composto de fórmula X na terceira etapa através do intermediário de um lactona de fórmula VIII, a seguir de um derivado semi-acetal ciclico de fórmula IX.
Estes derivados semi-acetal cíclicos de fórmula IX podem ser preparados a partir das lactonas em questão particularmente com rendimentos altos da ordem de 85 a 95%, dependendo do caso.
composto de fórmula IX pode ser obtido preparando primeiro uma lactose de fórmula VIII por aquecimento a refluxo de um álcool de fórmula II num solvente apropriado tal como etanol na presença de um ácido tal como ácido acético.
A lactona de fórmula VIII é a se guir submetida a redução:
- por meio de um hidreto metálico, preferivelmente hidreto de diίsobuti1 a 1umiηίo, num solvente tal como diclorometano ou hidreto de alumínio litio num solvente tal como, por exemplo, tetrahidrofurano, sendo a reacção efectuada a uma temperatura entre -209C e -709C, afim de adr origem a um semi-acetal cíclico de fórmula IX no qual R'^ representa hidrogénio.
Normalmente, usamos 1,5 a 2 equivalentes de hidreto metálico por equivalente de lactona de fórmula VIII,
- por meio de um halogeneto alquil magnésio de fórmula VII no qual M representa um radical -Mg Hal num solvente, por exem pio um éter tal como tetrahidrofurano, a uma temperatura am biente que varia entre -809C e a temperatura ambiente e o complexo formado é hidrolizado na presença de ácido acético por exemplo para dar origem a um semi-acetal ciclico de fÓ£ mula IX no qual R' representa alquilo como hidreto metálico, é preferível usar hidreto de diisobuti1 a 1uminio o qual confere uma alta selectividade na redução, evitando assim a formação de quantidades apreciáveis de produtos fO£ mados com agentes de redução mais potentes como é parcial mente o caso com hidreto de alumínio litio.
processo assim descrito torna possível preparar semi-acetais cíclicos de fórmula IX com altos rendimentos. De facto, dependendo do caso, tem sido possj_ vel registar rendimentos de mais do que 75 a 90% partindo do composto de fórmula II.
Noutra aproximação, os derivados de 6-aza 7-alcoxi ftalido de fórmula IX, na qual P1 represe^ ta um átomo de hidrogénio, podem ser preparados: (a) por tratamento por meio de eterato trifluoreto de boro num álcool de fórmu1 a gera 1:
R130H
XXIV na qual R^ representa alquilo, por exemplo em metanol, um derivado N-protegido de fórmula IX, nomeadamente um derivja do ftalido de fórmula IX, na qual P' representa um grupo instável afim de formar um cetal de fórmula geral:
na qual P, R, Rp R'-j > θ x tem os mesmos significados que antes, (b) por reacção do cetal de fórmula XXV num solvente, por exemplo um solvente aquoso tal como metanol aquoso, com um reagente básico tal como o carbonato ou bicarbonato de um metal alcalino, por exemplo carbonato ou bicarbonato de potás sio, afim de dar origem a um composto desprotegido de fórmula geral:
XXVI na qual R, R1 , R/, R13 e X têm os mesmos significados que antes, (c) por hidrolização do composto desprotegido de fórmula XXVI na presença de um reagente activo acidico tal como ácido clorídrico ou eterato trifluoreto de boro afim de dar origem ao derivado ftalido desejado de fórmula IX.
III. Terceira etapa
Os processos seguintes para as rea£ ções da terceira etapa foi observado serem particu 1armente atract i vos.
Assim, como exemplos, é possivel tratar um equivalente de um composto de fórmula IX:
(a) na qual X representa um átomo de azoto, P' representa um átomo P1 representa um radical P e R/ representa um átomo de hidrogénio, com 10 a 15 equivalentes de um hidróxido de metal alcalino, preferivelmente/idróxido de potássio, durante 15 a 20 horas em metanol a refluxo ou durante 1 a 2 horas em eta -46nol a refluxo afim de formar derivados alcoxi-isoquinolina de fórmula X na qual X representa um átomo de azoto, R representa C1-4 alquil e R^ representa um átomo de hidrogénio, (b) na qual X representa um grupo C-0R2, P' tem o significado e R'1 representa C^_4 alquilo com 10 a 15 equivalentes de um hidróxido de metal alcalino, preferivelmente hidróxido de potássio, durante 12 a 15 horas em metanol a refluxo a fim de formar os derivados alcoxi-isoquinolina de fórmula X na qual
X representa um grupo C-OR2 e R e R/ cada um representa C1_4 alquilo;
(c) na qual X representa um grupo C-0R2, P' representa um grupo P e R/ representa um átomo de hidrogénio, com 10 a 15 equivalentes de um hidróxido de metal alcalino, preferível mente hidróxido de potássio, durante 1 a 2 horas em metanol a refluxo afim de formar os derivados a 1coxi-isoquino1ina de fórmula X na qual X representa um grupo C-0R2, R/ representa um átomo de hidrogénio e R e R^ têm os significados indicados.
A síntese de compostos de fórmula X de acordo com este processo é o resultado de três etapas quimicas a serem efectuadas no mesmo meio reagente: despro tecção do zoto, ciclização e aromatização reductiva na pre sença de um e mesmo reagente, um hidróxido de metal alcalino em meio alcoôlico.
Quando usamos condições de reacções mais suaves dos que as recomendadas acima, a ciclização/aromatização não ocorre.
De facto, foi observado que por reacção de um derivado ftalido de fórmula IX na qual X representa um átomo de azoto, com um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de sódio, num álcool tendo de 1 a 3 átomos de carbono, por exemplo metanol, etanol ou isopropanol, a uma temperatura que varia entre -5-C e a temperatura ambiente, não ê o composto esperado de fórmula X que se forma mas um derivado isoquinolina de fórmula geral:
XXVII na qual R, R1 e R' têm os mesmos significados que antes.
Normalmente esta última reacção é efectuada na presença de 1 a 5 equivalentes de um hidróxido de metal alcalino durante várias horas, dependendo do caso.
Por exemplo, é possível fazer reagir num equivalente de um derivado ftalidó de fórmula IX na qual X representa um átomo de azoto, R'^ representa um átomo de hidrogénio e P' representa um átomo de hidrogénio, com um equivalente de hidróxido de sódio durante 3 a 4 h ou um equivalente de um derivado ftalido de fórmula IX na qual X representa um átomo de azoto, R1 representa alquilo, e P' representa um grupo P, com 4 a 5 equivalentes de hidróxido de sódio durante 2 a 8 horas para dar origem a um composto de fórula XXVII.
Análogamente, foi observado que por tratamento de um derivado ftalido de fórmula IX na qual X representa um grupo C-0R2 e R^ representa um radical alqui-
lo de Cj-C4 com um hidróxido de metal alcalino, preferivelmente hidróxido de potássio, num álcool (/_3, por exemplo metanol etanol ou isopropanol, a uma temperatura que varia entre 40 a 50eC, forma-se um derivado alquenil de fórmula geral:
XXVIII no qual R, R^ e R2 têm os mesmos significados que antes e R14 representa um átomo de hidrogénio ou (/ 3 alquilo.
A reacção normalmente tem lugar na presença de 10 a 15 equivalentes de um hidróxido de metal alcalino durante várias horas, dependendo do caso.
Por exemplo, é possível reagir um equivalente de um derivado ftalido de fórmula IX na qual X representa um grupo C-0R2, R/4 representa C^4 alquilo, e P representa um átomo de hidrogénio, com 10 a 15 equivalentes de hidróxido de potássio durante 3 a 4 horas afim de obtermos o composto de fórmula XXVIII.
Por outro lado, a utilização de condições ainda mais suaves, i.e. de 1 a 5 equivalentes de hidróxido de sódio a uma temperatura de -55C até à temperatura ambiente, torna impossível a ciclização dos derivados ftalido de fórmula IX nos quais X representa um grupo C-0R2.
Os derivados isoquinolina de fórmula XXVII e os derivados alquenilo de fórmula XXVIII podem ser subsequentemente tratados por exemplo num éter glicol, preferivelmente o éter dimetilo de dietileno glicol, a uma temperatura que varia entre 1009C e a temperatura de refluxo, por exemplo entre 1209C e 140sC, com um borohidreto de metal alcalino tal como borohidreto de sódio para dar origem aos compostos de fórmula X.
Uma reacção análoga à acima descrita partindo dos compostos de fórmula XXVII e XXVIII aparece em J. Org. Chem. 48, pp 2690-2695 (1983), no qual um equivalente de 5,11-dihidroxi 5,11-dimetil 10,11-dihidro 5H-pirido /3,4-b7carbazol faz-se reagir com cerca de 40 equivalentes de borohidreto de sódio durante 20 horas em etanol refluxante para dar origem a 5,11-dimetil 10H-pirido/3,4-b/carbazol.
A necessidade de usar um grande excesso de borohidreto de sódio neste processo ê devida à destruição concorrente do último por reacção com o etanol refluxante.
No entanto, o uso de tal excesso torna dificil o processamento da mistura reagente no fim da reacção devido âs grandes quantidades de sais de boro. Por esta razão, os compostos obtidos devem ser purificados por cromatografia. Agora observou-se, dentro do âmbito do invento, que a substituição de etanol por um éter glicol, por exemplo o éter dimetil de dietilenoglicol , torna possível reduzir considerávelmente o excesso de borohidreto de sódio a partir de 40 equivalentes a 2 a 3 equivalentes, por exemplo, e conduzir a reacção a uma temperatura maior durante um tempo muito curto por exemplo a 120-140QC durante 0,5 horas. Este processo torna possível obter os compostos de fórmula X com rendimentos maiores que 90%.
IV. Quarta_Etaga
Nas patentes Francesas préviamente citadas descreve-se um processo que torna possível em particular a preparação de derivados de fórmula I anterior a partir de piridonas de fórmula geral:
na qual X, R1 e R1^ têm os mesmos significados que na fórmula I, por tratamento a refluxo com um excesso de tricloreto fosforoso para obtermos o derivados cloro de fórmula XII e aminação do derivado cloro em questão a refluxo.
Um dos principais problemas encontrados neste tipo de sintese reside na baixa solubilidade dos compostos de fórmula XXIX em solventes orgânicos. No entanto, a utilização de um excesso muito grande de tricloreto fosforoso como reagente e solvente pode ser encarada para a preparação dos compostos de fórmula XII. Apesar da solubilidade melhorada assim obtida, a clorinação é, no entanto, difícil de conseguir tendo em vista a heterogeneidade do meio, o que leva à necessidade de um tipo especial de agitação numa escala industrial, por exemplo, pelo uso de um leito fluidizado.
Em constrate, os compostos de fórmula I podem ser obtidos fácilmente com rendimento elevado par.
tindo de um alcoxi-ísoquinolina de fórmula X, por exemplo a partir de um composto com um grupo metoxi.
Os derivados alcoxi em questão possuem um grau de solubilidade considerávelmente maior nos solventes usuais, em particular acetonitrilo, do que as piridonas de fórmula XXIX. Consequentemente, estes derivados alco xi de fórmula X fornecem prontamente acesso aos derivados cio ro de fórmula XII sem necessitarem do uso de um tal grande excesso de tricloreto fosforoso como no processo anterior.
Além disso, os derivados alcoxi de fórmula X podem dar origem aos derivados de fórmula XII, sem passaram por intermédio das piridonas de fórmula XXIX, o que evita a etapa que envolve a conversão dos compostos de fórmula XXIX nos compostos de fórmula XII.
Além disso, os compostos alcoxi de fórmula X podem dar origem aos compostos de fórmula I, por exemplo, nos compostos de fórmula Ia, por substituição directa do grupo alcoxi por uma amina, por exemplo dietilaminopropilamina, nas quais eles são solúveis.
Isto representa uma vantagem considerável uma vez que este processo evita a preparação intermediária de ambas as piridonas de fórmula XXIX e os derivados cloro de fórmula XII.
Como consequência, os compostos de fórmula I são obtidos usando um processo de acordo com o qual :
(a) ou um composto de fórmula X é tratado a refluxo com um composto de fórmula XI na presença de um catalisador ácido, por exemplo 2 a 4 equivalentes de ácido clorídrico ou ácido trif1uorometanosulfónico afim de dar origem aos derivados aminados de isoquinolina de fórmula I na forma da base livre.
-52X.
Tendo em vista a simplicidade do processo, este método ê superior ãs outras três variantes (b) (c) e (d) que se apresentam a seguir;
(b) ou, um composto de fórmula X é tratado a refluxo com óxido dic1orofeni1fosfina afim de dar origem ao composto de cloro de fórmula XII o qual reage a seguir a refluxo com um composto de fórmula XI afim de dar origem ao composto desejado de fórmula I na forma da base livre.
(c) ou, um composto de fórmula X é tratado a refluxo de acordo com o método descrito em Can. J. Chem. 59, 2602 (1981) com tricloreto fosforoso na presença de um co-solvente polar, por exemplo acetonitrilo, um cloreto de amónio, por exemplo clor£ to de trieti1benzi1amónio, e uma anilina tal como dietinali na, afim de formar o composto de cloro de fórmula XII o qual se faz reagir a refluxo com um composto de fórmula XI afim de dar origem ao composto desejado de fórmula I na forma da base livre.
A utilização de um co-solvente po. lar torna possível aumentar a homogeneidade do meio reagente, a função do cloreto de amónio ê aumentar a concentração do ião cloreto do meio e assim acelerar a reacção, enquanto o derivado anilina tem o efeito de dissolver parcialmente o com posto de fórmula X anquanto ao mesmo tempo armadilha o cloreto de alquilo formado como um intermediário e evitando assim a alquilação do composto de fórmula X em questão. Na ausência do derivado anilina, um derivado N-a1qui1-ρíridina de estrut£ ra análoga aos compostos de fórmula XXIX pode ser isolado como sub-produto:
(d) ou, um composto de fórmula X é tratado de acordo com o método descrito em Chem. Ber. 117, 1523-1541 (1984), por meio de um halogeneto de trimeti1si1i1 , por exemplo o cloreto, na presença de um halogeneto de metal alcalino, preferiveImente o iodeto, afim de obtermos um derivado trimeti1si1i1oxi o qual se faz reagir a refluxo com um composto de fórmula XI na
presença de hexameti1 disi1azano como catalizador afim de formar la I na forma da base livre. Os tativos ilustram o invento:
e ácido p-toluenosu1fónico o composto desejado de fórmu exemplos seguintes, não limi
EXEMPLO 1
Preparação de 3-dieti1aminocarboni1 2-metoxi piridina (a ) 2-cIoro 3-dietiIaminocarboniI piridina
35,5 g (0,2 mole) de ácido 2-cloro nicotinico e 120 ml (8,3 equivalentes) de cloreto de tionilo são introduzidas num frasco de fundo redondo e mantidas a refluxo durante 3 horas. 0 excesso de cloreto de tionilo é desfilado a pressão reduzida e os resíduos de cloreto de tionilo são removidos por destilação azeotrópica na presença de tolueno.
residuo castanho de cloreto de ácido 2-cloro nicotinico cristaliza por arrefecimento e é usado na etapa seguinte.
cloreto ácido obtido na reacção anterior é dissolvido em 100 ml de diclorometano seco e o rea£ tor é arrefecido abaixo de 109C. Juntamos a seguir 62 ml (0,6 mole) de dietilamina dissolvidos em 20 ml de diclorometano durante 1 h a 1,5 h enquanto a temperatura é mantida abaixo de 309C. A fase orgânica é lavada duas vezes com 20 ml de água, seca sobre sulfato de sódio, descarada com carvão activo e a
seguir filtrada.
Após evaporação do solvente, obtivemos 41 g de um óleo castanho os quais após purificação por destilação originaram 36,2 g de 2-cloro 3-dieti1aminocarboni1 piridina.
Rendimento: 85%
P.E. : 11 69C (0,1 mmHg) Análise elementar %:
| C | H | N | Cl | |
| Calculado | 56,47 | 6,16 | 13,17 | 16,67 |
| Observado | 55,21 | 6,11 | 13,83 | 16,20 |
| Espectro I.R. (filme) | |||
| aromatico C-H | 3050 | cm“ | (w) |
| C = 0 | 1630 | cm- | (S) |
| aromático C C | 1575 | cm- 1 | (S) |
Espectro NMR (CDC13 ) :
1-1,5 ppm (2t, 6H); 3-4 ppm (2Q, 4H); 7-8,5 ppm (m, 3H).
Por meio do mesmo processo, excepto que usamos diisopropilamina em vez de dietilamina, obtemos
2-cloro 3-diisopropi1aminocarboni1 piridina.
Rendimento: 99%
P. F. : 11 79 C Análise elementar %:
| C | H | N | Cl | |
| Calculada | 59,87 | 7,12 | 11,64 | 14,75 |
| Observada | 59,68 | 7,26 | 11,30 | 15,19 |
Espectro I.R. (KBr):
| aromático | C-H | 3060 | cm1 | (s) |
| C = 0 | 1630 | -1 cm | (S) | |
| aromát ico | C-C | 1570 | -1 cm | (S) |
Espectro NMR (CDC1 3) :
1,1; 1,2 e 1,3 ppm (3d, 12H); 3-4 ppm (m, 2H); 7,1-7,7 ppm (m, 2H); 8,4 ppm (m, 1H) (b) 3-Dieti1aminocarboni1 2-metoxi piridina
Uma solução de metilato de sódio é preparada pela adição gradual de 22 g (0,96 mole) de pedaços de sódio a 280 ml de metanol o qual é refluxada até o sólido ter desaparecido completamente. Juntamos então rápidamente
40,9 g (0,192 mole) de 2-cloro 3-dieti1aminocarboni1 piridina dissolvidas em 160 ml de etanol absoluto e a seguir é refluxada durante 12 horas.
excesso de metilato de sódio é neutralizado com uma solução 3 M de ácido clorídrico em metanol e o cloreto de sódio formado é filtrado. 0 metanol é removido sob pressão reduzida e o residuo é dissolvido em diclorometano. Após remoção do cloreto de sódio residual por filtração, o solvente é evaporado para obtermos 38,9 g de 3-dietilaminocarboni1 2-metoxi piridina na forma de cristais branco amareiados.
Rendimento: 97%
P.F.: 839C
Análise elementar %
Calculada
Observada
C
63,44
63,63
Η N
7,74 13,45
7,89 13,44
Espectro I.R. (KBr):
C=0 1625 cm1
C-N aromático C-C 1580 cm1
Espectro NMR (CDClg) :
1,0-1,5 ppm (2t, 6H); 3,25 e 3,65 ppm (2q, 4H); 4,0 ppm (s, 3H); 6,8-8,3 ppm (m, 3H).
De maneira análoga mas refluxando
2-cloro 3-diisopropi1aminocarboni1 piridina e metilato de sódio durante 45 horas, obtivemos 3-diisopropi1aminocarboni1 2-metoxi piridina.
Rendimento: 98%
P.F.: 1 099C
Análise elementar %:
| C | H | N | |
| Calculada | 66,07 | 8,53 | 1 1 ,86 |
| Observada | 66,55 | 8,85 | 11,56 |
Espectro I.R. (KBr):
| aromático | C-H | 3100-3000 | cm |
| C = 0 | 1620 cm1 | (S) | |
| aromático | C-C | 1580 cm1 | (m) |
Espectro NMR (CDC 13 ):
1,15 e 1,55 ppm (t e d, 12H); 3,5 ppm (m, 2H); 4,0 ppm (s, 3H); 6,9-8,15 ppm (m, 3H).
“λ
EXEMPLO 2
Preparação de 2-terc. butoxi 3-(4,4-dimeti1 2-oxazolini1)piri d ina (a) 2-cloro 3-(1,1-dimeti1-2-hidroxi-eti1)aminocarboni1 pirid i na
Dissolvemos 134 ml (1,4 mole) de 2-amino 2-metil propanol em 600 ml de uma mistura dicloroetano/tetrahidrofurano (85/15 v/v) e a solução é arrefecida num banho de gelo/cloreto de sódio. 70,4 g (0,4 mole) de cloreto de ãcido 2-cloro nicotinico, preparadas como descrito no Exem pio 1 e dissolvidos em 770 ml de uma mistura diclorometano/ /tetrahidrofurano (85/15 v/v) são adicionados de tal modo que a temperatura ê mantida a, ou abaixo de, 05C.
Depois da adição completa, a agitação continuou durante 0,5 h a 0QC, e a seguir â temperatura ambiente durante 1 h. 0 cloreto de amina precipitado é filtra do e os solventes são evaporados sob pressão reduzida. 0 óleo resultante é dissolvido em 2,5 1 de clorofórmio e a solução é lavada com ácido clorídrico 12 N até pH - 5-6 afim de remover o excesso de amino álcool. Após descoloração com carvão activo, secagem sobre sulfato de obtivemos 88,9 g de 2-cloro nocarbonil piridina na forma
Rendimento: 97%
P.F.: 104-C
Análise Elementar %:
C
Calculada 52,52
Observada 52,27 sódio e evaporação do solvente,
-(1,1-d imet i1-2-h idrox i-et i1)ami
| de um pó quase branco. | ||
| H | N | Cl |
| 5,73 | 12,25 | 15,50 |
| 6,02 | 12,17 | 15,18 |
-58Δ,
Espectro I.R. (KBr):
NH, OH C = O aromático C-C
3250 cm-1 (m, w) 1670 cm-1 (5) 1570 cm1 (m)
Espectro NMR (CDClg):
1,4 ppm (s, 6H); 3,6 ppm (s, 2H); 3,9 ppm (s, 1H);
6,6 ppm (s, 1H); 7-8,5 ppm (m, 3H).
b) 2-cloro 3-(1,1-dimeti1 2-c1oro-eti1)aminocarboniI piridina
76,8 g (0,336 mole) de 2-cloro
3-(1 ,1-dimeti1-2-hidroxi-eti1)aminocarboni1 piridina são colocados num reactor imerso num banho de arrefecimento (gelo + água). Juntamos a seguir 244 ml (3,36 moles) de cloreto de tionilo de modo a manter a temperatura abaixo de 20?C.
A agitação continuou durante 2,5 h a 209C e o cloreto de tionilo é evaporado sob pressão reduzida (temperatura 509C). Após remoção do cloreto de tionilo residual por destilação azeotrópica com tolueno, obtemos 75 g de 2-cloro 3-(1 ,1-dimeti1 2-cloro etil) amino carbonil piridina na forma de pó amarelo pálido.
Rend imento: 91,5%
P.F.: 120QC
Análise Elementar %:
| C | H | N | Cl | |
| Calculada | 48,60 | 4,89 | 11,34 | 28,69 |
| Observada | 48,42 | 4,97 | 11,37 | 27,72 |
“3
Espectro I. R. (KBr):
| NH | 3350 | cm1 | (m) |
| aromático C-H | 3070 | cm1 | (m) |
| C = 0 | 1635 | cm1 | (S) |
Espectro NMR (CDCL^):
1,45 ppm (s, 6H); 3,85 ppm (s, 2H); 6,55 ppm (s, 1H);
7-8,5 ppm (m, 3H).
(c) 2-cIoro 3-(4,4-dimeti1 2-oxazoliηί1)piridina
75,9 g (0,307 mole) de 2-cloro 3(1,1-dimeti1-2-c1oroeti1)aminocarboni1 piridina e 155 g (1,84 mole) de bicarbonato de sódio são colocados em 2 1 de tolueno e a mistura é refluxada com agitação vigorosa até o material de partida ter desaparecido completamente (10 a 15 horas).
A ãgua formada pela reacção do ãcido clorídrico libertado com o bicarbonato de sódio é recolhida num separador, e o cloreto de sódio formado é filtrado e lavado com tolueno. 0 filtrado é a seguir concentrado sob pre_s são reduzida para obtermos 63,3 g de 2-cloro 3-(4,4-dimeti1 2-oxazolini1)piridina na forma de um óleo amarelo o qual pode ser purificado por destilação sob pressão reduzida.
Rendimento: 63,3%
P.E.: 1109C (0,2 mmHg) n20: 1,5397
Análise Elamentar %:
Calculada
Observada
C
57,02
H
5,26
55,55-59,81 5,66-5,28
N
13,30
13,65-12,99
Cl
16,83
16,74-16,52
Espectro I.R. (filme): aromático C-H
C = N aromático C-C
3100-3000 cm-1 (v.w) 1650 cm1 (S)
1575 cm1 (S)
Espectro NMR (CDClg):
1,45 ppm (s, 6H); 4,15 ppm (s, 2H); 7-8,5 (m, 3H) (d) 2-terc.butoxi 3-(4,4-dimeti1 2-oxazoliniI)piridina
32,2 g (0,153 mole) de 2-cloro 3(4,4-dimeti1 2-oxazolini1)piridina são dissolvidos em 90 ml de tetrahidrofurano seco, 51,4 g (0,459 mole) de terc. butilato de potássio dissolvidos em 150 ml de tetrahidrofurano seco são a seguir adicionados numa maneira tal que o solvente ê mantido a refluxo pela natureza exotérmica da reacção.
Após ter sido arrefecido, o sol vente é evaporado sob pressão reduzida. 0 residuo ê processa^ do em 800 ml de d i i soprop i 1 éter e a solução é lavada duas ve_ zes com 80 ml de água. Após secagem sobre sulfato de sódio, o solvente é evaporado sob pressão reduzida para obtermos 36 g de 2-terc. butoxi 3-(4,4-dimeti1 2-oxazolini1)ρíridina
| na forma de | um | óleo | amarelo. | ||
| Rend imento. | 94 | ,7% | |||
| 20 n : 1,5047 | |||||
| Análise Elementar %: | |||||
| C | H | N | |||
| Calculada | 67,72 | 8,12 | 11,78 | ||
| Observada | 67,31 | 7,94 | 10,95 |
Espectro I. R. (CHCLg):
| aromático | C-H | 3100-3000 | cm |
| C = N | 1650 cm-1 | (S) | |
| aromático | C-C | 1590 cm-1 | (S) |
Espectro NMR (CDC13):
1,3 ppm (s,6H); 1,55 ppm (s,9H); 4,10 ppm (s,2H);
6,5-8,5 ppm (m,3H).
EXEMPLO 3
Preparação de 3-(4,4-dimeti1 2-oxazo 1 ini1)2-metoxi piridina (a) 2-cloro 3-(4,4-dimeti1 2-oxazolini1)piridina
24,7 g (0,10 mole) de 2-cloro 3(1,1-dimetil-2-cloroetil)aminocarbonilpiridina, preparados como descrito no Exemplo 2c, são susupensos em hexametildisilazano e a suspensão é aquecida a refluxo durante 6 h (cer. ca de 125SC). 0 excesso de hexameti1 disi1azano é evaporado sob pressão reduzida e 0 resíduo é destilado sob vácuo eleva^ do para obtermos 16,27 g de 2-cloro 3-(4,4-dimeti1 2-oxazoli nil )piridina.
P.E. : 1 103c (0,2 mm Hg).
Dados espectrais aos do Exemplo 1c.
(b) 3- (4,4-dimetiI 2-oxazoliηi1) 2-metoxipiridina
Uma solução de metilato de sódio é preparada pela adição gradual de 17,4 g (0,76 mole) de pedaços de sódio a 21o ml de metanol o qual é refluxado até o sólido desaparecer completamente. 34,6 g (0,192 mole) de 2-cloro 3-(4,4-dimeti1 2-oxazolini1)piridina dissolvidas em 160 ml de etanol absoluto são a seguir adicionados rápidamente e a solução é refluxada durante 6 horas. 0 excesso de metilato de sódio é neutralizado com uma solução de ácido clorídrico 3M em metanol e o cloreto de sódio formado é filtrado. 0 metanol é removido sob pressão reduzida e o resíduo é processado em diclorometano. Após o cloreto de sódio residual ter sido filtrado, o solvente é evaporado para obtermos 3-(4,4-dimeti1 2oxazolini1)-2-metoxipiridina na forma de um óleo amarelo.
Rendimento: 95%.
Espectro I.R (CHClg):
| aromático C-H | 3100-3000 cm’ | 1 (s) |
| C = N | 1640 cm1 (S) | |
| aromático C-C | 1590 cm-1 (S) | |
| Espectro NMR (CDC13 ) : | ||
| 1 ,4 ppm (s, 6H); | 4,02 ppm (s, 3H); 4,07 | ppm (s, |
6,7-7,0 ppm (m, 2H); 7,9-8,4 ppm (m, 2H).
_Α , -63EXEMPLO 4
Preparação de 3-(4,4-dimeti1 2-oxazolini1)2-metoxi piridina (a) 2-cioro 3-(4,4-dimetiI 2-oxazolini1)piri dina
76,8 g (0,336 mole) de 2-cloro 3(1,1-dimetil 2-hidroxi-eti1)aminocarboni1piridina são colocadas num reactor imerso num banho de arrefecimento (gelo + água). Juntamos a seguir 244 ml (3,36 moles) de cloreto de tionilo numa maneira tal que a temperatura é mantida abaixo de 209C. A agitação continuou durante 2,5 h a 209C e o cloreto de tionilo é evaporado sob pressão reduzida (temperatura
509C).
Juntamos a seguir 2 1 de tolueno e 155 g (1,84 mole) de bicarbonato de sódio a uma solução de 2-cloro 3-(1,1-dimeti 1 2-cloro-eti1)aminocarbonilpiridina assim formada e a mistura é refluxada com agitação vigorosa até o material de partida ter desaparecido completamente (10 a 15 h). A água formada pela reacção do ácido clorídrico libertado com o bicarbonato de sódio é recolhida num separador, e o cloreto de sódio formado é filtrado e lavado com tolueno. 0 filtrado é a seguir concentrado sob pressão reduzida para obtermos 2-cloro 3-(4,4-dimeti1 2-oxazolini1) piridina na for ma de um óleo amarelo o qual pode ser purificado por destilação sob pressão reduzida.
(b) 3-(4,4-dimeti1 2-oxazolini1) 2-metoxi piridina
Este composto foi obtido como descrito no Exemplo 3b partindo de 2-cloro 3-(4,4-dimeti1 2-oxa-64-
zolini1)piridina preparado como prêviamente descrito.
Rendimento: 90%
EXEMPLO 5
Preparação de 3-(4,4-dimeti1 2-oxazoliniI)2-isopropoxi piridina
Juntamos 12 g de hidreto de sódio (50% em óleo = 0,25 mole) durante 10 minutos a 150 ml de te trahidrofurano seco e 40 ml de isopropanol para obtermos uma suspensão, a temperatura da qual subiu para 50eC. Uma solução de 10,52 g (0,05 mole) de 2-cloro 3-(4,4-dimeti1 2-oxazolini1) piridina em 30 ml de tetrahidrofurano seco é a seguir adicio nada durante 20 minutos e a mistura é deixada em repouso dura£ te 1,25 horas â temperatura ambiente. 0 excesso de isopropanol e o tetrahidrofurano são a seguir removidos sob um vácuo par ciai e o residuo é processado em 50 ml de água e 100 ml de éter diisopropi1ico. A fase etérea é a seguir evaporada sob pressão reduzida para obtermos 12,5 g de 3-(4,4-dimeti1 2-oxazol ini1)2-isopropoxi piridina na forma de um óleo castanho claro.
Rendimento: 95%
Espectro I.R. (filme):
C = N aromático C-C
1640 cm 1580 cm“1
Espectro NMR (CDC13) :
1,35 ppm (s,6H) + (d,6H); 4,1 ppm (s,2H); 5,4 ppm (m,1H); 6,7-7 ppm (m,1H); 7,9-8,4 ppm (m,2H).
EXEMPLO 6
Preparação de 3-dimeti1aminocarboniI 4-litio 2-metoxi piridina
Uma solução de 0,17 mole de 2,26,6-tetrameti1 piperidilo de litio é preparada pela adição de 0,17 mole de n-butilitio (2,3 moles) em 74 ml de ciclohexano a 0,17 mole (28,7 ml) de 2,2-6,6-tetrameti1 piperidina em 120 ml de tetrahidrofurano a uma temperatura inferior a -20QC.
Esta solução é a seguir adicionada dentro de poucos minutos a uma solução de 20,0 g (0,1 mo le) de 3-dieti1aminocarboni1 2-metoxi piridina e 25,65 ml (0,17 mole) de tetrametiletilenodiamina em 200 ml de tetrahidrofurano arrefecidos a -70QC enquanto mantemos a temperatura da solução a ou abaixo de -70sC.
Obtivemos assim uma solução ala ranjada homogénea de 3-dieti1aminocarboni1 4-litio 2-metoxi piridina a qual é usada tal qual.
Uma solução de 3-diisopropilaminocarbonil 4-litio 3-metoxi piridina é preparada de maneira análoga.
EXEMPLO 7
Preparação de 3-dietilaminocarboni1 4-litio 2-metoxi piridina
Juntamos 0,0375 mole de n-butilitio (16,7 ml; 20% em ciclohexano) são adicionados em 15 a 30 minutos a uma solução de 5,2 g (0,025 mole) de 3-dietilaminocarbonil 2-metoxi piridina, 2,12 ml (0,0125 mole) de 2,2-6,6-tetrametil piperidina e 15,66 ml (0,0375 mole) de tetrameti1 eti1enodiamina em 72,5 ml de tetrahidrofurano arrefecido a -80?C de tal maneira que a temperatura é mantida abaixo de -75QC.
Obtivemos assim uma solução de cor alaranjada de 3-dietilaminocarboni1 4-litio 2-metoxi piridina a qual é usada tal qual .
Preparamos uma solução de 3-diisopropi1aminocarboni1 4-litio 2-metoxi piridina usando o mesmo processo acabado de descrever.
EXEMPLO 8
Preparação de 3-dietiIaminocarboni1 4-litio 2-metoxi piridina
Juntamos durante um periodo de vãrios minutos 0,0075 mole de terc. butilitio (4,41 ml de uma solução 1,7 moles em pentano) a uma solução de 1,041 g (0,005 mole) de 3-dietilaminocarboni1 2-metoxi piridina e 1,13 ml (0,0075 mole) de tetrametiIetilenodiamina em 15 ml de tetrahi-67-
drofurano arrefecido a -805C enquanto a temperatura é mantida abaixo de -809C. Após 20 minutos a esta temperatura, obtivemos uma solução alanrajada de 3-dieti1aminocarboni1 4-litio 3-metoxi piridina a qual é usada tal qual.
Numa solução de 3-diisopropi1aminocarbonil 2- metoxi é preparada da mesma maneira que acima descrita.
EXEMPLO 9
Preparação de 3-(4,4-dimeti1 2-oxazolini1)2-isopropoxi 4-litio piridina
Juntamos 40,8 ml (0,09 mole; solução 2,2 molar em hexano) de n-butilitio a uma temperatura de solução de 15,20 ml (0,09 mole) de 2,2,6,6-tetrameti1piperidina e 29 g (0,09 mole) de tris(dioxa-3,6-hepti1)amina em 30 ml de tetrahidrofurano arrefecido a uma temperatura inferior a -759C numa maneira tal que a temperatura permanece abaixo de -709C.
Juntamos a seguir 7,02 g (0,03 mole) de 3-(4,4-dimeti1 2-oxazolini1 ) 2-isopropoxi piridina dissolvidas em 55 ml de tetrahidrofurano durante 5 minutos enquanto a temperatura é mantida abaixo de -709C. Após ter sido agitada durante 20 minutos a esta temperatura obtivemos uma solução amarei o-a 1 aranjado, homogénea de 3-(4,4-dimeti1 2-oxazolinil) 2-isopropoxi 4-litio piridina, a qual é usada tal qual .
Uma solução de 3-(4,4-dimeti1 2-oxa zolinil) 2-terc. butoxi 4-litio piridina é preparada de maneira análoga.
EXEMPLO 10
Preparação de 3-(4,4-dimeti1 2-oxazoliηi1) 2-isopropoxi 4-litio piridina (a) Usamos o mesmo processo que descrito no Exemplo 9 excepto que o sistema solvente tetrahidrofurano/tris.(dioxa-3,6 heptil)amina é substituído por tetrametileti1enodiamina sózinha ou misturada com tetrahidrofurano.
Uma solução de 3-(4,4-dimeti1 2oxazolinil) 2-terc. butoxi 4-litio piridina é preparada da mesma maneira que acima descrito.
(b) Usamos o mesmo processo que descrito no Exemplo 9 excepto que o sistema solvente tetrahidrofurano/tris (dioxa-3,6 heptil)amina é substituído por uma mistura tetrametiletilenediamina/tris (dioxa-3,6 hepti1)amina.
Preparamos uma solução de 3-(4,4dimetil 2-oxazoliπi1) 2-terc. butoxi 4-litio piridina da mesma maneira que a acima descrita.
EXEMPLO 11
Preparação de 3-dieti 1 aminocarboni1 4-formíl 2-metoxi piridina
Durante um período de 10 a 15 minutos um reagente com caracter electrofi1ico, nomeadamente
27,8 ml (3,5 equivalentes) de dimeti1formamida dissolvidos em 20 ml de tetrahidrofurano são adicionados à solução de 3-dieti 1 am i nocarbon i 1 4-litio 2-metoxi piridina obtida no Exemplo 6, e mantida a uma temperatura inferior a -709C. A mistura reagente ê deitada numa solução 57 ml de ãcido clorídrico a 37% em 150 ml de ãgua e extraída 3 vezes com 150 ml de tolueno. Após secagem sobre sulfato de sódio, o solvente é evaporado sob pressão reduzida.
Obtivemos assim 23,9 g de 3-dietilamino carbonil 4-formil 2-metoxi piridina na forma de um óleo amarelo com aldeído de 85% de titulo.
Rendimento: 85%
Numa recristalização a frio ou uma purificação por cromatografia origina uma amostra analítica.
P.F.: < 509C (sólido pegajoso). Análise elementar %:
| C | H | N | |
| Calculada | 61 | 6,83 | 11,86 |
| Observada | 60,28 | 6,84 | 11 ,63 |
| Espectro ( | l.R. (fiIme) C = 0 C = 0 aromático C-C | 1700 cm'^ 1625 cm’1 1570 cm~1 | (S) aldeído (S) amida (S) |
-70Espectro NMR (CDC13):
1,25 ppm (2t, 6H); 3,0-4,0 ppm (2q, 4H); 4,0 ppm (s, 3H); 7,4 ppm (d, 1H); 8,4 ppm (d, 1H); 10,1 ppm (s, 1H).
Seguindo o mesmo processo que o acima descrito, preparamos os compostos seguintes:
(a) 4-acetil 3-dietilaminocarboni 1 2-metoxi piridina Reagente com caracter electrofί1ico:
acetato de etilo Rendimento: 30% acetonitrilo : 17%
N-metil N-metoxi acetamida : 45% produto é um óleo.
Espectro I.R. (filme):
| c=o | 1705 | rm-l cm | (S) | cetona |
| c=o | 1635 | cm~ 1 | (S) | amida |
| aromático C-C | 1590 | cm' 1 | (S) |
Espectro NMR (CDC1):
1,05 e 1,25 ppm (2t, 6H); 2,50 ppm (s, 3H); 3,15 e 3,50 ppm (2q, 4H); 3,90 ppm (s, 3H); 7,15 ppm (d, 1H); 8,25 ppm (d, 1H).
(b) ácido 3-dieti1aminocarboni1 2-metoxi isonicotinico Reagente com caracter electrofί1ico;
dióxido de carbono rendimento: 57%
P.F.: 145?C
Análise Elementar %:
| C | H | N | |
| Calculado | 57,13 | 6,39 | 11,10 |
| Observada | 56,84 | 6,46 | 10,92 |
| Espectro I.R. (KBr): | |||
| OH | 3500-3400 | _ 1 cm (m) | |
| C = 0 | 1725 cm1 | (S) ácido | |
| C = 0 | 1635 cm1 | (S) amida | |
| aromático C-C | 1575 cm1 | (S) |
Espectro NMR (CDC13/DMS0D6 ) :
0,8-1,2 ppm (m, 6H); 2,8-3,8 ppm (m, 4H); 3,9 ppm (s, 3H); 7,35 ppm (d, 1H); 8,15 ppm (d, 1H).
EXEMPLO 12
Preparação de 3-diisopropl1amino 4-formil 2-metoxi piridina
Este composto foi preparado de acor do com o processo descrito no Exemplo 11.
Reagente com caracter electrofί1ico:
Formato de etilo rendimento: 64,5%
P.F.: 103-104-C.
Espectro I.R. (KBr):
| c=o | 1715 | cm' 1 | (S) | aldeído |
| c=o | 1630 | cm' 1 | (S) | amida |
| aromático C-C | 1570 | cm' 1 | (S) |
Espectro NMR (CDCl^) (rotâmetros)
1,0-1,8 ppm (m, 12H); 3,3-3,9 ppm (m, 2H); 4,0 ppm (s, 3H); 7,35 ppm (d, 1H); 8,30 ppm (d, 1H); 10,1 ppm (s, 1H).
Usando o mesmo processo que acima descrito preparamos o composto seguinte:
4-acetiI 3-diisopropiIaminocarboni 1 2-metoxi piridina
Reagente com caracter eIectrofί1ico:
| anidrido acético | rendimento: | 25-30% |
| acetato de etilo | rend imento: | 49% |
| d imet i1acetam ida | rend imento: | 15-20% |
| acetonitrilo | rend imento: | 13% |
produto é um sólido branco.
P.F.: 124$c
Espectro I.R. (KBr) :
| C = 0 | 1700 | -1 cm | (S) | cetona |
| C = 0 | 1625 | -1 cm | (S) | amida |
| aromático C-C | 1560 | -1 cm | (S) |
Espectro NMR (CDC13 ) :
1,0-1,7 ppm (m, 12H); 2,5 ppm (s, 3H); 3,2-3,8 ppm (m, 2H); 3,9 ppm (s, 3H); 7,1 ppm (d, 1H); 8,2 ppm (d,1h>
-73EXEMPLO 12a
Preparação de 1-(1-benzenesu1foni1 5-aza 2-indolil) 1-(3-diisopropilaminocarbonil 2-metoxi-4-piridiI) etanol
A experiência é efetuada como no Exemplo 12 usando um reagente com caracter electrofi1ico 2-acetil 1-benzenosu1foni1 5-aza indol.
Rendimento: 23%
P.F.: 230-2329C
Espectro I.R. (KBr):
| OH | 3500-3100 cm'1 |
| C = 0 | 1625 cm-1 (S) |
| aromático C-C | 1565 cm'1 (S) |
| so2-n | (1340 cm'1 (S) |
| (1175 cm (S) |
Espectro NMR (CDCl/ácido trifluoroacético) (rotâmeros):
1,0-1,8 ppm (m,18H); 2,0-2,2 ppm (m,3H); 3,3-3,9 ppm (m, 2H); 3,95 ppm (s, 3H); 6,4 ppm (m,1H); 7,0-8,7 ppm (m, 10H); 9,15 ppm (s, 1H).
Usando o mesmo processo preparamos (1-benzi1su1foni1 5-aza 2-indolil) (3-diisopropi1aminocarboni1 2-metoxi 4-piridil) metanol.
Reagente com caracter electrofílico:
1-benzenesu1foni1 2-formíl 5-aza indol
Rendimento: 40%
Espectro I.R. (KBr)
C=0 1627 cm-1 (S) aromático C-C 1570 cm”1 (S)
Espectro NMR (CDC1 /DMSODg ):
0,9-1,7 ppm (m, 12H); 3,1-3,9 ppm (m, 3H); 3,95 ppm (s, 3H); 6,5-9,0 ppm (m, 11H); 9,25 ppm (s, 1H).
EXEMPLO 13
Preparação de 3-(4,4-dimeti1 2-oxazolini1)2-isopropoxi 4-(Nmetil N-metoxiaminocarboniI) piridina
Um reagente com caracter electrofílico, nomeadamente cloreto de N-metoxi-N-meti1 carbamoil é adicionado durante um período de 5 minutos à solução de 3-(4,4 -dimetil 2-oxazoliηi1) 2-isopropoxi 4-litio piridina preparado como descrito no Exemplo 9 numa escala 0,005 molar e mantido a uma temperatura inferior a -659C. A temperatura sobe para -155C como consequência da natureza exotérmica da reacção.
Após arrefecimento de novo a -659C e adição de 3 ml de água, deixamos aquecer a mistura reagente a 209C. Após evaporação do solvente, o resíduo obtido é purificado por cromatografia numa coluna de silica gel.
3-(4,4-dimeti1 2-oxazolini1 ) 2-isopropoxi 4-(N-meti1-N-metoxiaminocarboni1) piridina é assim obtido na forma de um óleo.
Rendimento: 41%.
Espectro I.R. (filme):
C = N 1660 cm-1 (S, amplo)
C = 0 aromático C-C 1575 cm-1 (S)
Espectro NMR (CDC13) :
1,0-1,5 ppm (m, 12H); 3,15 ppm (s, 3H); 3,50 ppm (s, 3H); 5,0-5,5 ppm (m, 1H); 6,85 ppm (d, 1H); 8,1 ppm (d, 1H).
Da mesma maneira que acima descrito preparamos:
(a) ácido 3-(4,4-dimeti1 2-oxazolini1) 2-isopropoxi 4-piridina carboxílico.
Reagente com caracter electrofί1ico :
dióxido de carbono rendimento: 50%
Espectro I.R. (KBr):
| 0H | 3600-3300 | cm1 (m) |
| C = 0 | 1700 cm-1 | (S) |
| C = N | 1660 cm1 | (S) |
| aromatico C-C | 1570 cm'1 | (S) |
Espectro NMR (CDC13/DMS0D6):
1,2-1,8 ppm (m, 12H); 4,05 ppm (s, 2H); 5,0-5,5 ppm (mm, 2H); 7,25 ppm (d, 1H); 8,2 ppm (d, 1H); 9,5-10,5 pmm (sinal amplo, 1H).
(b) Z?l-dimeti laminosulfoni 1 5-aza 2-indolil/ /3-(4,4-d imet i 1 2-oxazolini1) 2-isopropoxi 4-piridiI7metanol.
I
Reagente com caracter electrofί1ico;
1-dimeti1aminosulfoni1 2-formil 5-aza indol
Rendimento: 67%
M.P.: 1959C
Espectro I.R. (KBr) :
OH
C-N aromatico C-C
3300-3000 cm'1 1655 cm-1 1590, 1570 cm1
Espectro NMR (CDClg + D20):
1,2-1,5 ppm (m, 12H); 2,85 ppm (s, 6H); 3,9 ppm (s, 2H); 5,0-5,5 ppm (m, 1H); 6,4-8,8 ppm (m, 7H).
EXEMPLO 14
Preparação de (1-benzenesu1foni1 5-metoxi 2-indol) (3-dietilaminocarboni1 2-metoxi 4-piridil) metano 1.
(a) 1-benzenesu1foniI 5-metoxi indol
29,4 g (0,20 mole) de 5-metoxi indol, 20 g (0,50 mole) de hidróxido de sódio em pó e 0,78 g (0,0020 mole) de hidrogeno sulfato de tetrabuti1amónio como catalizador de transferência de fase são colocados em 850 ml de diclorometano e a solução é a seguir vigorosamente agitada.
Juntamos a seguir 38,3 ml (0,30 mole) de cloreto de benzenesu1foni1 durante um período de 1 hora, em que se verifica uma subida de temperatura de 20e para 409C. A agitação continuou durante 1 hora após o fim da adição. 0 excesso de hidróxido de sódio e o cloreto de sódio formado são a seguir filtrados e o filtrado é lavado com âgua até pH = 7-8. Após secagem sobre sulfato de magnésio e descoloração parcial com carvão activo, o solvente é removido sob pressão reduzida.
Obtivemos assim 51,6 g de 1-benzenesulfonil 5-metoxi indol após recristalização a partir de etanol.
Rendimento: 90%
P.F.: 112SC
I.R. (KBr):
aromático C-H aromático C-C so2
Espectro NMR (CDC13 ) :
3,7 ppm (s, 3H); 6,55 ppm
3140-3040 cm’1 (M) 1580-1605 cm-1 (S)
1370 cm’1 (d, 1H); 6,7-8,0 ppm (m, 9H) (b) 1-benzenesulfoni1 2-litio 5-metoxi indol
Uma solução de 0,005 mole de 1-benzenesulfoni1 5-metoxi indol, 0,0075 mole de agente de estabilização e 0,0025 mole de amina em 7,6 ml de tetrahidrofurano é arrefecida a -709C. Juntamos a seguir 0,0075 mole de n-butilitio durante 15 minutos enquanto a temperatura é mantida abaixo de -609C e a solução obtida é agitada durante 30 minutos a esta temperatura.
-78Obtemos assim uma solução de 1-ben zenossu1foni1 2-litio 5-metoxi indol pelo uso de tris(dioxa3,6-hepti 1 )amina como agente de estabilização e 2,2,6,6-tetra_ metiIpiperidina como amina.
A extensão da metalação foi esti mada procedendo como préviamente descrito afim de obtermos
1-benzenesu1foni1 2-deutero 5-metoxi indol.
Extensão da metalação: 85% (protão NMR)
Espectro NMR (CDCl 3 ) :
3,7 ppm (s,3H); 6,55 ppm (s,1H); 6,8-8,0 ppm (m,8H).
(c) (1-benzenosulfoni1 5-metoxi 2-indolil) (3-dietilaminocarbonil 2-metoxi 4-piridi1)metanol
Juntamos 1,5 equivalentes de um reagente com caracter electrofi 1 Ico em tetrahidrofurano duran^ te 10 a 15 minutos à solução de 1-benzenesu1foni1 2-litio 5metoxi indol préviamente obtida e mantida a uma temperatura inferior a -70QC. A mistura reagente ê deitada numa solução de ácido clorídrico (57 ml de ácido 375-150 ml de água) e ex traida três vezes com tolueno. Após secagem sobre sulfato de sódio, o solvente é evaporado sob pressão reduzida.
Desta maneira (1-benzenesu1foni1
5-metoxi 2-indolil) (3-dietilaminocarboni1 2-metoxi 4-piridil) metanol.
Reagente com caracter electrofi1ico:
3-dietilaminocarboni1 4-formil 2-metoxi piridina rendimento: 63%
| M.p.: 1109C | ||
| Espectro I.R. (KBr): | ||
| OH | 3600-3200 | cm |
| C = 0 | 1420 cm1 | (S) |
| aromático C-C | 1685-1670 | cm |
Espectro NMR (CDClg):
0,8-1,4 ppm (m,6H); 2,8-3,8 ppm (m,5H); 3,7 ppm (s,3H); 3,9 ppm (s,3H); 6,1-8,8 ppm (m,12H).
Os compostos seguintes foram preparados da mesma maneira que préviamente descrito:
(1) (1-benzenesu1foni 1 5-aza 2-indolil) (3-dietilaminocarbo nil 2-metoxi 4-piridi1)metanol.
Partindo de 1-benzenesu 1 foni 1 2- 1 tio 5-aza-índol e 3-dietilaminocarboni1 4-formiI 2-metoxi piridina como reagente com caracter e1ectrofi1ico, preparado de acordo com o parágrafo (b) /reagente de estabilização: tris (dioxa-3,6-hepti1)amina; amina: diisopropi1amina/.
Sólido branco.
Rendimento: 74%
P.F.: 166QC
Análise Elementar %:
| C | H | N | S | |
| Calculado | 60,96 | 5,32 | 11,37 | 6,51 |
| Observado | 60,96 | 5,44 | 11,31 | 6,87 |
| Espectro I.R. 0H | (KBr): | 3300-2700 cm1 | (m, v) | |
| C = 0 aromático C-C | 1620 cm1 (S) 1590-1570 cm'1 | (M) |
-80Espectro NMR (CDCI3 + 10% CF3C02H):
0,8-1,4 ppm (2t,6H); 2,8-3,9 ppm (2q,4H); 3,9 ppm (s,3H); 6,5-9,2 ppm (m,12H).
(2) (1-terc. butoxicarboni1 5-aza 2-indolil) (3-dieti1aminocarbonil 2-metoxi 4-piridi1)metanol.
Partindo de 1-terc. butoxicarbonil 2-litio 5-aza indol e 3-dieti1aminocarboni1 4-formil 2-metoxi piridina como reagente com caracter electrofί1ico, preparado de acordo com 0 paragrafo b (reagente de estabilização: tetrameti1 eti1enediamina; amina; 2,2,6,6-tetrametiIpiperidina)
Purificação por cromatografia sobre silica.
Rendimento 57%
P.F.: 102QC
Análi se Elementar %:
| C | H | I | \l | ||
| Calculado | 63,42 | 6,65 | 12 | ,33 | |
| Observado | 62,70 | 6,69 | 1 1 | ,89 | |
| Espectro I.R. (KBr): | |||||
| 0H | 3300- | -2700 | cm | ' (m) | |
| C = 0 | 1750 | cm 1 | (S) | uretano | |
| C = 0 | 1625 | cm1 ” | (S) | ||
| aromático C-C | 1590 | cm” 1 | (S) |
Espectro NMR (CDC13):
0,9-1,6 ppm (m, 15H); 2,8-3,9 ppm (m, 5H); 3,95 ppm (s, 3H); 6,5-7,4 ppm (m, 4H); 8,0-8,3 ppm (m, 2H);
8,8 ppm (s, 1H).
EXEMPLQ 15
Preparação de (1-dimeti1aminosu1foni1 5-aza 2-indol) (3-dietiIaminocarboniI 2-metoxi 4-piridi1)metanol (a) 1-dimeti1aminossu1foni1 5-aza indol
3,84 g (0,032 mole) de 5-aza indol, 3,2 g (0,08 mole) de hidróxido de sódio em pó e 0,12 g (3,6 χ 10 mole) de hidrogenosulfato de tetrabuti1amónio como catalizador de transferência de fase são colocados em 100 ml de diclorometano e a seguir a solução é agitada vigorosamente.
Juntamos a seguir 5 ml (0,048 mole) de cloreto de dimeti1aminosu1foni1 e registamos uma subida de 209 a 40QC na temperatura. A agitação continuou durante 1 hora após o fim da adição. 0 excesso de hidróxido de sódio e o cloreto de sódio formado são a seguir filtradas e o filtrado é lavado com água até o pH = 7-8.
Após secagem sobre sulfato de magnésio e descoloração parcial com carvão activo, o solvente é removido sob pressão reduzida.
Um resíduo castanho é assim obtido o qual é purificado por cromatografia sobre sílica gel para obtermos 6,1 g de 1-dimetilaminosulfoni1 5-aza indol na forma de um sólido amarelo pálido.
Rendimento: 83%
P.F.: 87SC.
Análise elementar %:
| C | H | N | S | |
| Calculado | 47,99 | 4,72 | 18,65 | 14,23 |
| Observado | 47,76 | 4,96 | 18,71 | 14,30 |
Espectro l.R. (KBr): aromático C-H aromático C-C so2n
3140, 3040 cm'1 (s) 1593 cm'1 (S)
1380 cm1 (S)
Espectro NMR (CDClg):
2,8 ppm (s, 6H); 6,7 ppm (d, IH); 7,45 ppm (d, 1H); 7,8 ppm (d, 1H); 8,4 ppm (d, 1H); 8,9 ppm (s, IH).
(b) 1-dimeti1aminosulfoni1 2-litio 5-aza indol
Uma solução de 1,12 g (0,005 mole) de 1-dimetilaminosulfoni1 5-aza indol e 0,75 ml (0,005 mole) de tetrametiletilenediamina em 10 ml de tetrahidrofurano é arrefecida a -609C. Juntamos então 0,009 mole de isopropi1amida de litio (preparada por reacção de 0,009 mole de n-butilitio com 0,009 mole de diisopropi1amino em 5 ml de tetrahidrofurano a uma solução de temperatura inferior a 0eC) durante um período de alguns minutos numa maneira tal que a temperatura do meio não excede -409C. A solução é a seguir agitada a -605C durante 30 minutos.
Obtivemos assim uma solução de
1-dimeti1aminosu1foni1 2-litio 5-aza indol e usamo-la tal qual.
(c ) 1-dimetiIaminosu1foni1 2-formil 5-aza indol
Juntamos 1,1 g (0,015 mole) de formato de etil à solução de 1-dimetiIaminosulfoni1 2-litio
5-aza indol préviamente obtidos e o progresso da reacção é seguido por cromatografia de camada fina. 0 meio reagente é neutralizado por ácido clorídrico 1N e extraído com diclorometano. Após secagem e evaporação da fase orgânica o resíduo ê purificado por cromatografia sobre silica.
Deste modo, obtivemos 1-dimetilaminosulfonil 2-formil 5-aza indol com um rendimento de 63%.
| Espectro | I.R. (filme) | ||||||||
| C = 0 | 1660 | cm 1 | (S) | ||||||
| n-so2 | 1390 | -1 cm | (S) | ||||||
| Espectro | NMR (DMSODg) | ||||||||
| 3,9 ppm (s, | 6H) ; | 7,8 | PPm | (s, | 1H); | 8 ppm | (d, | 1 H); | |
| ppm (d, 1H); | 9,2 | PPm | (s , | 1H); | 10,4 | ppm | (s, | 1H) . |
EXEMPLO 15a
Preparação de (1-dimetiIaminosulfoni1 5-aza 2-indoli1)(3-dieti1aminocarboni1 2-metoxi 4-piridil) metanol
Este composto foi obtido partindo de 1-dimeti1aminosu1foni1 2-litio 5-aza indol obtido em (b) no Exemplo 15 e 3-dietilaminocarboni1 4-formil 2-metoxi piri-
dina como reagente com caracter electrofί1ico.
Purificação por cromatografia sobre sílica Rendimento: 67%
P.F.: 204sC
Espectro I.R. (KBr) :
| OH | 3500-3000 | cm |
| C = 0 | 1630 cm1 | (S) |
| aromático C-C | 1590-1570 | cm |
| N-SOg | 1380 cm1 | (S) |
Espectro NMR (CDC13/DMS0D6):
| 0,7-1,4 | ppm | (m, 6H); 2,6-3,7 | PPm | (m, | 10H); | 3,9 | PPm | (s, |
| 3H); 5,4 | ppm | (s, 1H); 5,6-6,2 | PPm | (m, | 1H) ; | 6,4 | PPm | (d, |
| 1H); 7,1 | ppm | (d , 1H) ; 8,1 ppm | (d, | 1H) | ; 8,3 | PPm | (d, | 1H) ; |
| 8,7 ppm | (s, | 1H). |
EXEMPLO 16
Preparação de (1-benzenesu1foni1 5-metoxi 2-indoli1)(3-dimetiIaminocarboni1 2-metoxi 4-piridil) metanol (a) 1-benzenesu1foni1 2-litio 5-metoxi indol
Uma solução de 0,15 mole de 2,2,
6,6-tetrametilpiperidido de litio é preparada pela adição de
0,15 mole de n-butilitio a 0,15 mole de 2,2,6,6-tetrameti1piperidina em 120 ml de tetrahidrofurano a uma temperatura infe rior a 209C.
Esta solução é adicionada durante um período de alguns minutos a uma solução de 0,1 mole de 1-benzenesu1foni1 5-metoxi e 0,15 mole de reagente de estabili zação arrefecido a -70?C enquanto a temperatura do meio é man tida a, ou abaixo de, -709C.
Obtemos assim uma solução de 1-benzenesu1foni1 2-litio 5-metoxi usando o reagente tris(dioxa-3,6 heptil)amina como reagente de estabilização.
(b) (1-benzenesu1foni1 5-metoxi 2-indoli1)(3-dieti1aminocarbo nil 2-metoxi 4-piridi1)metanol
Este composto foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo 14c.
Reagente com caracter e1ectrofί1ico:
3-dietilaminocarboni1 4-formil 2-metoxi piridina Rendimento: 68%
Pelo mesmo processo que acima des crito obtivemos os compostos seguintes:
(1) (1-terc.-butoxicarboni1 5-aza 2-indoli1)(-dietilaminocarbonil 2-metoxi 4-piridil) metanol.
Partindo de 1-terc. butoxicarbonil 2-litio 5-aza indol e 3-dietilaminocarboni1 4-formil 2metoxi piridina como reagente com caracter e1ectrofί1ico, pre
-86parado de acordo com o paragrafo (a) (reagente de estabilização:tetrametiletilenediamina).
Rendimento: 64% (2) 1 -(1 -benzenesu1foni1 5-aza 2-indolil) 1-(3-diisopropi1aminocarbonil 2-metoxi 4-piridil) etanol.
Partindo de 1-benzenesu1foni1 2-litio 5-aza indol e 4-acetíl 3-diísopropi1aminocarboni1 2-metoxi piridina como reagente com caracter electrofί1ico, preparado de acordo com o paragrafo (a) (reagente de estabilização : tetrametiletilenediamina).
Rendimento: 37%.
EXEMPLO 17
Preparação de (1-benzenesulfoni1 5-aza 2-indoli1)(3-dimeti1 aminocarboni1 2-metoxi 4-piridil) cetona g (10 equivalentes de dióxido de manganésio são suspensas numa solução de 22,7 g (0,046 mole) de (1-benzenesu1foni1 5-aza 2-1ndoli1)(3-dieti1aminocarboni1
2-metoxi 4-piridil) metanol em 400 ml de diclorometano, e a suspensão é aquecida a refluxo durante 1 a 2 horas. Após ser arrefecida, a suspensão é filtrada e o sólido é lavado 4 vezes com 50 ml de diclorometano. 0 filtrado é evaporado à secura sob pressão reduzida para obtermos um sólido amarelo o qual, após lavagem com éter etílico, se torna um sólido creme.
Deste modo, obtivemos 19,7 g de (1-benzenesu1foni1 5-aza 2-indoli1)(3-dietilaminocarboni1 2-metoxi 4-piridí1)cetona.
Rendimento: 85%
P.F.: 150-C
Análise EI ementar %:
| C | H | N | S | |
| Ca 1 cu 1ado | 60,96 | 4,91 | 11,37 | 6,51 |
| Observado | 60,87 | 4,90 | 11,42 | 6,69 |
Espectro I.R. (KBr) :
| aromático C-H e C-H | 3100-3000 | cm 1 | (v.w) |
| C=0 cetona | 1665 cm | (S) | |
| C=0 amida | 1630 cm“1 | (S) | |
| aromático C-C | 1590-1560 | cm 1 | (m) |
Espectro NMR (DMSODg):
0,7-1,3 ppm (2t, 6H); 2,7-3,5 ppm (2q, 4H); 3,9 ppm (s, 3H); 7,0-9,0 ppm (m, 11H).
Preparamos (1-benzenesu1foni1 5-metoxi 2-indol)(3-dietilaminocarboni1 2-metoxi 4-piri di1)cetona da mesma maneira que a descrita préviamente mas partindo de (1-benzenesulfoni1 5-metoxi 2-indoli1)(3-dietilaminocarbonil 2-metoxi 4-pirídi1)metanol.
Rendimento: 98%
P.F.: 145-C
| Análise Elementar %: C | H | N | S | ||
| Ca 1 cu 1ado | 62,17 | 5,12 | 8,06 | 6, | 15 |
| Observado | 62,32 | 5,33 | 7,82 | 6, | 20 |
| Espectro I.R. | (KBr): | ||||
| C = 0 | cetona | 1665 cm 1 | (S) | ||
| C = 0 | amida | 1630 cm-1 | (S) | ||
| aromático C-C | 1590-1560 | cm 1 | (m) |
Espectro NMR (CDClg) (rotâmeros):
0,9-1,3 ppm (2t, 6H); 3,0-3,8 ppm (2q, 4H); 3,75 ppm (s, 3H); 3,95 ppm (s, 3H); 6,8-7,6 ppm (m, 7H);
7,9-8,4 ppm (m, 3H) .
EXEMPLO 18
Preparação de 1-(1-benzenesu1foni 1 5-aza 2-indolil) 1-(3-die tilaminocarboni I 2-metoxi 4-piridil) etanol
Juntamos 0,020 mole de metilitio (12 ml de uma solução 1,65 molar em éter etílico) durante 5 minutos a uma solução de 9,9 g (0,020 mole) de (1-benzenesul fonil 5-aza 2-indoli1 ) (3-dietilaminocarboni1 2-metoxi 4-piri dil)cetona em 100 ml de tetrahidrofurano anidro, arrefecido a -209C.
\
Α solução ê agitada durante 10 minutos a -20sC e a seguir hidrolizada com uma solução aquosa de cloreto de amónio (1 g (150 ml)). 0 precipitado obtido após adição de 50 ml de éter etílico é filtrado e o sólido viscoso obtido é dissolvido em etanol. 0 solvente é a seguir removido sob pressão reduzida a 509C.
Obtivemos assim 9,26 g de 1-(1-benzenesulfoni1 5-aza 2-indolil) 1-(3-dieti1aminocarboni1 2-metoxi 4-piridi1)etanol na forma de um sólido branco.
Rendimento: 91%
P.F.: 2369C.
Análise elementar:
| C | H | N | S | |
| Calculado | 61 ,40 | 5,55 | 11 ,02 | 6,30 |
| Observado | 59,56 | 5,49 | 10,55 | 6,33 |
Espectro I.R. (CHC13):
| 0H | 3500-3100 cm1 | (m, w) |
| C = 0 | 1600-1620 cm1 | (S) |
| aromático C-C | 1570 cm-1 (m) |
Espectro NMR (D^-piridina)
1,0-1,4 ppm (m, 6H); 2,45 ppm (m, 3H); 3,0-3,8 ppm (m, 4H); 3,9 ppm (s, 3H); 6,5-9,2 ppm (m, 12H).
mesmo composto pode ser preparado de acordo com o processo acabado de descrever mas conduzido à temperatura ambiente (20ôC) com cloreto de metiImagnésio em vez de metiltio.
EXEMPLO 19
Preparação de 1-(1-benzenesuIfoni1 5-aza 2-indolil) 1-(3-dieti laminocarboni1 2-metoxi 4-piridi1)etanol (a ) 1-benzenesulfoni1 2-c1oromangano 5-aza indol
Uma solução 0,15 mole de litio
2,2,6,6-tetrametilpiperidido é preparada pela adição de 0,15 mole de n-butilitio a 0,15 mole de 2,2,6,6-tetrameti1piperidi na em 120 ml de tetrahidrofurano a uma temperatura menor que -209C. Esta solução é a seguir adicionada durante um período de alguns minutos a 0,1 mole de 1-benzenesulfoni1 5-aza indol arrefecido a -709C enquanto mantemos esta temperatura ao longo da adição. Juntamos a seguir 0,15 mole de cloreto de mang£ nésio anidro à solução de 1-benzenesu1foni1 2-litio 5-aza indol.
A temperatura do meio é a seguir levada de -65SC para -252C a fim de levar a reacção de permuta a completação e obter uma solução do desejado derivado de manganésio o qual é usado tal qual.
(b) 1-(1-benzenesu1foni1 5-aza 2-indolil) 1 -(3-dieti1aminocar bonil 2-metoxi 4-piridi1)etanol
Este composto foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo 14c.
Reagente com caracter e1ectrofi1ico:
4-acetil 3-dieti1aminocarboni1 2-metoxi piridina Rendimento: 45-50%
-911 - (1-benzenesu1foni 1 5-aza 2-indolil) 1-(3-diisopropi1aminocarboni1 2-metoxi 4-piridi1)etanol foi preparado da mesma maneira que acabado de descrever mas partindo de 1-benzenesu1foni1 2-acetil 5-aza indol e 3-diisopropi1aminocarboni1 4-bromomagnésio 2-metoxi piridina, obtida a partir de 3-diisopropi1aminocarboni1 4-litio 2-metoxi piridina e brometo de magnésio.
Rendimento: 30%
EXEMPLO 20
Preparação de 1-(benzenesu1foni1 5-aza 2-indolil) (3-dietilaminocarboni1 2-metoxi 4-piridi1)cetona (a ) 3-dimetilaminocarboniI 2-metoxi 4-(N-metoxi N-metilaminocarboni1)piridina
6,3 g (0,025 mole) de ácido 3-dietilaminocarboni1 2-metoxi piridina-4-carboxi1ico, 17,42 ml (0,125 mole) de trietilamina, 3,66 g (0,037 mole) de cloreto de Ν , 0-dimeti1hidroxi1amina e 16,6 g (0,037 mole) de hexafluorofosfato benzotriazoli1-tris-dimetilaminofosfónio são dissolvidos em 250 ml de diclorometano e a solução ê agitada a 209C durante 5 horas. Juntamos então 375 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio e a mistura é extraida três vezes com 250 ml de acetato de etilo. 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida e o residuo é purificado por meio de cromatografia sobre siiica.
Desta maneira, obtivemos 4 g de 3-
-dietilaminocarboni1 2-metoxi 4-(N-metoxi N-metilaminocarbo nil )piridina na forma de um sólido viscoso.
Rendimento: 54%
Espectro I.R. (filme):
C=0 1660-1610 cm-1 (S,v) aromático C-C 1590, 1570 cm-1 (S)
Espectro NMR (CDCl^):
0,9-1,4 ppm (2t,6H); 2,7-3,6 ppm (m,4H); 3,2 ppm (s,3H); 3,6 ppm (s,3H); 3,9 ppm (s,3H); 6,8 ppm (d,1H); 8,1 ppm (d,1H).
(b) (1-benzenesulfoni1 5-aza 2-indolil) (3-dieti1aminocarboniI
2-metoxi 4-piridi1)cetona
Este composto foi preparado de aco£ do com o método descrito no Exemplo 14c partindo de 1-benzenesulfonil 2-litio 5-aza indol e 3-dieti1aminocarboni1 2-metoxi
4-(N-metoxi N-metilaminocarbonil)piridina.
Rendimento: 30%
EXEMPLO 21
Preparação de 5-metoxi 2-indolil) (3-dieti1aminocarboni1 2-metoxi 4-piridi1) cetona
Dissolvemos 26,1 g (0,05 mole) de (1-benzenesulfoni1 5-metoxi 2-indoli1)(3-dieti1aminocarboni1
2-metoxi 4-piridi1)cetona em 400 ml de metanol e juntamos uma solução de 27,64 g (0,2 mole) de carbonato de potássio em 200 ml de água. A mistura é aquecida a 65QC durante 1 hora. Após ser arrefecido, o metanol é removido sob pressão reduzida e a fase aquosa é extraída duas vezes com 300 ml de diclorometano. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e os solventers são removidos sob pressão reduzida para obtermos 19,6 g do produto em bruto o qual é purificado por cromatografia.
Desta maneira, obtivemos (5-metoxi 2-indo1i1)(3-dieti1amino-carboni1 2-metoxi 4-piri di1)cetona com um rendimento de 95%.
P.F.: 104-C
Análise elementar %:
| C | H | N | |
| Calculada | 66,13 | 6,08 | 11,02 |
| Observada | 66,08 | 6,30 | 10,78 |
Espectro I.R. (KBr) :
NH
C=0 cetona + amida aromático C-C
3300 cm1 (amplo) 1630 cm-1 (S, amplo) 1590-1560 cm1 (m)
Espectro NMR (CDClg):
1,15 ppm (t, 6H); 3,0-3,7 ppm (m, 4H); 3,7 ppm (s, 3H); 4,0 ppm (s, 3H); 6,7-7,4 ppm (m, 5H); 8,25 ppm (d, 1H); 10 ppm (s, 1H).
Preparamos (5-aza 2-indoli1)(3-dieti 1 am i nocarbon i 1 2-metoxi 4-piridi1)cetona da mesma maneira da
mesma maneira que agora descrevemos mas partindo de 2-(1-benzenesulfonil 5-aza 2-indoli1)(3-dieti1aminocarboni1 2-metoxi
4-piridil)cetona.
Rendimento: 70% após purificação por cromatografia
P.F.: 169eC.
Análise elementar %:
| C | H | N | |
| Calculado | 64,76 | 5,72 | 15,90 |
| Observado | 64,36 | 5,87 | 15,58 |
| Espectro I.R. (KBr): | |||
| N-H | 3300-2700 | _ ι cm (amplo) | |
| C=0 cetona | + amida | 1630 cm1 | (S, amplo) |
| aromático C | -C | 1600-1550 | cm1 (m) |
Espectro NMR (DMSODg):
1,0 ppm (2t, 6H); 3,0-3,5 ppm (2q, 4H); 3,9 ppm (s, 3H); 7,0-9,0 ppm (m, 6H); 10,5 ppm (s, 1H).
EXEMPLO 22
Preparação de 6-aza 7-metoxi 3-metil 3-(1-benzenesu1foni 1 5aza 2-indoli1)ftalido (fórmula VIII: X - N, R = R1 = CHg,
P' = benzenosu1foni1
Dissolvemos 114 g (0,233 mole) de (1-benzenesu1foni1 5-aza 2-indoli1)(3-dieti1aminocarboni1 2-95metoxi 4-piridi1)cetona em 1,2 1 de tetrahidrofurano anidro e juntamos 19,1 g (0,256 mole) (86,6 ml de uma solução 2,95 M em tetrahidrofurano) de cloreto de metil magnésio durante cerca de 15 minutos enquanto a temperatura é mantida a 25SC ou abaixo.
Após a mistura ter sido agitada durante 1 hora, juntamos 146 ml de ácido acético glacial e a mistura é refluxada durante 1,5 horas. Os solventes são removidos sob pressão reduzida e obtivemos um pó amarelo pálido o qual ê agitado vigorosamente com 146 ml de éter etílico.
| 6-aza 7-metoxi 3-metil ftalido na forma de um | Após filtração, 3-(1-benzenesulfonil sói ido quase branco. | obtivemos 96 g de 5-aza 2-indoli1) | |
| Rendimento: 95% | |||
| P.F.: 200sC | |||
| Análise elementar %: | C | Η N | S |
| Calculado | 60,68 | 3,93 | 9,65 | 7,36 |
| Observado | 60,42 | 3,96 | 9,54 | 7,10 |
Espectro l.R. (KBr) ;
| aromático | C-H | 3100 | cm 1 | (v.w) |
| C = 0 | 1780 | cm 1 | (S) | |
| aromático | C-C | 1600 | cm1 | (S) |
Espectro NMR (CDC13) :
2,2 ppm (s, 3H); 4,15 ppm (s, 3H); 7,0-9,0 ppm (m,
11H).
Os compostos seguintes foram preparados da mesma maneira que acabado de descrever;
-96(a) 6-aza 7-metoxi 3-metil 3-(1-benzenesu1foni1 5-metoxi 2indoli1 )ftalido partindo de (1-benzenesu1foniI 5-metoxi 2-indol i 1 )( 3-d iet i 1 ami noca rbon i 1 2-metoxi 4-piridi1)cetona .
Rendimento: 95%
P.F.: 1459C
Espectro I.R. (KBr):
C=0 lactona 1780 cm-1 (S) aromático C-C 1620-1590 cm1 (m)
Espectro NMR (CDC13):
2,1 ppm (s, 3H); 3,75 ppm (s, 3H); 4,1 ppm (s, 3H);
6,6-7,5 ppm (m, 7H); 7,7-8,0 ppm (m, 2H); 8,15 ppm (d, 1H); 8,35 ppm (d, 1H).
(b) 6-aza 3-(5-metoxi 2-indolil) 7-metoxi 3-metil ftalido par tindo de (5-metoxi 2-indoli1)(3-dieti1aminocarboni1 2-metoxi
4-piridi1)cetona e 2,5 equivalentes de cloreto de metilmagnés io.
Rendimento: 93%
P.F.: 2033C
Espectro I.R. (KBr): NH
C = 0 aromático C-C
3360 cm1 (amplo) 1750 cm1 (S) 1615-1580 cm’1 (m)
Espectro NMR (DMS0Dg):
2,1 ppm (s, 3H); 3,7 ppm (s, 3H); 4,1 ppm (s, 3H);
6,4-7,4 ppm (m, 5H); 8,45 ppm (d, 1H); 10,5 ppm (s, 1H).
-97λ
EXEMPLO 23
Preparação de 6-aza 7-metoxi 3-(5-aza 1-benzenesu1foni1 2-indolil ) ft a 1 i d o (fórmula VIII R = CH^, R^ = Η, X = Ν, P1 = benzenesu1fon i1)
Dissolvemos 14,8 g (0,03 mole) de (1-benzenesu1foni1 5-aza 2-indo 1i1)(3-dieti1aminocarboni1 2-metoxi 4-piridi1)metanol em 233 ml de etanol e 17,2 ml (0,3 mole) de ácido acético glacial, e a seguir a mistura é aqueci da a refluxo durante 1,5 horas. Os solventes são removidos sob pressão reduzida e obtivemos um pó o qual é vigorosamente agitado com 200 ml de éter etílico.
Após filtração obtivemos 11,16 g
| de 6-aza 7-metoxi 3-(1-benzenesulfoni1 5-aza 2-indoli1)ftalido na forma de um sólido. | ||
| Rendimento: 88% P.F.: 177SC Análi se elementar | %: | |
| C | Η N | |
| Calculado | 59,85 | 3,59 9,97 |
| Observado | 59,47 | 3,56 9,70 |
Espectro I.R. (KBr):
| C = 0 | 1775 | cm | 1 | (S) |
| aromático C-C | 1600 | cm | 1 | (S) |
| so2-n | 1375 | cm” | 1 | (S) |
| S01 | 1325 | cm | 1 | (S) |
Espectro NMR (CDCl^)
4,1 ppm (s, 3H); 6,55 ppm (s, 1H); 7,20-8,80 ppm (m,
10H).
Obtivemos 6-aza 7-metoxi 3-metil
3-(1-benzenesu1foni1 5-aza 2-indoli1 )ftalido da mesma maneira que préviamente descrito partindo de 1-(1-benzenesulfoni1 5aza 2-indolil) 1-(3-dieti1aminocarboni1 2-metoxi 4-piridil) etanol .
EXEMPLO 24
Preparação de 6-aza 1 ,1-dihidro 1-hidroxi 7-metoxi 3-metil
3-(1-benzenesulfoni1 5-aza 2-indoli1 )ftalido (fórmula IX:
X = N, R - R1 =0Ηβ, R/ = H e P1 = benzenesuIfoniI).
Dissolvemos 48 g (0,11 mole) de
6-aza 7-metoxi 3-metil 3-(1-benzenesulfoniI 5-aza 2-indolil) ftalido em 550 ml de diclorometano anidro e a mistura é arrefecida a -259C. Juntamos então 117,5 ml (0,176 mole) de hidreto de diisobuti1 a 1 umίηio (solução de 25% em toiueno) durante 10 a 15 minutos de modo a manter a temperatura da mistura reagente entre -259C e -209C. Após a mistura ter sido agitada durante 30 minutos a esta temperatura, o excesso de hidreto de diisobuti1 a 1úminio é destrido por adição de excesso de acetona e a mistura é deitada numa solução fria (banho de temperatura de gelo) de ácido acético a 20%.' A fase aquosa é extra/ da com 300 ml de diclorometano, o conjunto das fases orgânicas ê seco sobre sulfato de sódio e o solvente ê removido sob pre_s
-99são reduzida para obtermos 48,2 g de um resíduo. Este resíduo é suspenso em 480 ml de éter diisopropílico, agitado durante 30 minutos e filtrado.
Obtivemos assim 46,6 g de 6-aza 1,1-dihidro 1-hidroxi 7-metoxi 3-metil 3-(1-benzenesu1foni1
5-aza 2-indoli1)ftalido na forma de um pó amarelo pálido.
Rendimento: 97%
P.F. decompõe-se a cerca de 250eC.
Análise elementar %:
| C | H | N | S | |
| Calculado | 60,40 | 4,38 | 9,61 | 7,33 |
| Observado | 60,23 | 4,37 | 9,52 | 7,46 |
| Espectro I.R. | (KBr): | |||
| OH | 3200-2700 | cm 1 | (m, w) | |
| aromático C-C | 1610 cm1 | (S) | ||
| C-O-C | 1175 cm-1 | (S) | ||
| Espectro NMR (DMSODg): | ||||
| 2,10 13H). | ppm (s, 3H); | 4,0 ppm (s, 3H) ; | 6,4-9, | 0 ppm (m, |
| doxi 7-metoxi 1i1)ftalido da | Obtivemos 6-aza 3-metil 3-(1-benzenesu1foni1 5 mesma maneira que préviamente | 1 ,1-dihidro 1-hi- -metoxi 2-indodescrito partindo |
de6-aza 7-metoxi 3-metil 3-(1-benzenesu1foni1 5-metoxi 2-indol i1)ftalido.
Rendimento: 95%
-100-
P.F.: 170sC
Espectro I.R. (KBr) :
OH 3600-3300 cm^ (amplo) aromático C-C 1620-1580 cm~^ (m)
Espectro NMR (CDClg) (rotâmeros) :
2,05 e 2,15 ppm (2s, 3H); 3,70 e 3,75 ppm (2s, 3H) ; 4,0 e 4,05 ppm (2s, 3H); 6,4 e 8,3 ppm (m, 13H).
EXEMPLO 25
Preparação de 6-aza 1,1-dihidro 1-hidroxi 7-metoxi 3-(1-benzenesulfonil 5-aza 2-indoli1)fta1 ido (fórmula IX: X = N, R1=R' H, R=CHg, P'=benzenesu1foni1
Dissolvemos 46,3 g (0,11 mole) de
6-aza 7-metoxi 3-(1-benzenesu1foni1 5-aza 2-indoli1)fta 1 ido em 550 ml de diclorometano anidro e a mistura é arrefecida a -25eC. Juntamos 161,5 ml (0,242 mole) de hidreto de diísobuti lalumínio durante 10 a 15 minutos de modo a manter a temperatura da mistura reagente a ou abaixo de -77eC. Após a mistura ter sido agitada durante 30 minutos a esta temperatura, o excesso de hidreto diisobutilalumínio é destruído pela adição de excesso de acetona e a mistura é deitada numa solução ácido acético a 20% arrefecida por gelo. A fase aquosa é extraída com 300 ml de diclorometano, as fases orgânicas são misturadas e secas sobre sulfato de sódio. 0 solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo obtido é suspenso em 480 ml de éter diisopropí1ico. A suspensão é agitada durante 30 minu
-101-
tos e filtrada.
Obtivemos assim 6-aza 1,1-dihidro 1-hidroxi 7-metoxi 3-(5-aza 1-benzenesu1fonίI 2-indoli1 )ftal ido.
Rendimento: 86%
P. F. : 2 1 3 9 C .
Espectro I.R (KBr) :
OH
C = 0 aromático C-C
C-O-C
3200-2700 cm'1 1715 cm1 1595 cm1 1165 cm1
Espectro NMR (DMS0D6/CF3C02H; 9/1):
4,0 ppm (s, 3H); 6,5-9,5 ppm (m, 13H).
EXEMPLO 26
Preparação de 6-aza 1,1-dihidro 1 ,3-dimetil 1-hidroxi 7-metoxi 3-(1-benzenesu1foni 1 5-aza 2-indoli1)ftalido (fórmula IX:
X = N, R=R1=R11=CH3, P1=beηzenesuIfoni1)
Dissolvemos 48 g (0,11 mole) de
6-aza 7-metoxi 3-metiI 3-(1-benzenesu1foni1 5-aza 2-indolil) ftalido em 550 ml de tetrahidrofurano anidro e a mistura é arrefecido a -409C. JUntamos então 18,1 g (0,242 mole) de cio-102-
reto de metilmagnêsio em 10 a 15 minutos de modo a manter a temperatura da mistura reagente a -40?C. A mistura é agitada e a temperatura deixada subir para 0sC, e a seguir o excesso de cloreto de metilmagnésio é destruído pela adição de acetona em excesso e a mistura é deitada numa solução de ácido acé tico a 20% arrefecida por gelo. A fase aquosa é extraída com 300 ml de dic1orometano, as fases orgânicas são misturadas e secas sobre sulfato de magnésio. 0 solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo obtido ê suspenso em 480 ml de éter diisopropí1ico. A suspensão é agitada durante 30 minutos e f iltrada .
Obtivemos assim 6-aza 1,1-dihidro
1,3-dimetil 1-hidroxi 7-metoxi 3-(1-benzenesu1foni1 5-aza 2-indoli1)ftalido.
Rendimento: 85%
P.F.: cerca de 195QC (decomposição)
Espectro I.R. (KBr) :
| 0H | 3600-3000 | cm 1 |
| aromático C-C | 1610 cm“1 | (S) |
| C-O-C | 1180 cm-1 | (S) |
| so2-nc | 1370 cm'1 | (S) |
| 1180 cm | (S) |
Espectro NMR (DMSODg):
1,35, 1,80, 2,05 e 2,15 ppm (4s, 6H); 3,0 e 3,5 ppm (m, 1H); 3,95 ppm (s, 3H); 6,3-8,8 ppm (m, 11H).
Obtivemos os compostos seguintes da mesma maneira que acabada de descrever:
-103-
(a) 6-aza 1,1-dihidro 1 ,3-dimeti 1 1-hidroxi 7-metoxi 3-(1-ben zenesulfonil 5-metoxi 2-indoli1 )ftalido partindo de 6-aza 7-metoxi 3-metil 3-(1-benzenesu1foni1 5-metoxi 2-indoli1)ftalido e 2 equivalentes de cloreto de metil magnésio, tomando a reacção lugar a uma temperatura que varia entre -309C a +20sC
Rendimento: 85%
P.F.: 158-C
Espectro I.R. (KBr):
OH 3540-3460 cm-1 (amplo) aromático C-C 1620-1580 cm“1 (m)
Espectro NMR (CDC13):
1,9-2,2 ppm (m, 6H); 3,2-3,6 ppm (m, 1H); 3,65 ppm (s, 3H); 4,0 ppm (s, 3H); 6,2-8,3 ppm (m, 11H).
(b) 6-aza 1,1-dihidro 3-(5-metoxi 2-indolil) 7-metoxi ftalido partindo de 6-aza 3-(5-metoxi-2-indo 1i1)-3-meti1 7-metoxi fta lido e 3 equivalentes de cloreto de metilmagnésio, tomando a reacção lugar a uma temperatura entre -40sC e +209C.
Rendimento: 80%
P.F.: cerca 86QC
Espectro I.R. (KBr) :
N-H 3500-3300 cm-1 (amplo) aromático C-C 1630-1580 cm~1 (m)
Espectro NMR (DMSODg):
1,8-2,0 ppm (m, 6H); 3,7 ppm (s, 3H); 6,2-7,4 ppm (m, 6H); 8,1 ppm (dd, 1H); 10,4 e 10,6 ppm (2s, 1H)
-104-
EXEMPLO 27
Preparação de 6-aza 1 ,1-dihidro 1-hidroxi 7-metoxi 3-(5-aza 2-indol i 1 )ftal ido (fórmula IX: X = N, Κ^β'^ΡΉ, R=CH3).
(a) 6-aza 1,1-dihidro 1,7-dimetoxi 3-(1-benzenesu1foni1 5-aza 2-indolil)ftalido
Suspendemos 14,24 g (0,036 mole) de 6-aza 1,1-dihidro 1-hidroxi 7-metoxi 3-(1-benzenesu1foni1
5-aza 2-indoli1)ftalido em 276 ml de metanol anidro, a seguir juntamos 7,8 ml (0,063 mole) de eterato trifluoreto de boro.
A solução homogénea é a seguir agitada durante 4 horas. A mistura reagente é deitada lentamente numa solução aquosa fria de bicarbonato de sódio (32 g/900 ml de ãgua arrefecida por gelo). 0 precipitado formado é filtrado e seco sob pressão reduzida a 505C.
Obtivemos assim 12,6 g de 6-aza
1,1-dihidro 1,7-dimetoxi 3-(1-benzenesu1foni1 5-aza 2-indolil) ftalido na forma de um pó quase branco.
Rendimento: 80%
P.F.: 1102C (fusão não clara)
Espectro I.R. (KBr):
aromático C-C 1605, 1595 cm-1 (S)
S02-N 1375 cm1 (S)
1170 cm (S)
Espectro NMR (DMSODg):
3,3 e 3,5 ppm (2s,3H); 4,0 ppm (s,3H); 6,3-9,0 ppm
-105-
(, 13Η).
Preparamos 6-aza 1,1-dihidro 1,7dimetoxi 1 ,3-dimetil 3-(1-benzenesu1foni1 5-aza 2-indoli1)ftalido da mesma maneira que préviamente descrito mas partindo de 6-aza 1,1-dihidro 1,3-dimetil 1-hidroxi 7-metoxi 3-(1-benzenessu1foni1 5-aza 2-indoli1)ftalido.
Rendimento; 69%
P.F.: 218SC
Espectro I.R. :
aromático C-C 1605-1590 cm1 (S)
C-O-C 1180 cm1 (S)
S02N 1170 cm'1 (S)
Espectro NMR (CDC1^/DMSODg: 2/1) (mistura de enantiómeros):
1,8, 2,10, 2,15 e 2,20 ppm (4s, 6H); 3,15 e 3,30 ppm (2s, 3H); 4,0 ppm (s, 3H); 6,4-8,8 ppm (m, 11H).
(b) 6-aza 1,1-dihidro 1 ,7-dimetoxi 3-(5-aza 2-indoli1)fta1 ido
J ntamos uma solução aquosa de
22,25 g (0,161 mole) de bicarbonato de potássio em 86 ml de água, durante um período de alguns minutos a uma solução de 10,06 g (0,023 mole) de 6-aza 1,1-dihidro 1,7-dimetoxi 3-(1-benzenesulfoni1 5-aza 2-indoli1)ftalido em 207 ml de metanol. A suspensão obtida ê agitada a 20sC durante 4 horas para obter, mos uma solução clara. A solução é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é processado em 144 ml de diclorometano e 58 ml de água. A fase orgânica é filtrada rápidamente através de sílica, a sílica é lavada com metanol e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida.
-106-
Obtivemos assim 5,41 g de 6-aza
1,1-dihidro 1,7-dimetoxi 3-(5-aza 2-indoli1)ftalido na forma de um sólido amarelo pálido.
Rendimento: 79%
P.F.: cerca de 1359C (decomposição)
Espectro I.R. (KBr) :
N-H 3400-3300 cm1 (m) aromático C-C 1610, 1595 cm-1 (S)
C-O-C 1080 cm-1 (S)
Espectro NMR (CDClg) (mistura de enantiómeros):
3,5 e 3,7 ppm (2s, 3H); 3,85 e 4,0 ppm (2s, 3H); 6,0
7,4 ppm (m, 5H); 8,0-8,20 ppm (m, 2H); 8,8 ppm (s,
1H); 9,8-10,5 ppm (m, 1H).
(c) 6-aza 1,1-dihidro 1-hidroxi 7-metoxi 3-(5-aza 2-indol)fta lido.
Dissolvemos 3 g (0,010 mole) de
6-aza 1,1-dihidro 1,7-dimetoxí 3-(5-aza 2-indoli1)ftalido em 100 ml de acetona e 1 ml de água, e a seguir juntamos 5 ml (0,041 mole) de eterato trifluoreto de boro. Após ter sido agitada durante 48 horas a 20QC a mistura é neutralizada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (6,88 g/7 ml de água). Após evaporação dos solventes sob pressão reduzida, o resíduo é processado numa mistura diçlorometano/água (1/1). 0 precipitado obtido é filtrado e seco sob um vácuo parcial.
Obtivemos assim 2,20 g de 6-aza
1,1-dihidro 1-hidroxi 7-metoxi 3-(5-aza 2-indoli1)ftalido na forma de um sólido amarelo.
-107-
Rendimento: 78%
P.F.: y 250QC (decomposição)
Espectro I.R. (KBr):
| OH | 3600-3100 cm'1 | (m,w) |
| aromático C-C | 1 605,1580 cm1 | (S) |
| C-O-C | 1080 cm'1 (S) |
Espectro NMR (DMSODg):
4,0 ppm (s, 3H); 6,0-9,3 ppm (m, 10H).
EXEMPLO 28
Preparação de 6-aza 1,1-dihidro 1-hidroxi 7-metoxi 3-metil
3-(5-aza 2-indoli1)fta 1 ido (fórmula IX: X = N, R = R1=CH3, P' = Κ'-ρΗ).
(a) 6-aza 1,1-dihidro 1,7-dimetoxi 3-metil 3-(5-aza 1-benzenesulfonil 2-indoliI)ftalido
Este composto foi obtido de acordo com o processo do Exemplo 27 partindo de 6-aza 1,1-dihidro 1-hidroxi 1-metoxi 3-metil 3-(1-benzenesu1foni1 5-aza 2-indo1i1)ft a 1 ido.
Rendimento: 78%
P.F.: 1 672C (não agudo)
-108-
Espectro I.R. (KBr):
| aromático C-C | 1610, 1595 (S) |
| so2-n | 1380 cm1 |
| C-O-C | 1190 cm1 (S) |
| so2-n | 1175 cm1 (S) |
| Espectro NMR (CDClg): | |
| 2 ,1 ppm (s, 3H); 3,5 ppm (s, | 3H); 4,0 ppm (s, 3H); 6,0- |
| -9,0 ppm (m, 12H). | |
| (b) 6-aza 1 ,1-dihidro 1,7-dimetoxi | 3-metil 3-(5-aza 2-indolil) |
| fta 1 ido |
Juntamos uma solução aquosa de
0,092 mole de bicarbonato de potássio em 86 ml de água, durante um período de alguns minutos, a uma solução de 10,3 g (0,023 mole) de 6-aza 1,1-dihidro 1,7-dimetoxi 3-(1-benzenesu1foni1
5-aza 2-indoli1)ftalido em 207 ml de metanol. A suspensão ê agitada a refluxo durante 2 horas para obtermos uma solução límpida.
A solução ê concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é processado em 144 ml de diclorometano e 58 ml de água. A fase orgânica é filtrada rápidamente através de sílica, a sílica ê lavada com metanol, o filtrado é concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatograf i a sob s i 1 ica .
Obtivemos assim 6-aza 1,1-dihidro
1,7-dimetoxi 3-metil 3-(5-aza 2-indoli1)-ftalido
Rendimento: 80%
P.F.: 121eC (não agudo).
-109-
Aná 1ise elementar:
C
Calculado 65,58
Observado 63,85
l.R. Espectro (KBr):
N-H aromático C-C
C-O-C
Η N
5,50 13,50
5,47 12,95
3500-3300 cm-1 (m,w) 1610, 1595 cm1 (S) 1070 cm1 (S)
Espectro NMR (CDC13)(mistura de enantiómeros):
2,0 e 2,1 ppm (2s, 3H); 3,5 e 3,7 ppm (2s, 3H); 3,8 e 4,0 ppm (2s, 3H); 6,0-9,0 ppm (m, 7H); 9,5-10 ppm (m, 1H).
(c) 6-aza 1,1-dihidro 1-hidroxi 7-metoxi 3-metil 3-(5-aza 2-i ndoli1)fta1 ido
Uma solução de 3 g (0,009 mole) de 6-aza 1,1-dihidro 1,7-dimetoxi 3-metil 3-(5-aza 2-indolil ) ftalido em 46 ml de ácido clorídrico 0,05 M (0,015 mole) é agitada a 209C durante 3 horas e a seguir neutralizada com 1,94 g de bicarbonato de sódio. A fase aquosa é reduzida a 10 ml por evaporação sob pressão reduzida e arrefecida em gelo a fim de originar a precipitação completa do produto. 0 precipitado é filtrado e seco por lavagem com éter etílico.
Obtivemos assim 2,6 ml de 6-aza
1,1-dihidro 1-hidroxi 7-metoxi 3-metil 3-(5-aza 2-indolil) ftalido na forma de um sólido branco.
Rendimento: 90%
-110-
P.F.: cerca de 210QC (decomposição)
Espectro I.R. (KBr) :
| ΝΗ,ΟΗ | 3600-3100 | cm~ | (m, w) |
| aromático C-C | 1600-1580 | cm 1 | (S) |
| C-O-C | 1080 cm-1 | (S) |
Espectro NMR (D^-piridina ) :
2,3 ppm (s, 3H); 4,1 ppm (s, 3H); 5,5-6,5 ppm (m,2H); 7,0-0,5 ppm (m, 7H) .
Espectro NMR (DMSODg):
1,9 ppm (s, 3H); 4,1 ppm (s, 3H); 5,5-6,5 ppm (m, 2H);
6,5-9,0 ppm (m, 7H).
EXEMPLO 29
Preparação de 6,11-dihidro 6,11-dihidroxi 10-metoxi 6-metil 5H-pirido /3', 4': 4,57pirolof2,3-g/isoquinolina (fórmula XXVII: R=R1=CH3, R'1=H).
Juntamos 47 ml (0,47 mole) de hidróxido de sódio 10N durante um período de 5 minutos a uma solução de 41,12 g (0,094 mole) de 6-aza 1,1-dihidro 1-hidroxi 7-metoxi 3-metil 3-(1-benzenesu1foni1 5-aza 2-indoli1)ftalido em 200 ml de metanol arrefecido a 0sC, e a seguir a suspensão é agitada durante 2,5 horas a cerca de 205C para dar origem a uma solução castanha homogénea. Após mais uma hora de agitação, precipita o produto esperado. A precipitação é a
-111-
seguir levada a compietação por arrefecimento em gelo durante uma hora. 0 precipitado é filtrado e seco sob um vácuo pa_r ciai. Obtivemos 26,7 g de 6,11-dihidro 6 ,11-dihidroxi 10-meto xi 6-metil 5H-pirido /3 1 , 4 ' : 4,5/-p i rro I o /2,3-g/isoquino 1ina na forma de um pó quase branco.
Rendimento: 86%
P.F.: cerca de 1909C protão NMR mostra que o produto forma um solvato com metanol na relação constante de 1/1.
Espectro I.R. (KBr):
NH 3500-3400 cm-1 (m)
OH 3300-3100 cm-1 (m) aromático C-C 1620, 1595, 1570 cm1 (m)
Espectro NMR (D^-piridina):
2,1 ppm (s,3H); 3,35 ppm (s,3H); 4,1 ppm (s,3H);
4,8-5,5 ppm (1m,4H); 6,2 ppm (s,1H); 7,5-7,9 ppm (2d,3H); 8,3-8,7 ppm (2d,2H); 9,4 ppm (s,1H).
EXEMPLO 30
Preparação de 6,11-dihidro 6,11-dihidroxi 6,11-dimetil 10-metoxi 5H-piridof3 ',41:4,5/ pirrolo [2,3-g/isoquinolina (fórmula XXVII: R = R1 =R'J = CH3).
-112
Juntamos 47 ml (0,47 mole) de hidróxido de sódio 10N durante 5 minutos a uma solução de 42,24 g (0,094 mole) de 6-aza 1,1-dihidro 1,3-dimetil 1-hidro xi 7-metoxi 3-(1-benzenesu1fonί1 5-aza 2-indo1i1)fta 1ido em 200 ml de metanol arrefecido a 09C, e a seguir a suspensão é agitada durante 8 horas a 20sC o que fica à precipitação do produto esperado. A precipitação é a seguir levada a completa, ção por arrefecimento em gelo durante 1 hora. 0 precipitado ê filtrado e seco sob um vácuo parcial. 0 produto é a seguir pjj rificado por cromatografia sobre silica.
Obtivemos assim 6,11-dihidro 6,1dihidroxi 6,11-dimetil 10-metoxi 5H-piridina /3! 4';4,5/pirrolo /2,3-g7isoquinolina.
Rendimento: 73%
M.p. : ? 2509C
Espectro I.R. (KBr) :
0H, NH 3700-3000 cm-1 (m,v) aromático C-C 1600 cm1 (S,1)
Espectro NMR (Dg-piridina ) : mistura de enantiómeros:
1,8-2,3 ppm (m,6H); 3,9-4,0 ppm (m,3H); 6,5-9,2 ppm (m,3H).
EXEMPLO 31
Preparação de 6,11-dihidro 6,11-dihidroxi 10-metoxi 5H-pirido /3’, 41:4,57pirrolo [2 ,3-g/isoquinolina (fórmula XXVII:R-CH^, R1 = R/ = H).
-113Juntamos 10 ml (0,10 mole) de hidróxido de sódio 10N durante 5 minutos a uma solução de 26,6 g (0,094 mole) de 6-aza 1,1-dihidro 1-hidroxí 7-metoxi 3-(5aza 2-indoli1)ftalido em 200 ml de metanol arrefecido a 0QC, e a seguir a suspensão é agitada durante 3,5 horas a 205C a qual origina a precipitação por arrefecimento em gelo durante uma hora. 0 precipitado é filtrado e seco sob um vácuo parcial.
Obtemos assim 6,11-dihidro 6,11dihidroxi 10-metoxi 5H-pirido /3 ' ,41:4,5/pirrolo [2,3-q] iso qu i no 1ina.
Rendimento: 41%
P.F.: > 260sC (decomposição)
Espectro I.R. (KBr):
ΟΗ,ΝΗ 3600-3000 cm1 (m,w) aromático C-C 1665-1580 cm-1 (S)
Espectro NMR (DMSODg + Dg-piridina: 1/1):
4,1 ppm (s,3H); 7,0-9,3 ppm (m,10H).
EXEMPLO 32
Preparação de 6,11-dihidro 6,11-dihidroxi 10-metoxi 6-metil 5H-pirido /3 1,4':4,5/ pirrolo [2,3-g7isoquinolina (Fórmula XXVII: R=R1=CH3, R’j = H)
-114-
Usamos o mesmo processo que des crito no Exemplo 29 partindo de 6-aza 1,1-dihídro 1-hidroxi
7-metoxi 3-metil 3-(5-aza 2-indoli1)ftalido e 1 equivalente de hidróxido'de sódio 10N.
Rendimento: 78,5%
EXEMPLO 33
Preparação de 10-metoxi 6-metil 5H-pirido /3^4^4,5.7 pirrolo /2,3-g/isoquinoiina (fórmula X: R = R1=CH3,R11=H, X = N)
Dissolvemos 12,02 g (0,036 mole) de 6,11-dihidro 6,11-dihidroxi 10-metoxi 6-metil 5H-pirido /31,41:4,5/pirrolo /2,3-g7 isoquinolina e 3,45 g (0,092 mole) de borohidreto de sódio em 97 ml de éter dimetilico de dietileno glicol sem peróxido e aquecemos a 120-1309C durante 20 a 30 minutos. A mistura é arrefecida num banho de gelo e juntamos 27 ml de acetona para destruir o excesso de borohidreto de sódio. Introduzimos a seguir 600 ml de ácido cloridrico 2N durante um periodo de 15 minutos enquanto a temperatura é maii tida a ou abaixo de 102C e a seguir a mistura ê agitada duran te 4 horas à temperatura ambiente. A mistura é deitada em 275 ml de uma solução de hidróxido de sódio a 35% pré-arrefecida e a mistura é agitada durante uma hora. 0 precipitado formado é filtrado e a seguir seco sob um vácuo parcial a 509C.
Obtivemos assim 9,34 g de 10-metoxi 6-metil 5H-pirido /3^4^4,5/ pirrolo /2,3-g/i soqu inol ina na forma de um pó branco esverdeado.
-115-
Rendimento: 97%
P.F.: 2639C
Análise elementar % (correspondente ao semi-hidrato: 1/2 Ho)
| C | H | N | |
| Calculado | 70,59 | 5,15 | 15,44 |
| Observado | 70,65 | 4,91 | 15,28 |
| Espectro I.R | . (KBr): | ||
| NH | 3300-2500 cm1 (m,w) | ||
| C = N, | C = C | 1640 cm1 (s) | |
| 1610 cm1 (S) | |||
| aromático C-C | 1585 cm-1 (S) | ||
| Espectro NMR | (ácido trif1uoroacético): | ||
| 3,2 | ppm (s, 1H); | 4,90 ppm (s, | 3H); 8,0-8,5 ppm (m, |
| 3H) ; | 8,6-9,2 ppm | (m, IH); 9,4- | 10,1 ppm (m, 2H). |
Preparamos 10-metoxi 5H-pirido /3', 4': 4,57pirrolo/2,3-g7isoqu inol ina da mesma maneira que acabamos de descrever mas partindo de 6,11-dihidro 6,11-dihidroxi 5H-pirido /3 ', 4': 4,5/pirrolo/2,3-g/isoquinolina.
Rendimento: 83%
Espectro NMR (ácido trif1uoroacético):
4,5 ppm (s, 3H); 6,7-7,0 ppm (m, 2H); 7,7-8,6 ppm (m, 4H); 8,9 ppm (d, 1H).
-116-
EXEMPLO 34
Preparação de 1,9-dimetoxi 5-metil 6H-pirido/4, 3-b7carbazoI (fórmula X: R=R1=CH3, R'j=H, X=C-OCH3).
Juntamos uma solução de 4,77 g (0,085 mole) de grânulos de hidróxido de potássio em 10 ml de metanol durante um período de 5 minutos a uma suspensão de 3,97 g (0,0085 mole) de 6-aza 1,1-dihidro 1-hidroxi 7-metoxi 3-metil 3-(1-benzenesu1foni1 5-metoxi 2-indoli1)fta 1ido em 20 ml de metanol e a mistura é refluxada durante 1 hora.
A mistura reagente é diluida pela adição de 70 ml de metanol e arrefecida num banho de gelo. 0 precipitado obtido ê filtrado e seco sob pressão reduzida para obtermos 1,59 g de produto. Obtivemos uma segunda colheita de 0,277 g por evaporação do filtrado à secura e por cromatografia do resíduo sobre sílica (solvente: acetato de etilo/hexano).
de 1,9-dimetoxi 5-metil
Desta maneira, obtivemos 1,767 g 6H-pirido/4,3-b7carbazol .
Rendimento: 71%.
Espectro I.R. (KBr):
NH 3400-3300 cm-1 (amplo)
C-C e C=C 1640-1590 cm1 (m)
Espectro NMR (DMSODg):
2,8 ppm (s, 3H); 3,9 ppm (s, 3H); 4,10 ppm (s, 3H);
7,1 ppm (dd, 1H, J = 9Hz, J'= 2,5 Hz); 7,45 ppm (d, 1H, J = 9 Hz); 7,50 ppm (d, 1H, J=6-,5 Hz); 7,9 ppm (d, 1H, J=6,5 Hz); 7,95 ppm (d, 1H; J'=2,5 Hz); 8,9 ppm
-117-
(s , 1H); 11,15 ppm (s , 1Η).
EXEMPLO 35
Preparação de 10-metoxi 6-metil 5H-pirido/~3 1 , 4’: 4,57pirrolo /~2,3-g7isoquinol ina (fórmula X:R=R1=CH3, R' 1=H, X = N).
Colocamos 10,937 g (0,025 mole) de 6-aza 3-(1-benzenesu1foni1 5-aza 2-indolil) 1,1-dihidro 1-hídroxi 7-metoxi 3-metil ftalido e 14,03 g de grânulos de hidróxido de potássio, em 80 ml de etanol e aquecemos a refluxo durante 2 horas. 0 solvente é evaporado à secura num vácuo, o resíduo ê processado em 100 ml de água e a suspensão obtida é filtrada.'0 sólido recolhido é processado em 50 ml de água e a suspensão ê agitada durante 15 horas.
Após filtração e secagem num vácuo, obtivemos 5,576 g de 10-metoxi 6-metil 5H-pirido/31,41:
4,5/pirrolo/2,3-gJisoquinolina na forma de um pó castanho.
Rendimento: 85%
Alguns dados analíticos como para o Exemplo 33.
-118-
EXEMPLO 36
Preparação de 5,11-dihidro 1,9-dimetoxi 5-hidroxi 5-metil
11-metileno 6H-pirido /4,3-b/carbazol (fórmula XXVIII: R = R1 = R2=CH3’ R14=H)·
Colocamos 2,04 g (0,006 mole) de
6-aza 1,1-dihidro 1,3-dimetil 1-hidroxi 7-metoxi 3-(5-metoxi
2-indoli1)ftalido são colocados em 9 ml de metanol e 2,4 ml de água. Juntamos 18 ml de hidróxido de potássio (solução 6N em metanol) e a mistura é aquecida durante 3 a 4 horas entre 40 e 45QC. Após arrefecimento e adição de 36 ml de água, o precipitado obtido é filtrado e seco sob pressão reduzida.
dro 1,9-dimetoxi 5-hidroxi -b/carbazol.
Obtemos assim 1,55 g de 5,11-dihi5-metil 11-metileno 5-pirido /4,3Rendimento: 80%
P.F.: cerca de 2082C
Espectro I.R. (KBr):
ΟΗ,ΝΗ exociclico C=C aromático’ C-C
Espectro NMR (CDgOD/DMSODg:
3460, 3360 cm-1 1615 cm”1 1580 cm1
2/1):
1,65 ppm (s,3H); 3,80 ppm (s,3H); 4,0 PPM (s,3H); 6,0 ppm (d,1H); 6,45 ppm (d,1H); 6,8 ppm (dd,1H); 7,2-7,5 ppm (m , 3H); 8,1 ppm (d,1H).
-119-
EXEMPLO 37
Preparação de 1,9-dimetoxi 5,11-dimetil 6H-pirido /4,3-b_7carbazol (fórmula X: R = R 1-R 1 1 =CH3 , X^C-OCHJ.
Dissolvemos 0,322 g (0,001 mole) de 5,11-dihidro 1,9-dimetoxi 5-hidroxi 5-metil 11-metileno 6H_pírido /4,3-b/carbazol e 0,19 g (0,005 mole) de borohidreto de sódio em 5 ml de ter dimetilico de dietileno glicol sem peróxido e aquecemos a 120s-130eC durante 20 a 30 minutos. A mistura é arrefecida num banho de gelo e juntamos 1 ml de ace tona para destruir o excesso de borohidreto de sódio. Introd£ zimoq a seguir 15 ml de ácido cloridrico 2N durante 15 mlnu tos a uma temperatura igual ou inferior a 10sC e a mistura é agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. A mistura é deitada em 8 ml de uma solução de hidróxido de sódio a 35% prê-arrefecida e a mistura é agitada durante 1 hora. 0 precipitado for mado é filtrado e seco num volume parcial a 40QC.
Obtivemos assim 0,254 g de 1,9-dimetoxi 5,11-dimetil 5H-pirido/4 , 3-b/carbazol.
P. F.: cerca de 1 905C.
Espectro I.R. (KBr):
NH 3380 cm'1
C-C e C = C 1595 cm1
Espectro (DMSODg):
2,7 ppm (s,3H); 3,3 ppm (s,3H); 3,9 ppm (s,3H); 4,1 ppm (s,3H); ),5-8 ppm (m,5H); 11 ppm (m,1H).
-120-
EXEMPLO 38
Preparação de 10-(3-dietί1amino-propi1amino)-6-meti1 5H-pirido /3 ' , 4 1 :4,5Jp i rrol o /2,3-g/isoquinoiína (fórmula I: Am = 3-dietilamino: R^=CHg, R'^=H,X=N).
Colocamos 10,53 g (0,040 mole) de 10-metoxi 6-metil 5H-pirido /3 14 ' : 4,5_7p i rrol o f2,3-g/ isoquinolina numa mistura de 130 ml (0,824 mole) de dieti1aminopropilamina e 12,2 ml de uma solução rnetanólica de ácido clori drico (6,54N; 0,080 mole). A mistura é gradualmente aquecida até à temperatura de refluxo da amina, durante cujo tempo o metanol é distilado. A mistura reagente é a seguir mantida e£ tre 150 e 1 609C durante 5 a 6 horas. 0 excesso de amina é de£ tilado sob pressão reduzida, o residuo é rpcessado em 250 ml de agua e neutralizado pela adição de 8 ml de hidróxido de só dio 10N. Após ter sido agitada durante uma hora, a suspensão é filtrada e o produto é seco sob vácuo parcial a 509C.
Desta maneira, obtivemos 11,02 g de 10-(3-dieti1amino-propi1amino)6-meti1 5H-pirido /3',4': 4,57pirrolo f2,3-g7isoquinolina na forma de um pó esverdeado.
Rendimento: 76%
P.F.: 2229C
Análise elementar %:
| (correspondente ao semihidrato: | 1/2 H20) | ||
| C | H | N | |
| Calculado | 71 ,35 | 7,57 | 18,92 |
| Observado | 71,23 | 7,47 | 19,02 |
-122-
rante 1 hora. 0 precipitado obtido é filtrado e seco sob vácuo a 50eC.
Assim obtivemos 1,040 g de um sólido branco o qual é purificado por cromatografia sobre sílica.
Obtivemos desta maneira 0,43 g de 10-(3-dieti1amino-propi1amino)6-meti1 5H-pirido /3^41 :4,5/ pirrolo /2,3-g/ isoquinolina.
Rendimento: 36%
EXEMPLO 40
Preparação de 10-(3-dieti1amino-propi1amino) 6-meti1 5H-pirido /3',41;4,5/pirrolo /2,3-g/isoquinoiina (a) 10-cloro 6-metil 5H-pirido /31,41:4,5/pirrol o [2,3-gJisoquinolina
Dissolvemos 20 g (0,076 mole) de 10-metoxi 6-metil 5H-pirido /3 ' , 4 ' : 4,5/p i rro 1 o /2,3-g/ isoquinolina, 48,6 mi (0,304 mole) de dietilamina e 69,24 g (0,304 mole) de cloreto de benzil trietilamónio em 200 ml de acetonitrilo seco. Juntamos então 349 ml (3,8 moles) de tricloreto fosforoso no espaço de alguns minutos, e a suspensão obtida é aquecida a refluxo durante 6 horas. 0 acetonitrilo e o excesso de tricloreto fosforoso são removidos por destilação sob pressão reduzida.
-1230 residuo oleoso é gradualmente hidrolizado pela adição de 930 ml de água e o pH do ureio é a seguir levado a 8 pela adição de hidróxido de sódio 10N. 0 precipitado ê lavado com 100 ml de água e o segundo precipitado formado no filtrado é filtrado. Os dois precipitados são misturados e o sólido obtido ê agitado após ter sido suspenso em 300 ml de acetona. Após filtração e secagem sob pressão re duzida a 509C, obtivemos 17 g de 10-cloro 6-metil 5H-pirido /3 1 ,4 1 :4,5/pi rrol o /2,3-g/ isoquinolina na forma de um sólido castanho amarelado.
Rendimento: 83%
P.F.: > 2639C
Teor de cloro, 13,25% (teórico: 13,24%)
Espectro I.R. (KBr):
C=N, C = C 1615, 1500 cm1 aromático C-C
Espectro NMR (ácido trif1uoroacético):
3,15 ppm (s,3H); 8,0-9,7 ppm (m,6H).
(b) 10-(3-dieti1amino-propi1amino)6-meti1 5H-pirido/31,41: 4,5/pirrolo /2,3-g/isoquino 1ina
Suspendemos 5,9 g (0,022 mole de 10-cloro 6-metil 5H-pirido /3 ! 4 1 :4,5/p i rrol o /2,3-g/ isoquinolina em 149 ml (0,946 mole) de dieti1aminopropi1amina e a suspensão é aquecida a 150sC durante 5 horas. 0 excesso de amina ê destilado sob pressão reduzida e obtemos um sólido amarelo o qual é processado em 106 ml de água e 22 ml de hidroxido de sódio 1N.
-124-
Após ter sido agitada durante uma hora, a suspensão é filtrada através de um vidro frito e o sólido recolhido é lavado com éter diisopropiIico e seco num vácuo parcial a 50sC.
Obtemos assim 6,75 g de 10-(3-dietilamino-propilamino) 6-metil 5H-pirido /31,4':4,5/pirrolo /2,3-g/ isoquinolina na forma de um sólido amarelo.
Rendimento: 85%
P.F.: 223SC
EXEMPLO 41
Preparação de trimaleato de 10-(3-dietilamino-propilamino)6metil 5H-pirido /3 1 ,4 1 :4,5 7pirrolo /2,3-g/i soqu i no 1 i na (A) 10-cloro 6-metil 5H-pirido /31,41;4,5/pirro1 o /2,3-g/ iso qu i nolina
Suspendemos 1,053 g (0,004 mole) de 10-metoxi 6-metil 5H-pirido /3 1,41:4,5/pirrolo /^.S-g/isoquinolina em 5,6 ml (0,040 mole) de óxido dic1orofeni1fosfi na e a suspensão é aquecida a 160-C durante 2 horas. A mistura reagente é deitada em gelo e o pH é levado a 7 pela adição de hidróxido de sódio 10N. Após filtração e secagem do precipitado formado, obtivemos 0,580 g de 10-cloro 6-metil 5H-pirj_ do /3 ' , 4 1 :4,5/p i rro 1 o /2,3-g/i soquinol ina .
-125-
Rendimento 54% (B) 10-(3-dietílamino-propi1amino)6-meti1 5H-pirido /3',4': 4,57pirrolo /2,3-g/i soqu i nol ina
Este composto foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo 40b.
(C) Trimaleato de 10-(3-dieti1amino-propi1amino)6-meti1 5Hpirido /~3 ' ,4 1 :4,57pirrolo /2,3-g7isoquinolina
Dissolvemos 5,06 g (0,014 mole) de 10-(3-dieti lamino-propi lamino)6-meti 1 5H-pirido /3',4’: 4,5/pirrolo /2,3-g7isoquinol ina em 47 ml de metanol e juntamos 4,87 g (0,042 mole) de ácido maléico dissolvidos em 47ml de metanol durante 5 minutos. Após a mistura reagente ter sido agitada durante uma hora a 209C o precipitado denso é filtrado num vidro frito e lavado com 5 ml de metanol. A seguir é seco sob um vácuo parcial a 509C.
Obtivemos assim 9,15 g do trima leato de 10-(3-dietilamino-propilamino)6-mati1 5H-pirido /3 1 . 4 1 :4,5/pi rrol o /2,3-97 isoquinolina na forma de um pó ama_ relo pálido.
Rendimento: 92%
P.F.: cerca de 2259C (não agudo) Análise elementer %:
| C | H | N | 0 | |
| Calculado | 57,53 | 5,55 | 9,87 | 27,05 |
| Observado | 57,33 | 5,57 | 9,61 | 26,92 |
-126-
Espectro IR (KBr) : ΟΗ,ΝΗ*, NH2 + C=O,C-C COO
3200-2300 cm1 (m.w) 1625, 1585 cm 1 (m) 1470 cm1 (m,w)
Espectro NMR (ácido trif1 uoroacético):
1,5 ppm (t,6H); 2,5 ppm (m,2H); 3,0 ppm (s,3H); 3,0-4,0 ppm (m,8H); 6,65 ppm (s,6H); 7,7-9,6 ppm (m,6H).
EXEMPLO 42
Preparação de 1 -(3-dieti1amíno-propi1amino) 5,11-dimetil 6Hpirido /4,4-b7carbazol (fórmula I: Am = 3-dietiIamino-propilamino, X=OCHg, R1=R'1=CH3).
Colocamos 0,245 g (8 χ 104 mole) de 1,9-dimetoxi 5,11-dimetil 6H-pirido f4,3-b/carbazol numa mistura de 26 ml (0,0165 mole) de dieti1aminopropi1amina e 0,28 ml (0,0032 mole) de ácido trifluorometano sulfónico em metanol.
A mistura é gradualmente aquecida â temperatura de refluxo da amina, durante cujo tempo destilamos o metanol. A mistura reagente é a seguir mantida entre 150 e 1609C durante cerca de 13 horas. 0 excesso de amina é destilado sob pressão reduzida, o resíduo é processado em 5 ml de água e neutralizado pela adição de 0,15 ml de hidróxido de sódio 10N. Após ter sido agitado durante 1 hora, a
-127-
suspensão é filtrada e o produto é seco sob vácuo parcial a 509C.
Obtemos tilamino-propilamino) 5,11-dimeti1 após cromatografia sobre silica.
assim 0,112 g de 1 -(3-die 6H-pirido /4,3-b7carbazol
Rendimento: 35%
M.p.: 156-C
Espectro NMR (DMSODg):
0,7-1,7 ppm (m,l2H); 2,6 ppm (m,5H); 3,2 ppm (m,2H);
3,5 ppm (s,3H); 3,9 ppm (s,3H); 4,0-4,2 ppm (m,2H);
6,5-8 ppm (m,5H).
-128-
Claims (16)
15. - Processo para a preparação de derivados isoquinolina de fórmula geral:
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, nos quais:
- R1 e R11, os quais são idênticos ou diferentes, sendo cada um seleccionado entre hidrogénio e C1 4 alquilo,
- X é seleccionado entre azoto e C-0R2 no qual R2 é seleccionado entre C^_4 alquilo e benzilo,
- Am representa um grupo amino, substituído ou não por um gr£ po de fórmula:
-CH-(CH-) -N ι ί n
-129- no qual e e R^, idênticos ou diferentes, sendo cada um seleccíonado entre hidrogénio e alquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono e n representa um valor de 1 a 10, caracterizado por:
I. no primeiro passo (a) se converter um composto de fórmula:
Illa no qual:
- R é C1_4 alquilo
- Y é seleccíonado entre 4,4-dimeti1-2-oxazolini1 o e um grupo de fórmula
-C-N
R, z 6 \„ na qual cada um de Rg e R^, os quais são idênticos ou dife rentes, representa C1-4 alquilo, num derivado metalado de
-130- f órmu1 a:
OR
IVa na qual é seleccionado entre lítio e um radical de fórmula -MgHal, -MnHal ou -Ce(Hal)2> em que Hal representa halogé neo, se condensar então o derivado metalado de fórmula IVa com um composto heterociclico de fórmula geral:
I
P
Va na qual:
- X tem o mesmo significado que anteriormente,
- P representa um grupo de protecção lábil, e
- Rq representa;
II
- um radical de fórmula -C-R1 na qual R1 tem o mesmo signifi cado que anteriormente, ou'
-131-
II
- um radical de fórmula -C-N-Rg na qual Rg e R?, os quais
0R? são idênticos ou diferentes, têm o mesmo significado que an teriormente, ou (b) se converter um composto de fórmula:
P
Illb na qual X e P tem os mesmos significados que anteriormente, num derivado metalado de fórmula:
N i
P
-132- na qual X, P e têm o mesmo significado que anteriormente, então o derivado metalado de fórmula IVb é condensado com um derivado de 2-a1coxi-piridina de fórmula geral:
na qual Y, R e Rg têm o mesmo significado que anteriormente, de modo a dar origem a
II
- no caso no qual RQ é um radical -C-R1, um composto de fórmula:
na qual X, Ρ, Y, R, e R1 mente, e têm o mesmo significado que anterior
-133- no caso em que Rg é um radical de fórmula -C-N-Rg, um composto de fórmula:
na qual P, R, X e Y têm o mesmo significado que anteriormente, cetona esta que é subsequentemente tratada por meio de um agente de redução seleccionado entre um boro-hidreto de metal alcalino, hidreto de aluminio e lítio e um alquilmetal de fór. mula geral:
RgM VII na qual Rg representa (/_4 alquilo e M é seleccionado entre lítio e -MgHal, no qual Hal representa halogéneo a fim de dar origem a um complexo o qual é hidrolisado para obtermos um composto de fórmula II e, se necessário, se oxidar o composto de fórmula II, no qual R1 representa hidrogénio, até se obter
-134- uma cetona de fórmula VI a qual é subsequentemente tratada com um alquilmetal de fórmula VII e a seguir hidrolisada para obtermos um composto de fórmula II no qual R^ representa C1-4 alquilo, se desproteger subsequentemente o composto de fórmula II, obtido no primeiro passo, por tratamento com um agente básico de modo a dar origem a um composto N-desprotegido, se necessário:
11. no segundo passo se ciclizar o composto de fórmula II ou o composto N-de^ protegido até se obter uma Iactona de fórmula:
na qual X, R, R^ tem os mesmos significados que anteriormente e P1 designa um grupo de protecção P lábil ou hidrogénio, se reduzir então a Iactona assim obtida ou por meio de um hidreto metálico a fim de dar origem a um hemiacetal cíclico de fórmu1 a:
-135- na qual P', R, R^ e X têm o mesmo significado que anterior mente, e R^ representa hidrogénio, ou por meio de um halogeneto de a 1qui1-magnésio de fórmula VII, com hidrólise do complexo formado, para dar origem a um hemiacetal de fórmula IX na qual R^ é um radical alquilo de e, se necessário, se efectuar uma desprotecçao;
III. no terceiro passo se converter um composto de fórmula IX num composto de fórmu1 a :
H
-136na qual R, R1 , R/ e X têm o mesmo significado que anteriormente ;
IV. no quarto passo se tratar um composto de fórmula X (a) ou com um composto de fórmula geral:
H-Am XI na qual Am tem o mesmo significado que anteriormente, na presença de um catalisador ácido a fim de dar origem ao'composto desejado de fórmula I na forma de uma base livre, (b) origem a ou com um óxido de dic1orofeni1fosfina a fim de dar um composto cloro de fórmula geral:
XII na qual R1, R / e X têm o te, o qual é feito reagir mesmo significado que anteriormen'com um composto de fórmula XI a fim
-137de formar o composto desejado de fórmula I na forma da base livre, (c) ou um tricloreto fosforoso na presença de um co-solvente polar, um cloreto de amónio e uma anilina a fim de formar um composto cloro de fórmula XII o qual é feito rea gir com um composto de fórmula XI a fim de dar origem ao com posto desejado de fórmula I na forma da base livre, (d) ou com um halogeneto de trimeti1si1i1 o na presença de um halogeneto de metal alcalino a fim de dar origem a um derivado trimeti1si1i1oxi o qual é feito reagir com um com posto de fórmula XI na presença de hexametiIdissilazano e ácj_ do p-toluenossulfónico a fim de formar o composto desejado de fórmula I na forma de uma base livre, uma base livre que, se necessário, pode ser tratada com um ácido inorgânico’ou orgânico apropriado a fim de dar origem a um sal farmaceuticamente ace itáve1.
2ã. - Processo para a preparação de derivados de alcoxiisoquinolina de fórmula geral:
-138- n a qual:
- cada um de R^ e R'p os quais são idênticos ou diferentes, ê seleccíonado entre hidrogénio e C1 4 alquilo
- R é C _ 4 alquilo,
- X é seleccíonado entre azoto e o grupo C-0R2 no qual R2 é seleccíonado entre 4 alquilo e benzilo, em que
I. num primeiro passo
a) se converter um composto de fórmula:
OR I
Illa na qual:
- R tem o mesmo significado que anteriormente e
- Yé seleccíonado entre 4,4-dimeti1-2-oxazolini1 o e um grupo de fórmula:
-C-N
R, / 6 na qual cada um representa C1-4 de Rg e Ry, que são idênticos ou diferentes, alquilo, num derivado metalado de fórmula:
-139-
IVa na qual Z1 é seleccionado entre lítio e um radical de fórmula -MgHal, -MnHal ou -CefHal^, em que Hal representa halogé neo, se condensar então o derivado metalado de fórmula IVa com um composto heterocíclico de fórmula geral:
I
P
Va na qual
- X tem o mesmo significado que anteriormente,
- P representa um grupo de protecção lábil,
- Rq representa:
II um radical de fórmula -C-Rx1 na qual R1 tem o mesmo significa do que anteriormente, ou
-140-
- um radical de fórmula -C-N-Rg na qual Rg e Ry, os quais são idênticos ou diferentes, têm os mesmos significados que anteriormente, ou (b) se converter um composto de fórmula:
Illb na qual X e P têm o mesmo significado que derivado metalado de fórmula:
anteriormente, num
P
IVb na qual X, P e têm o me^smo significado que anteriormente, se condensar a seguir o derivado metalado de fórmula IVb com
-141um derivado 2-a 1 coxi-piridína de fórmu1 a geral:
na qual Y, R e Rg têm o mesmo significado que anteriormente, de modo a dar origem a
II
- no caso em que Rg é um radical -C-Rp um composto de fórmu1 a:
na qual X, Ρ, Y, R e R1 tem o mesmo significado que antes, e 0
- no caso em que Rg é um radical de fórmula -C-N-Rc, um compos
0Rto de fórmula
-142-
OR
Ν
Ο
VI na qual P, R, X e Y têm o mesmo significado que anteriormente, cetona esta que é subsequentemente tratada por meio de um agente de redução seleccionado entre um boro-hidreto de metal alcalino, hidreto de alumínio e lítio e um alquilmetal de fór. mula geral:
VII na qual Rg representa alquilo e M é seleccionado entre lítio e o radical -MgHal no qual Hal representa halogéneo a fim de originar um composto de fórmula II e, se necessário, se oxidar o composto de fórmula II no qual R^ representa hidrogénio, até se obter a cetona de fórmula V a qual é subsequentemente tratada com um alquilmetal de fórmula VII e a seguir hidrolisada a fim de dar origem a um composto de fórmula II no qual R1 representa C1 4 alquilo, sendo o composto de fórmula II obtido no primeiro passo subsequentemente desprote gido por tratamento com um reagente básico de modo a dar origem a um composto N-desprotegido, se necessário.
-143-
11. num segundo passo se ciclizar o composto de fórmula II ou o composto N-de£ protegido até se obter uma lactona de fórmula:
VIIX na qual X, R, R^ têm o mesmo significado que anteriormente e P1 designa um grupo P de protecção lábil ou hidrogénio e, a seguir, se reduzir a lactona assim obtida ou por meio de um hidreto metálico afim de dar origem a um hemiacetal cíclico de fórmula:
IX
-144na qual P', R, R^ e X têm o mesmo significado que anteriormente e R'i representa um átomo de hidrogénio, ou por meio de um halogeneto de alquilmagnésio de fórmula VII, com hidrólise do complexo formado, para dar origem a um hemiacetal de fórmula IX no qual R'χ θ 4 alquilo e, se necessário, se efectuar uma desprotecção;
-145-
III. Num terceiro passo se converter um composto de fórmula IX num composto de fórmula X.
3a. - Processo de acordo com a Reivindicação 1 ou 2;; caracterizado por, no primeiro passo, se converter um composto de fórmula Illa num derivado metalado de fórmula IVa na qual Z^ representa lítio ou se converter um composto de fórmula Illb num derivado metalado de fórmula IVb no qual Z^ representa lítio com um reagente de litiação o qual ou é um alquil ramificado-lítio ou um ameto de litio, a uma temperatura que varia entre -80QÇ e -20°C na presença de um reagente de estabilização e a seguir, se condensar o derivado metalado obtido a uma temperatura que varia entre -80°C e -20QC.
4â. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 3, caracterizado por, no primeiro passo, se converter um composto de fórmula Illa num derivado metalado de fórmula IVa na qual Z^ ó um radical de fórmula -MgHal, -MnHal ou -CeíHal^ ou se converter um composto de fórmula Illb num derivado metalado de fórmula IVb no qual Z^ representa um radical de fórmula -MgHal, -MnHal ou -CeíHal^ por transmetalação de um derivado litiado de fórmula geral:
-146- na qual R, X, Y e P têm o mesmo significado que anteriormente
5â. - Processo de acordo.com uma das Reivindicações 1 a 4, caracterizado por o reagente de estabilização ser seleccionado entre tetrameti1enodiamina e uma tris(dioxalquil)amina.
6ã. - Processo de acordo com qua/ quer uma das Reivindicações 3 a 5, caracterizado por o alqui ramificado-1ítio ser butil terciário-1ítio e o ameto de lítio ser dietilameto de lítio, disopropi1ameto de lítio ou 2,2,6,6 -tetrameti1piperideto de lítio.
7â. - Processo de acordo com qua/ quer uma das Reivindicações 1 a 6, caracterizado por, no se gundo passo, se efectuar a ciclização por tratamento de um composto de fórmula II por meio de um ãcido a fim de dar origem a uma lactona de fórmula VIII.
-1478a. - Processo de acordo com a Re/ vindicação 1, caracterizado por, no segundo passo, o hidreto de metal ser hidreto de di-isobuti1 a 1umíηio.
9a. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 8, caracterizado por, no se gundo passo, se efectuar a desprotecção:
(a) por tratamento de um hemiacetal cíclico de fórmula IX no qual P' representa um grupo lábil, com etearato de trifluoreto de boro num álcool de fórmula geral:
r13oh XXIV na qual R^3 representa C^_4 alquilo a fim de dar origem a um cetal de fórmula geral:
na qual P, R, p,, R',, R13 e X têm o mesmo significado que na Reivindicação 1,
-148- (b) por reacção do cetal de fórmula XXV, num solvente, com um reagente básico a fim de se obter um composto desprotegido de fórmula geral:
na qual R, Rp R^, R13 e X têm o mesmo significado que an ter i ormente, (c) por hidrólise do composto protegido de formula XXV na presepça de um reagente acidico a fim de dar origem a um hemiacetal cíclico de fórmula IX na qual P' é hidrogénio.
10-. - Processo de acordo com quaj_ quer uma das Reivindicações 1 a 9, caracterizado por, no terceiro passo, se efectuar a conversão por tratamento do hemiacetal de fórmula IX com de 10 a 15 equivalentes de um hidró xido de metal alcalino num álcool inferior sob refluxo.
11â. - Processo de acordo com qua]_ quer uma das Reivindicações 1 a 10, caracterizado por se tratar um equivalente de hemiacetal de fórmula IX. na qual X re-149presenta um átomo de azoto, P' representa um grupo lábil e R^ representa um átomo de hidrogénio, com 10 a 15 equivalentes de um hidróxido de metal alcalino durante 15 a 20 horas em metanol, ao refluxo, a fim de formar os derivados a 1cóxi-isoquinolina de fórmula X, na qual X representa um átomo de azoto,
R representa um radical alquilo de C,j-C4 e R1 representa um átomo de hidrogénio.
125. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 10, caracterizado por se tra tar um equivalente de hemiacetal de fórmula IX. na qual X re presenta um grupo C-0R2 e R^ representa um radical alquilo de CpC^, com 10 a 15 equivalentes de um hidróxido de metal alcalino durante 12 a 15 horas em metanol, ao refluxo, a fim de formar os derivados alcóxi-isoquinolina de fórmula X, na qual X representa um grupo C-0R2 e cada um de R e R^ representa Cj_4 alquilo.
135. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por se tratrar um equivalente do hemiacetal de fórmula IX, na qual X representa um grupo C-0R2, p' representa um grupo lábil e R^ representa hidrogénio, com 10 a 15 equivalentes de um hidreto de metal alcalino durante 1 a 2 horas em metanol, ao refluxo, a fim de formar os derivados alcoxi-isoquinolina de fórmula X, na qual X representa um grupo C-0R2, R^ representa um átomo de hidrogénio e R e R^ tem os significados indicados.
14?. - Processo de acordo com qua]_ quer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por, no terceiro passo, se efectuar a conversão por reacção de um composto de fórmula IX, na qual X representa azoto, com um hidróxido de metal alcalino num álcool a uma temperatura variando entre -5SC e a temperatura ambiente a fim de formar um deriva:-150- do isoquinolina de fórmula geral:
na qual R, R1 e R/ têm o mesmo significado que na Reivindicação 1, se tratarem estes derivados isoquinolina com um boro-hidreto de metal alcalino afim de formar um composto de fórmula X, na qual X representa azoto.
155. - Processo de acordo com a
Reivindicação 14, caracterizado por se fazer reagir um equivalente de um derivado ftalida de fórmula IX, na qual X representa um azoto, P1 representa hidrogénio com um equivalente de hidróxido de sódio deixando a reacção tomar lugar durante 3 a 4 horas.
1.69. - Processo de acordo com a Rej_ vindicação 14, caracterizado por se fazer reagir um equivalente de um derivado ftalida de fórmula IX, no qual X representa um azoto, P' representa um grupo lábil e R1 representa (/ 4 alquilo, com 4 a 5 equivalentes de hidrogénio de sódio durante 2 a 8 horas.
-15 117-. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 9, caracterizado por, no terceiro passo, se efectuar a conversão por reacção de um derivado ftalida de fórmula IX, na qual X representa um grupo C-OR2 e R^ representa C1 4 alquilo com um hidróxido de metal alcalino e um C,j_3 álcool a uma temperatura que varia entre 40 a 505C a fim de formar um derivado alquenilo de fórmula geral:
na qual R, R^ e R2 têm o mesmo significado que na Reivindicação 1 e R14 é seleccionado entre hidrogénio e C1 4 alquilo, derivado alquenilo este que ê tratado com um boro-hidreto de metal alcalino afim de formar o desejado derivado de fórmula X, na qual X representa um grupo C-0R2.
183. - Processo de acordo com a Reivindicação 17, caracterizado por se fazer reagir um equivalente de um derivado ftalida de fórmula IX, na qual X representa um grupo C-0R2, R^ representa 4 alquilo e P' representa hidrogénio, com 10 a 15 equivalentes de hidróxido de potássio durante 3 a 4 horas.
193. - Processo de acordo com a Reivindicação 14 ou Reivindicação 18, caracterizado por se
-152efectuar o tratamento com o boro-hidreto de metal alcalino num éter glicol como solvente a uma temperatura que varia en tre 100sC e a temperatura de refluxo.
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Legal Events
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| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19930913 |
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| MM3A | Annulment or lapse |
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