DE2011351C3

DE2011351C3 - Verfahren zur Herstellung von 7 beta- Acylamido-3- methyl- ceph-3-em-4carbonsäureestern

Info

Publication number: DE2011351C3
Application number: DE19702011351
Authority: DE
Inventors: William Pinner; Wetherill Lewis Aubrey North Wembley; Middlesex Graham (Großbritannien)
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1969-12-05
Filing date: 1970-03-10
Publication date: 1976-01-29

Description

CH₃
COOR'

CH₃

COOH

und Cepham besitzt die folgende Struktur:

in der R eine unter den Reaktionsbedingungen stabile Acylgruppe und R' ein üblicher, leicht abspaltbarer Rest eines Alkohols oder Phenols ist. durch Umlagerungeines 6,;-Aeylamido-penicillansäure-1-oxvdesters der alluemeinen Formel

(11)

RNH

t
S ,

CH₃

COOR-

bei erhöhter Temperatur in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Katalysators. dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator

A. eine Verbindung der allgemeinen Formel

OH

OP-OR'
OH

in der R" eine Phenyl-. 4- Nitrophenyl-, 2-Carboxyphenyl-. 2-ChlormethyI-4-nitrophenyl-, a-Naphthyl- oder Trichloräthylgruppe ist, oder
B. eine Verbindung der allgemeinen Formel

OR "

OP-OH

OR"

in der R'" eine 4-Nitrophenylgruppe bedeutet, oder

C. ein Salz, das aus Pyridin, Chinolin, Isochinolin, Benzimidazol oder einem niederen Alkylderivat davon und einer der unter A und B genannten Verbindungen gebildet wird, wobei das Salz auch in situ im Reaktionsgemisch gebildet werden kann, in einer Menge von 0,01 bis 0,2 Mol pro Mol des Penicillinsulfoxydesters verwendet.

(vgl. .f. A. C. S., 1962, 84, 3400. und J. Chem. Soc, 1965, 5031). Der Ausdruck »Cephem« bezieht sich auf das Grundcepham-Skelett mit einer einfachen Doppelbindung.

Cephalosporin-Antibiotika besitzen großes Interesse, da eine Anzahl von ihnen wertvolle Eigenschaften in der Behandlung von Infektionen aufweisen, die durch pathogene Bakterien erzeugt werden, und von denen einige gegenüber anderen Antibiotika resistent sind. Penicillin-Verbindungen werden heutzutage in größeren Mengen im Industriemaßstab hergestellt als Cephalosporin-Verbindungen, und mit dem allmählichen wachsenden Interesse an Cephalosporin-Verbindungen ist es sehr wünschenswert, ein alternatives Verfahren zur Herstellung der letzteren zur Verfügung zu haben, wie ein einfaches Verfahren, um penicillinartige Verbindungen in Cephalosporine überzuführen.

Die Erfindung befaßt sich somit mit der Umwandlung von 6/1-Acylarnidopenicillansäure-l-oxydestern in 7/i - Acylamido - 3 - methylceph - 3 - cm - 4 - carbonsäureester.

In der US-Patentschrift 32 75 626 wird ein allgemeines Verfahren zur Herstellung antibiotischer Verbindungen, einschließlich der Cephalosporine, beschrieben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Penicillinsulfoxydester unter sauren Bedingungen aul eine Temperatur von etwa 100 bis etwa 175⁰C erwärmt wird, wobei jedoch keine befriedigenden Ausbeuten erhalten werden.

Gegenstand der Erfindung ist nunmehr ein verbessertes Verfahren zur Umlagerung von 6/i-Acyl· amido-penicillansäure-1-oxydestern (im folgender zur Vereinfachung als Penicillinoxyd bezeichnet) ir 7/7- Acylamido- 3-methyl-ceph- 3-em ^-carbonsäureester, das leicht durchgeführt werden kann, wirt schaftlich arbeitet und zu Verbindungen mit großei Reinheit führt. Es wurde gefunden, daß die Um lagerung in guten Ausbeuten durch bestimmte Säurer und bestimmte ihrer Derivate erreicht wird, die al: Salze oder Komplexe vorliegen. Es ist nicht in jeden Fall sicher, ob sie wahre Salze oder Komplexe sind Der Einfachheit halber werden sie als Salze beschrie ben, obgleich der Ausdruck »Salze« mit »Komplexen· ausgetauscht werden kann. Weiterhin können unte den Reaktionsbedingungen das Salz oder der Komple: in dissoziierter Form vorliegen.

20 Ii 351

Die Erfindung betrifft also ein Verfahren air Herstellung von 7^-Acylamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäureestern der allgemeinen Formel

RNH

-N

COOR'

in der R eine unier den Reaktionsbedingungen stabile Acylgruppe und R' ein üblicher, leicht abspaltbarer Rest eines Alkohols oder Phenols ist, durch Umlagerung eines o/i-Acylamido-penieillansäure-l-oxydesters der aligemeinen Formel

RNH

CH,

COOR'

bei erhöhter Temperatur in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Katalysators, das dadurch gekennzeichnet ist. daß man als Katalysator

A. eine Verbindung der allgemeinen Formel

OH

OP-OR''

OH

in der R eine Phenyl-. 4-Nitrophenyl-. 2-Carboxyphenyl-. 2 - Chlormethyl ·■ 4 - nitrophenyk «-Naphthyl- oder Trichloräthylgruppe ist. oder

B. eine Verbindung der allgemeinen Formel

OR'"
OP-OH
OR'"

in der R'" eine 4-Nitrophenylgruppe bedeutet, oder

C. ein Salz, das aus Pyridin. Chinolin. Isochinolin. Benzimidazol oder einem niederen Alkylderivat davon und einer der unter A und B genannten Verbindungen gebildet wird, wobei das Salz auch in situ im Reaktionsgemisch gebildet werden kann, in einer Menge von 0,01 bis 0,2 Mol pro Mol des Penicillinsulfoxydestcrs verwendet.

Beispiele für durch niedere Alkylderivate substituierte Basen, die zur Bildung der Salze (C) verwendet werden können, sind «-, ;>- und ^-Picoline und 2- und 4-Methylchinoline.

