DE1770603A1

DE1770603A1 - Verfahren zur Herstellung von 3-Formylrifamycin-SV

Info

Publication number: DE1770603A1
Application number: DE19681770603
Authority: DE
Inventors: Hans Dr Bickel; Bruno Dr Fechtig; Wilhelm Dr Kump
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1967-06-16
Filing date: 1968-06-08
Publication date: 1971-11-04
Also published as: NL6808432A; NL8100827A; FR1570172A; NL167435C; CH507977A; NL167435B; GB1230199A; US3644337A

Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case 6198/Έ
Deutschland

Verfahren zur Herstellung von 3-FormyXrifamyoln-SV

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung des 3-^Fo*^>rnylrifamycln-'-SV. Diese Verbindung weist bekanntlich sehr gute antibakterielle Eigenschaften auf und ist auch als Zwischenprodukt zur Herstellung zahlreicher antibiotisch hoch aktiver Derivate, insbesondere seiner funktioneilen Aldehydderivate, wie z.B. der Hydrazone, von grosser Bedeutung. Das 3-F°*Wlrifamyein-SV, dem folgende Partial-Strukturformel zukommt,

BADGFiIGINAt

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^C22^H36°5

CHO

wird gemäss dem bis jetzt bekannten Verfahren durch Oxydation von 3-Aminomethyl-rlfamycin-SV-derivaten der Partial· Strukturformel

^C22^H36°5

worin R und R^! Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Cycloalkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom den Rest einer heterocyclischen Verbindung mit einem oder mehreren Heteroatomen bedeutet, mit einem milden Oxydationsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt. Als Oxydationsmittel sind insbesondere Alkylnitrite, Bleitetraacetat, Persulfate, 1,4-Chinone, Sauerstoff in Gegenwart eines Katalysators, Kaliumferricyanid oder Mangandioxyd empfohlen worden (vgl. Englisches Patent IO9 631). Die verwendeten Lösungsmittel richten sich nach dem jeweiligen Oxydationsmittel, z.B. führt man die Oxydation mit Alkylnitriten oder

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BAD ORIGINAL

mit Bleitetraacetat, vorzugsweise in halogenieren Kohlen-Wasserstoffen, wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff,

aus,j gegebenenfalls unter Zusatz von aliphatischen Carbonsäuren, wie Essigsäure. Die Oxydation wird bei Raumtemperatur ausgeführt und soll 2-24 Stunden, je nach dem verwendeten Ausgangsstoff, in Anspruch nehmen. Vor der Isolierung des Oxydationsprodukts kann auch eine Behandlung mit Ascorbinsäure vorgenommen werden. ''■-■.

Bei diesem Verfahren scheinen neben der gewünschten Bildung des 3-F^o*¹mylrifamycin-SV noch andere Reaktionen stattzufinden, die zu unerwünschten Nebenprodukten führen, sodass die Ausbeuten an ^-Formyl^rifamycin-SV stets sehr bescheiden sind und jedenfalls 50 % d.Th. nicht übersteigen.

Es wurde nun eine neue Methode gefunden, um )-Formylrifamycin-SV aus 3-Aminomethyl-rifamycin-S-bzw. -SV-derivaten in höherer Ausbeute herzustellen. Diese Methode beruht auf dem Befunde, dass 3-Aminomethyl-rifamycin-S-verbindungen (I), deren Aminogruppe in 3-Stellung sich von einem sekundären Amin ableitet, unter dem Einfluss von Säuren in Gegenwart von Wasser in 3-Formyl-rifamycin-SV und die der Amino gruppe in 3-Stellung des verwendeten Ausgangsstoffs entsprechende Amine gespalten werden. Mutmasslich reagieren die Ausgangsstoffe bei Anwesenheit von Säure in der tautomeren Form (II) und die durch Anlagerung der Säure intermediär gebildeten Aminder ivate von 3-Formy Ir if amycin-SV( III) zerfallen

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hydrolytisch in 3-Formylrifamycin-SV (IV) und Amln:

+HAc

(ID

HAc

NH

HOH

CHO

(IV)

