KR830002103B1

KR830002103B1 - 리파마이신 sv 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR830002103B1
Application number: KR1019810003897A
Authority: KR
Inventors: 한문희; 성백린
Original assignee: 한국과학기술원; 임관
Priority date: 1981-10-15
Filing date: 1981-10-15
Publication date: 1983-10-12
Also published as: JPH0149160B2; US4394312A; KR830007665A; JPS5867693A

Abstract

내용 없음.

Description

리파마이신 SV 유도체의 제조방법

본 발명은 리파마이신 유도체, 특히 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 리파마이신 SV의 3위치에 유도체가 치환된 리파마이신 SV유도체의 새롭고도 진보된 제조방법에 관한 것이다.

구조식(Ⅰ)에서 R은 아민유도체, 이민유도체를 말하는데, 아민유도체의 경우에는 (N,N-디메틸) 아미노메틸(-CH₂N(CH₃)₂), (N,N-디메틸), 아미노메틸(-CH₂N(C₂H⁵)₂), (N-메틸-N-펜틸) 아미노메틸(-CH₂N(CH₃)C₅H₁₁), (N-펜틸-N-벤질아미노), 메틸(-CH₂-N(C₅H₁₁)-C₆H₅), N-피페리디노메틸(-CH₂-

)또는 (N-3-메틸피롤리디노) 메틸기(-CH₂-N

-CH₃)를 말하며, 이민유도체의 경우에는 (N,N-디프로필) 이미노메틸(-CH=N(C₃H₇)₂), (N-에틸-N-페닐), 이미노메틸(-C=N C₂H₅(C₆H₅)) 또는 (N,N-디이소프로필) 이미노메틸기(-CH=N(CH(CH₃)₂)₂)를 말한다.

여기서 리파마이신 SV유도체라 함은 구조식(1)에서와 같이 리파마이신 SV의 3위치에 유도체가 치환된 것을 말하는데 이는 리파마이신 S로부터 유도되어 제조된다. 리파마이신 S는 노카르디아 메디테라네이(Nocardia mediterranei)의 발효로부터 얻어지는 리파마이신 B를 화학적으로 처리하거나 효소적으로 처리하여 얻어진다.

리파마이신 B로부터 리파마이신 S를 제조하는 방법은 이미 본 출원인이 80년 5월 28일자(특허출원번호 80-2095) 및 동년 5월 30일자(특허출원번호 80-2140)로 각각 출원되어 있는데 이렇게 얻어진 리파마이신 S로부터 구조식(Ⅰ)로 표시되는 리파마이신 SV유도체를 제조하는 것이 본 발명의 요지이다.

본 발명의 이해를 돕고자 본 발명과 공지의 제조방법을 비교하여 설명하면 다음과 같은바, 공지의 제조방법은 구조식(Ⅱ)로 표시되는 리파마이신 S에 포름알데히드 용액과 디알킬아민을 가하고 상온 내지 용매의 끓는 점에서 가열하고 아스코르브산으로 처리하여 구조식(Ⅰ)로 표시되는 리파마이신 SV유도체를 제조한다. [Maggi et al., J. Med. Chem., 8, 799(1965)]

이와같은 방법으로 제조된 리파마이신 SV유도체는 특히 3-포르밀리파마이신 SV 및 이의 유도체를 제조하는 중요한 중간체로 사용되고 있다. 구조식(Ⅰ)의 리파미이신 SV유도체로부터 3-포르밀리파마이신 SV를 합성하는 공정은 전문잡지(Il. Farmaco, Ed.Sci., 22(5), 319(1966)에 기술되어 있고 리파마이신 SV를 출발물질로 하여 만니히 반응(Mannich reaction)을 응용, 3-포르밀리파마이신 SV를 제조하는 공정은 대한민국 특허 71-107(71, 6, 28, 이태리국, 레페리트)에 기술되어 있는바 이의 반응특징을 예시하면 다음과 같다. 즉 구조식(Ⅱ)로 표시되는 리파마이신 S에 1-4당량의 포름알데히드와 일급아민 또는 포름알데히드의 알디민유도체와 일급아민과를 당량보다 과량의 산화제 및 용매존재하에서 상온 내지 용매의 끓는 점에서 반응시킨다.