Die Salze für Verwendung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren können sich von Mengen der Säure und der Base ableiten in solcher Weise, daß eine oder mehrere der sauren Funktion(en) genau durch die Base neutralisiert ist. Im allgemeinen wird es bevorzugt, Moläquivalente der Base und der Säure zu verwenden. Gewünschtenfalls können jedoch molare Verhältnisse — anders, als sie angegeben sind — verwendet werden. Beispielsweise kann eine geringere als molare Menge der Stickstoffbase verwendet werden, so daß zusätzlich zu dem Salz der Katalysator etwas freie Säure enthält. Alternativ kann man mehr als die molare Menge der Stickstoffbase verwenden, wobei ein Salz gebildet wird, dessen durchschnittliche Zusammensetzung einem Material entspricht, das zwischen einem mono- oder di-(Stickstoffbase)-Salz liegt. Die Base kann im Überschuß über der gesamten molaren Menge liegen, die erforderlich ist, um die saure Funktion(en) zu neutralisieren, aber sie sollte nicht in zu großem Überschuß verwendet werden, z. B. sollte sie nicht in Mengen verwendet werden, die einen Smolaren Überschuß und mehr betragen.

Das optimale Verhältnis der Säure/Base hängt von verschiedenen Faktoren, wie der Art der Säure und der Base, wie auch der Art des Penicillinoxyds ab. Das optimale Verhältnis kann durch einfache Vorversuche und Experimente bestimmt werden. Ein wichtiges erfindungsgemäß verwendetes Salz ist Pyridinium-2,2,2-trichloräthyldihydrogenphosphat.

P;is erfindungsgemäße Verfahren wird zweckdienlich in einem organischen Lösungsmittel ausgeführt, da man die Reaktionsbedingungen wie die Temperatur genauer regulieren kann. Im allgemeinen ist das Penkillkioxyd in einem organischen Lösungsmittel gelöst. Das Lösungsmittel sollte gegenüber den bei dem Verfahren verwendeten Penicillinoxyd und gegenüber dem durch das Verfahren gebildeten Cephalosporin praktisch inert sein.

Lösungsmittel, die verwendet werden können, schließen solche ein. die in der US-Patentschrift 32 75 626 und in anderen Publikationen, in denen die Umlagerungsreaktionen beschrieben werden, erwähnt sind. Jedoch schließen besonders geeignete Lösungsmittel Ketone ein, die von 75 bis 12OC (beispielsweise 100 bis 120' C), Ester, die von 75 bis 140'C (beispielsweise 100 bis 130 C) sieden, Dioxan und Diäthylenglycoldimethyläther (Diglyme). Beispiele für solche Ketone und Esler. die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, sind aliphatische Ketone und Ester, die einen geeigneten Siedepunkt haben, wie Äthylmethylketon, Isobutylmethylketon, Methyln-propylketon, n-Propylacetat, n-Butylacctat, Isobutylacetat, sek.-Butylacetat und Diäthylcarbonat.

Die Zeit, die erforderlich ist, um optimale Ausbeuten bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zu erhalten, hängt von dem besonders verwendeten Lösungsmittel ab. Die Umlagerungen werden zweckdienlich bei dem Siedepunkt des gewählten Lösungsmittels ausgeführt, und für solche Lösungsmittel, die in dem niedrigeren Teil des angegebenen Bereichs sieden, sind entsprechend längere Reaktionszeiten, beispielsweise bis zu 48 Stunden, erforderlich, verglichen mit den Lösungsmitteln, die bei höheren Temperaturen sieden. Umlagerungen in Dioxan erfordern im allgemeinen Zeiten von 3 bis 24 Stunden, vorzugsweise 5 bis 12 Stunden, um optimale Ergebnisse zu erhalten, wohingegen Umlagerungen, die in Methylisobutylketon ausgeführt werden, im allgemeinen 1 bis X Stunden erfordern. Die Ausbeuten bei der Umlagerung hängen, aber in geringerem Maße von der Konzentration des Katalysators in dem Lösungsmittel ab. So sind entsprechend längere Reaktionszeiten für niedrigere Konzentrationen des Kataly-

iators erforderlich. Im allgemeinen erfordern saure Katalysatoren längere Reaktionszeiten als die entsprechenden Salze mit Stickstoffbasen.

Es ist besonders bevorzugt, Dioxan als das organische Lösungsmittel zu verwenden. Penicillinoxyde können in diesem Lösungsmittel in hohen Konzentrationen gelöst werden, und im allgemeinen fällt die Ausbeute mit Zunahme uer Konzentration bis zu Konzentrationen im Bereich von 35% nicht ab.

Die Menge des verwendeten Katalysators liegt bei 0,01 bis 0,2 Mol/Mol des Penicülinoxyds; ein bevorzugter Katalysatoranteil ist 0,06 Mol/Mol.

Der bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Katalysator zeigt während der Umlagerung relativ geringe Farbe, verglichen mit ähnlichen Umlagerungen, die in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie einer Kohlenwasserstoffsulfonsäure, ausgeführt werden. Nebenprodukte, die im allgemeinen durch solche sauren Katalysatoren gebildet werden, treten nur in einem geringeren Ausmaß mit den hierin beschriebenen Katalysatoren auf. Die Verwendung von Salzen im besonderen hat den praktischen Vorteil, daß unter bevorzugten Bedingungen es nicht nötig ist. Entfärbungsmittel und säurebindende Mittel vor Entfernung des Reaktionslösungsmittels zu verwenden.

Der geeignete Zeitraum für eine besondere Reaktion kann bestimmt werden, indem man die Reaktionslösung mit einem oder mehreren der folgenden Verfahren prüft:

1. Dünnschichtchromatographie, beispielsweise an Silicagel. wobei eine 2: 1-Mischung von Benzol und Äthylacetat zum Entwickeln verwendet wir.! und die Flecken durch Behandlung mit einer Jod Azicilösung sichtbar gemacht werden "(Russell, Nature. I960. 186. 788). Wo z. B. als Ausgangsmaterial der 2,2.2-Trichloräthylester des 6,; - Phenylacetamidopenicillansäure-l,;-oxyds verwendet wird, zeigt das Produkt (Rp 0.64) eine orangebraune Farbe, wohingegen das Ausgangsmaterial (R_H 0.5) eine dunkclgelbe Farbe aufweist.