CH=N<

Ac'

(III)

Ein Vorteil dieser Methode gegenüber der bekannten oben beschriebenen liegt darin, dass die Bildung des 3-Formylrifamyoins-SV in Abwesenheit eines Oxydationsmittels stattfindet, welches das 3-F°rmylrifarnycin-SV in Produkte höherer Oxydationsstufe überführen könnte. Zwar findet auch bei der neuen Methode der vorliegenden Erfindung in kleinerem Masse eine Oxydation des 3-Formylrifamycins-SV durch die oxydierend wirkende als Ausgangsstoff benutzte Chinonverbindung (I) statt, wobei vermutlich neben dem dem Ausgangsstoff entsprechenden Hydrochinonderivat 3-Pormy!rifamycin-S und

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■andere daraus hervorgehende, zw. 3i-F.tjrmylr.il:fainycdn^SVnicht mehr reduziertere, Verbindungen entstehen, doch lässt sich diese Nebenreaktion leicht dadurch unterdrücken, dass man das Redox-Potential des Ausgangestoffs durch Zugabe des entsprechenden 3-Aminomethyl-rifamycins-SV, bzw. durch Bildung eines solchen durch Zusatz der berechneten Menge eines geeigneten, zur Reduktion eines Chinone zum Hydrochinon fähigen Reduktionsmittels, herabsetzt. Es ist auf diese Weise möglich, die Nebenreaktionen weltgehend, auszuschalten und die Ausbeuten zu erhöhen.. Das zugesetzte bzw. gebildete 3-Aminomethylrifamycin-SV-derivat wird nach beendeter Reaktion'regeneriert und kann als solches oder in Form von 3-Aminomethyl-rifamycin-S, wieder eingesetzt werden· ;

Das Verfahren der vorliegenden Anmeldung zur Herstellung von 3-Formylrlfamycin-SV ist somit dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Aminomethyl-rifamyein-S-verbindungen der Formel

CH, CH, 3 1 ■ 3

OH

(V)

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BAD

worin R eine von einem sekundären Arain abgeleitete Aminogruppe darstellt, gegebenenfalls im Gemisch mit dem entsprechenden 3-Aminomethyl-rifamycin-SV, in Abwesenheit eines Oxydationsmittels mit einer Säure behandelt und gegebenenfalls erhaltene 3-Aldehydderivate von 3-Formylrifamycin-SV hydrolysiert.

In obiger Formel (V) bedeutet R eine von einem sekundären Amin abgeleitete Amingruppe. Der bzw. die substituierenden Reste dieser Aminogruppe können aliphatischen, aromatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Charakters sein. Dabei kommen als Substituenten vor allem niedere aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste in Frage, wobei die aliphatischen bzw. cycloaliphatischen Reste auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, unterbrochen sein können und wobei aliphatische Reste durch freie Hydroxy-, Amino- oder Mercaptogruppen oder Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, und aromatische Gruppen durch niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxygruppen, wie z.B. die weiter unten genannten, oder durch Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom, Jod oder das Pseudohalogen Trifluormethyl, substituiert sein können. Als niedere Kohlenwasserstoffreste sind vor allem zu nennen: niedere Alkyl- oder Alkenylreste, wie Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste, Allyl- oder Methal-

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lylreste, unsubstituierte oder alkyl-substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste, wie Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenylreste, unsubstituierte oder alkyl-substituierte Cycloalkyl- oder -alkenylalkylreste, wie Cyclopentyl- oder Cyalohexenylmethyl-, äthyl- oder -propylreste, Aralkyl- oder Aralkenyl-, wie Phenylmethyl-, -äthyl-, -vinyl- oder -propylreste, oder Aryl-, insbesondere Phenylreste, oder Alkylen- oder Alkenylenreste, wie z.B. Butylen-(1₅4), Pentylen-Cl^S)^ 1,5-Dimethyl-penty-Ien-(1₅5), Hexylen-(l,6)_J Hexylen-(l,5)· Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind z»B. Alkoxyalkyl- oder Oxa-cycloalkylalkylreste, wie Methoxyäthyl, Aethoxyäthyl, Propoxyäthyl, Butoxyäthyl., Methoxypropyl, Methoxyäthoxyäthyl, Tetrahydrofurylmethyl, Methylmercaptoäthyl, Oxa-, Aza- oder Thiaalkylen- oder -alkenylenreste, wie 3-Aza-, Oxa- oder Thiapentylen-Cl^S), 3-Aza-hexylen-(l,6), .l,5-Dimethyl-3-

