DE2065234A1

DE2065234A1 - Salze aus einer stickstoffbase und einer substituierten phosphorsaeure

Info

Publication number: DE2065234A1
Application number: DE2065234*A
Authority: DE
Inventors: William Graham; Lewis Aubrey Wetherill
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1969-12-05
Filing date: 1970-03-10
Publication date: 1973-01-04
Also published as: US3725397A; DE2065234B2; JPS4929076B1; DE2011351B2; ZA701631B; IE35277L; BR6915235D0; BE747120A; YU58370A; CH549052A; YU36381B; HU185764B; SU735170A3; JPS5234639B1; HU167758B; SE409116B; NL7003359A; FR2075879A1; NL158498B; DE2011351A1

Description

Glaxo laboratories Limited, Greenford, Middlesex, Großbritannien

Die vorliegende Erfindung befaßt sich, mit einem verbesserten Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinverbindungen. Insbesondere, befaßt sich die Erfindung mit" der Umwandlung von penicil linartigen Verbindungen in cephalofjporinartige Verbindungen.

Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung werden in bezug auf Penicillansäure und Cepham bezeichnet.

Penicillansäure besitzt die folgende Struktur:

COOH

und Cepham besitzt die folgende StrukturS

0-

geändert gemaö β.» •ingegangen am ..^

7 8

209881/0746

II

ORIGINAL WSPECTED

206523A

(vergl. J.A.C.S.1962, 84, 3400 und J.Chem.Soc. 1965, 5031). Der Ausdruck "Cephem" bezieht sich, auf das Grundeepham-Skelett mit einer einfachen Doppelbindung.

Cephalosporin-Antibiotika besitzen großes Interesse, da eine Anzahl von ihnen wertvolle Eigenschaften in der Behandlung von Infektionen aufweisen, die durch pathogene Bakterien erzeugt werden, und von denen einige gegenüber anderen Antibiotika resistent sind. Penicillin-Verbindungen werden heutzutage in größeren Mengen im Industriemaßstab hergestellt als Cephalosporin-Verbindungen, und mit dem allmählichen wachsenden Interessein Cephalosporin-Verbindungen ist es sehr wünschenswert, ein alternatives "Verfahren zur Herstellung der letzteren zur Verfügung zu haben, wie ein einfaches Verfahren, um penicillinartige Verbindungen in Cephalosporine überzuführen.

Die Erfindung befaßt sich somit hauptsächlich mit der Umwandlung von öß-Acylamidopeniclllansäure-i-oxydes^ern in 7ß-Aeylamido-3-methyleeph-3-em-4-carbonsäureestern.

In der U.S.-Patentschrift 3 275 626 wird ein allgemeines Verfahren zur Herstellung antibiotischer Verbindungen, einschließlich der Cephalosporine, beschrieben, das dadurch gekennzeichnet ist, das ein sogenanntes Penicillinsulf oxy3 unter sauren Bedingungen auf eine (Temperatur von ca. 100⁰C bis ca. 175⁰C erwärmt wird.

Es ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ein verbessertes Verfahren zur Umlagerung von Penicillin-Verbindungen in Cephalosporin-Verbindungen zu liefern. Es wurde gefunden, daß die Umlagerung in guten Ausbeuten durch bestimmte Säuren und bestimmte ihrer Derivate erreicht wird, die als Salze oder Komplexe vorliegen. Es ist nicht in jedem Fall sicher, ob sie wahre Salze oder Komplexe sind. Der Einfachheit halber werden sie als Salze beschrieben, obgleich der Ausdruck "Salze" mit "Komplexen" ausgetauscht werden kann. Weiterhin können unter den Reaktionsbedingungen das Salz oder der Komplex in dissoziierter ij'orm vor-

209881/0746

_ 3 —

liegen.

Gemäß einer Ausführungsf orm der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von 7ß-Acyiamido-3-methylceph-3-em-4-carbonsäureestern geliefert, was dadurch gekennzeichnet ist, daß ein öß-Acylamidopenicillansäure-i-oxydester (der im folgenden der Einfachheit halfter als Peniciliinbxyd bezeichnet wird) in Gegenwart eines Katalysators, ausgewählt aus mono-O-substituierter Orthophosphorsäure, einer _O,O-di(aryl-substituierte) Orthophosphorsäure, einem SaIa aus einer Stickstoffbase, die einen pkb-Wert von nicht geringer als 4 "besitzt, und einer mono-O-.ßubstituierten Orthophosphorsäure oder einer OtQ-di(aryl-substituierten) Orthophosphorsäure, wobei das Salz in situ in der Reaktionsmischung gebildet werden kann, oder einer Mischung von zwei oder mehreren dieser Katalysatoren umgelagert wird.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist vorteilhaft, verglichen mit der Verwendung von Orthophosphorsäure, wenn man die Leichtigkeit und Wirtschaftlichkeit des Verfahrens und/oder die erhöhten Ausbeuten betrachtet. Weiterhin liefert das erfindungsgemäße Verfahren Endprodukte von hoher Reinheit.

Die mono-O-substituierte Orthophosphorsäure kann ein""äXiphatisches, araliphatisches oder Aryldihydrogenphosphat sein, dessen aliphatische, araliphatische oder Arylgruppe eine Kphlenwasserstoffgruppe sein kann, beispielsweise eine Alkylgruppe, wie

Phenyl*
eine niedrige Alkylgruppe, eine alkylgruppe, wie eine Phenyl-

niedrig-alkylgruppe oder eine Phenylgruppe, oder so eine Kohlenwasserstoff gruppe kann durch ein oder mehrere Atome oder Gruppen, wie ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe, substituiert sein. Beispiele von Aryldihydrogenphosphaten schließen ein Phenyldihydrogenphöspbat, p-Nitrophenyldihydrogenphosphat und 2-Chlormethyl-4-nitrophenyldihydrogenphosphat, während ein Beispiel für ein aliphatisches Dihydrogenphosphat 2,2,2-Trichloräthyldihydrogenphosphat ist.

20988-1 /Π'/ /i{i

ö_}O-di(aryl-substituierte) Orthophosphorsäure kann durch Phenylgruppen oder durch Phenylgruppen substituiert sein, die ihrerseits wieder durch ein oder mehrere Atome oder Gruppen, wie ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe, substituiert sind. Ein Beispiel für ein Diary!hydrogenphosphat ist Bis-(4-ni,trophenyl)-hydrogenphosphat.