2. Bestimmung der Rotation nach geeigneter Verdünnung der Rcaktionsmischung mit beispielsweise Chloroform. Verwendet man das gleiche Ausgangsmaterial wie in I. so fallt die Rotation auf ungefähr ¹ , bis ungefähr ' ₄ des ursprünglichen Wertes ab.

3. Bestimmung des Ultraviolett-Spektrums der Probe einer Reaktionsmischung. die geeignet mit Äthylalkohol verdünnt wurde. Vervendet man das gleiche Ausgangsmalerial wie in 1, so steigt der berechnete Wert für Ι;|'^ bei 264 ηm auf etwa 100 bei einer erfolgreichen Reaktion. Absorptionsmaxima bei höheren Wellenlängen sind vorzugsweise niedrig oder nicht vorhanden. Diese Bestimmung kann man nicht anwenden, wenn ketonische Lösungsmittel als Reaktionsmedium verwendet werden.

Obgleich zufriedenstellende Ausbeuten erreicht werden, wenn man die Reaktion unter üblichem Rückfluß ausführt, kann es möglich sein, die Ausbeuten zu verbessern, indem man ein Fntwässerungs- bzw. Trocknungsmittel (beispielsweise Aluminiumoxyd, Calciumoxyd. Natriumhydroxyd oder Molekularsiebe) verwendet, das gegenüber dem Lösungsmittel inert ist und das in den Rücklauf eingeschaltet wird, um das während der Reaktion gebildete Wasser zu entfernen. Alternativ kann das während der Reaktion gebildete Wasser entfernt werden, indem man eine Fraktionierkolonne verwendet, wobei das gebildete Wasser durch fraktionierte Destillation entfernt wird.

Nach Beendigung der Reaktion kann der Katalysator entweder vor oder nach dem Einengen der Reaktionsmischung tntferp.t werden. Wenn das Reaklionslösungsmittel mit Wasser mischbar ist. kann das Salz durch einfaches Waschen entfernt werden. Auf der anderen Seite besieht, wenn das Reaktionsmedium mit Wasser löslich ist, eine passende Reiniiiungsnieihude darin, das Reaktionslösungsmiitel 711 entfernen (dies kann man durch Destillation unter vermindertem Druck erreichen) und dann den Rückstand durch übliche Verfahren, beispielsweise Chromatographie an Silicagel. zu reinigen.

Wurde ein saurer Katalysator bei dem erfindungs- «emäßen Verfahren verwendet, ist es wünschenswert, diesen zu entfernen, bevor man die Reaktionsmischung konzentriert. Wie zuvor kann der Katalysator, wenn das Reaktionslösungsmittel mit Wasser mischbar ist, durch einfaches Waschen entfernt werden.

Andererseits, wenn das Reaktionsmedium mit Wasser mischbar ist. besteht ein einfaches Verfahren zur Entfernung des sauren Katalysators darin, die Reaktionsmischung mit fcinverteiltcm Neutralisationsmittel, wie Calciumcarbonat oder Magnesiumoxyd, zu behandeln und danach in Gegenwart einer Filterhilfe zu filtrieren. Das Reaktionslösungsmittel wird dann entfernt, zweckdienlich unter vermindertem Druck, und der Rückstand wird durch übliche Verfahren, beispielsweise durch Chromatographie an Silicagel. gereinigt.

Es wurde jedoch gefunden, daß der Grad der Umwandlung, der durch das erfindungsgemäße Verfahren erreicht wird, so sein kann, daß schwierige Reinigungsverfahren vermieden werden und daß das Produkt in einer im wesentlichen reinen Form isoliert werden kann, indem man die Rcaktionsmischung in Wasser gibt, das Produkt abfiltriert und es gewünschtenfalls weiter durch Umkristallisation oder Aufschlämmen in einem geeigneten Lösungsmittel reinigt.

Verwendet man beispielsweise ein Monopyridiniumsalz einer (gemäß A) monosubstituierten Phosphorsäure in Dioxanlösung. so ist es nur nötig, das Lösungsmittel abzudampfen und das Produkt aus einem geeigneten Lösungsmittel zu kristallisieren, um in hoher Ausbeute ein im wesentlichen reines Produkt zu erhalten.

Ein Schritt zur Entfärbung durch Behandeln mit Aktivkohle kann verwendet werden. Dies ist jedoch im allgemeinen unter den bevorzugten Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht nötig.

Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete Pcnicillinoxyd kann von einem Salz einer 6/f-Phenylacetamidopenicillansäurc oder von einer 6/i-Phenoxyacetamidopcnicillansäure abstammen, die beispielsweise durch ein Fermentationsverfahren, Veresterung der Carboxylgruppe in der 3-Stellung der Penicillansäure und Oxydation des Schwefciatoms in der !-Stellung erhalten wurden. Alternativ kann das Penicillinoxyd aus 6/>'-Aminopenicillansäure durch Acylierung der Aminogruppe in der 6/f-Stcllung, Veresterung der Carboxylgruppe in der 3-Stellung und Oxydation des Schwefels in der 1-Stellung erhalten werden.

Die Oxydation kann ausgeführt werden, wie es von (how, Hall und H ο ο ν e r (J. Org. Chcm., 1962, 27, 13Kl) beschrieben ist. Die Penieillinvcrbindung wird mit dem Oxydationsmittel in einer Menge gemischt, so daß mindestens 1 Atom aktiver Sauerstoff pro Atom Thiozolidinschwcfcl vorhanden

ist. Geeignete Oxydationsmittel schließen Metaperjodsäure, Essigsäure, Monoperphthalsäure, m-Chlor- ■ perbenzosäure und tert.-Butylhypochlorit ein, wobei das letztere vorzugsweise in einer Mischung mit einer schwachen Base, beispielsweise Pyridin, verwendet wird. Ein Überschuß an Oxydationsmittel kann zu der Bildung von 1,!-Dioxyd führen. Das I-Oxyd kann in der «- und/oder /y-Fortn erhalten werden.