본 특허와 관련, 만니히 반응은 활성수소를 가지고 있는 알데히드 또는 케톤유기화합물에 포름알데히드와 암모니아 또는 일급 또는 이급아민을 반응시켜 아민유도체를 제조할 수 있는 바(Mannich et al., Arch. Pharm, 250, 647, 1912) 이를 반응물질로서 이세톤을 예를 들어 간단히 표시하면 다음과 같다.

위에서 예시한 대한민국 특허 71-107 이외에도 이 만니히 반응을 리파마이신계 항생물질에 응용하여 새로운 유도체를 제조하고 이로부터 3-포르밀 리파마이신 SV를 제조한 다음 포르밀기에 새로운 아민 또는 히드라진을 반응시켜 항생능력이 우수한 리파마이신 유도체들을 제조하는 방법은 여러 문헌에 보고되고 있다. [(Maggi et al, Chemotherapia, 11, 285(1966), P. Sensi et al, Progress in Ind. Microbiol., 6, 21(1967)]. 만니히 반응은 일반적으로 약산성 조건하에 반응이 빠르게 진행되며 이러한 조건에서의 반응 메카니즘은 하우스의 모던신테틱 리엑션스(Modern Synthetic Reaction 2nd Ed. House)에 소개되고 있다. 다시 말하면 포름알데히드와 알킬아민이 반응하여 알킬아미노메탄올을 경유하여 산송 조건에서 탈수되어 생성된 구조식(Ⅲ)의 활성이민이 반응성 높은 메틸렌분자와 반응한다.

이 반응은 활용범위가 매우 넓어 각종 유기합성에 이용되고 있으나 아민과 알데히드의 비율에 따른 반응의 최적화문제 또는 유리상태의 아민과 알데히드에 의한 부반응으로 인한 생성물의 수율저하가 이 반응의 단점으로 지적되고 있다.

따라서 구조식(Ⅲ)의 활성 이민만을 따로 분리하여 반응을 진행시키는 것이 바람직한 바. 예컨대 이민만을 염의 형태로 순수하게 제조하는 방법은 케미세 베리테(H. Bohme et al, Chemische Berichte 93, 84(1960))에 소개되어 있으며, 이러한 이민으로 활성수소를 가지고 있는 알데히드류나 케톤의 아민치환 유도체의 제조에 관한 자료도 소개되어 있다. [G. Kinast et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 15(4), 239(1976)].

본 발명에서는 치환아민과 포름알데히드를 사용하는 일반만니히 반응 대신에 활성이민을 공지의 방법으로 얻은 다음 이를 리파마이신 유도체의 제조에 이용함으로써 만니히 반응에 의한 제조방법보다 수율이 높고 반응시간도 단축될 뿐만 아니라 부반응이 생기지 않는 거의 순수한 리파마이신의 알킬아미노메틸 유도체를 제조하는 것이 본 발명의 특징이다.

반응도중 이산화망간과 같은 산화제는 가하면 산화반응까지 진행되어 리파마이신의 알킬이미노메틸 유도체가 얻어진다.

본 발명에서 사용한 구조식(Ⅲ)으로 표시는 활성이민의 제조방법을 소개하자면 다음과 같다. 즉 구조식(Ⅳ)의 테트라알킬메틸렌 디아민을 산성조건하에서 처리하면 구조식(Ⅲ)의 디알칼(메틸렌)이민 염이 얻어진다.

통상구조식(Ⅳ)에서 R₁과 R₂는 메틸, 에틸노르말-프로필, 이소-프로필, 노르말-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸 노르말-펜틸 및 이들의 구조이성체를 포함하는 알킬기이거나 또는 환상형헥실 및 이들의 유도체이거나 또한 두 개의 R이 환상으로 연결되어 있는 피페리딘이민, 피롤리딘이민 및 이들의 유도체와 벤젠유도체의 방향족도 이에 포함된다. 구조식(Ⅳ)의 테트라알킬메틸렌디아민을 사용함에 있어서 4개의 알킬기가 각각 틀린 비대칭형의 물질을 사용할 수도 있으나 이것을 산으로 처리할 때 얻어지는 구조식(Ⅲ)의 활성이민이 두 가지 종류의 혼합체로 얻어진다. 따라서 이것과 리파마이신 S를 반응시킬 때 2종류의 리파마이신 유도체가 생성되므로 순수한 한 종류의 리파마이신 유도체만을 얻기가 어렵다.