aza-pentylen-(l,5)i 3-Methyl-3-aza-pentylen-(l,5) oder 3-Hydroxyäthyl-3-aza-pentylen-(l,5)· Die Aminogruppe ist vor allem eine Diniederalkylaminogruppe, wie die Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylamino-, N-Methyl-N-äthylaminogruppe, eine N-Niederalkyl-N-cycloalkylaminogruppe, wie die N-Methyl-N-eyclopentyl- oder -cyclohexylgruppe, eine N-Di-cycloalkylaminogruppe, eine' gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, ,Morpholi-.,-. no-, Thio-morpholino-, Piperazino- oder N-Niedera.lky,L oder

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Hydroxy-niederalkyl-plperazino-gruppe, wie die Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, N-Methy1-N-äthyl- oder N-ß-Hydroxyäthyl-piperazinogruppe.

Die verfahrensgemäss zu verwendenden Säuren sind vorzugsweise anorganische oder organische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, aliphatische Carbonsäuren, z.B. Essigsäure oder Propionsäure oder ihre halogenierten Derivate, wie Chloressigsäure, organische Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure. Es können auch Lewissäuren, wie Bortrifluorid, Aluminiumchlorid, Zinkchlorid u.a. verwendet werden.

Die verfahrensgemässe Behandlung mit einer Säure wird in einem wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmittel ausgeführt. Bei Verwendung von Säuren des "Bronstedt"-Typus werden vorzugsweise wasserhaltige Lösungsmittel verwendet, dagegen bevorzugt man wasserfreie Lösungsmittel im Falle der Verwendung von Lewissäuren. Es werden vor allem aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe oder deren halogenierte Derivate, oder Gemische derselben, verwendet. Besonders geeignet sind etwa Benzol, Toluol, Chloroform, Chlorbenzol, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Aethylenchlorid und Gemische derselben.

Bei Anwesenheit von Wasser tritt gleichzeitig mit der Isomerisierung der Ausgangsstoffe und Anlagerung von Säure die Hydrolyse der Zwischenprodukte (III) ein, sodass das

:-;;■ ^;/ 109845/1886 BAD ORIGINAL

unmittelbare Reacti ons produkt das 3^F°*'myl-rifamycin-SV ist, das in bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden kann. Wird die säurekatalysierte Umlagerung (I) ——■> (II) in einem wasserfreien Lösungsmittel ausgeführt, so hydrolysiert man das Reaktionsprodukt nachträglich z.B. durch Zusatz geringer Mengen von Wasser.

Man kann, wie oben beschrieben, ein Gemisch von 3-Aminomethyl-rifamycin-S-verbindung und 3-Aminomethylrifamycin-SV-verbindung als' Ausgangsprodukt verwenden. Man verwendet z,B. äquimolare Mengen der beiden Verbindungen, bei welchem Verhältnis das Redoxpotential der 3-Aminomethylrlfamycin-S-verbindung' .bereits so weit herabgesetzt ist, dass die oben erwähnten unerwünschten Oxydationsreaktionen praktisch nicht mehr stattfinden. Das bei dieser Ausführungsart am Ende der Reaktion vorhandene ^-A.rainomethylrifamycin^SV-derivat kann z.B. durch ExtraktIonsverfahren oder durch einfache chromatographische Verfahren vom 3-Formy!rifamycin-SV abgetrennt werden und lässt sich, wenn erwünscht, nach Oxydation zum entsprechenden Chinon, z.B« wie unten angegeben, als Ausgangsstoff für das vorliegende Verfahren wieder einsetzen. Man regeneriert dabei in der Regel mehr als die eingesetzte Menge an 3-Aminomethyl-rifamycin-SV-derivat, da sich stets kleinere Mengen dieses Produkts während des Verfahrens auch aus dem eingesetzten 3-Aminomethylrifamycin-S-derivat bilden.