Acylgruppen in der 6/i-Aminostellung des Penicillinoxyds können jede unter den Umlagerungsbedingungen stabile Acylgruppen sein.

Zweckdienlich ist die Acylgruppe in der 6/i-Stellung die eines Penicillins, das durch ein Fermentatio sverfahren erhalten wurde, beispielsweise die Phenylacetyl- oder Phenoxyacetylgruppe. Solch eine Gruppe kann nicht die gewünschte Gruppe in dem Cephalosporin-Endprodukt sein, aber diese kann durch weiter unten beschriebene Umwandlungen eingeführt werden. Eine andere Gruppe, die zweckdienlich verwendet werden kann, ist die Formylgruppe.

Alternativ kann die Acylgruppe in der 6/i-Stellung des Penicillinoxyds die sein, die in der Cephalosporin-Verbindung gewünscht wird, beispielsweise eine Thienylacetyl- oder Phenylglyoxylylgruppe, oder sie kann eine Vorstufe Tür die gewünschte Acylgruppe sein, beispielsweise eine Acylgruppe, die eine geschützte funktioneile Gruppe, wie eine geschützte Aminogruppe, enthält. Ein Beispiel einer solchen Acylgruppe ist eine geschützte u-Aminophenylacetylgruppe.

Die Aminschutzgruppe ist zweckdienlich eine, die nachfolgend durch Reduktion oder Hydrolyse entfernt werden kann, ohne daß der Rest des Moleküls, besonders die Lactam- und 7/i-Amidobindungen der entstehenden Cephalosporin-Verbindung, angegriffen werden. Eine ähnliche Schutzgruppe kann als Vercsterungsgruppe in der 3-COOH-Stellung verwendet werden, und beide Gruppen können gleichzeitig, wie unten beschrieben, entfernt werden. Ein vorteilhaftes Verfahren besteht darin, daß man beide Gruppen in der letzten Stufe des vielstufigen Verfahrens entfernt. Geschützte Gruppen schließen ein Urethan-. Arylmethyl (beispielsweise Trity!)-amino-, Arylmethylenamino-, Sulfenylaminogruppen und Enaminarten. Solche Gruppen können im allgemeinen durch eins oder mehrere Reagenzien entfernt werden, die ausgewählt werden aus verdünnten Mineralsäuren, beispielsweise verdünnter Chlorwasserstoffsiiure, konzentrierten organischen Säuren, beispielsweise konzentrierte Essigsäure. Trifluoressigsäure und flüssigem Bromwasserstoff bei sehr niedrigen Temperaturen, beispielsweise -80 C. Eine geeignete Schutzgruppe ist die tert.-Butoxycarbonylgruppe, die leicht durch Hydrolyse mit verdünnter Mineralsäure, beispielsweise verdünnter Chlorwasscrstoffsäure. oder vorzugsweise mit einer starken organischen Säure (beispielsweise Ameisensäure oder Trifluoressigsäure) entfernt werden kann, beispielsweise bei einer Temperatur von 0 bis 40^rC, vorzugsweise bei Zimmertemperatur (15 bis 25'C). Eine andere passende Schutzgruppe ist die 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe, die durch Zink in Essigsäure, Ameisensäure, niedrigen Alkoholen oder Pyridin. abgespalten werden kann.

Der Ester der Penicillansäure wird mit einem Alkohol oder Phenol gebildet, der leicht abgespalten werden kann, beispielsweise durch Hydrolyse oder Reduktion, bei einer späteren Stufe, um die nachfolgend gebildeten Ceph-3-em-Verbindungen als die freie Säure zu liefern. Alkohol und Phenolreste, die leicht abgespalten werden können, schließen solche ein, die elektronenanziehende Substituenten enthalten, beispielsweise Sulfogruppen und veresterte Carboxylgruppen. Diese Gruppen können nachfolgend durch alkalische Reagenzien abgespalten werden. Benzyl und auch o-Ben2:yloxyphenoxyestcrgruppen können durch Hydrogenolyse abgespalten werden, obgleich hierbei Vergiftung des Katalysators auftreten kann. Ein bevorzugtes Verfahren zur Entfernung schließt Spaltung mit Säure ein, und Gruppen, die durch saure Spaltung entfernt werden können, schließen ein Adamantyl-, tert.-Butyl-, Benzylreste, wie die Anisylgruppe und die Reste von Alka_vnolen, die Elektrondonaloren in der «-Stellung enthalten, wie Acyloxy-, Alkoxy-, Benzoyloxy-, substituierte Benzoyloxygruppen, Halogenatome, Alkylthio-, Phenyl-, Alkoxy phenyl-oder aromatische heterocyclische Gruppen. Diese Reste können sich von Benzylalkoholen, wie p-Methoxybenzylalkohol, dip-Methoxyphenylmethanol, Triphenylmethanol, Diphenylmethanol.BenzoyloxymethanoKBenzoylmethanol, p-Nilrobenzylalkohol und Furfurylalkohol ableiten.

Alkoholreste, die nachfolgend leicht durch ein Reduktionsmittel abgespalten werden können, sind solche eines 2.2.2-Trihalogenäthanols. beispielsweise 2,2,2-Triehlorälhanol, p-Nitrobenzylalkohol oder 4-Pyridylmethanol. 2,2.2 - Trihalogenäthylgruppen können zweckdienlich durch Zink/Essigsäure, Zink/Ameisensäure. Zink/nicdrig-Alkohol oder Zink/Pyridin odei durch Chrom(11 )-Reagenzien entfernt werden; p-Nitrobenzylgruppen weiden zweckdienlich durch Hydrogenolyse entfernt, und 4-PyridylmethyIgruppen werden zweckdienlich durch elektrolylische Reduktion entfernt.

Wo die Estergruppe nachfolgend durch eine säurekatalysierte Reaktion entfernt wird, kann dies erreich: werden, indem man Ameisensäure oder Trifluoressigsäure (vorzugsweise in Verbindung mit Anisol) oder alternativ Chlorwasserstoffsäure, beispielsweise in Mischung mit Essigsäure, verwendet.