Die Stickstoffbase kann entweder anorganischer oder organischer Natur sein. Der Ausdruck "Stic'kstoffbase" wird hier der Einfachheit halber als Ausdruck für eine basische Verbindung verwendet, die Stickstoff enthält und die ebenfalls andere Heteroatome, beispielsweise Sauerstoff, enthalten kann. Im allgemeinen werden jedoch organische Amine bevorzugt. Basen, die verwendet werden können, haben einen pKb-Wert für die Protonierung von nicht weniger als 4 (d.h. in Wasser bei 25°C bestimmt). Die Base kann eine polyfunktionelle Base sein, die eine Stickstoff-Punktion mit einem solchen pKb-Wert für die erste Protonierungsstufe besitzt. Die Basen besitzen vorzugsweise einen pKb-Wert im Wasser von nicht geringer als 7.

Die organischen Basen können primär, sekundär oder tertiär sein; es wird jedoch bevorzugt, schwache tertiäre organische Basen zu verwenden. Beispiele von solchen tertiären organischen Basen sind die ungesättigten heterocyclischen Basen, wie Pyridin, Chinolin, Isochinolin, Benzimidazol und Homologe und/oder substituierte Derivate davon, beispielsweise die alkyl-substituierten Pyridine und öhinoline, wie ü-,ß- und ir-Picoline und 2- und 4-Methyl-

chinoline. Andere substituierte heterocyclischen Basen, die verwendet werden können, schließen solche ein, die durch Halogen (beispielsweise Chlor oder BromJTÄcyl (beispielsweise Porrnyl oder Acetyl), Acylamido (beispielsweise Acetamido)j Cyano, Carboxy, Aldoxymino und ähnliche substituiert sind.

Andere organische Basen, die verwendet werden können, sehließen Anilin und am Kern substituierte Aniline ein, wie Halogenaniline

209881/0746

(■beispielsweise o-Chloranilin, ] m-Chloranilin und p-Chloranilin); niedrige Alkylaniline (beispielsweise o-Meth.ylanilin~~~ und m-Methylanilinij~~· Hydroxy- und niedrige Alkoxyaniline (■beispielsweise o-Methoxyanilin und m-Hydroxyanilin); Nitroaniline ("beispielsweise m-Nltroanilin) und Carboxyaniline _~" ^v ("beispielsweise m-Carboxyanilin) wie auch N—niedrig Alkylaniline ("beispielsweise JT~Methylanilin),

Bevorzugte Klassen von Salzen von Stickstoffbasen sind solche, die durch Umsetzung einer substituierten Phosphorsäure mit einer aromatischen, heterocyclischen, tertiären, organischen Stickstoffbase gebildet werden. Vorteilhafte Ergebnisse erhält man ' bei dem erfindungsgemäßen Verfahren, wenn Salze oder Komplexe mit Pyridin, Ohinolin, Isochinolin oder Derivaten davon oder solchen Basen, die beispielsweise durch, niedrig Alkyl, Halogen, Acyl, Acylamido, Cyano, Carboxy oder Aldoxyimino substituiert sind, verwendet werden.

Die Salze für Verwendung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren können sich von Mengen ι der Säure und der Base ableiten in solcher Weise, daß eine oder mehrere der sauren ii'unktionien) genau durch die Base neutralisiert ist. Im allgemeinen wird es bevorzugt, Moläquivalente der Base und der Säure zu verwenden. Gewiinschtenfalls können jedoch molare Verhältnisse - anders, als sie ange- ä

!geben sind - verwendet werden. Beispielsweise kann eine geringere als molare Menge der Stickstoffbase verwendet werden, so daß zusätzlich zu dem Salz der Katalysator etwas freie Säure enthält. Alternativ kann man mehr als die molare Menge der Stickst off base verwenden, wobei ein Salz gebildet wird, dessen durchschnittliche Zusammensetzung einem Material entspricht, das zwischen einem mono- öder di-(Stickstoffbase)-Salz liegt. Die Base kann im Überschuß über der gesamten molaren Menge liegen, die erforderlich ist, um die saure tfunktionten) zu neutralisieren, aber sie sollte nicht in zu großem Überschuß verwendet werden, z.B. sollte sie nicht in Mengen verwendet werden, die einen 5molaren Überschuß und mehr betragen.

209881/0746

Das optimale Verhältnis der Säure/Base hängt von verschiedenen Faktoren, wie der Art der Säure und der Base, wie auch der Art des Pencillinoxyds ab. Das optimale Verhältnis kann durch einfache Vorversuche und Experimente bestimmt werden.

Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Salze sind ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Ein wichtiges erfindungsgemäße Salz ist Pyridinium-2,2,2-trichloräthyldihydrogenphosphat.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird zweckdienlich in einem orga- ψ nischen Lösungsmittel ausgeführt, da man die Reaktionsbedingungen wie die Temperatur genauer regulieren kann. Im allgemeinen ist das Penicillinoxyd in einem organischen Lösungsmittel gelöst. Das Lösungsmittel sollte gegenüber den bei dem Verfahren verwendeten Penicillinoxyd und gegenüber dem durch das Verfahren gebildeten Cephalosporin praktisch inert sein.

Lösungsmittel, die verwendet werden können, schließen solche ein, die in der U.S.-Patentschrift 3 275 626 und in anderen Publikationen, in denen die Umlagerungsreaktionen beschrieben werden, erwähnt sind. Jedoch schließen besonders geeignete Lösungsmittel Ketone ein, die von 75 bis 12O°C (beispielsweise 100 bis 120°C), * Ester, die von 75 bis 140⁰C (beispielsweise 100 bis 130⁰C) sieden, Dioxan und Diäthylenglycoldimethyläther (Diglyme). Beispiele für solche Ketone und Ester, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, sind aliphatische Ketone und Ester, die einen geeigneten Siedepunkt haben, wie Äthylmethylketon, Isobutylmethylketon, Methyl-n-propylketon, n-Propylacetat, n-Butylacetat, Isobutylacetat, sec.-Butylacetat und Diäthylcarbonat.

Die Zeit, die erforderlich ist, um optimale Ausbeuten bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zu erhalten, hängt von dem besonders

209881 /0746

» 7 - ■

verwendeten Lösungsmittel at». Die UmIa ge rung en werden zweckdienlich "bei dem Siedepunkt des gewählten Lösungsmittels ausgeführt, und für solche Lösungsmittel, die in dem niedrigeren leil des angegebenen Bereichs sieden, sind entsprechend längere Reaktionszeiten, "beispielsweise his zu 48 Std., erforderlich, verglichen mit den Lösungsmitteln, die hei höheren Temperaturen sieden. Umlagerungen in Dioxan erfordern im allgemeinen Zeiten von 3 Ms 24 Std., vorzugsweise 5 his 12 Std., um optimale Ergehnisse zu erhalten, wohingegen Umlagerungen, die in Methylisohutylketon ausgeführt werden, im allgemeinen 1 his 8 Std. erfordern. Die Ausheuten hei der Umlagerung hängen.aher in geringerem Maße von der Konzentration des. Katalysators in dem Lösungs- . * mittel ah. So sind entsprechend längere Reaktionszeiten für niedrigere Konzentrationen des Katalysators erforderlich. Im allgemeinen erfordern saure Katalysatoren längere Reaktionszeiten als die entsprechenden Salze mit Stickstoffbasen.