구조식(Ⅳ)의 개열에 사용되는 산은 할로겐화산으로서 아세틸 클로라이드, 벤조일 클로라이드 등이 이에 속하며, 사용용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등의 지방족 알코올, 시클로헥산, 노르말-헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 지방족 또는 방향족 탄화수소 외에도 테트라 히드로 푸란, 에테르, 사염화탄소, 클로로포름, 아세토니트릴 등이 유기용매로 이용된다. 이상과 같이 상기 용매와 할로겐화산의 혼합물에 구조식(Ⅳ)의 테트라알킬메틸렌 디아민을 상온 내지 용매의 끓는 점에서 서서히 가해주면 구조식(Ⅲ)의 활성이민이 백색침전물로 얻어지며 통상 할로겐염의 형태로 얻어진다. 이를 걸르고 무수상태로 건조(20-50℃)하면 반 영구적으로 활성을 유지하는 구조식(Ⅲ)의 할로겐염이 얻어진다. 한편 구조식(Ⅱ)로 표시되는 공지의 리파마이신 S를 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등의 알코올류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 시클로헥산, 테트라히드로푸란, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트 등의 유기용매에 녹인 후 당량 또는 당량보다 약간 과량(1-2당량)의 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 활성이민을 가하고 상온 내지 용매의 끓는 점에서 반응시키면 리파마이신 S의 알킬 아미노메틸 유도체가 생성된다. 이를 아스코르빈산 수용액으로 환원시키면 알킬아미노메틸 리파마이신 SV가 얻어진다. 반응시킬 때 이산화망간, 아밀나이트라이트, 암모늄퍼술페이트, 클로라닐, 1,4-벤조퀴논 등의 산화제소량을 첨가하여 주면 산화반응까지 진행되어 리파마이신 S의 알킬이미노메틸 유도체가 제조되며 분말상의 아스코르브산으로 환원시키면 알킬이미노메틸 리파마이신 SV가 생성된다.

다음 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 예중하여 줄 것이나 본 발명의 범위가 이에 국한된다는 것은 아니다.

[실시예 1]

10.2g(0.1몰)의 N,N,N',N'-테트라 메틸 메틸렌디아민을 150ml의 디에틸에테르에 녹인 후, 교반하면서 8.6g(0.11몰)의 아세틸클로라이드를 적가하여 준다. 계속해서 10분간 더 교반한 다음 백색 침전물을 거르고 분리한다. 이렇게 함으로써 당량에 해당하는 활성이민인 9.2g의 N,N-디메틸(메틸렌) 암모늄 클로라이드가 얻어진다.

7g(10밀리몰)의 리파마이신 S를 200ml의 테트라히드로 푸란에 녹이고 여기에 1.2g(17밀리몰)의 N,N-디메틸(메틸렌) 암모늄 클로라이드를 교반하면서 가하고 40℃에서 2시간 반응시킨다. 반응이 끝나면 반응액을 40℃에서 50ml까지 감압농축(30mmHg)시키고 300ml의 2% 아스코르브산 수용액을 가하여 환원시킨 후 250ml의 에틸 아세테이트로 추출한다. 40℃에서 50ml까지 재농축하고 4℃에서 냉각하여 7.3g의 황색침상 결정을 얻는다. 이 물질의 원소분석치(%)는 탄소 62, 수소 9.2, 질소 3.4, 산소 25.4이었는데 이는 원하는 리파마이신 유도체인 하기 구조식을 표시되는 3-디메틸 아미노 메틸 라파마이신 SV의 이론치인 C₄₀H₅₄N₂O₁₂와 일치하였다.

[실시예 2]

15.8g(0.1몰)의 N, N, N', N'-테트라에틸메틸렌 디아민을 200ml의 디에틸에테르에 녹인 후, 교반하면서 16g(0.11몰)의 벤조일 클로라이드를 10분에 걸쳐 적가한다. 생성되는 백색침전물을 거르고 분리하였드니 11.0g의 N,N-디에틸(메틸렌) 암모늄 클로라이드를 얻었다.

5g(7.2밀리몰)의 리파마이신 S를 150ml의 에틸아세테이트에 녹이고 여기에 1.0g(7.6밀리몰)의 N,N-디에틸(메틸렌) 암모늄 클로라이드를 교반하면서 가하고 50℃에서 1시간 반응시킨다. 반응이 끝나면 200ml의 2% 아스코르브산 수용액으로 환원시킨 후 유기용매층을 분리한다. 40℃에서 30ml까지 감압농축(20mmHg)시키고 -20℃에서 하루동안 냉각하여 5.2g의 황색 침상결정을 얻었다. 이물질의 원소분석치(%)는 탄소 64.2, 수소 7.8, 질소 3.3, 산소 24.7이었는바, 이는 원하는 리파마이신 유도체인 하기 구조식으로 표시되는 3-디에틸아미노메틸 리파마이신 SV의 이론치인 C₄₂H₅₈N₂O₁₂와 일치하였다.

[실시예 3]

7.0g(0.02몰)의 N, N, N', N'-데트라 프로필메틸렌 디아민을 150ml의 디에틸 에테르에 녹인 후 교반하면서 5분간에 걸쳐 2.8g(0.02몰)의 벤조일 클로라이드를 적가하여 준다. 5분 후에 생성된 백색 침전물을 거르고 분리하여 4.8g의 N,N-디프로필(메틸렌) 암모늄 클로라이드를 얻었다.

7g(10밀리몰)의 리파마이신 S를 250ml의 디옥산에 녹이고 40℃에서 30분 동안 1.7g(11밀리몰)의 N,N-디프로필(메틸렌) 암모늄 클로라이드를 첨가한 다음 20ml의 아세트산과 10g의 이산화 망간을 가한다. 같은 온도에서 4시간 반응시킨 후 이산화망간을 걸르고 걸른 액에 3g의 아스코르브산 분말을 가하고 1시간 교반하고 다시 거른다. 걸른액을 40℃에서 감압증류(30mmHg)하여 50ml되게 농축시킨 후, -20℃에서 하루동안 냉각하여 4.5g의 갈색결정을 얻었다. 이 결정의 원소분석치(%)는 탄소 64.7, 수소 10.3, 질소 3.5, 산소 22.5이었는 바, 이는 원하는 리파마이신 유도체인 하기 구조식의 3-디프로필 이미노메틸 리파마이신 SV의 이론치인 C₄₄H₆₁N₂O₁₂와 일치하였다.

[실시예 4]

4.3g의 N, N'-디메틸-N, N'-디펜틸 메틸렌디아민(0.02몰)을 100ml의 디에틸 에테르에 녹인 후, 교반하면서 3g의 벤조일클로라이드(0.021몰)을 10분간에 걸쳐 적하하여 생성되는 백색침전을 여과하여 분리해서 2.9g의 N-메틸-N-펜틸(메틸렌) 암모늄 클로라이드를 얻는다. 리파마이신 S 7g(0.01몰)을 200ml의 클로로포름에 녹인 후 상기와 같이 얻은 활성이민 1.6g(0.011몰)을 가하고 용매의 끓는 점에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응이 끝난 후 150ml의 아스코르브산 4% 수용액과 함께 진탕하여 환원시킨 후 유기용매층을 분리한다. 35℃에서 감압하여(30mmHg) 30ml까지 농축시키고 100ml의 에틸 아세테이트를 가한 후 다시 40ml까지 농축시킨다. 농축액을 -20℃에서 하루동안 냉각시켜 생성되는 황색의 침상결정 7.5g을 얻는다.(수율 92%) 이물질의 부분구조식은 다음과 같으며 원소분석치는 탄소 64.9%, 수소 7.5%, 질소 2.9%, 산소 23.7%로서 분자식 C₄₄H₆₁N₂O₁₂와 일치한다.

[실시예 5]

5.1g의 N, N'-디페닐-N, N'-디메틸 메틸렌디아민(0.02몰)을 80ml의 디에틸에테르에 녹인 후 1.6g의 아세틸클로라이드(0.021몰)을 교반하면서 가해주고 생성되는 백색침전을 여과 분리하여서 3.1g의 N-페닐-N-에틸(메틸렌) 암모늄 클로라이드를 얻는다. 리파마이신 S 10g(0.014몰)을 200ml의 테트라히드로푸란에 녹이고 여기에 상기와 같이 얻은 활성이민 2.5g(0.015몰)과 산화제로 이산화망간 5g을 가한다. 용대의 끓는 점에서 1.5시간 동안 반응시키고 여과하여 이산화망간을 제거하고 여액에 분말상의 아스코르브산 5g을 가하여 두시간 동안 계속 교반한다. 여과하여 얻은 여액을 40℃에서 감압하여 50ml까지 농축시킨 후 여기에 에테르 100ml를 주가한다. 이때 얻어지는 무정형의 갈색 침전을 여과하고 에틸아세테이트에서 재결정하여 황갈색의 결정 11.1g을 얻는다. 이 물질의 부분 구조식은 하기와 같으며 원소분석치는 탄소 67.8%, 수소 6.0%, 질소 2.5%, 산소 23.7%로서 원하는 유도체인 3-N-에틸-N-페닐 이미노메틸 리파마이신 SV의 분자식 C₄₆H₅₆N₂O₁₂와 일치한다.

[실시예 6]

3.7g의 N, N'-디펜틸-N, N'-디벤질메틸 렌디아민(10밀리몰)을 50ml의 디에틸에테르에 녹이고 0.85g의 아세틸클로라이드(11밀리몰)을 가하여 2.0g의 N-펜틸-N-벤질(메틸렌) 암모늄클로라이드를 얻는다. 리파마이신 S 3.5g(5밀리몰)을 100ml의 부틸아세테이트에 녹이고 상기와 같이 얻은 활성이민 1.3g(5.5밀리몰)을 가하고 50℃에서 3시간 반응시키고 3% 아스코르브산 수용액 100ml과 함께 진탕한다. 유기용매층을

분리한 후 감압증류하여 20ml까지 농축하고 -20℃에서 결정화하여 황색의 결정 3.8g을 얻는다. 이 물질의 부분구조식은 아래와 같으며 원소분석치는 탄소 67.9%, 수소 7.4%, 질소 3.1%, 산소 21.6%로서 3-N-펜틸-N-벤질 아미노메틸 리파마이신 SV의 분자식 C₅₀H₆₆N₂O₁₂와 일치한다.

[실시예 7]

8.4g의 N, N, N', N⁺테트라이소프로필메틸렌디아민(40밀리몰)을 100ml의 디에틸에테르에 녹이고 3.2g의 아세틸클로라이드(42밀리몰)을 가하고 교반하여 6.0g의 N, N^-디이소프로필(메틸렌) 암모늄클로라이드를 얻는다. 리파마이신 S 7g(10밀리몰)을 200ml의 클로로포름에 녹이고 상기의 방법으로 얻은 활성이민 2.0g(12밀리몰)과 이산화망간 15g을 가하고 교반하여 주면서 40℃에서 3시간 동안 반응시킨다. 이산화망간을 거르고 남은 용액에 3g의 분말상의 아스코르빈산을 가하고 1시간 동안 교반한다. 아스코르분산을 기르고 남은 용액을 40℃에서 완전히 농축하고 에틸아세테이트에서 재결정하여 6.9g의 황갈색 결정을 얻는다. 이 물질의 원소분석치는 탄소 64.9%, 수소 7.7%, 질소 3.4%, 산소 24.0%로서 원하는 유도체의 분자식인 3-디이소프로필이미노메틸 리파마이신 SV의 분자식 C₄₄H₆₃N₂O₁₂와 일치하며 이 물질의 부분 구조식은 다음과 같다.

[실시예 8]

3.6g의 N-메틸렌비스피페리딘(20밀리몰)을 디에틸에테르 100ml에 녹인 후 3.0g의 벤조일클로라이드(22밀리몰)을 가하여 얻어지는 백색침전을 여과하여 분리하고 2.6g의 N-(메틸렌) 페페리디늄클로라이드를 얻는다. 리파마이신 S 10g(14밀리몰)의 아세톤용액 250ml에 상기에서 얻은 이민 2g(15밀리몰)을 가하고 교반하면서 용매에 비점에서 1시간 동안 반응시킨다. 100ml의 아스코르빈산 수용액(4%)를 가하고 혼액을 40℃에서 감압증류하여 아세톤을 제거한다. 감압증류시 생성되는 침전을 거르고 모아서 에틸아세테이트 중에서 재결정하여 10.5g의 황색결정을 얻는다. 이 물질의 원소분석치는 탄소 64.6%, 수소 7.4%, 질소 3.5%, 산소 24.5%로 원하는 유도체인 3-(N-피페리디노) 메틸리파마이신 SV의 분자식인 C₃₄H₅₉N₂O₁₂와 일치한다. 이물질의 부분구조식은 다음과 같다.

[실시예 9]

1.8g의 N-메틸렌비스 3-메틸피롤리딘(10밀리몰)을 디에메에테르 50ml에 녹인 후 1.5g의 벤조일클로라이드(11밀리몰)을 가하여 얻어지는 침전을 거르고 분리하여 얻은 1.5g의 N-(메틸렌)-3-메틸피롤리디늄 클로라이드를 리파마이신 S 5g(7밀리몰)의 에틸-아세테이트용액 120ml에 가한다. 40℃에서 1.5시간 동안 교반하면서 반응시킨 후 100ml의 3% 아스코르브산 수용액을 가하고 진탕한다. 용매층을 분리한 후 40℃에서 감압하여 30ml까지 농축시킨다. 농축액을 -20℃에서 하루동안 방치하여 생성되는 황갈색침전 5.3g을 얻는다. 이 물질의 원소분석치는 탄소 64.0%, 수소 7.4%, 질소 4.1%, 산소 24.5%로 원하는 유도체인 3-(N-3-메틸피롤리디노) 메틸리파마이신 SV의 분자식인 C₄₃H₅₉N₂O₁₂와 일치하며, 이 물질의 부분구조식은 다음과 같다.

Claims

리파마이신 S와 구조식(Ⅲ)의 디알킬(메틸렌) 이민염을 산화제 존재하에 또는 산화제 비존재하에 유기용매와 함께 반응시키는 것이 특징인 구조식(Ⅰ)의 리파마이신 SV유도체의 제조방법 구조식(Ⅰ)에서의 R은 (N, N-디메틸) 아미노메틸, (N, N-디메틸) 아미노메틸, (N-메틸-N-펜틸) 아미노메틸, (N-펜틸-N-벤질아미노) 메틸, N-피페리디도메틸, (N-3-메틸피롤리디노) 메틸, (N-디프로필) 이미노메틸, (N-에틸-N-페닐) 이미노메틸 또는 (N-디이소프로필) 이미노메틸기이다.

구조식(Ⅲ)에서의 R₁과 R₂가 각각 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 펜틸, 페닐, 벤질, 피페리딜 또는 3-메틸 피롤리딜기로서 서로 같거나 다를 수 있다.
제1항에 있어서, 유기용매가 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 아세톤, 테트라히드로푸란, 디옥산, 클로로포름, 에틸아세레이트, 부틸아세터이로벤젠, 톨루엔, 크실렌, 시클로헥산 또는 아세토니트릴 중에서 하나 또는 2가지 이상의 선택되는 것이 특징인 방법.
제1항에 있어서, 산화제가 이산화망간, 아밀나이트라이트, 암모늄퍼슬레이트, 클로라닐 또는 1,4-벤조퀴논 중에서 선택되는 것이 특징인 방법.
제1항에 있어서, 그 반응을 상은 내지 용매의 환류온도에서 반응시키는 것이 특징인 방법.