Es ist besonders bevorzugt, bei dem erfindungsgemäßen Verfahren solche Penicillinoxyde zu verwenden, die eine Diphenylmethoxycarbonyi-, eine 2,2,2 - Trichloräthoxycarbonyl-. eine tert. - Butoxycarbonyl-, eine ρ - Nitrobenzyloxycarbonyl-. eine Benzoylmethoxycarbonyl- oder eine p-Melhoxybenzyloxycarbonylgruppe in der 3-Stcllung besitzen, da die Ceph-3-em-Verbindungen. die aus Estern dieser Art gebildet werden, keine bemerkenswerte . 1³—» I² Isomerisation bei der Esterspaltungsreaktion einzugehen scheinen.

Wo das Produkt der Umlagerung eine 7/j-Acylainido-ccph-3-em-Verbindung ist, die nicht die gewünschte Acylgruppe enthält, kann die 7^-Acylamido-Verbindung N-entacyliert werden, gewünscritenfalls nach Umsetzungen an sonstigen Stellen des Moleküls, wobei die entsprechende 7p'-Aminoverbindung gebildet wird, und die letztere kann mil einem geeigneten Acylierungsmittel acyliert werden

Verfahren zur N-Deacylierung von Cephalosporinderivaten, die eine 7/)'-Acyiamidogruppe besitzen, sind bekannt, und ein geeignetes Verfahren besteht darin, daß man einen 7^-Acylamidoceph-3-em-4-carbonsäureester mit einem Imidhalogenid bildenden Mittel behandelt, das so erhaltene Imidhalogenid in den Iminoäther überfuhrt und den letzteren zersetzt. Gewünschtenfalls kann die Estergruppe durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abgespalten werden, wobei

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die 4-Carbonsüure entsteht. Geeignete, leicht entfernbare Estergruppen sind oben beschrieben.

Geeignete Imihalogenid bildende Mittel schließen ein Säurehalogenide, die sich von Phosphorsäuren ableiten, die bevorzugten Verbindungen sind die Chloride als solche, beispielsweise Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentaehlorid

Dieses Verfahren der N-Deacylierung ist in größeren Einzelheiten in der belgischen Patentschrift 7 19 712 beschrieben.

Die N-Deformylierung einer 7/7-Formamidogruppc kann mit Mineralsäure bei einer Temperatur von - 15 bis 100⁰C, vorzugsweise +15 bis 40°C, bewirkt werden. Ein passendes Reagens für die N-Deformylierung ist konzentrierte Chlorwasserstoffsäure in Methanol oder vorzugsweise in Dioxan oder Tetrahydrofuran, da unerwünschte trans-Veresterungsreaktionen, die in Methanol auftreten können, hierbei vermieden werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. In den Beispielen ist, wenn nicht anders angegeben, die Dünnschichtchromatographie (TLC) an Silicagel ausgeführt, wobei man eine Mischung von Benzol und Äthylacetat (2:1) als Entwicklungsmittel verwendete und die Flecken mit Jod/Azidlösung sichtbar machte.

Beispiel 1

2,2,2 - Trichloräthyl - 6/> - phcnylacetamidopenicillanat-1/^-oxyd (9,64 g; 2OmMoI), Phenyldihydrogenphosphat (0,244 g; 1,4 mMol) und Pyridin (0,114 ml; l,4mMol) wurden in trockenem peroxydfreiem Dioxan (50 ml) am Rückfluß zum Sieden erhitzt, und das Kondensat wurde durch eine Säule von Entwässerungs- bzw. Trocknungsmittel (basisches Aluminiumoxid 30 g) geleitet, bevor es in den Reaktionskolben zurückgeführt wurde.

Der Reaktionsverlauf wurde mit TLC verfolgt. Nach 8 Stunden Erhitzen am Rückfluß blieb kein Ausgangsmaterial mehr zurück. Die Lösung wurde auf etwa 30⁰C gekühlt, in Wasser (82,5 ml) unter Rühren gegeben. Der Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser (100 ml) gewaschen, und der feuchte Filterkuchen wurde in einer 3:1-Mischung von Äthanol/Wasser (30 ml) aufgeschlämmt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit 3: 1 Äthanol/Wasser (30 ml) gewaschen und im Vakuum bei 40'C getrocknet, wobei man das 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl- 7β - phenylacetamido - ceph - 3 - em - 4 - carboxylat erhielt (7,396 g; 80,6% der Theorie) Fp. 159 bis 160⁰C (korr.), [«]„ + 54° (c 0.8 in CHCl₃); /,„„ (Äthanol) 264 ηm (E'l = 129).

Beispiel 2

2,2,2 - Trichloräthyl - 6/ϊ - phenylacetamidopenicillanat-M-oxyd (19,28 g; 4OmMoI), Pyridinium-2,2,2-trichloräthyl-dihydrogenphosphat (0,494g; l,6mMol) und Pyridin (0,13ml; 1,6mMol) wurden in Dioxan (96,4 ml) wie im Beispiel 1 beschrieben, am Rückfluß erwärmt. Die Reaktion war nach 5'/₂ Stunden beendet.

Die gekühlte Mischung wurde in gerührtes Wasser (150 ml) gegeben. Der Feststoff wurde durch Filtration isoliert und der feuchte Filterkuchen in Isopropylalkohol (41,5 ml) aufgeschlämmt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit einer 2,3: 1-Mischung Isopropylalkohol zu Wasser (50 ml Lösung zum Aufschlämmen, 75 ml zum Waschen) gewaschen und bei 40⁰C im Vakuum getrocknet, wobei man das 2,2,2-Trichloräthyl - 3 - methyl · 7/j - phenylacetamidoceph - 3 - em-4-carboxylat erhielt. (15, 22 g; 82% der Theorie), Fp. 161 bis 164 C(korr.) [u], + 54 (r 0,8 in CHCl₃); /,„„ (Äthanol) 264 nm (E|* 132,5).