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- 10 - :.-.: ■·:■■

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden 3-methyl-rlfamycin-S-verbindungen der obigen Formel (V) können aus den bekannten entsprechenden Hydrochinonverbindungen (vgl. z.B. Englisches Patent 1 090 II5 oder Journ. Med.Chem. 8,, 790 [1965]) in an sich bekannter Weise durch milde Oxydation, z.B. mit Luft oder Sauerstoff, Persulfaten, Kaliumferricyahid oder Alkylnitriten, hergestellt werden.

Eine besonders vorteilhafte Darstellungsart der Ausgangsstoffe der obigen Formel (V) besteht darin, dass man die entsprechenden ^-Aminomethyl-rifamycin-SV-verbindungen in einem mit Wasser mischbaren tertiären schwach basischen Ämin, wie z.B". Pyridin, bei höchstens 0 mit überschüssiger Kaliumferricyanidlösung behandelt, bei· derselben Temperatur mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert, die organischen Phase abtrennt, trocknet und bei

tiefer Temperatur vom Lösungsmittel befreit. Man kann auf diese Weise die Chinone, die bis jetzt nur in Form von Manganosalzen rein isoliert wurden, quantitativ in reiner

Form darstellen. Zur Extraktion der Chinone aus dem Oxydationsgemisch verwendet man insbesondere chlorierte ali- ; phatische Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid " oder Tetrachlorkohlenstoff.

Die Chinone der obigen Formel (V) können aber auch ! durch Umsatz von Rifamycin-S mit mindestens 2 Moläquivalenten Formaldehyd und einem Ueberschuss an der einzuführenden Amino-

BAD ORIGINAL

gruppe entsprechendem Amin, hergestellt werden. Diese "Mannich" Reaktion wird z.B. durch Erwärmen des genannten Gemisches in einem inerten organischen Lösungsmittel vorgenommen. Nach der Kondensation wird die Lösung abgekühlt, mit Säure neutralisiert und das 3-Aminomethyl-rifamyoin-Sr derivat mit einem organischen Lösungsmittel,. z.B.. eines 4^er oben erwähnten chlorierten Kohlenwasserstoffe, extrahiert. Die solchermassen gewonnene organische Lösung kann zur Isolierung des gewünschten Chinonsbei tiefer Temperatur, wie oben beschrieben, getrocknet und eingedampft werden oder sie kann direkt für die Ausführung des obigen Verfahrens der vorliegenden Anmeldung zur Darstellung von 3-Formylrifamycin-SV verwendet werden: Es besteht auf diese Weise die Möglichkeit, ausgehend von Rifamycin-S ohne Verwendung eines Oxydationsmittels zum 3-Pormylrifamycin-SV zu gelangen und das Verfahren der vorliegenden Anmeldung zu einem Eintopfverfahren zur Herstellung von 3-Formylrifamycin-SV, ausgehend von Rifamycin-S zu gestalten.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird« " ' ■ Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen

illustriert.

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BAD ORIÖINAL

Beispiel 1:

