NO138630B

NO138630B - Fremgangsmaate for fremstilling av 7beta-acylamido-3-metyl-ceph-3-em-4-karboksylsyre-estere

Info

Publication number: NO138630B
Application number: NO842/70A
Authority: NO
Inventors: William Graham; Lewis Aubrey Wetherill
Original assignee: Glaxo Lab Ltd
Priority date: 1969-12-05
Filing date: 1970-03-10
Publication date: 1978-07-03
Also published as: YU58370A; FR2075879A1; DE2065234A1; JPS5234639B1; HU185764B; CH549052A; JPS4929076B1; CA999573B; DE2065234C3; GB1312233A; IE35277B1; NL7003359A; ES377331A1; PL80546B1; DE2065234B2; YU36381B; ZA701631B; NL158498B; AT309672B; SU735170A3

Description

..Nærværende oppfinnelse vedrører en forbedret fremgangsmåte for omdannelse av forbindelser av penicillintype til forbindelser av cephalosporintype.

Forbindelsene som omtales i nærværende beskrivelse er generelt

angitt ved henvisning til penicillansyre og cepham. Penicillan-

syre har strukturen:

og cepham har strukturen:

(se J.A.C.S. 1962, 8H<_>, 3^00 og J.Chem.Soc. 1965, 5031). Uttryk-

ket "cephem" henviser til grunn-cepham-strukturen med en enkelt dobbeltbinding.

Cephalosporinantibiotika er av stor interesse ved at flere av

dem er av verdi ved behandlingen av infeksjoner som forårsakes

av patogene bakterier, av hvilke noen er resistente overfor an-

dre antibiotika. Penicillinforbindelser fremstilles for tiden i større mengder i industriell målestokk enn cephalosporinforbin-

delser og med den stadig økende interesse for cephalosporinfor-

bindelser er det høyst ønskelig å ha tilgjengelig alternative arbeidsmåter for fremstilling av disse, slik som en enkel frem-

gangsmåte for å omdanne forbindelser av penicillintype til ce-phalosporiner.

Oppfinnelsen er således rettet på omdannelsen av 6,.5-acylamido-penicillansyre-l-oksyd-estre til 7/9-acylamido-3-metyl-ceph-3-em-4-karboksylsyreestre.

I U.S. påtent nr. 3.275.626 er det beskrevet en generell metode for å fremstille antibiotiske substanser, inklusive cephalospo-riner, som består i å oppvarme et penicillinsulfoksyd, under sure betingelser, til en temperatur på fra ca. 100°C til ca. 175°C.

Det er et formål med nærværende oppfinnelse å fremskaffe en for-bedret fremgangsmåte for omleiringen av penicillinforbindelser til cephalosporinforbindelser. Det er funnet at omleiringen kan utføres med gode utbytter ved hjelp av visse syrer og visse derivater av disse, som eksisterer som salter eller komplekser. Det er ikke sikkert i hvert tilfelle, hvorvidt de er virkelige salter eller komplekser. Por enkelthets skyld er de her beskrevet som salter, skjønt det skal forståes at uttrykket "salter" kan byttes ut med "komplekser". Dessuten, under reaksjonsbetingelse-ne kan saltet eller komplekset eksistere i en dissosiert form.

Oppfinnelsen vedrører altså en fremgangsmåte for fremstilling

av 7$-acylamido-3-metyl<;eph-3-em-<i>J-karboksylsyreestre med den generelle formel

hvori R er en under foreliggende reaksjonsbetin-gelser stabil acylgruppe og R' en vanlig, lett av-spaltbar rest av en alkohol eller fenol, ved omleiring av en 6/9-acylamido-periicillansyre-l-oksydester med den generelle formel

ved høyere temperatur i et inert løsningsmiddel og i nærvær av en.katalysator, karakterisert ved at man anvender- som katalysator

a. en.forbindelse med den generelle formel

hvor R" er en fenyl-, 4-nitrofenyl-, 2-karboksy-fenyl-, 2-klormetyl-4-nitro-fenyl-, Ornaftyl- eller trikloretylgruppe., eller

b.- 'en forbindelse med den generelle formel

hvor R"' betyr en 4-nitrofenylgruppe,

'eller

-c.- '." et salt, som dannes av pyridin, kinolin, isokinolin, "■;-\" beirzimidazol eller et lavere alkylderivat derav og en av de . under. a. og b. nevnte forbindelser, hvorunder saltet også kan dannes in situ i reåksjonsblandingen, i en mengde på 0,01 - 0,2"mol.pr. mol penicillinsulfoksy.desteren.

Eksempler på baser substituert ved lavere alkylderivater som

kan anvendes for dannelse av saltene c. er c(-, p-, og y<=->piko-.' ■ lin og 2-- og 4-metylkinolin.

Fremgangsmåten.ifølge oppfinnelsen .er.fordelaktig sammenlignet med bruken av ortofosforsyre ut fra synspunktet letthet og øko-nomi i arbeide og/eller økede utbytter. Dessuten gir fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen sluttprodukter med høy renhet.