B e i s ρ i c I 3

2,2,2 - Trichloräthyl - 6/< - phcnylaoetamidopenicillanat-l,;-oxyd (9,64 g; 2OmMoI) und Pyridinium-4-nitrophenyldihydrogenphosphat (0,298 g: I mMol) wurden in Dioxan (50 ml) wie im Beispiel 1 beschrieben, am Rückfluß erhitzt.

Nach 6'/₂stündigem Erhitzen am Rückfluß wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit warmem industriellem BrennspiriUis (10 ml) verrieben. Die Mischung wurde bei 0^rC 2 Tage aufbewahrt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Brennspiritus (10 ml Aufschlämmlösungsmittel und 10 ml Austauschlösungsmittel) gewaschen und im Vakuum bei 40 C getrocknet, wobei man das 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7/i-phenylacetamido-ceph-3-em-4-carboxylat (6,71 g; 72,3% der Theorie) erhielt. Fp. 162 bis 166 C (korr.), [«]„ + 53,4~ (c 1,0 in CHCl₃) >._iax (Äthanol) 264nm (Ei* 13,6).

Eine zweite Charge (0,7 g; 7,5% der Theorie) wurde durch Konzentration der vereinigten Brennspiritus-Mutterlaugen erhalten, Fp. 160 bis 165 C (korr.), r«]₀ 4- 53,5 (tO,9 in CHCl₃) /., _lx (Äthanol) 264 nm (Ei:; 135,8).

B e i s ρ i e I 4

2,2.2- Trichloräthyl - 6/i- phenylacctamidopenicillanat-1/i-oxyd (9,64 g; 2OmMoI) und Pyridinium-2 - chlor - methyl - 4 - nilrophenyldihydrogenphosphat

(0,277 g; 0,8 mMol) wurden in Dioxan (50 ml) wie im Beispiel I beschrieben, am Rückfluß erwärmt Die Reaktion war nach 5 Stunden beendet. Die gekühlte Lösung wurde in gerührtes Wasser (82,5 ml) gegeben. Das Produkt wurde auf ähnliche Weise, wie im Beispiel 3 beschrieben, isoliert, wobei man nach dem Trocknen bei 40" C im Vakuum das 2,2,2-Trichloräthyl - 3 - methyl - Tp - phenylacetamido - ceph-3-em-4-carboxylat erhielt (7,30 g; 78,5% der Theorie), Fp. 160 bis 163 C (korr.), [«],. +52 3° (c-,6 in

CHCl₃), Ä_max (Äthanol) 264 nm (E^ 135).

Beispiel 5

2,2,2 - Trichloräthyl - 6(1 - phenylacelamidopenicillanat-l/,'-oxyd (100g; 0,2076 Mol), Pyridinium-2,2,2-

trichloräthyldihydrogenphosphat (3,84 g; 12,5 mMol) wurden in Dioxan (500 ml), wie im Beispiel 1 beschrieben, am Rückfluß erhitzt. Die Reaktion war

■ nach 6¹Z₂ Stunden beendet. Das Produkt wurde in der Art, wie es im Beispiel 2 beschrieben ist, isoliert, wobei man das 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7^-phenylacetamido - ceph - 3 - em - 4 - carboxylat erhielt (79,3 g; 82,3% der Theorie), Fp. 161 bis 164°C (korr.), [«]r + 52° (c0,5 in CHCl,) /.,„„ (Äthanol) 264 nm "J* 131,5).

Beispiel 6

2,2,2 - Trichloräthyl - 6,f - phenylacetamidopenicillanat-1/i-oxyd (100g; 0,2076 Mol), Pyridinium-2,2,2-trichloräthyldihydrogenphosphat (3,84 g; 12,5 mMol) wurden in Dioxan (500 ml). wie im Beispiel 1 beschrieben, am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die gekühlte Mischung während 20 Minuten zu gerührtem Wasser (1 1) zugefügt. Der

itstehende Feststoff wurde durch Filtration entfernt, it Wasser gewaschen und im Vakuum bei 40 C !trocknet, wobei man das 2,2,2 - Trichlorathylmethyl-7//-phenylacetamidoceph-3-cm-4-carboxylat s schwachgelben Feststoff erhielt (95 g; 98% der heorie), Fp. 152 bis 155 C (korr., [V|„ +59.8 0,6 in CHCl.,) /. ., (Äthanol) 264 nm (E^_n. 123).

Beispiel 7

IO

Orthophosphorsaurecstersalze

2,2,2-Trichloräthyldihydrogenphosphatmonopyridinsalz

Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyldihydrogcnihosphat (460 g) in lsopropyliither (2 1) wurde gerührt.

und Pyridin (160 ml) wurde aus einem Tropftrichter während 15 Minuten zugegeben, dann wurde der Feststoff durch Filtration isoliert, mit lsopropyliither (500 ml) gewaschen und bei 40" C im Vakuum getrocknet, wobei man das 2,2,2-Trichloräthyldihydrogenphosphat-pyridinsalz erhielt (58Og; 93.6% der Theorie). Umkrislallisation aus Äthanol lieferte die Verbindung (394 g; 68"/» Wiedergewinnung), Fp. 101 bis 103¹¹C.

Analyse fur C₇H₁₁O₄NPCI,;

Berechnet ... C 27.3. H 2,9, N 4,5, Cl 34,5%;
gefunden .... C 27.3, H 3,0, N 4,5, Cl 34.2%.

Die folgenden Salze wurden auf analoge Weise hergestellt.

Salze von

R — O — P — OH

ί OH

Tabelle 1

Beispiel
Nr.