Eine Lösung von 1 g 3-PiP^eridinomethyl-rifamycin-SV [hergestellt nach N.Maggi, V.Arioll und P.Sensi, Journ. · Med.Chem. 8., 6 (1965)] in l6 ml Pyridin-Wasser-(3:l) wird bei 0° zu einer Lösung von 1 g Kaliumferricyanld in 16 ml Pyridin-Wasser-(1:3) gerührt. Nach einer Minute verdünnt man mit 50 ml Eiswasser und extrahiert 1-mal mit 50 ml und 3-mal mit jö 25 ml Chloroform. Die vereinigten Chloroformauszüge werden nacheinander 1-mal mit 25 ml HpO und 2 mal mit je 25 ml 20 % wässriger Phosphorsäure gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration gibt man zu der so erhaltenen Chloroformlösung des 3~^PiP^erl^di^noroethylrifamycin-S 2 ml,Eisessig und 1 g 3-Piperidinomethylrifamycln-SV zu und verdampft im Vakuum zur Trockne. Dieser Eindampfrückstand wird in 50 ml eines Gemisches Toluol-Tetrachlorkohlenstoff-Eisessig, enthaltend 1 % Wasser, (95:95:10) aufgenommen und die Lösung 17 Stunden bei 24 stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand in wenig Chloroform gelöst und durch eine Säule von 12,5 g Silicagel filtriert. Man wäscht mit ca. .55 ml Chloroform nach und sammelt die weinrote Lösung des Produkts bis die Farbe des Filtrats nach orange-braun wechselt. Anschliessend wird die Säule mit ca. 50 ml Chloroform-Aceton-(1:1) eluiert. Das Chloroformfiltrat gibt beim Eindampfen 570 mg 3-Formyl-

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BAD

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rifamycin-SV, das im Dünnschichtchromatogramm an Sillcagel im System Chloroform-Aceton-(6:4) nur einen Fleck (R_f = 0,51) zeigt und im ÜV.-Spektrum (0,01 normale Salzsäure in Dloxan) folgende Maxima aufweist:Λ 327 ηιμ {£_Λ =17000) und A_mo„ 494 mμ C^₂ = 85ΟΟ). Im Vergleich zu einem kristallinen , Material (^₁ =* 19800^₂= 10200) lässt sich die Reinheit des Produkts auf 84 % berechnen. Durch Eindampfen des Chloroform-Aceton-Eluats werden 1,369 g 3"^pip®^idin^ornet;hyl-rifamyci SV (nach Dünnschichtchromatogramm einheitlich) zurückgewonnen und bei der Ausbeute-Berechnung berücksichtigt. Ausbeute 82 % der Theorie.

Beispiel 2:

1 g 3-Piperidinomethyl'-rifamycin-SV wird wie in Beispiel 1 zum 3-Pipe^i^dit¹omethyl-rifamycin-S oxydiert und wie dort, aber ohne Zusatz von 3-Pipöridjnomethyl-rifamycin-SV, mit dem Gemisch Toluol-Tetrachlorkohlenstoff-Eisessig-Wasser hydrolysiert und aufgearbeitet. Man erhält 39^ ^mS 3-Piperidnomethyl-rifamycin-SV und 398 mg 3-Pormylrifamycin-SV (Reinheit ca. 72 #). Ausbeute 51 % der Theorie,

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Beispiel 3:

Ig 3-Diäthylaminomethyl-rifamycin-SV wird in 50 ml Chloroform gelöst und zusammen mit 50 ml einer 10 %-igen Lösung von Kaliumferricyanid in 1-molaren, wässrigen Dikaliumhydrogenphosphat-Puffer gegossen und 15 Minuten bei 22° kräftig gerührt. Man trennt die Phasen und extrahiert die wässrige Phase noch 2-mal mit je 25 ml Chloroform. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, mit 1 ml Eisessig und 1 g 3-Diäthylaminomethyl-rlfamycin-SV versetzt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird wie im Beispiel 1 hydrolysiert und aufgearbeitet. Man erhält so einheitliches 3-Formylrifamycin-SV.

Beispiel 4:

21,8 g Rifamycin-S, 8,5 ml 40-prozentiges Formalin und 5,4 g Piperidin werden in I50 ml Tetrahydrofuran 48 Stunden auf 3O⁰ erwärmt. Man giesst den Ansatz auf 500 ml 0,5-molare, wässrige Kaliumdihydrogenphosphatlösung und stellt die Lösung mit konzentrierter Phosphorsäure auf pH 3,5. Man extrahiert ~$-x&&\ mit je 500 ml Essigester. Trocknen und Eindampfen des Extrakts im Vakuum liefert 22,3 S rohes 3-Piperidinomethyl-rifamycin-S.

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Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 3-F°rmyl-rifamyoln-SVj dadurch gekennzeichnet, dass man 3-AminomethyI-rifamycin* S-verbindungen der Formel ^v

CH

worin R eine von einem sekundären Amin abgeleitete Aminogruppe darstellt, gegebenenfalls im Gemisch mit dem entsprechenden 3-"Aminomethyl-rifamycin-SV, in Abwesenheit eines Oxydationsmittels mit einer Säure behandelt und gegebenenfalls erhaltene 3-Aldehydderivate von 3~F°rmylrifamycin-SV hydrolysiert. _v

2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man anorganische Säuren verwendet.

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BAD G

3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man organische Säuren verwendet.

4. Verfahren gemäss Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, dass man aliphatische Carbonsäuren verwendet.

5. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Essigsäure verwendet.

6. Verfahren gemäss Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass man organische Sulfonsäuren verwendet.

7. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Lewissäuren verwendet.

8. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Behandlung mit einer Säure in einem wasserfreien Lösungsmittel ausführt.

9. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1-7, dadurch, gekennzeichnet, dass man die Behandlung mit einer Säure in einem wasserhaltigen Lösungsmittel ausführt.

10. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man Kohlenwasserstoffe oder deren halogenierte Derivate als Lösungsmittel verwendet.

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11. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Behandlung mit einer Säure in' einem Gemisch von Toluol und Tetrachlorkohlenstoff ausführt.

12. Verfahren gemäss Anspruch 11", dadurch gekennzeichnet, dass man den Ausgangsstoff in Toluol-Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart von Wasser mit Eisessig behandelt.

13. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass man das nach der Behandlung mit einer Säure in einem wasserfreien Lösungsmittel erhaltene Reaktionsgemisch mit Wasser hydrolysiert.

14. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1-13* dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel V des Anspruchs 1 verwendet, in welcher R eine durch einen oder zwei aliphatischen aromatische, cyeloaliphatische, araliphatisohe oder heterocyclische Reste substituierte Aminogruppe bedeutet.

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15. Verfahren gemäss Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man aliphatisch substituierte 3*"Aniinomethylrifamycin-S-verbindungen der Formel V verwendet, in denen der oder die genannten Reste 1-8 Kohlenstoffatome aufweisen.

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l6. Verfahren gemäss Anspruch l4, dadurch gekennzeich net, dass man Ausgangsstoffe der Formel V verwendet, in welchen R eine Di-niederalkylaminogruppe bedeutet.

.17· Verfahren gemäss Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel V verwendet, in welchen R eine Diäthylaminogruppe bedeutet.

18. Verfahren gemäss Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel V verwendet, in welchen R eine Alkylenaminogruppe bedeutet.

19. Verfahren gemäss Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel V verwendet, in welchen R eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino- oder Morpholinogruppe bedeutet.

20. Verfahren zur Darstellung von Verbindungen der Formel V des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechenden 3-Aminomethylrifamycin-SV-verbindungen in einem mit Wasser mischbaren tertiären schwach basischen Amin bei höchstens 0° mit überschüssiger Kaliumferrieyanidlösung behandelt, bei derselben Temperatur mit einem mit Wasser nicht rois-chbären Lösungsmittel extrahiert, die organi sche Phase abtrennt, trocknet, und bei tiefer Temperatur vom Lösungsmittel befreit.

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21/ Verfahren gemäss Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyridin als schwach basisches Amin verwendet.

22. Verfahren gemäss Anspruch 20 und 21, dadurch gekennzeichnet, dass man chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe als Extraktionsmittel verwendet.

ν-

23. Verfahren gemäss Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass .man Chloroform als Extraktionsmittel verwendet.

24. Verfahren gemäss den Ansprüchen 20-23, dadurch gekennzeichnet, dass man die den in den Ansprüchen 14-19 genannten Ausgangsstoffen entsprechenden 3-Aminomethylrifamyein-SV-verbindungen zu den entsprechenden 3-Aminomethyl rifamyein-S-verbindungen oxydiert.

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