Es ist besonders bevorzugt, Dioxan als das organische Lösungsmittel zu verwenden. Penicillinoxyde können in diesem Lösungsmittel in hohen Konzentrationen gelöst werden, und im allgemeinen fällt die Ausbeute mit Zunahme der Konzentration bis zu Konzentrationen im Bereich von 35$ nicht ab.

Die Menge des verwendeten Katalysator sollte im allgemeinen 1,0 Mol/Mol des Penicillinoxyds nicht überschreiten; jedoch ist es | im allgemeinen bevorzugt, Katalysatoren in Mengen von 0,01 bis 0,2 Mol/Mol des Penicillinoxyds zu verwenden. Ein bevorzugter Katalysatoranteil ist 0,06 Mol/Mol,

Der bei dem erfindungsgemäßen Terfahren verwend et e „Katalysator zeigt während der Umlagerung relativ geringe Farbe, verglichen mit ähnlichen Umlagerungen, die in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie einer Kohlenwasserstoffsulfonsäure, ausgeführt werden. Nebenprodukte, die im allgemeinen durch solche sauren Katalysatoren gebildet werden, treten nur in einem geringeren Ausmaß

209881/07 46

mit dein hierin beschriebenen Katalysatoren auf. Die Verwendung von Salzen im besonderen hat den praktischen Vorteil, daß unter bevorzugten Bedingungen es nicht nötig ist, Entfärbungsmittel und säurebindende Mittel vor Entfernung des Reaktionslösungsmittels zu verwenden.

Der geeignete Zeitraum für eine besondere Reaktion kann bestimmt werden, indem man die Reaktionslösung mit einem oder mehreren der folgenden Verfahren prüft:

(1) DünnschichtChromatographie, beispielsweise an Silicagel, wobei eine 211 Mischung von Benzol und Äthylacetat zum Entwickeln verwendet wird und die Flecken durch Behandlung mit einer Jod/ Azidlösung sichtbar gemacht werden (Russell, Nature, 1960, .186, 788). Wo z.B. als Ausgangsmaterial der 2,2,2-Trichloräthylester des öß-Phenylacetamidopenicillansäure-iß-oxyds verwendet wirdjzeigt das "Produkt ~(KpÖ,64) eine orange/braune Farbe ,wohingegen das Auegangsmaterial (Rj₁ 0,5) eine dunkelgelbe Farbe aufweist.

(2) Bestimmung der Rotation nach geeigneter Verdünnung der Reaktionsmischung mit beispielsweise Chloroform. Verwendet man das gleiche Ausgangsmaterial wie in (1), so fällt die Rotation auf ungefähr 1/3 bis ungefähr 1/4 des ursprünglichen Wertes ab.

(3) Bestimmung des Ultraviolett-Spektrums der Probe einer Reaktionsmischung, die geeignet mit Äthylalkohol verdünnt wurde. Verwendet man das gleiche Ausgangsmaterial wie in (1), so steigt der berechnete Wert für eI^ bei 264 nra auf ca. 100 bei einer

ι cm

erfolgreichen Reaktion. Absorptionsmaxima bei höheren Wellenlängen sind vorzugsweise niedrig oder nicht vorhanden. Diese Bestimmung kan man nicht anwenden, ,wenn ketonische. Lösungsmittel als Reaktionsmedium verwendet werden.

Obgleich zufriedenstellende Ausbeuten erreicht werden, wenn man die Reaktion unter üblichem Rückfluß ausführt, kann es möglich sein, die Ausbeuten zu verbessern, indem man ein Entwasserungs-

20988!/074B

"bzw. Trocknungsmittel (beispielsweise Aluminiumoxyd,CaIciumoxyd, Natriumhydroxyd oder Molekularsiebe) verwendet, das gegenüber dem Lösungsmittel . ; inert ist und das in

den Rücklauf eingeschaltet wird, um das während der Reaktion gebildete Wasser zu entfernen. Alternativ kann das während der Reaktion gebildete Wasser entfernt werden, indem man eine Fraktionierkolonne verwendet, wobei das gebildete Wasser durch fraktionierte Destillation entfernt wird.

Nach Beendigung der Reaktion kann der Katalysator entweder vor oder nach dem Einengen der Reaktionsmischung entfernt werden. Wenn das Reakt ions lösungsmittel mit Wasser " mischbar ist, kann | das Salz durch einfaches Waschen entfernt werden. Auf der anderen Seite besteht, wenn das Reaktionsmedium mit Wasser löslich ist, eine passende Reinigungsmethode darin, das Reaktionslösungsmittel zu entfernen (dies kann man durch Destillation unter vermindertem Druck erreichen) und dann den Rückstand durch übliche Verfahren, beispielsweise Chromatographie an Silicagel, zu reinigen.

Wurde ein saurer Katalysator bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet, ist es wünschenswert, diesen zu entfernen, bevor man die Reaktionsmischung konzentriert. Wie zuvor kann der Katalysator, wenn das Reaktionslösungsmittel mit Wasser mischbar ist,.

"durch einfaches Waschen entfernt werden. . *

Andererseits, wenn das Reaktionsmedium mit Wasser mischbar ist,· " besteht ein einfaches Verfahren zur Entfernung des sauren Katalysators darin, die Reaktionsmischung mit fein verteiltem Neutralissati onsmittel, wie Calciumcarbonat oder Magnesiumoxyd, zu behandeln und danach in Gegenwart einer PiIterhilfe zu filtrieren. Das Reaktionslösungsmittel wird dann entfernt, zweckdienlich unter vermindertem Druck, und der Rückstand wird durch übliche Verfahren, beispielsweise durch Chromatographie an Silicagel gereinigt.

Es wurde jedoch gefunden, daß der Grad der Umwandlung, der durch

209881/0746

das erfindungsgemäße Verfahren erreicht wird, so sein kann, daß schwierige Reinigungsverfahren vermieden werden, und daß das Produkt in einer im wesentlichen reinen Form isoliert werden kann, indem man die Reaktionsmischung in Wasser gibt, das Produkt abfiltriert und es gewünschtenfalls weiter durch Umkr is tall isation von oder Aufschlämmen in einem geeigneten Lösungsmittel reinigt.

Verwendet man beispielsweise ein Monopyridiniumsalz einer monosubstituierten Phosphorsäure in Dioxanlösung, so ist es nur nötig, das Lösungsmittel abzudampfen und das Produkt aus einem geeignefe ten Lösungsmittel zu kristallisieren, um in hoher Ausbeute ein im wesentlichen reines Produkt zu erhalten.

Ein Schritt zur Entfärbung durch Behandeln mit Aktivkohle kann verwendet werden. Dies ist jedoch im allgemeinen unter den bevorzugten Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht nötig.

Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete Penicillinoxyd kann von einem Salz einer 6ß-Phenylacetami amidopenicillansäure oder von einer öß-Phenoxyacetamidopenicillansäure abstammen, die beispielsweise durch ein Fermentationsverfahren, Veresterung der Carboxylgruppe in der 3-Stellung der Penicillansäure und Oxydation des Schwefelatoms in der 1-Stellung P erhalten wurden. Alternativ kann das Penicillinoxyd aus 6ß-Aminopenicillansäure durch Acylierung der Aminogruppe in der 6ß-Stellung, Veresterung der Carboxylgruppe in der 3-Steilung und Oxydation des Schwefels in der 1-Stellung erhalten werden.

Die Oxydation kann ausgeführt werden, wie es von Chow, Hall und Hoover (J.Org.Chem. 1962, 27, 1381) beschrieben ist. Die Penicil-1inverbindung wird mit dem Oxydationsmittel in einer Menge gemischt, so daß mindestens 1 Atom aktiver Sauerstoff pro Atom Thiozolidinschwefel vorhanden ist. Geeignete Oxydationsmittel schließen Metaperiodsäure, Essigsäure, Monoperphthalsäure, m-

209881/0746

Chlorperbenzosäure und tert.-ButylHypochlorit ein, wobei das letztere vorzugsweise in einer Mischung mit einer schwachen Base, beispielsweise Pyridin, verwendet wird. Ein Überschuß an Oxydationsmittel kann zu der Bildung von 1,1-Dioxyd führen.'Das 1-Oxyd kann in der oc-Stellung und/oder ß-Form erhalten werden.

Acylgruppen in der 6ß-Aminostellung des Penicillinoxyds können jede gewünschte Acylgruppe sein, aber sie sollten unter den Umlagerungsbedingungen einigermaßen stabil sein.

Zweckdienlich ist die Acylgruppe in der 6ß-Stellung, die des Penicillins, das durch ein Fermentationsverfahren erhalten wurde, beispielsweise Phenylacetyl oder Phenoxyacetyl. Solch eine Gruppe kann nicht die gewünschte Gruppe in dem Cephalosporin- " Endprodukt sein, aber diese kann durch weiter unten beschriebene Umwandlungen eingeführt werden. Eine andere Gruppe, die zweckdienlich, verwendet werden kann, ist die Formylgruppe.

Alternativ kann die Acylgruppe in der 6ß-Stellung des Penicillinoxyds die sein, die in der Cephalosporin-Verbindung gewünscht wird, beispielsweise eine Thie nylacetyl- oder Phenylglyoxylylgruppe, oder sie kann eine Torstufe für die gewünschte Acylgruppe sein, beispielsweise eine Acylgruppe, die eine geschützte funktionelle Gruppe, wie eine geschützte Aminogruppe, enthält. Ein Beispiel einer solchen Acylgruppe ist eine geschützte ß-Aminophenylacetylgruppe. i

Die Aminschutzgruppe ist zweckdienlich eine, die nachfolgend durch Reduktion oder Hydrolyse entfernt werden kann, ohne daß der Rest des Moleküls,besonders die lactam- und 7ß-Amidobindungen der entstehenden Cephalosporin-Verbindung, angegriffen werden. Eine ähnliche Schutzgruppe kann als Veresterungsgruppe in der 3-COOH-Steilung verwendet werden, und beide Gruppen können gleichzeitig, wie unten beschrieben, entfernt werden. Ein vorteilhaftes Verfahren besteht darin, daß man beide Gruppen in der

209881 /n 7 ', B

letzten Stufe des vielstufigen Verfahrens entfernt. Geschützte Gruppen schließen ein Urethany~_Arylmethyl (beispielsweise Trityl)-amino, Arylmethylenamino, SaIfenylamino und Enaminarten. Solche Gruppen können im allgemeinen durch eins oder mehrere Reagentien entfernt werden, die ausgewählt werden aus verdünnten Mineralsäuren, beispielsweise verdünnter Chlorwasserstoffsäure, konzentrierten organischen Säuren, beispielsweise konzentrierte Essigsäure, Trifluoressigsäure und flüssigem Bromwasserstoff bei sehr niedrigen Temperaturen, beispielsweise -80⁰C. Eine geeignete Schutzgruppe ist die tert.-Butoxyearbonylgruppe, die leicht durch Hydrolyse mit verdünnter Mineralsäure, beispielsweise verdünnter Chlorwasserstoffsäure, oder vorzugsweise mit einer starken organischen Säure (beispielsweise Ameisensäure oder Trifluoressigsäure) entfernttwerden kann, beispielsweise bei einer Temperatur von O bis 4.O⁰C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur (15 bis 25°C). Eine andere passende Schutzgruppe ist die 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe, die durch irgendein Agens, wie Zink -in Essigsäure, Ameisensäure, niedrige Alkohole oder Pyridin,abgespalten werden kann.

Der Ester der PeniöiiLansäure wird vorzugsweise mit einem Alkohol oder Phenol gebildet, die leicht abgespalten werden können, beispielsweise durch Hydrolyse oder Reduktion, bei einer späteren Stufe, um die nachfolgend gebildeten Ceph-3-em-vecbindungen als die freie Säure zu liefern. Alkohol and Phenolreste, die leicht abgespalten werden können, schließen solche ein, die elektronenanziehende Substituenten enthalten, beispielsweise Sulfogruppen und veresterte Carboxylgruppen. Diese Gruppen können nachfolgend durch alkalische Reagentien abgespalten werden. Benzyl und auch o-Benzyloxyphenoxyestergruppen können durch Hydrogenolyse abgespalten werden, obgleich hierbei Vergiftung des Katalysators auftreten kann. Ein bevorzugtes Verfahren zur Entfernung schließt Spaltung mit Säure ein, und' Gruppen, die durch saure Spaltung entfernt werden können, schließen ein Adamantyl, tert.-Butyl, Benzylreste, wie Anisyl und die Reste von Alkanolen, die Elektrondonatoren in der c*- -Stellung enthal-

20 9 881 ΛΗ?^6 ·■:■'.■■..

ten, wie Acyloxy* Alkoxy, Benzoyloxy, substituiertes Benzoyloxy, Halogen, Alkylthio, Phenyl, Alkoxyphenyl oder aromatische Heterocyclen. Diese Reste können sich von Benzylalkoholen, wie p-Methooxybenzylalkohol, di-p-Methoxyphenylme thanol, Triphenylmethanol, Diphenylmethanol, Benzoyloxymethanol, Benzoyimethanol, p-Uitro- «enzylalkohol und furfurylalkohol ableiten.