Säure R

B;isc Lösungsmittel

Phenvl

NO

CH₂Cl

Tabelle I (Fortsetzung)

Bf!-	SaI?	C (korr.l	125	gefunden	H
spiel	Fp-		138	C	4.7
		bis	135	59.3	3,8
8	123	bis		41,8	3.8
9	137	bis	44.4
10	131

Cl

10,

Chinolin

Pyridin Pyridin

4.4 7,7 9.3 Formel

Aceton

A ceton

berechnet
C H

_tO₄NP 59,4
M₂PCl

44,3

C₁₂H₁₂O_nN₂PCl 41.6

_hN,P

4,7
3,5
3,7

Cl

10,2 8,1
9,4

Beispiel 11

Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei man Chinolinphenyldihydrogenphosphat (Darstellung vgl. Beispiel 8) (0,6064 g; 2 mMol) verwendete. Die Reaktionszeit war 7¹Z₂ Stunden. Die Aufarbeitung erfolgte in ähnlicher Weise, wobei man das 2,2,2-Trichloräthyl^-rnethyl^i-phenylacetarnidoccph^-em^-carb- oxylat (6,88 g: 74.9% der Theorie). Fp. 160 bis 162° C (korr.), [α]ρ + 53,2^C (cO,8 in CHCl₃); /.„,„ (Äthanol) 264 nm (E^_n, 128,2) erhielt.

Beispiel 12

Umsetzung von 2.2,2 - Trichloräthyl - 6/i- phenylacetamidopenicillanat -1 /«' - oxyd (9,54 g; 20 mMol), α - Naphthyldihydrogenphosphat (225 mg; ImMoI) und Pyridin (79 mg; 1 mMol) unter den Bedingungen des Beispiels 1 und der Aufarbeitung, wie im Beispiel 2, lieferte 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7^-phenylacetamidoceph - 3 - em - 4 - carboxylat (6.5 g; 70°/c der Theorie), Fp. 161 bis 162°C (korr.). O]₁, + 53,7^:

0.8 in CHCl₃):

(Äthanol) 264 ηm (EJ* 132)

13

Beispiel

Umsetzung von 2.2,2 - Trichloräthyl - 6/( - phenyl acetamido-penicillanat- l/i-oxyd (9,64 g; 20 mMol ο - Carboxyphenyldihydrogenphosphat (218 mg 1 mMol) und Pyridin (79 mg; 1 mMol) unter de Bedingungen des Beispiels 1 und die Aufarbeitun gemäß Beispiel 2 lieferte 2,2,2-Trichloräthyl-3-methy 7/i-phenylacctamidoceph-3-em-4-carboxylat (6,7 j

72,2% der Theorie), Ι·"ρ. 154 bis 159 C (korr.l. [«], + 53,6 (<0,8 in CHCl,); /.„„„ (Äthanol) 264 nm (E! X 130).

Beispiel 14

Wiederholung des Beispiels 13. wobei man Pyridin (157 mg; 2 mMol) verwendete, lieferte 2,2.2-Trichloräthyl - 3 - methyl - 7// - phenylacetamidoceph - 3 - ein-4-carboxylat (6.7 g: 72.2% der Theorie). Fp. 155 bis 159 C (korr.). [«] + 54.4 IcO.H in CHCI,); /.,„„ (Äthanol) 264 nm (EU 133).

Beispiel 15

2,2.2 - Triehloriithyl - 6/i - phcn vlacetamidopenieillanal-l//-oxyd (9.63 g; 2OmMoI) wurde unter Rückfluß in Dioxan (50 ml) mit 2-Chlormethyl-4-nitrophcnyldihydrogenphosphat (214 mg; 0.8 mMol) erwärmt. Nach 8 Stunden war die Reaktion beendigt. Die Lösung wurde gekühlt und in gerührtes Wasser (82.5 ml) gegeben. Der Feststoff wurde abnitriert, mit Isopropanol/Wasser (2.3:1 Lösungsmittel zum Aufschlammen 125 ml und Lösungsmittel zum Ersatz 60 ml) gewaschen. Nach Trocknen des Feststoffes (7.6 g: 81.8%, Fp. 155 bis 159 C (korr.) wurde der Feststoff mit Äther (30 ml) zurückgewaschen und im Vakuum über Nacht getrocknet, wobei man das 2.2.2 - Tricliloräthyl - 3 - methyl - 7/ί - phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat (7.0 g: 76% der Theorie). Fp. 160 bis 162 C (korr.). [-*]· + 53.3 (c 0,8. CHCl,) /. _v (Äthanol) 264 nm. E|l 132 ihicil.

Beispiel 16

2.2.2 - Tricliloräthyl - 6,; - phcnyUicclamidopenicülanal-l/.'-oxyd (K)Og': 0.208 Mol) und 2.2.2-Trichloräthyldihydrogenphosphat (3.84 g: 0.08 Moläquivalente) \vi: ,!en unter Rückfluß in Dioxan (500 ml) zum Siede.1 erhitzt. Die Reaktion war nach lO'.-s Stunden beendet. Die Mischung wurde abgekühlt und in Wasser gegossen, und das entstehende Rohprodukt wurde mit wäßrigem Isopropanol aufgeschlämmt und im Vakuum getrocknet, wobei man das 2.2.2-Trichloiäthyl - 3 - methyl - 7/ί - phenyl - aeelamidoceph-3-em-4-carboxylat erhielt (76 g: 78.9% der Theorie). Fp. 157 bis 159 Clkorr.). [„]., +54 (c 0.8 in CHCl,). ;.,„„_v (Äthanol) 264 nm, E]^_n 134.

Beispiel 17

Zu 2.2.2 - Trichloräthyl - 6/1 - phenylacetamidopenicillanat-l/.'-oxyd (9.64 g: 2OmMoI) in Dioxan (50 ml) fügte man 4-Nitrophenyldihydrogenphosphat (438 mg. 2 mMol) und erwärmte die Lösung auf solche Weise, daß das kondensierte Dioxan durch eine Säule von basischem Aluminiumoxid (30 g) lief, bevor es in das Reaktionsgefäß zurückgeführt wurde. Nach 6 Stunden Erhitzen am Rückfluß wurde die Lösung dekantiert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit warmem Brennspiritus (10 ml) verrieben und die Lösung über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt.

Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Brennspiritus gewaschen (aufgeschlämmt 10 ml. Ersatz 10 ml) und im Vakuum bei 40^: C bis zum konstanten Gewicht setrocknet, wobei man das 2,2,2 - Trichloräthyl-3-methyl-7/i-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat erhielt (5.65 g; 60,8% der Theorie). Fp. 161 bis 166 C. [«]„ + 5Γ (CHCI₃. 0.9) A_11111x 264 nm. EJ * 136 (Äthanol).