Saltene for bruk ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan avledes fra slike mengder av syren og basen, at en eller flere av syrefunksjonen(e) nøyaktig nøytraliseres av basen. Det foretrekkes vanligvis å bruke molare ekvivalenter av basen og syren. Hvis ønsket kan imidlertid molare mengder forskjellig fra de foran angitte anvendes, f.eks. en mindre enn molar mengde av nitrogenbase kan anvendes slik at ved tilsetning til saltet består

■katalysatoren også av noe fri syre. Eventuelt kan en større enn molar mengde nitrogenbase anvendes for å gi et salt hvis gjennom-snittlige sammensetning tilsvarer et mono- eller di- (nitrogenbase) salt. Basen kan anvendes i overskudd utover det totale molare krav for å nøytralisere syrefunksjonen(e), men skal ikke brukes i stort overskudd, f.eks. skal den vanligvis ikke brukes i mengder på 5 molar overskudd og større.

Det optimale forhold mellom syre og base vil avhenge av forskjel-lige faktorer som naturen av syren og basen såvel som naturen av penicillinoksydet. Det optimale forhold kan fastlegges ved forutgående forsøk og eksperimenter.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utføres hensiktsmessig i et organisk oppløsningsmiddel, da man kan regulere reaksjonsbetin-gelsene, slik som temperatur, mere nøyaktig. Ordinært vil penicillinoksydet være i oppløsning i det organiske oppløsningsmid-del. Oppløsningsmidlet skal være i det vesentlige inert overfor penicillinoksydet som anvendes i fremgangsmåten og cephalosporin som dannes ved denne.

Oppløsningsmidler som kan anvendes omfatter de som er beskrevet i U.S. patent nr. 3.275.626 og andre publikasjoner som beskriver omleiringsreaksjonen. Imidlertid, særlig egnede oppløsningsmid-ler omfatter ketoner som koker ved fra 75 - 120°C (f.eks.100-120°C), estre som-koker ved fra 75 - 1^0°C (f .eks. 100-130<0>C'', dioksan og dietylenglykoldimetyleter (diglym). Illustrerende for de ketoner og estre som kan anvendes ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen er alifatiske ketoner og estre som har egnede koke-punkter, inklusive etylmetylketon, isobutylmetylketon, metyl-n-propylketon, n-propylacetat, n-butylacetat, iso-butylacetat, sek.-butylacetat og dietylkarbonat.

Tiden for oppnåelse av optimale utbytter ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen varierer efter det spesielle opplosningsmiddel som brukes. Omleiringene utfores hensiktsmessig ved kokepunktet for det valgte opplosningsmiddel og for de opplosningsmidler som koker i den nedre del av områdene som er angitt foran, kan tilsvarende lengere reaksjonstider, f.eks. opp til k- 8 timer, være påkrevet enn for de opplosningsmidler som koker ved hoyere temperaturer. Omleiringer i dioksan krever vanligvis tider på 3-

2<*>+ timer, fortrinnsvis 5-12 timer, for å oppnå optimale resulta-ter, mens de som utfores i metylisobutylketon vanligvis krever tider på 1-8 timer. Utbyttene ved omleiringene er avhengige, men i mindre grad, av konsentrasjonen av katalysatoren i opplosningsmidlet, og tilsvarende lengere reaksjonstider er påkrevet for lavere konsentrasjoner av katalysator. Vanligvis krever sure katalysatorer lengere tider enn de tilsvarende salter med nitro-genbaser.

Det foretrekkes særlig å bruke dioksan som det organiske opplosningsmiddel. Penicillinoksyder kan opploses i dette opplosningsmiddel i hoy konsentrasjon,og vanligvis er det ikke noe fall i utbytte ved okning av konsentrasjon opp til konsentrasjoner av størrelsesordenen 3'5

Mengden av anvendt katalysator er fra 0,01 til 0,2 mol pr. mol penicillinoksyd. En foretrukken katalysatormengde er 0,06 mol pr. mol.

De anvendte katalysatorer ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen gir forholdsvis liten farve under omleiringen i sammenlikning med liknende omleiringer som utfores i nærvær av en syre som katalysator, slik som en hydrokarbylsulfonsyre. Biprodukter som vanligvis dannes med slike syre katalysatorer opptrer i langt mindre målestokk med katalysatorene som beskrives her. Spesielt bruken av salter har den praktiske fordel at ved de foretrukne betingelser er det unodvendig å bruke avfarvende midler og syre-bindende midler for reaksjonsopplosningsmidlet fjernes.

Det egnede1 tidsinterval for en spesiell reaksjon kan bestemmes

ved å undersoke reaksjonsopplosningen ved en eller flere av de folgende metoder:

(1) Tynnlagskromatografi, f.eks. på-silikagel, utvikling med en 2:1 blanding av benzen og etylacetat og gjore flekkene synlige ved behandling med en jod/azid-opplosning (Russell, Nature, 19^0, 186, 788). Hvor f.eks. utgangsmaterialet er 2,2,2-trikloretyl-esteren av 6p-fenylacetamidopenicillansyre-ip-oksyd, gir produktet (Rp 0,6<*>+) en oransje/brun farve, mens" utgangsmaterialet (Rp 0,5) gir en morkegul farve. (2) Bestemmelse av dreiningen efter egnet fortynning av reaksjonsblandingen med f.eks. kloroform. Ved bruk av det samme utgangsmateriale som under (1) faller dreiningen til mellom ca.

1/3 til ca. lA av den opprinnelige verdi.

(3) Bestemmelse av det ultrafiolette spektrum av en prove av re-aks jonsblandingen hensiktsmessig fortynnet med etylalkohol. Ved bruk av det samme utgangsmateriale som under (1) stiger den be-regnede verdi for E^ ved 26h nm til ca. "100 for en heldig reaksjon. Absorpsjonsmaksima ved hoyere bølgelengder er fortrinnsvis lave eller fraværende. Denne bestemmelse kan ikke anvendes når ketoniske opplosningsmidler anvendes som reaksjonsmedia.

Skjont tilfredsstillende utbytter kan oppnåes ved å utfore reaksjonen under normal tilbakelopskjoling, er det mulig å forbedre utbyttene ved å innfore et desikkerende middel (f.eks. aluminiumoksyd, kalsiumoksyd, natriumhydroksyd eller molekylsikter)

som er inerte overfor opplosningsmiddelbetingelsene

i tilbakeløpet, for å fjerne vann som dannes under reaksjonen. Eventuelt kan vann som dannes under reaksjonen fjernes ved bruk av en fraksjoneringskolonne, og vannet som dannes fjernes ved fraksjonert destillasjon.

Efter fullendelse av reaksjonen kan katalysatoren fjernes enten for eller efter konsentrering av reaksjonsblandingen. Hvis reaksjonsopplosningsmidlet er ikke-blandbart med vann, kan saltet fjernes ved en enkelt vaskeprosess. På den annen side, hvis re-aks j onsmediel: er blandbart med vann er en hensiktsmessig rens-ningsmetode å fjerne reaksjonsopplosningsmidlet (dette kan oppnåes ved destillasjon .under redusert trykk) og.derpå rense re-, sten ved vanlige behandlinger, f.eks. kromatografi på. silikagel.

Hvis en sur katalysator har vært anvendt ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen er det onskelig å fjerne denne for reaksjonsblandingen konsentreres. Som tidligere, hvis reaksjonsopplosningsmidlet er ikke-blandbart med vann, kan katalysatoren fjernes ved en enkelt vaskebehandling. På den annen side, hvis reak-sjonsmediet er blandbart med vann er en hensiktsmessig metode for å fjerne den sure katalysator å behandle reaksjonsblandingen med et findelt noytraliseringsmiddel, slik som kalsiumkarbo-nat eller magnesiumoksyd, fulgt av filtrering i nærvær av en fil-terhjelp. Reaksjonsopplosningsmidlet fjernes derpå, hensiktsmessig under redusert trykk, og resten renses ved enhver hensiktsmessig prosess, f .eks., kromatograf i på silikagel.

Det er imidlertid blitt funnet at- graden av omdannelse som oppnåes ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen kan være slik at kompliserte rensningsbehandlinger kan det ses bort fra, og produktet isoleres i en i det vesentlige ren tilstand ved å helle reaksjonsblandingen i vann, filtrere produktet fra og hvis onsket ytterligere å rense det ved omkrystallisasjon fra, eller

■oppslemning med, et egnet opplosningsmiddel.

Når f.eks. et mono-pyridiniumsalt av en mono-substituert fosfor-syre i dioksanopplosning anvendes, er det bare nodvendig å dampe av opplosningsmidlet og krystallisere produktet fra et egnet opplosningsmiddel for å oppnå et hoyt utbytte av et i aet vesentlige rent produkt.

Et farvefjerningstrinn, f.eks. ved hjelp av trekull, kan anvendes. Dette er imidlertid ikke normalt nodvendig under de foretrukne betingelser for fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen.

Penicillinoksydet som anvendes som utgangsmateriale ved nærværende fremgangsmåte kan avledes fra et salt av 6B-fenylacetamidopenicillansyre eller av 6B-fenoksyacetamidopenicillansyre som oppnåes f.eks. fra en fermenteringsprosess, ved forestring av karboksylgruppen i 3-stilling i penicillansyren og oksydasjon av svovelatomet i 1-stilling. Eventuelt kan penicillinoksydet oppnåes fra 6B-aminopenicillansyre ved acylering av aminogruppen i 6B-stillingen, forestring av karboksylgruppen i 3-stillingen og oksydasjon av .svovelet i I-stillingen.

Oksydasjonen kan-utfores som beskrevet av Chow, Hall og Hoover (J. Org. Chem. 1962, 2£, I38I). Penicillinforbindelsen blandes med det oksyderende middel i en mengde slik at minst et atom ak-tivt oksygen er tilstede pr. atom tiazolidinsvovel. Egnede oksy-da sjorismidler omfatter metaperjodsyre, pereddiksyre, monoperftal-syre, ..m-klorperbenzoesyre og t-butylhypokloritt, og sistnevnte brukes"fortrinnsvis i blanding med en svak base, f.eks. pyridin. Overskudd av oksydasjonsmidler kan fore til dannelsen av 1,1-di-oksyd." 1-oksydet kan oppnåes i a- og/eller B-form.

Acylgrupper i 6B-amino-stilling i penicillinoksydet kan være enhver onsket acylgruppe som er stabil under omleiringsbetingel-sene." •

Hensiktsmessig er acylgruppen i 66-stillingen en som oppnås i et peni-cillin fremstilt ved en fermenteringsprosess,' f.eks. fenylacetyl eller fehoksyacetyl. En slik gruppe er ikke alltid aen ønskede gruppe i cephalosporin-sluttproduktet, men denne kan innfores ved efterfblgende omdannelser som beskrives nedenfor. En annen gruppe som hensiktsmessig kan brukes er formylgruppen.

Eventuelt kan acylgruppen i 6B-stillingen i penicillinoksydet være den som onskes i cephalosporin-forbindelsen, f.eks. en tie-nylacetyl- eller fenylglyoksylylgruppe, eller den kan være en prekursor for den onskede acylgruppe, f.eks. en acylgruppe som inneholder en beskyttet funksjonell gruppe, slik som en beskyttet

■ aminogruppe. Et eksempel på en slik acylgruppe er en beskyttet o(j-aminofenylacetylgruppe ..

Den aminbeskyttende gruppe er hensiktsmessig en som efterpå kan

fjernes ved reduksjon eller hydrolyse uten .å påvirke resten av molekylet, særlig laktam- og 7B-amidobindingene i den re^irlte-. -rende cephalosporin-forbindelse. En liknende beskyttende- gruppe kan også anvendes, som den forestrende gruppe i 3-C00H-stillingen og -begge grupper kan samtidig; fjernes, som beskrevet nedenfor. En

-fordelaktig fremgangsmåte er å fjerne begge grupper i det siste '.trinn, i sekvensen.. Beskyttede grupper omfatter uretan,. arylmetyl ..: (f.eks. trityl)-amino, arylmetylenamino, sulfenylamino og ena-min-typer.. Slike grupper kan vanligvis fjernes, ved en eller flere... reagenser valgt fra for tynnede mineral.syrer, f.eks. fortynnet -saltsyre, konsentrerte, organiske syrer,. f.eks. konsentrert eddiksyre,. trifluoreddiksyre. og flytende hydrogenbromid ved meget lave temperaturer1, f.eks. -80°C. En hensiktsmessig beskyttende

'gruppe er den tertiære butoksykarbonylgruppe, som lett fjernes ved hydrolyse med. fortynnet mineralsyre, f.eks. fortynnet saltsyre,, eller fortrinnsvis med en sterk, organisk syre, (f.eks. maur syre eller trifluoreddiksyre), f.eks. ved en temperatur på 0-ifO°C, fortrinnsvis ved romtemperatur (15 - 25°C) . En annen hensiktsmessig beskyttende gruppe er 2,2,2-trikIoretoksykarbonyl-gruppen, som kan spaltes av med et middel slik som sink.i eddiksyre, maursyre, lavere alkoholer eller pyridin.

Estren av penicillansyren dannes fortrinnsvis med en alkohol eller fenol som lett kan spaltes av, f.eks. ved hydrolyse eller reduksjon, i et senere trinn og gir den derefter dannede ceph-3-em--forbindelse som den frie syre. Alkohol og fenolrester som lett kan spaltes av omfatter de som inneholder elektrontiltrek-kende substituenter, f.eks. sulforester og forestrede karboksyl-grupper, og disse rester kan spaltes av med alkaliske reagenser. Benzyl- og o-benzyloksyfenoksyestergrupper kan fjernes ved hydrogenolyse, skjont dette kan medfore katalysatorfor-giftning. En foretrukken metode for fjerning omfatter syrespaltning, og grupper som kan fjernes ved syrespaltning omfatter ada-mantyl, t-butyl, benzylrester slik som anisyl og restene av alka-noler som inneholder elektrondonorer i a-stillingen, slik som acyloksy, alkoksy, benzoyloksy, substituert benzoyloksy, halo-gen, alkyltio, fenyl, alkoksyfenyl eller aromatiske, heterocykli-ske forbindelser. Disse radikaler kan avledes fra benzylalkoho-ler slik som p-metoksybenzylalkohol, di-p-metoksyfenyImetanol, trifenyl-metanol, difenylmetanol, benzoyloksymetanol, benzoyl-metanol, p-nitrobenzylalkohol og furfurylalkohol.

Alkoholrester som lett kan spaltes av efterpå med et reduseren-de middel er de av 2,2,2-trihalogenetanol, f.eks. 2,2,2-triklor-etanol, p-nitrobenzylalkohol eller h-pyridyImetanol. 2,2,2-tri-halogenetylgrupper kan hensiktsmessig fjernes med sink/eddiksyre, sink/maursyre, sink/lavere■alkohol eller sink/pyridin eller med ■ kromholdige reagenser, p-nitrobenzylgrupper kan hensiktsmessig fjernes ved hydrogenolyse og ^-pyridylmetylgrupper kan hensiktsmessig fjernes ved elektrolytisk reduksjon.

Hvor estergruppen efterpå fjernes ved en med syre katalysert reaksj.on kan dette utfores ved å bruke maur syre eller trifluoreddiksyre (fortrinnsvis i forbindelse med anisol) eller eventuelt ved å bruke saltsyre, f.eks. i blanding med eddiksyre.

Det foretrekkes spesielt å anvende de penicillinoksyder som har en difenylmetoksykarbonyl-, en 2,2,2-trikloretoksykarbonyl-, en t-butoksykarbonyl-, en p-nitrobenzyloksykarbonyl-, benzoylmetok-sykarbonyl- eller p-metoksybenzybksykarbonylgruppe i 3-stilling ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen, fordi ceph-3-emr-forbindelsene som dannes fra estre av denne type ikke synes å undergå vesentlig <£v3 ^-><£i 2 isomerisering ved de-forestringsreaksjonen.

Hvor produktet fra omleiringen er en 7P-acylamido-ceph-3-em-forbindelse som.ikke har den onskede acylgruppe, kan 7B-acylamido-forbindelsen N-deacyleres, hvis onsket efter reaksjoner el-lers i molekylet, for å gi den tilsvarende 7B-amino-forbindelse, og sistnevnte acyleres med en egnet acyleringsreagens.

Metoder for N-deacylering av cephalosporin-derivater som har 7B-acylamidogrupper er kjent og en egnet metode består i å behandle en 7B-acylamidoceph-3-em-<1>+-karboksylsyreester med en imidhalogeniddannende komponent, omdanne imidhalogenidet som oppnåes på denne måte til iminoetoren og spalte denne. Hvis onsket kan estergruppen spaltes av ved hydrolyse eller hydrogenolyse for å gi ^-karboksylsyren. Egnede, lett fjernbare estergrupper er beskrevet foran.

Egnede imidhalogeniddannende komponenter omfatter syrehalogéni-der som er avledet fra fosforsyrene, og de foretrukne forbindelser er kloridene, slik som f.eks. fosforoksyklorid eller fosfor-pentaklorid.

Denne metode for N-deacylering er beskrevet mere detaljert i bel-gisk patent nr. 719.712.

N-deformylering av en 7B-formamidogruppe kan utfores med en mineralsyre ved en temperatur på -15 til 100°C, fortrinnsvis +15 til hO°C. En egnet reagens for N-deformyleringen er konsentrert saltsyre i metanol eller fortrinnsvis i dioksan eller tetrahydro-furan, da uonskede transforestringsreaksjoner,som har tendens til å inntreffe i metanol, derved unngåes.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, idet eksemplene 7-10 viser fremstilling av anvendte salter.

I eksemplene ble, med mindre annet er angitt, tynnlagskromatografi (TLC) utfort på silikagel under anvendelse av en blanding av benzen og etylacetat (-2:1) som utviklingsopplosningsmiddel- og fastleggelse av f lekkene-, med jod/azid-opplosning. ' . Eksempel 1. 2,2,2-trikloretyl-6p-fenylacetamidopenicillanat-lB-oksyd (9,61+ g, 20 mmol) , fenyldihydrogenfosfat (0,2M+ g, 1,<1>+ mmol) og pyridin ( 0, llk ml, 1,<1>+ mmol) ble kokt under tilbakelopskjoling i tort peroksydfritt dioksan (50 ml), og'kondensatet ble fort gjennom en kolonne av et desikkerende middel (Woelm basisk aluminiumoksyd 30 g).for det fores tilbake til reaksjonsflasken. Forlopet av reaksjonen ble fulgt av TLC. Ef.ter 8 timers tilbakeldpsbe-handling var intet utgangsmateriale tilbake. Oppløsningen ble kjolt til ca. 30°C og helt-i vann (82,5 ml) under omroring. Det faste stoff ble isolert ved filtrering, vasket med vann (100 ml) og den fuktige blanding slemmet opp med en 3:1 blanding av etanol/vann (30 ml). Det faste stoff ble filtrert fra, vasket med 3:1 etanol/vann (30-ml) og torket i vakuum ved <l>f0°C og man fikk 2,2,2-trikloretyl-3-metyi77p-f enylacetamido-ceph-3-em-'+-karbok-sylat. (7,396 g, 80,6. %' a. v det teoretiske), s.p. 159-60°C (korrigert),- /i7D + 5V° (c, 0,8 i-C<HCl>3), Amaks< (etanol) 26h nm (^m --129). . Eksempel " 2 .

2,2,2-trikloretyl-6B-.fen<y>lace.tamidopenicillanat-lB-oksyd (19,28 g^ 1+0 mmol), pyridiriium-2,2,2-rtrikloretyldihydrogenfosfat (0,<1>+9<1>+ g, 1,6 mmol) og pyridin (0,13 ml,.1,6 mmol) ble tilbakelopsbehandlet i dioksan (96,<1>+ ml) som beskrevet i eksempel 1. Reaksjonen var'fullendt efter 5i" time. Den kjolte opplosning ble helt i omrort vann (150..ml).' Det faste stoff ble isolert ved filtrering og den fuktige blanding slemmet opp med isopropylalkohol (<1>+1,5 nil). Det faste stoff ble filtrert fra og vasket med en 2,3:1 blanding av isopropylalkohol til vann (50 ml oppslemningsvask, 75 ml fortrengningsvåsk) torket ved <1>+0° i vakuum og

ga 2,2,2-triklorétyl-3-metyl-7p-fenylacetamidoceph-3-em-<l>+-kar-boksylat (15,22 g, 82$ av "det teoretiske), s.p. 161 - k°C (korrigert /a7D + 9+ ° (c, 0,8" i-CHCl3); <*>maks (etanol) 261+ nm (e^. 13?-,5).

Eksempel 3.

2,2,2-trikloretyl-6B-fenylacetamidopenicillanat-lB-oksyd (9,6<*>+ g; 20 mmol) og pyridinium-^-nitrofenyldihydrogenfosfat (0,298 g; 1

mmol) hie tilbakelopsbehandlet i dioksan (50 ml) som beskrevet i eksempel 1.

Efter 6-g- times tilbakelopsbehandling ble opplosningsmidlet fordampet under redusert trykk og resten revet med

metanoldenaturert etanol (10 ml). Blandingen ble lagret ved 0° i 2 dager. Det faste stoff ble filtrert fra, vasket med etanol (10 ml oppslemningsvask, 10 ml fortrengningsvask), tørket i vakuum ved 40°C og ga 2, 2,2-trikloretyl-3-metyl-7B-fenylacetamido-ceph-3-em-!+-karboksylat (6,71 g; 72,3 % av det teoretiske), s.p. 162 - 6°C (korrigert) /<x7D'+ 53,^° (c, 1,0 i CECh^ \aks. <etanol> 26h nm «M)..

Et annet utbytte (0,7 g; 7,5 % av det teoretiske) ble oppnådd

ved konsentrering av de samlede etanol-mor luter s.p. 160-5° (korr.) /<«7>D <+> 53,5° )(c, 0,9 i CHC13) \aks> (etanol) 26^ nm (E^m 135,8).

Eksempel h .

2,2,2-trikloretyl-6B-fenylacetamidopenicllanat-lp-oklsyd (9,6^ g$ 20 mmol) og pyridinium-2-klormetyl-i+-nitrof enyldihydrogenf osf at (0,277 g; 0,8 mmol) ble tilbakelopsbehandlet i dioksan (50 ml)

som beskrevet-i eksempel 1. Reaksjonen var fullendt efter 5 timer. Den kjolte opplosning ble helt i omrort vann (82,5 ml). Produktet ble isolert på samme måte som beskrevet i eksempel 3

og ga, efter torking ved <1>+0°C i vakuum, 2,2,2-trikloretyl-3-metyl-7B-fenylacetamido-ceph-3-em-^-karboksylat (7,30 g; 78,5 % av det teoretiske), s.p. 160-163°C (korrigert), /a7D<+> 52,3° (c, 0,6 i CHC<1>3}'<*>maks. (etan0l) 26h nm (Elcm 135).

Eksempel 5. 2,2,2-trikloretyl-6B-fenylacetamidopenicillanat-lB-oksyd (100 g;

0,2076 mol), pyridinium-2,2,2-trikloretyldihydrogenfosfat (3,8<*>+

g; 12,5 mmol) ble tilbakelopsbehandlet i dioksan (500 ml) som-beskrevet i eksempel 1. Reaksjonen var fullendt efter 6-g- time. Pro-

duktet ble isolert på den måte som er be.skrevet i eksempel 2

og ga 2,2,2-trikloretyl-3-metyl-7B-fenylacetamido-ceph-3-em-^f-karboksylat (79,3 g; 82,3" % av det teoretiske), s.p. 161 - h°C (korrigert) /a7D + 52° (c, 0,5 i CHCl^), A #k (etanol) 26k nm (Egmi3i,5)r

Eksempel 6.

2,2,2-trikloretyl-6B-fenylacetamidopenicillanat-IB-oksyd (100 g; 0,2076 mol), pyridinium-2,2,2-trikloretyldihydrogenfosfat (3,8U-g; 12,5 mmol) ble tilbakelopsbehandlet i dioksan (500 ml) som beskrevet i eksempel 1. Efter fullendelse av reaksjonen ble den kjolte blanding i lopet av 20 minutter tilsatt til omrort vann (1 liter). Det resulterende faste stoff ble fjernet ved filtrering, vasket med vann og torket ved h0°C i vakuum og ga 2,2,2-trikloretyl-3-metyl-7p-fenylacetamidoceph-3-em-^-karboksylat som et svakt gult- fast stoff (95 g; 98 % av det teoretiske), s.p. 152-5°C (korrigert), /g7D + 59,8° (c, 0,6 i CHC13) , ^maks> (etanol), 26^ -nm (E^m 123) .

Eksempel 7.

Ortofosforsyreester salter

. 2, 2, 2- trikloretyldihydrogenfosfat- monopyridinsalt

En opplosning av 2,2,2-trikloretyldihydrogenfosfat (^60 g) i isopropyleter (2 1) ble rort om og pyridin (160 ml) ble tilsatt fra en dråpetrakt i lopet av 15 minutter, derpå ble det faste stoff isolert ved filtrering, vasket med isopropyleter (500 ml), torket ved h0°C- i vakuum og ga 2,2,2-trikloretyldihydrogen-fosfatpyridinsalt (580 g; 93,6 % av det teoretiske). Omkrystallisasjon fra etanol ga et renset materiale (39 + g; 68 % 1s gjen-vinning), s.p. 101 - 103°C

Funnet: C, 27,3; H, 3,0; N, <>>+,5; Cl, 3^,2.

C^O^NPC^ krever: C, 27,3; H, 2,9; N, h, 5; Cl, 3^,5 %.

De folgende salter ble fremstilt på liknende måte.

Eksempel 11.

Eksempel 1 ble gjentatt under anvendelse av kinollnlumfenyldihy-drogenfosfat (fremstilling angitt i eksempel 8) (0,606^ g; 2

mmol). Reaksjonstiden var 7-g- time. Opparbeidelsen ble utfort på liknende måte og ga 2,2,2-trikloretyl-3-metyl-7B-fenylacet-

amidoceph-B-em-^-karboksylat (6,88 g; 7^,9 % av det teoretiske} s.p. 160-162°C (korrigert), /o?D + 53,2° (c, 0,8 i CHCl^; Åmaks (etanol) 26h nm. (E^ 128,2). & S*

Eksempel 12. Omsetning av 2,2,2-trikloretyl-6B-fenylacetamido-penicillanat-lB-oksyd (9,5^ g; 20 mmol), a-naf tyldihydrogenf osf at (225" mg; 1

mmol) og pyridin (79 mg; 1 mmol) under betingelser som i eksempel 1 og opparbeidelsesmetode som i eksempel 2 ga 2,2,2-triklor-etyl-3-metyl-7@-fenylacetamidoceph-3-em-1+-karboksylat (6,5 g;

70 % av det teoretiske), s.p. 161-3°C (korrigert); /g7D<+> 53,7°

(c, 0,8 i CHC13); (etanol) 2&+ nm (E^m 132).

Eksempel 13.

Omsetning av 2,2,2-trikloretyl-6B-fenylacetamido-penicillanatiB-oksyd ( 9, 6h g; 20 mmol), o-karboksyfenyldihydrogenfosfat (218 mg;

1 mmol) og pyridin (79 mg; 1 mmol) under betingelser som i eksempel 1 og opparbeidelsesmetode som i eksempel 2 ga 2,2,2-tri-kloretyl-3-ne tyl-7B-f enylacetåmidoceph-3-em-lf-karboksylat (6,7

g; 72,2 % -av det teoretiske), s.p. 15^ - 9°C (korrigert).; /a7D

+ 53,6° (c, 0,8 i CHC13); Amaks> (etanol) 2( h nm; (E^ 130).

Eksempel lh .

En gjentagelse av eksempel 13 under anvendelse av mere pyridin (157 mg; 2 mmol) ga 2,2,2-trikloretyl-3-metyl-7B-fenylacetamido-ceph-3-em-^-karboksylat (6,7 g; 72,2 % av det teoretiske), s.p. 155 - 9°C (korrigert); Z«7D + 5S^° (c, 0,8 i CHC13) \aks>. (etanol) 2( h nm; (E^m 133) .

Eksempel 15.

2,2,2-trikloretyl-6B-fenylacetamidopenicillanat-lB-oksyd (9,63 g; 20 mmol) ble oppvarmet under tilbakelop i dioksan (50 ml) med 2-klormetyl-^-nitrof enyldihydrogenf osf at (21<*>+ mg; 0,8 mmol). Efter 8 timer, efter at reaksjonen var fullendt, ble oppløsningen kjblt og helt i omrort vann (82, 5 ml). Det faste stoff ble filtrert fra og vasket med isopropanol/vann (2,3:1),(1 oppslemningsvask 125 ml og 1 fortrengningsvask 60 ml). Efter torking ble det faste stoff (7,6 g; 81,8 %, s.p. 155 - 9°C (korrigert)) vasket igjen med eter (30 ml) og torket i vakuum over natten for å gi 2,2,2-trikloretyl-3-metyT-73-fenylacetamidoceph-3-em-<l>+-karboksy-lat (7,0 g; 7C % av det teoretiske), s.p. 160-62°C (korrigert), /a7D + 53,3°C (c, 0,8, CHC13) *maks> (EtOH) 26<1>+ nm, E^m 132.

Eksempel 16.

2,2,2-trikloretyl-6S-fenylacetamidopenicillanat-16-oksyd (100 g; 0,208 mol) og 2,2,2-trikloretyldihydrogenfosfat (3,8<1>+ g; 0,08 mol ekvivalent) ble kokt under tilbakelop i dioksan (500 ml). Reaksjonen var fullendt efter 10-jjr time. Blandingen ble kjolt og helt i vann, og det resulterende rå produkt slemmet opp med vann-dig isopropylalkohol / torket i vakuum og ga 2,2,2-triklor-etyl-3-metyl-7B-fenylacetamidoceph-3-em-1+-karboksylat (76 g; 78,9$ av det teoretiske), s.p. 157-59°C (korrigert), / aj^ + 5^°

(c, 0,8 i CHC13), Amaks> (EtOH) 26<1>+ nm, E^m I3M-.

Eksempel 17.

Til 2,2,2-trikloretyl-6-Bfenylacetamidopenicillanat-lB-oksyd ( 9, 6k g, 20 mmol) i dioksan (50 ml) ble tilsatt l+-nitrofenyldi-hydrogenfosfat C+38 mg, 2 mmol) og oppløsningen ble tilbakelopsbehandlet på en slik måte at det kondenserte dioksan lop ned gjennom en kolonne av basisk aluminiumoksyd (30 g) for det vendte tilbake til reaksjonskaret. Efter 6 timer ble oppløsnin-gen dekantert og fordampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble revet med varm etanol (10 ml), og oppløsningen kjolt over natten.

Det faste stoff ble filtrert fra, vasket med etanol (oppslemning 10 ml, fortrengning 10 ml) , torket i vakuum ved <1>+0°C til konstant vekt og ga 2,2,2-trikloretyl-3-metyl-7B-fenylacetamido-ceph-3-em-<i>+-karboksyiat (5,65 g; 60,8 % av det teoretiske), s.p.. 16l-6°C:,/o7D<+> 51° (CHC13, 0,9); <*>maks. 26<1>+ nm, E^m 136 (etanol) .

Eksempel 18.

Til 2,2,2-trikloretyl-6B-fenylacetamido-penicillanat-lB-oksyd (19,28 g, 1+0 mmol) i dioksan (100 ml) ble tilsatt pyridin (158 mg, 2 mmol) og pyridinium-l+-nitrof enylhydrogenf osf at (596 mg, 2 mmol) og den omrorte oppløsning ble tilbakelopsbehandlet i 6-g-time på en slik måte at de kondenserte dioksandamper rant gjennom en kolonne av basisk aluminiumoksyd (30 g) for de vendte tilbake til reaksjonskaret.

Opplosningen ble- tilsatt dråpevis'og- under omroring til vann (165 ml), og det resulterende bunnfall- ble filtrert fra, vasket med Tann/ torket'i vakuum ved <l>+0°C til konstant vekt og ga et utbytte på 17,^3 g (9^ %)• Det totale rå produkt ble slemmet opp to ganger med en 7:3 isopropanol:vann-blanding (53 ml) og fortrengningsvasket på filtret to ganger med en liknende blanding (25 ml). Det faste stoff ble torket i vakuum ved ^C^C til konstant vekt og ga ■2, 2,2-trikloretyl-3-metyl-7B-fenylacet-amidoceph-3-em-lf-karboksylat, s.p. 160-3°C; /o7D 5^,8 (CHCl^, °>6) 5 *maks.. ?( h nm> Elfm 13Q'2 '(etanol) .

Eksempel 19.

Til 2,2, 2-trikloretyl--6p-f enylacetamido-penlcillanat-ip-oksyd

(9,6^ g; 20 mmol) 1'dioksan (50 ml) ble tilsatt bis-(V-nitrofenyl )hydrogenf osf at (3^+0 mg,.1.mmol) og opplosningen ble tilba-kelopsbehandiet på en slik må'te\ at de kondenserte dioksandam--per rant gjennom en kolonne av aluminiumoksyd for de vendte tilbake til reaksjonskaret.. Opplesningen ble tilbakelopsbehandlet i 3 lA time, dekantert. og fordampet til torrhet under-redusert

trykk. Resten ble revet med etanol ' (10- ml), kj ølt ..og det faste-■ stoff filtrert fra, . yasket med etanol-.(.5 ml oppslernning, 5 ml'.for^-trengning)/ torket i vakuum ved ^O^ til konstant vekt og-ga gi 2,2, 2-trikloretyl-3-metyl-7P-fenylacetamidoceph-3-em-1+-kar-boksylat .(2,88- g; 31,1 '% av det'teoretiske) , s.p. 161A0C., /a7D 53,6° (CHC13, 0j8), Amaks/26^ nm E^m 137,8 (etanol).

Eksempel 20.

Til 2,2,2-trikloretyl-6p-fenylacetamidopenicillanat-ip-oksyd (8,57g,17,8 mmol) i dioksan (<1>+3-ml) ble tilsatt bis(p-nitrofenyl)hydrogenfosfat (303 mg,0,89 mmol) og pyridin (70,^ mg, 0,89 mmol), og opplosningen ble tilbakelopsbehandlet i 9 timer på en slik måte at de kondenserte' dibksandamper lop gjennom en kolonne av basisk aluminiumoksyd (30 g) for de vendte tilbake til reaksjonskaret. Opplosningen ble fordampet til torrhet under redusert trykk, resten revet med varm etanol (10 ml) og kjølt over natten. Det faste stoff -ble filtrert fra,vasket med etanol (10 ml oppslemning, 10 ml fortrengning) og torket i vakuum ved.<!>+0°C til konstant vekt for å gi 2,2,2-trikloretyl-3-metyl-7B-fenylacet-amidoceph-3-em-l+-karboksylat (3,9^8 g, k2 % %) , s.p. 162-5°C, . /a7D 52,8° (CHC13, 1,0), Amaks_ 26h nm 13^ (etanol).

Eksempel 21.

p-metoksybenzyl-66-fenylacetamidopenicillanat-16-oksyd (9,^1 g, 20 mmol), monopyridinium-2,2,2-trikloretyldihydrogenfosfat (0,665 g, 2,16 mmol) og pyridin (0,316 g, k mmol) ble kokt under tilbakelop i tort peroksyd-fritt dioksan (200 ml), slik at kon-densatet passerte gjennom molekylsikter (Linde 4A, 1,6 mm : ho g) for det vendte tilbake til reaksjonsflasken. TLC (benzen-etylacetat 1:1) viste at intet utgangsmateriale var tilstede efter 16 timer. Opplosningen ble kjolt og dioksanet ble fordampet under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra kokende metanol (225 ml) og ga kremfarvede nåler av p-metoksybenzyl-3-metyl-7p-fenylacetamidoceph-3-em-^-karboksylat (6,70 g, 7h, 0%), s.p. 151-<1>53° </>§<7>D <+> 39° (c, 0,82 i CHC13), Amaks> (etanol) 226 nm (E^J 365) og 268 nm (E^<*> 170). Fordampning av filtratet og krystallisasjon av resten fra metanol (15 ml) ga et annet utbytte (0,50 g, 5,5 %), s.p. A8-153°C /o7D + 36° (c, 1,13 CHCI3), \naks. (etanol) 226 nm .(E^ 3^9) og 268 nm (E^m 158).

Claims

Fremgangsmåte ved fremstilling av 7/?-acylamido-3-metyl-ceph-3-em-4-karboksylsyreestere med den generelle formel

hvori R er en under foreliggende reaksjonsbetin-gelser stabil acylgruppe, og R<1> en vanlig, lett av- spaltbar rest av en alkohol eller fenol, ved omleiring av en é/J-acylamido-penicillansyre-l-oksydester med den generelle formel ved høyere temperatur i et inert løsningsmiddel og i nærvær av en katalysator, karakterisert ved at man anvender som katalysator a. en forbindelse med den generelle formel hvor R" er. en fenyl-, 4-nitrofenyl-, 2-karboksy-fenyl-,2-kiormetyl-^-nitrofenyl-, ai-naftyl- eller trikloretylgruppe, eller b..en forbindelse med- den generelle formel hvor R"' betyr en 4-nitrofenylgruppe, eller c. et salt, som dannes av pyridin, kinolin, isokinolin, benzimi-dazol eller et lavere alkylderivat derav og en av de under a. og b. nevnte forbindelser, hvorunder saltet også kan dannes in situ i reaksjonsblandingen, i en mengde på 0,01 til 0,2 mol pr. mol penicillinsulfoksydester.