Alkoholreste, die nachfolgend leicht durch, ein Reduktionsmittel abgespalten werden können, sind solche eines 2,2,2-Trihalogenäthanols, beispielsweise 2,2,2-Trichloräthanol, p-Nitrobenzylalkohol oder 4-Pyridylmethanol. 2,2,2-Trihalogenäthylgruppen können zweckdienlich durch Zink/Essigsäure, Zink/Ameisensäure, " Zink/niedrig-Alkohol oder Zink/Pyridin oder durch. Chrom-II-Reagentien entfernt werden; p-Nitrobenzylgruppen werden zweckdienlich durch Hydrogenolyse entfernt, und 4-Pyridylmethylgruppen werden zweckdienlich durch elektrolytisehe Reduktion entfernt.

Wo die Estergruppe nachfolgend durch eine säurekatalysierte Reaktion entfernt wird, kann dies erreicht werden, indem man Ameisensäure oder Trifluoessigsäure (vorzugsweise in Verbindung mit Anisol) oder alternativ Chlorwasserstoffsäure, beispielsweise in Mischung mit Essigsäure, verwendet.

Es ist besonders bevorzugt, bei dem erfindungsgemäßen Verfahren i

solche Penicillinoxyde zu verwenden, die eine Diphenylmethoxycarbonyl-, eine 2,2,2-iDrichloräthoxycarbonyl-, eine tert.-Butoxycarbonyl-, eine p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, eine Benzoylmethoxycarbonyl- oder eine p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe in der 3-Stellung besitzen, das die Ceph-3-em-verbindungen, die aus Estern dieser Art gebildet werden, keine bemerkenswerte jQ. *—^ ^. Isomerisation bei der Ibterspaltungsreaktion einzugehen scheinen.

Produkt der Umlagerung eine 7ß-Acylamido-ceph-3-emverbindung ist, die nicht die gewünschte Acylgruppe enthält, kann die Tß-Acylamido-verblndung U-entacyliert werden, gewünschten-

209 88 1/07A6

falls nach Umsetzungen an sonstigen Stellen des Moleküls, wobei die entsprechende 7ß-Aminoverbindung gebildet wird, und die letztere kann mit einem geeigneten Acylierungsmittel acyliert werden.

Verfahren zur ΪΓ-Deacylierung von GephaLpsporinderivaten, die eine 7ß*-Acylamidogruppe besitzen, sind bekannt, und ein geeignetes Verfahren besteht darin, daß man einen 7ß-Acylamidoceph-3-em-4-carbonsäureester mit einem Imidhalogenid bildenden Mittel behandelt, das so erhaltene Imidhalogenid in den Ϊminoäther überführt und den letzteren zersetzt. Gewünschtenfalls kann die Estergruppe durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abgespalten werden, wobei die 4-Carbonsäure entsteht. Geeignete, leicht entfernbare Estergruppen sind oben beschrieben.

Geeignete Imihalogenid bildende Mittel schließen ein Säurehalogenide, die sich von Phosphorsäuren ableiten, die bevorzugten Verbindungen sind die Chloride als solche, beispielsweise Phosphor oxychl or id epder Phosphorpentachlorid.

Dieses Verfahren der ΪΓ-Deacylierung ist in größeren Einzelheiten in der belgischen Patentschrift 719 712 beschrieben.

Die N-Def ormylierung einer 7ß-Formamidogruppe kann mit Mineralsäure bei einer Temperatur von -15® bis 1QO°C, vorzugsweise +15° bis 40⁰O, bewirkt werden. Ein passendes Reagens für die N-Deformylierung ist konzentrierte Chlorwasserstoffsäure, in Methanol oder vorzugsweise in Dioxan oder Tetrahydrofuran, da unerwünschte trans-Veresterungsreaktionen, die in Methanol auftreten können, hierbei vermieden werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken. In den Beispielen ist, wenn nicht anders angegeben, die Dünnschichtchromatographie (TLG) an. Silicagel ausgeführt, wobei man eine Mischung von Benzol und Äthylacetat (2:1) als Entwicklungsmittel verwendete, und die -Flecken mit Jod/Azid-

209 8 8 1/0746

lösung sichtbar machte.

Beispiel 1

2,2,2-Trichloräthyl-6ß-phenylacetamidopenicillanat--1 ß-oxyd ( 9 j 64g; 20 mMol), Phenyldihydrogenphosphat ( 0,244 g; 1,4 . und Pyridin (0,114 ml; 1,4 mMol) wurden in trockenem per oxydfreiem Dioxan (50 ml) am Rückfluß zum Sieden erhitzt, und das Kondensat wurde durch eine Säule von Entwässerungs- "bzw. !Trocknungsmittel (Woelm "basisches Aluminium 30 g) geleitet, bevor es in den Reaktionskolben zurückgeführt. .... der Reaktion wurde mit ILC verfolgt. Hach 8 Std. Erhitzen am Rückfluß blieb kein Ausgangsmaterial mehr zurück. Die Lösung wurde auf ca. 30° gekühlt, in Wasser (82,5 ml) unter Rühren gegeben. Der Feststoff wurde durch Eiltration abgetrennt, mit Wasser (100 ml) gewaschen, und der feuchte Filterkuchen wurde in einer 3:1-Mischung von Äthanol/Wasser (30 ml) aufgeschlämmt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit 3:1 Äthanol/Wasser (30 ml) gewaschen und im Vakuum bei 40° getrocknet, wobei man das 2,2,2 3!richloräthyl-3-methy>7ß-phenylacetamido-ceph-3-em~4-rcarboxylät erhielt (7,396 g; 80,6% der Theorie) Fp. 159-60° (korr.); C⁰U₁₃ + 54° (c 0,8 in CHCl₃); J^_maXm (Äthanol) 264 nm (

Beispiel 2

2,2,2-£rich! oräthyl-6 ß-phenylaeetamidopenic illana t-1 ß-oxyd (19,28 g; 4OmMoI), Pyridinium-2,2,2-triehloräthyl~dihydrogenphosphat (0,494 g; 1,6 mMol) und Pyridin (0,13 ml; 1,6 mMol) wurden in Dioxan. (96,4 ml) wie in Beispiel 1 beschrieben, am Rückfluß erwärmt. Die Reaktion war nach 5 1/2 Std. beendet. Die gekühlte Mischung wurde in gerührtes Wasser (150 ml) gegeben. Der Feststoff wurde durch Filtration isoliert- und der feuchte Filterkuchen in Isopropylalkohol (41,5 ml) aufgeschlämmt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit einer 2,3:1 Mischung Isopro pylalkohol zu Wasser .(5A,ml, Lösung zum Aufschlämmen, 75 ml zum ^*⁷ oei 40° im

Waschen gewaschen und v"Vakuum getrocknet, wobei man das 2,2,2-a?richloräthyl-3-methyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat

2 0 9 8 8 1 /UYMS

206523A

erhielt. (15, 22 g; 82$ der Theorie), Pp. 161-4° (korr.) + 54° (c 0,8 in OHGl₃)J i_mL (Äthanol) 264 nm (

Beispiel 3

2,2,2-Trichloräthyl-6ß-phenylacetamidopenicillanat-1ß-oxyd (9,64 g; 20 mMol) und Pyridinium-4-nitrophenyldihydrogenphospbat (0,298 g; ImMoI) wurden in Dioxan (50 ml) wie in Beispiel 1 beschrieben, am Rückfluß erhitzt.

Nach 6 1/2stündigem Erhitzen am Rückfluß wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit warmen industriellem Brennspiritus (industrial methylated spirits (IMS); 10 ml) verrieben. Die Mischung wurde bei 0° 2 Tage aufbewahrt. Der Peststoff wurde abfiltriert, mit IMS (10 ml AufSchlämmlösungsmittel und 10 ml Austauschlösungsmittel ) gewaschen und im Vakuum bei 40° getrocknet, wobei man das 2,2,2-Trichl or äthyl-3-met hyl-7 ß-phenylac et amido-c eph-3-em-4--carb oxyla t (6,71 g; 72,3% der Theorie) erhielt, Pp. 162-6° (korr.) (c 1,0 in CHCl,)ji_mctv (Äthanol) 264 nm (E^_1n 13,6).

J ^UEwrfL· · I Will

Eine zweite Charge (0,7g; 7,5% der Theorie) wurde durch Konzentration der vereinigten IMS-Mutterlaugen erhalten, Pp.160-5° (korr.) Λ*7τ> + 53,5° (c 0,9 in .OHCl-)/*! _v (Äthanol) 264 nm E¹^_1n 135,8). .

Beispiel 4

2,2,2-Trichloräthyl~6ß-phenylacetamidopenicillanat-1ß-oxyd (9,64 g; 20 mMol) und Pyridinium^-chlor-methyl^-nitrophenyldihydrogenphosphat (0,277 g; 0,8 mMol) wurden in Dioxan (50 ml) wie in Beispiel 1 beschrieben, am Rückfluß erwärmt. Die Reaktion war nach 5 Std. beendet. Die gekühlte Lösung wurde in gerührtes Wasser (82,5 ml) gegeben. Das Produkt wurde auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 3 beschrieben, isoliert, wobei man nach dem Trocknen bei 40° im Vakuum das 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7ß-phenylacetamido-ceph-3-em-4-carboxylat erhielt (7,30 g;

2 0 9 8 8 1/0746

206523A

78,5$ der Theorie), Pp. 160-163⁰ (Korr.), £*J-q + 52,3° (c 0,6 in CHOl₃), 7?^. (Äthanol) ²⁶4 ¹^ (^^135).

Beispiel 5

2,2,2-Trich.loräthyl-6ß-plienylacetamidopenioillaiiat-1 ß-oxyd (100 g; 0,2076 Mol), Pyridinium-2,2,2-trichloräthyldi hydrogenphosphat (3,84 g; 12,5 mMol) wurden in Dioxan (500 ml), wie in Beispiel 1 beschrieben, am Rückfluß erhitzt. Die Reaktion war nach 6 1/2 Std. beendet. Das Produkt wurde in der Art, wie es in Beispiel 2 beschrieben ist, isoliert, wobei man das 2,2,2-Irichloräthyl-3-methyl~7ß-phenylacetamido-ceph-3-em-4~carboxylat erhielt (79,3 Sl 82,3$ der Theorie), Pp. 161-4° (korr.)JjQ-^ +52° { (c 0,5 in OHCl₃) A_jaaXt (Äthanol) 264 nm (E^_n 131,5).

Beispiel 6

g^^-Trichloräthyl-oß-phenylacetamidopenicillanat-i ß-oxyd (100 g; 0,2076 Mol), Pyridiniixm^^^-trichloräthyldihydrogenphosphat (3,84 g; 12,5 mMol) wurden in Dioxan (500 ml), wie in Beispiel 1 beschrieben, am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die gekühlte Mischung während 20 Minuten zu gerührtem Wasser (1 1) zugefügt. Der entstehende Peststoff wurde durch Filtration entfernt, mit Wasser gewaschen und im Yakuum bei 40° getrocknet, wobei man das 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat als schwachgelben Pest- | stoff erhielt (95 g; 98$ der Theorie), Pp.152-5° (korr.)

+ 59,8° (c 0,6 in CHCl_x) Jt . (Äthanol) 264 nm (Ei;" 123>.

2 wiQkA · ι um

Beispiel 7 Orthophosphorsäureestersalze

2.2.2-Trichloräthyldihydrogenphosphat-monopyridinsal·z

Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyldihydrogenphosphat (460 g) in Isopropyläther (2 1) wurde geruht, und Pyridin (160 ml) wurde aus einem Tropftrichter während 15 Minuten zugegeben, dann wurde

2Ü988 1/Ü7 4 6

der Feststoff durch Filtration isoliert, mit Isopropyläther (500 ml) gewaschen und "bei 40° im Yakuum getrocknet, wobei man das 2,2,2-Trichloräthyldihydrogenphosphat-pyridinsalz erhielt (580 g; 93,6$ der Theorie). Umkristallisation auf Äthanol lieferte die Verbindung (394g; 68$ Wiedergewinnung), Pp. 101-103°.

Analyse

C₇H₉O₄NPCl berechnet: gefunden:

27,3 27,3

H 2,9

, 3,0

N 4,5 4,5

Cl 34, 34,2

Die folgenden Salze wurden auf analoge Weise hergestellt.

Salze von R-O-B-OH

OH

Sabelle I

Beispiel Nr.	Säure R—	Base	Lösungsmittel
8	Phenyl	Chinolin	Aceton
	CH₉Cl /·——«Γ <-
9	*NO₂ -J/ _* V-4**	Pyridin	M
10	*NO₂ -Y/* \ -**	η	Il

209 88 1 /0746

-.19 -

206523A

Tabelle I (Ports.)

	Salz	Ep. ⁰C (korr)	gefunden	4,7	01	N	- Formel	"berechnet	C	H	5,5	Cl	4,6
Bsp.	123-5	c Ih .	3,8	-	4,4	C₁₅H₁₄O₄NP	59,4 .4,7	3,7	-	8,1
8	137-8	59,3	3,8	10,1	7,7	O₁₂H₁₂O₆N₂POl	41,6	10,2	9,4
9	131-5	41,8	-	9,3	O₁₁H₁₁O₆N₂P	44,3	- -
Io	44,4

Beispiel 11

Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei man Chlnolinpheny-'idihydrogenphosphat (Darstellung vergl. Beispiel 8) (0,6064 g; 2mMol) verwendete. Die Reaktionszeit war 7 1/2 Std. Die Aufarbeitung erfolgte in ähnlicher Weise, wobei man das 2;2,2-Trichloräthyl-3-metnyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-earboxylat (6,88g; 74, 9f° der Theorie), Pp. 160 bis 162° (korr.); C⁰O^ + 53,2° (c 0,8 in OHCl₅); JLj₀ZX (Äthanol) 264 nm. (E₁^_n 128,2) erhielt.

Beispiel 12

Umsetzung von 2,2,2-Trichloräthyl-6ß-phenylacetamidopenicillanat-1ß-oxyd (9,54g; 20 mMol), a-Naphthyldihydrogenphosphat (225 mg; 1 mMol) und Pgccidin (79 mg; 1 mMol)unter den Bedingungen des Beispiels 1 und der Aufarbeitung, wie in Beispiel 2, lieferte 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat (6,5 g; !Oft der Theorie), Pp. 161 bis 162° (korr.); 7_D + 53,7° (c 0,8 in CHOl₃); A_mX (Äthanol) 264 nm (ε]^

Beispiel 15

Umsetzung von 2,2,2-Trichloräthyl-6ß-phenylacetamido-penicillanat 1ß-oKyd (9,64 g; 20 mMol), o-Carboxyphenyldihydrogenphospbat (218 mg; 1 mMol) und Pyridin (79 mg; 1 mMol) unter den Bedingun-

209881/0746

gen des Beispiels 1 und die Aufarbeitung gemäß Beispiel 2 lieferte 2,2,2-Trichloräthyl-3Hnethyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat (6,7 g; 72,2?S der Theorie) , Pp. 154 bis 159°O (korr.); JoeJ^ + 53,6° (c 0,8 in OBDl₃); ^_mx (Äthanol) 264 (li)"

Beispiel 14

Wiederholung des Beispiels 13, wobei man Pyridin (157 mg; 2 mMol) verwendete, lieferte 2,2,2~Trichloräthyl-3-methyl~7ß--phenylacetamidoceph-3--em--4--carboxylat (6,7 g; 72,2$ der Theorie), Pp.. 155 bis 159° (korr.); £ocj^ + 54,4° (0 0,8 in CHOl₃); y (Ä) 6 (]J )

(Äthanol) 264 nm; (e]J 133).

Beispiel 15

2,2, ^-Trichloräthyl-öß-phenylacetamidopenicillanat-i ß-oxyd (9,63 gi 20 mMol) wurde unter Rückfluß in Dioxan (50 ml) mit 2-Chlormethyl-4-nitrophenyldihydrogenphoSphat (214 mg; 0,8 mMol) erwärmt. Nach 8 Std. war die Reaktion beendigt. Die Lösung wurde gekühlt und in gerührtes Wasser (82,5 ml) gegeben. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Isopropanol/Wasser (2,3:1 Lösungsmittel zum Aufschlämmen 125 ml und Lösungsmittel zum Ersatz 60 ml) gewaschen. Nach Trocknen des Peststoffes (7,6 g; 81,8%, Pp.155' bis 159° (korr.) wurde der Peststoff mit Äther (30 ml) zurüokgewaschen und im Vakuum über Facht getrocknet, wobei man das 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7ß~phenylacetamidOceph-3-em-4-carboxylat (7,0 g; 76$ der Theorie), Pp. 160 bis 162* (lcorr.), F&v + 53,3° (c 0,8, OHCl₃) A _mXm (Äthanol) 264 nm, B^.132. erhielt.
Beispiel 16

2,2,2-Trichloräthyl-6ß--phenylacetamidopenicillanat-1 ß~oxyd (100 g; 0,208 Mol) und 2,2,2-Trichloräthyldihydrogenphosphat (3,84 g; 0,08 Moläquivalente) wurden unter Rückfluß in Dioxan (500 ml) zum Sieden erhitzt. Die Reaktion war nach 10 1/2 Std. beendet. Die Mischung wurde abgekühlt und in Wasser gegossen, und das entstehende Rohprodukt wurde mit wäßrigem Isor-propanol

20988170746

aufgeschlämmt und im Takuum getrocknet, wobei man das 2,2,2-Irichloräthyl~3-methyl-7ß-phenyl-acetamidoceph-3-em-4-carboxylat erhielt (76 g; 78,9# der Eheorie), Fp. 157 bis 159° (korr.), + 54° (c 0,8 in CHCl₃), y^^ (Äthanol) 264 nm, E^ 134.

Beispiel 17

Zu 2,2,2-0}richlorätliyl-6ß-phenylacetamiodpenicillanat-1 ß-oxyd (9,64 g; 20 mMol) in Dipxan (50 ml) fügte man 4-Nitrophenyldihydrogenphosphat (438 mg, 2 mMol) und erwärmte die Lösung auf solche Weise, daß das kondensierte Dioxan durch, eine Säule von Woelm basischem Aluminium (30 g)lief, bevor es in das Reaktionsgefäß zurückgeführt wurde. Nach 6 Std. Erhitzen am Rückfluß { wurde die Lösung abdekantiert und unter vermindertem Druck zur Irockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit warmem IMS (10 ml) verrieben und die Lösung über Hactrfc im Kühlschrank aufbewahrt.

Der Feststoff wurde abfiltriert, mit IMS gewaschen (aufgeschlämmt 10 ml, Ersatz 10 ml) und im Vakuum bei 40⁰C bis zum konstanten Gewicht getrocknet, wobei man das 2,2,2-Irichloräth.yl-3-methyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat erhielt : (5,65g; 60,8$ der Iheorie), Pp. 161 bis 166°; ßQ^ + 51° (CHCl₃,

°'⁹⁾^max. ^{264 1}^ ^E1cm ¹³⁶ (^hanol).

Beispiel 18 ^

Zu 2,2,2-Trichloräthyl-6ß-phenylacetamidopenicillanat-1ß-oxyd (19,28 g, 40 mMol) in Dioxan (100 ml) wurde Pyridin zugefügt (158 mg, 2 mMol) und Pyridinium-4-nitrophenylhydrogenphosphat (596 mg, 2 mMol), und die gerührte Lösung wurde 6 1/2 Std. am Rückfluß erhitzt auf solche Weise, daß die kondensierten Dioxandämpfe durch eine Säule mit Woelm basischem Aluminiumoxyd (30 g) geleitet" wurden, bevoi? sie in das Reaktionsgefäß zurückgeführt wurden.

Die Lösung wurde unter Rühren in Wasser (165 ml) getropft, und der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser ge-

209881 /0746

waschen und im Vakuum "bei 4O°C auf ein konstantes Gewicht getrocknet, wobei man eine Ausbeute von 17,43 g (94$) erhielt. Das gesamte Rohprodukt wurde zweimal mit einer 7:3 Mischung von Isopropanol:Wasser (53 ml) aufgeschlämmt und zweimal auf dem Filter mit einer ähnlichen Mischung (25 ml) gewaschen. Der Peststoff wurde im Vakuum bei 40°0 bis zum konstanten Gewicht getrocknet, wobei man das 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl--7ßphenylacetamidpceph-3-em-4-carboxylat erhielt, Pp. 160 bis 163°0; £oCj^ 54,₈ (CHOl₃, 0,6); ^_mx>264 mn, E^_m 130,2(Äthanol),

Beispiel 19

Zu 2,2,2-Trichloräthyl-6ß-phenylacetamidpenicillanat-1ß-oxyd (9,64 g, 20 mMol) in Dioxan (50 ml) wurden Bis-(4-nitrophenyl)-hydrogenphosphat (340 mj 1 mMol) zugefügt und die Lösung am Rückfluß auf solche Weise erhitzt, daß die kondensierten Dioxandämpfe durch eine Säule von Aluminiumoxyd geleitet wurden, bevor sie in das Reaktionsgefäß zurückgeführt wurden. Die Lösung wurde 31 1/4 Std. am Rückfluß erwärmt, abdekantiert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit IMS (10 ml) verrieben, im Kühlschrank aufbewahrt, und der Pest st off wurde abfiltriert, mit IMS (5 ml zum Aufschlämmen und 5 ml zum zweiten Aufschlämmen) gewaschen und im Vakuum bei 40⁰C getrocknet bis zum konstanten Gewicht, wobei man das 2,2,2-Srichloräthyl-3-methl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat erhielt (2,88 g; 31,1$ der Theoriehi Pp. 161 bis 164⁰C £<±7_Ώ 53,6° (CHCl₅, 0,8), Jt^₉ 264 nm E^_m 137,8 (Äthanol).

Beispiel 20

Zu 2,2,2-Trichloräthyl-6ß-phenylacetamidopenicillanat-1ß-oxyd (8,57 g, 17,8 mMol) in Dioxan (43 ml) fügte man Bis-(p-nitrophenyl)-hydrogenphospfaat (303 mg, 0,89 mMol) und Pyridin (70,4 mg, 0,89 mMol) und erhitzte die Lösung 9 Std. am Rückfluß auf, solche Weise, daß die kondensierten Dioxandämpfe durch eine Säule von basischem Aluminiumoxyd von Woelm (30 g) geleitet wurden, bevor sie in das Reaktionsgefäß zurückgeführt wurden. Die Lösung

209 88 1 /07UB

-25- 206523A

wurde zur Crockne unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand wurde mit warmem IMS (10 ml) verrieben und über !Facht im Kühlschrank aufbewahrt. Der Peststoff wurde abfiltriert, mit IMS (10 ml zum Aufschlämmen, 10 ml zum zweiten Aufschlämmen) gewaschen und im Vakuum bei 40°0 bis zum konstanten Gewicht getrocknet, wobei man das 2,2,2-i'richloräthyl-3-methyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat erhielt (3,948 g, 42,5$), I¹P. 162 bis 165°O £cg._Q 52,8° (OHCl₃, 1,0), A^_x. ²⁶4 nm E^ 134 (Äthanol).

Beispiel 21

p-Methoxybenzyl-6ß-phenylacetamidopeniciilanat--1ß-oxyd (9,41 g» 20 mMol), Monopyridinium-2,2,2-trichloräthyldihydrogenphosphat (0,665 g, 2,16 mMol) und Pyridin (0,316 g, 4 mMol) wurden unter Rückfluß ... in .. trockenem, peroxydfreiem Dioxan (200 ml) zum Sieden erhitzt, wobei das Kondensat durch Molekularsiebe (Linde 4A, 1/16" : 40 g) geführt wurde, bevor es in das ReaktiDnsgefäß zurückgeleitet wurde ._ Die Dünnschicht-chromatographische Untersuchung (Benzol-Äthylacetat :1:1) zeigte, daß nach 16 Std. kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war. Die lösung wurde gekühlt, und das Dioxan wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus siedendem Methanol (225 ml) " _ kristallisiert, wobei man blaßgelbe Nadeln von p-Methoxybenzyl-J-methyl-Tß-phenylacetamidoceph^-em^-carboxylat erhielt (6,70g, 74,0#), 2p. 151 bis 153° Ms + 39° (c 0,82 in CHCl₃) yt_mXt (Äthanol) 226 nm (E^_m 365) und 268 nm V^_m 170). Eindampfen |

des Filtrats und Kristallisation des Rückstandes aus Methanol (15 ml) lieferte eine zweite Charge (0,50 g, 5,5$), fp. 148 bis 153° Z^7-n + 36° (c 1,13 CHCl-) d^ (Äthanol) 226 nm ^(E1om ^{349) und 268 1}^ ^(E1cm ⁾

2U9 88 1 /07 4B

Claims

Patentansprüche

1. Salz, gebildet aus einer Stickstoffbase und einer mono-O-substituierten Phosphorsäure oder eines:O,O-di(arylsubstituierten) Phosphorsäure.

2. Salz gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Stickst off base eine ungesättigte heterocyclische, tertiäre- Base ist»

3. Salz gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Base Pyridin, Ohinolin, Isochinolin, Benzimidazol oder ein niedriges Alky!derivat davon ist.

4. Salz gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkylderivat ein α-, ß- oder V^-Picolin oder ein 2- oder 4-Methylchinolin ist.

5. Salz gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die heterocyclische Base durch Halogen, Acyl, Acylamido, Cyano, Carboxy oder Aldoximino substituiert ist.

6. Salz gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die heterocyclische Base durch Chlor oder Brom substituiert ist.

7. Salz gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die heterocyclische Base durch Pormyl, Acetyl oder Acetamido substituiert int.

8. CaIz /^emäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die ytiol:- n^foffbaf3o Anilin, fin am Kern substituiert es Anilin odrr t in U-Tiinävir, /-Heylan3.3in ist,

2(388 1 /07 AG

9. Salz gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das am Kern substituierte Anilin ein Halogenanilin, ein niedrig Alkylanilin, ein Hydroxyanilin, ein niedrig Alkoxyanilin, ein Nitroanilin oder ein Carboxyanilin ist.

10. Pyridinium-2,2,2-trichloräthy1-dihydrogenphosphat.

11. Pyridinium-4-nitrophenyl-dihydrogenphosphat,

12. Pyridinium-2-chlormethyl-4~nitrophenyl-dihydrogenphosphat.

13. Chinolinphenyl-dihydrogenphosphat.

14. Verfahren zur Herstellung eines Salzes gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung von im wesentlichen molaren Äquivalenten der substituierten Phosphorsäure mit der Stickstoffbase oder durch Umsetzung von ungefähr 2 Moläquivalenten der 'Stickstoffbase mit einem Moläquivalent der substituierten Phosphorsäure erfolgt.

■,..- 2 ·., a ÜB I /ti 7 ■·, b