Beispiel IH

Zu 2,2.2 - Trichloiäthyl - 6/; - phenylaeetamidopenicillanat-l/.'-oxyd (19.28 g, 40 mMol") in Dioxan (100 ml) wurde Pyridin zugefügt (158 mg. 2 mMol) und Pyridinium - 4 - nittophenylhydrogenphosphat (596 mg, 2 mMol). und die gerührte Lösung wurde 6' 2 Stunden am Rückfluß erhitzt auf solche Weise, daß die kondensierten Dioxandämpfe durch eine Säule mit basischem Aluminiumoxyd (30 g) geleitet wurden, bevor sie in das Reaktionsgefäß zurückgeführt wurden.

Die Lösung wurde unter Rühren in Wasser (165 ml) getropft, und der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert. mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 40 C auf ein konstantes Gewicht getrocknet, wobei man eine Ausbeute von 17.43 g (94%) erhielt. Das gesamte Rohprodukt wurde zweimal mit einer 7 : 3-Mischung von Isopropanol: Wasser (53 ml) aufgeschlämmt und zweimal auf dem Filter mit einer ähnlichen Mischung (25 mi) gewaschen. Dur Feststoffwurde im Vakuum bei 40' C bis zum konstanten Gewicht getrocknet, wobei man das 2.2.2-Trichloräthyl - 3 - methyl - 7,·; - phenylacetamidoceph - 3 - etn-4-carboxylat erhielt. Fp. 160 bis· 163 C. [«],- 54,8 (CHCl₃, 0,6): ;.,„„_v 264 nm. E^, I3O.2 (Äthanol).

Beispiel 19

Zu 2.2.2 - Trichloräthyl - 6₍; - phenylacctamidpenicillanat-1/i-oxyd (9.64 g. 2OmMoI) in Dioxan (50 ml) wurden Bis - (4 - nitrophcnyl) - hydrogcnphosphat (340 m; I mMol) zugefügt und die Lösung am Rückfluß auf solche Weise erhitzt, daß die kondensierten Dioxandämpfe durch eine Säule von Aluminiumoxyd geleitet wurden, bevor sie in das Reakiionsgefä" zurückgeführt wurden. Die Lösung wurde 31' ₄ Stunden am Rückfluß erwärmt, dekantiert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Brennspiritus (10 ml) verrieben, im Kühlschrank aulbewahrt, und der Feststoff wurde abfiltriert, mit Brennspiritus (5 ml zum Aufschlämmen und 5 ml zum zweiten Aufschlämmen) gewaschen und im Vakuum bei 40 C getrocknet bis zum konstanten Gewicht, wobei man das 2.2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7/i-phenylacetamidoccph-3-em-4-carboxyiat erhielt (2.88 c: 31.1% der Theorie). Fp. 161 bis 164" C. [>],. 53.6"· (CHCl.,. 0.8), ?._max 264 nm. E','1 137.8 (Äthanol).

Beispiel 20

Zu 2.2.2 - Trichloräthyl - 6/; - phcnylacctamidopenicillanat-l/;-oxyd (8.57 g. 17.8 mMol) in Dioxan (43 ml) fügte man Bis-(p-nitrophenyl)-hydrogenphosphat (303 mg, 0,89 mMol) und Pyridin (70,4 mg, 0,89 mMol) und erhitzte die Lösung 9 Stunden am Rückfluß auf solche Weise, daß die kondensierten Dioxandämpfe durch eine Säule von basischem Aluminiumoxyd (30 g) geleitet wurden, bevor sie in das Reaktionsgefaß zurückgeführt wurden. Die Lösung wurde zur Trockne unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand wurde mit warmem Brennspiritus (10 ml) verrieben und über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Der Feststoff wurde abfiltircrt. mit Brennspiritus (10 ml zum Aufschlämmen. 10 m! zum zweiten Aufschlämmen) gewaschen und irr Vakuum bei 40° C bis zum konstanten Gewicht getrocknet, wobei man das 2,2.2-Trichloräthyl-3-mcthyl 7/.' - phenylacetamidoceph - 3 - em - 4 - carboxylat crhieli

η 948 g 42 5%), Fp. 162 bis 165° C, [«], 52,8° (CHCl₃, ,hi 264nm Ei* 134 (Äthanol).

,hi / 264nm Ei*

i,vj) '-max

134 (Äthanol).

Beispiel 21

ρ - Methoxybenzyl - 6fi - phenylacetamidopenicillant-lrf-oxvd (9,41g, 2OmMoI), Monopyridinium-

Tj j - tnciliuiauijiiuiujrue!» _v, _D,

?76~mMol) und Pyridin (0,316 g, 4mMol) wurden unter Rückfluß in trockenem, peroxydfreiem Dioxan ic (200 ml) zum Sieden erhitzt, wobei das Kondensat durch Molekularsiebe (40 g) geführt wurde, bevor es in das Reaktionsgefäß zurückgeleitet wurde. Die Dünnschicht - chromatographische Untersuchung (Benzol-Äthylacetat: 1:1) zeigte, daß nach 16 Stunden kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden 'var. Die Lösung wurde gekühlt, und das Dioxan wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus siedendem Methanol (225 ml) kristallisiert, wobei man blaßgelbe Nadeln von p-Methoxybenzyl-3-methyl-7/i-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat erhielt (6.70 e. 74.0%). Fp. 151 bis 153°C,|>]s +39° (c 0,82 in CHCl₃), λ^_χ (Äthanol) 226 nm (E|7„ 365) und 268 nm (El*. 170). Eindampfen des Filtrats und Kristallisation des Rückstandes aus Methanol (15 ml) lieferte eine zweite Charge (0,50 g, 5,5%), Fp. 148 bis 153°C. [«]„ + 36° (c 1,13 CHCl₃), X^₁ (Äthanol) 226 nm (E^ 349) und 268 nm (El* 158).

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 7/i-Acylamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäureestern der allgemeinen Formel

RNH

Die in der Beschreibung erwähnten Verbindungen werden in bezug auf Penicillansäure und Cepham bezeichnet.

Penicillansäure besitz: die folgende Struktur: