JPS5867693A - リフアマイシン誘導体の製造方法 - Google Patents
リフアマイシン誘導体の製造方法Info
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- JPS5867693A JPS5867693A JP57107680A JP10768082A JPS5867693A JP S5867693 A JPS5867693 A JP S5867693A JP 57107680 A JP57107680 A JP 57107680A JP 10768082 A JP10768082 A JP 10768082A JP S5867693 A JPS5867693 A JP S5867693A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- reaction
- methylene
- rifamycin
- yield
- formula
- Prior art date
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- Granted
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、リファマイシン誘導体の製造方法に関し、更
に詳しくは、リファマイシンＳを出発物質とする３−ジ
アルキルアミノメチルリファマイシンＳの製造方法に関
する。
に詳しくは、リファマイシンＳを出発物質とする３−ジ
アルキルアミノメチルリファマイシンＳの製造方法に関
する。
従来、リファマイシン誘導体は、ノカルジア・メデイテ
ラネイ（Ｎｏｃａｒｄｉａ ｍｅｄｉ ｔｅｒｒａｎｊ
ｉ）の醗酵によって生産される抗生物質であるリファマ
イシンＢの化学変換によって製造されてきた。例えば、
リファマイシンＳの多数の３−ジアルキルアミノメチル
誘導体は、リファマイシンＢから得たりファマイシンＳ
をジアルキルアミンとホルムアルデヒドとで処理するこ
とによシ製造することができる（？Ｍａｇｇｉｅ ｅｔ
ａｌ・’、 Ｊ Ｍｅａ Ｃｈｅｍ−８，７９０（１
９６５）参照〕。
ラネイ（Ｎｏｃａｒｄｉａ ｍｅｄｉ ｔｅｒｒａｎｊ
ｉ）の醗酵によって生産される抗生物質であるリファマ
イシンＢの化学変換によって製造されてきた。例えば、
リファマイシンＳの多数の３−ジアルキルアミノメチル
誘導体は、リファマイシンＢから得たりファマイシンＳ
をジアルキルアミンとホルムアルデヒドとで処理するこ
とによシ製造することができる（？Ｍａｇｇｉｅ ｅｔ
ａｌ・’、 Ｊ Ｍｅａ Ｃｈｅｍ−８，７９０（１
９６５）参照〕。
この方法は、活性水素原子を含む化合物のアミノ誘導体
の製造のだめの有機合成法で広く使用されてきたマンニ
ヒ反応（Ｍａｎｎｉｃｈ ｒｅａｃｔｉｏｎ）Ｋ主に基
づいている（Ｍａｎｎｉｃｈ ｅｔ ａｌ、、 Ａｒｃ
ｈ、Ｐｈａｒｍ、２５０゜６４７（１９１２）及びＨ，
Ｏ，Ｈｏｕｓｅ＋Ｍｏｄｅｒｎ Ｓ３’ｎｔｈｅｔｉｃ
Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ２ｎｄ−ｒＥｄ、 、ｐｐ６５６
（１９７２） 、 ＢｅｎｊａｍｉｎＩｎｃ。
の製造のだめの有機合成法で広く使用されてきたマンニ
ヒ反応（Ｍａｎｎｉｃｈ ｒｅａｃｔｉｏｎ）Ｋ主に基
づいている（Ｍａｎｎｉｃｈ ｅｔ ａｌ、、 Ａｒｃ
ｈ、Ｐｈａｒｍ、２５０゜６４７（１９１２）及びＨ，
Ｏ，Ｈｏｕｓｅ＋Ｍｏｄｅｒｎ Ｓ３’ｎｔｈｅｔｉｃ
Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ２ｎｄ−ｒＥｄ、 、ｐｐ６５６
（１９７２） 、 ＢｅｎｊａｍｉｎＩｎｃ。
参照〕。通常、弱酸性条件下でのマンニヒ反応は活性メ
チレン化合物におけるインモニウム（イミニウム）イオ
ンによる親電子性攻撃を含むものと考えられている（
Ｔ、Ｆ、ＣｕＣｕｍｍ１ｎ ｅｔ ａｌｌ、Ｊ、Ｏｔｇ
。
チレン化合物におけるインモニウム（イミニウム）イオ
ンによる親電子性攻撃を含むものと考えられている（
Ｔ、Ｆ、ＣｕＣｕｍｍ１ｎ ｅｔ ａｌｌ、Ｊ、Ｏｔｇ
。
Ｃｈｅｍ、２５．４１９（１９６０）参照）０このイン
モニウムイオンは次の反応式： で示されるとおり、アルキルアミンとホルムアルデヒド
の縮合によって生成される。アミンとしては１級又は２
級アミンを使用することができるが、不必要々副反応を
避けるためには２級アミンを使用するのが好ましい。マ
ンニヒ反応誘導体の収率は各々の活性メチレン化合物に
よって広範囲に異なることがある。特殊な場合のりファ
マイシンに関しては収率が約５ないし７２％であったこ
とが報告されている。（Ｍａｇｇｉｅｉ ｅｔ ａｌ、
＋Ｊ−Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、＋８．７９０（１９６５）参
照）０ 上述の反応によれば、遊離状態で残留する過剰のアルキ
ルアミン又はホルムアルデヒドがリファマイシンＳと反
応して他の副生物を生成すること・° ３、 がある。従って、マンニヒ反応に基づいた場合のアルキ
ルアミノメチルリファマイシン誘導体の不満足な収率を
高めるために、本発明者らはりファマイシンＳからアル
キルアミノメチル誘導体を得るにあたり、アルギルアミ
ンとホルムアルデヒドとの混合物を使用する代りに、 次式（Ｉ）又はａ［）： （Ｉ） （Ｉ［） （式中、Ｒ１及びＲ２は炭素数１〜５の直鎖状若しは３
−メチル−ピロリジノ基を表わし；Ｘはハロダン原子を
表わす０） で示されるインモニウム塩又はＮ−ハロメチル誘導体を
使用することにより、良好な収率で目的とする３−ジア
ルキルアミノメチルリファマイシンＳを得ることができ
ることを見い出し本発明を完成するに至った。
モニウムイオンは次の反応式： で示されるとおり、アルキルアミンとホルムアルデヒド
の縮合によって生成される。アミンとしては１級又は２
級アミンを使用することができるが、不必要々副反応を
避けるためには２級アミンを使用するのが好ましい。マ
ンニヒ反応誘導体の収率は各々の活性メチレン化合物に
よって広範囲に異なることがある。特殊な場合のりファ
マイシンに関しては収率が約５ないし７２％であったこ
とが報告されている。（Ｍａｇｇｉｅｉ ｅｔ ａｌ、
＋Ｊ−Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、＋８．７９０（１９６５）参
照）０ 上述の反応によれば、遊離状態で残留する過剰のアルキ
ルアミン又はホルムアルデヒドがリファマイシンＳと反
応して他の副生物を生成すること・° ３、 がある。従って、マンニヒ反応に基づいた場合のアルキ
ルアミノメチルリファマイシン誘導体の不満足な収率を
高めるために、本発明者らはりファマイシンＳからアル
キルアミノメチル誘導体を得るにあたり、アルギルアミ
ンとホルムアルデヒドとの混合物を使用する代りに、 次式（Ｉ）又はａ［）： （Ｉ） （Ｉ［） （式中、Ｒ１及びＲ２は炭素数１〜５の直鎖状若しは３
−メチル−ピロリジノ基を表わし；Ｘはハロダン原子を
表わす０） で示されるインモニウム塩又はＮ−ハロメチル誘導体を
使用することにより、良好な収率で目的とする３−ジア
ルキルアミノメチルリファマイシンＳを得ることができ
ることを見い出し本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
次式Ｑ［）：
で示されるリファマイシンＳを、前記式（Ｉ）又は（［
）で示されるインモニウム塩又はＮ−ノ・ロメチル誘導
体で処理することを特徴とする 次式（ＩＶ） ： で示される３−ジアルキルアミノメチルリファマイシン
Ｓの製造方法である。
）で示されるインモニウム塩又はＮ−ノ・ロメチル誘導
体で処理することを特徴とする 次式（ＩＶ） ： で示される３−ジアルキルアミノメチルリファマイシン
Ｓの製造方法である。
本発明に用いる前記式（Ｉ）又は（］［）で示されるイ
ンモニウム塩、即チハログン化Ｎ、Ｎ−ジアルキル（メ
チレン）アンモニウム、及びＮ−ハロメチル誘導体とし
ては、塩化Ｎ、Ｎ−ジメチル（メチレン）アンモニウム
、塩化Ｎ、Ｎ−ジエチル（メチレン）ナンモニウム、塩
化Ｎ 、 Ｎ −ノー ｎ ７’ｆ口ビル（メチレン）
アンモニウム、塩化Ｎ、Ｎ−ノイソプロビル（メチレン
）アンモニウム、塩化Ｎ。
ンモニウム塩、即チハログン化Ｎ、Ｎ−ジアルキル（メ
チレン）アンモニウム、及びＮ−ハロメチル誘導体とし
ては、塩化Ｎ、Ｎ−ジメチル（メチレン）アンモニウム
、塩化Ｎ、Ｎ−ジエチル（メチレン）ナンモニウム、塩
化Ｎ 、 Ｎ −ノー ｎ ７’ｆ口ビル（メチレン）
アンモニウム、塩化Ｎ、Ｎ−ノイソプロビル（メチレン
）アンモニウム、塩化Ｎ。
Ｎ−ジプチル（メチレン）アンモニウム、塩化Ｎ。
Ｎ−ジペンチル（メチレン）アンモニウム、Ｎ−クロロ
メチルヒヘリシン、Ｎ−クロロメチル−３−メチルピロ
リジン並びにそれらの臭化物、ヨウ化物、フッ化物等が
挙げられるが、塩化物が特に好ましい。
メチルヒヘリシン、Ｎ−クロロメチル−３−メチルピロ
リジン並びにそれらの臭化物、ヨウ化物、フッ化物等が
挙げられるが、塩化物が特に好ましい。
これらのインモニウム塩及びＮ−ノ・ロメチル竺導体は
りファマイシンＳに対して１〜１．５当量用いることが
好ましい。
りファマイシンＳに対して１〜１．５当量用いることが
好ましい。
これらのインモニウム塩及びＮ−ノ・ロメチル誘導体は
、通常、 次の反応式： で示される反応に従って、Ｎ 、 Ｎ 、 Ｎ’ 、
Ｎ’−誉トラアルキルメチレンノアミンと酸ノ・ロダン
化物とを反応せしめることによシ高度に精製された状態
で得られる。
、通常、 次の反応式： で示される反応に従って、Ｎ 、 Ｎ 、 Ｎ’ 、
Ｎ’−誉トラアルキルメチレンノアミンと酸ノ・ロダン
化物とを反応せしめることによシ高度に精製された状態
で得られる。
前記式（Ｉ）又は（Ｉ［）で示されるインモニウム塩、
即ちハロゲン化Ｎ、Ｎ−ジアルキル（メチレン）アンモ
ニウム、又はＮ −／％ロメチル誘導体は、前記式Ｍで
示されるアミンと酸ノ・ロダン化物とを有機溶媒存在下
に反応させて製造する。塩化アセチル又は塩化４ンゾイ
ルが酸ハロゲン化物源として一般に使用される物質であ
る。溶媒としてはエーテルが好ましいが、他の溶媒を使
用してもよい。インモニウム塩は一般に白色沈澱物とし
て得られるが、更に精製しなくても使用することができ
る。
即ちハロゲン化Ｎ、Ｎ−ジアルキル（メチレン）アンモ
ニウム、又はＮ −／％ロメチル誘導体は、前記式Ｍで
示されるアミンと酸ノ・ロダン化物とを有機溶媒存在下
に反応させて製造する。塩化アセチル又は塩化４ンゾイ
ルが酸ハロゲン化物源として一般に使用される物質であ
る。溶媒としてはエーテルが好ましいが、他の溶媒を使
用してもよい。インモニウム塩は一般に白色沈澱物とし
て得られるが、更に精製しなくても使用することができ
る。
また、インモニウム塩は無水状態では半永久的に貯蔵が
可能である（ Ｂ３ｈｍｅ ｅｔ ａｌ−、Ｃｈｅｍ、
Ｂｅｒ、Ｊａｈｒｇ−９３，１３０５（１９６０）参照
）〇 一般ｉｒ、Ｎ 、 Ｎ、Ｎ′、Ｎ′−テトラアルキルメ
チレンジアミンの酸ハロゲン化物との反応は、外部空気
の流入を防ぐべく用心して乾燥したフリット化焼結ガラ
ス製グラウンド連結管の装備された装置を使用して乾燥
窒素ブス気流下において行なう。
可能である（ Ｂ３ｈｍｅ ｅｔ ａｌ−、Ｃｈｅｍ、
Ｂｅｒ、Ｊａｈｒｇ−９３，１３０５（１９６０）参照
）〇 一般ｉｒ、Ｎ 、 Ｎ、Ｎ′、Ｎ′−テトラアルキルメ
チレンジアミンの酸ハロゲン化物との反応は、外部空気
の流入を防ぐべく用心して乾燥したフリット化焼結ガラ
ス製グラウンド連結管の装備された装置を使用して乾燥
窒素ブス気流下において行なう。
反応液を流出せしめることにより白色沈澱物を収集した
後、同一の溶媒で洗浄して不必要な副産物であるカルデ
ン酸と・シアルキルアミンを除去する。
後、同一の溶媒で洗浄して不必要な副産物であるカルデ
ン酸と・シアルキルアミンを除去する。
乾燥すると、−゛６カ月以上貯蔵が可能である。この際
、ただひとつ留意すべきことはその製品に湿気がふれな
いようにすることでざる。
、ただひとつ留意すべきことはその製品に湿気がふれな
いようにすることでざる。
本発明の方法を実施するにおいて、他の経路から得た純
粋状態のインモニウム塩又はＮ −／％ロメチル誘導体
を使用することも可能である０本発明の製造方法は、適
当な有機溶媒中で行なわれるが、かかる溶媒としては、
インモニウム塩、Ｎ−ハロメチル誘導体及びリファマイ
シンＳが充分な溶解度を示し、反応は進行するが不純物
の生成が抑制される溶媒又は混合溶媒であれば、如何な
るものでも使用することができる０ かかる溶媒の具体的としては、アセトニトリル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、々ンゼン、ク
ロロホルム、塩化メチレン、メタノール、エタノール、
ゾロノ七ノール等の溶媒及びこれらの混合溶媒、例えば
クロロホルム−アセトニトリル混合溶媒等が挙げられる
が、これらだけに限定されるものではない。
粋状態のインモニウム塩又はＮ −／％ロメチル誘導体
を使用することも可能である０本発明の製造方法は、適
当な有機溶媒中で行なわれるが、かかる溶媒としては、
インモニウム塩、Ｎ−ハロメチル誘導体及びリファマイ
シンＳが充分な溶解度を示し、反応は進行するが不純物
の生成が抑制される溶媒又は混合溶媒であれば、如何な
るものでも使用することができる０ かかる溶媒の具体的としては、アセトニトリル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、々ンゼン、ク
ロロホルム、塩化メチレン、メタノール、エタノール、
ゾロノ七ノール等の溶媒及びこれらの混合溶媒、例えば
クロロホルム−アセトニトリル混合溶媒等が挙げられる
が、これらだけに限定されるものではない。
これらのうも、アセトニトリルが短い反応時間内に最高
の収率を与える。一般に、アルコール類を使用すると収
率が低下する。反応時間は約２０℃ないし使用された溶
媒の沸点までの範囲内で選定される温度によって左右さ
れる。温度が低いほど反応時間が長くなる。通常、反応
時間を約２時間ないし約６時間とするのが結果の面から
最も好ましい。
の収率を与える。一般に、アルコール類を使用すると収
率が低下する。反応時間は約２０℃ないし使用された溶
媒の沸点までの範囲内で選定される温度によって左右さ
れる。温度が低いほど反応時間が長くなる。通常、反応
時間を約２時間ないし約６時間とするのが結果の面から
最も好ましい。
反応は通常、還流冷却器と攪拌装置とを備えた三ロフラ
スコ内で行なう。
スコ内で行なう。
イーストマン−クロマグラム拳シー） （Ｅａｓｔｒｍ
ｎＣｈｒ□ｒｎａｇｒａｍ ５ｈｅｅｔ） １３１８１
及びりｏ Ｏ＝ホルムアセトン（１：１）の混合溶媒を
展開剤として使用する薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ
）によって反応度を算出することができる。反応の終末
点は、リファマイシンＳの班点（紫色、 Ｒｆ、＝ ０
．５）の消失によって確認する。
ｎＣｈｒ□ｒｎａｇｒａｍ ５ｈｅｅｔ） １３１８１
及びりｏ Ｏ＝ホルムアセトン（１：１）の混合溶媒を
展開剤として使用する薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ
）によって反応度を算出することができる。反応の終末
点は、リファマイシンＳの班点（紫色、 Ｒｆ、＝ ０
．５）の消失によって確認する。
反応が終了したら、反応液を同量の水で洗浄することに
よシ過剰のインモニウム塩又はＮ−ハロメチル誘導体を
除去する。溶媒が水混和性である場合は約３ないし４倍
の水が添加され、このときの生成物は非水混和性溶媒で
抽出する。有機層を濃縮した後、リファマイシン５０３
−ジアルキルア警ツメチル誘導体を得ることができる。
よシ過剰のインモニウム塩又はＮ−ハロメチル誘導体を
除去する。溶媒が水混和性である場合は約３ないし４倍
の水が添加され、このときの生成物は非水混和性溶媒で
抽出する。有機層を濃縮した後、リファマイシン５０３
−ジアルキルア警ツメチル誘導体を得ることができる。
収率は８０〜８５チの範囲内にある。
以上のようにして得られる、本発明の目的物である３−
ジアルキルメチルリファマイシンＳは、必要に応じ、ア
スコルビン酸を用いて還元反応を打なうことにより、３
−ジアルキルメチルリファマイシンＳＶに変換すること
ができる。
ジアルキルメチルリファマイシンＳは、必要に応じ、ア
スコルビン酸を用いて還元反応を打なうことにより、３
−ジアルキルメチルリファマイシンＳＶに変換すること
ができる。
キノノイド型のりファマイシンＳをヒドロキノ： ン
型のりファマイシンｓｖに還元する詳細な内容は特公昭
３８−４８５２号公報に記載されている。
型のりファマイシンｓｖに還元する詳細な内容は特公昭
３８−４８５２号公報に記載されている。
前記洗浄段階でアスコルビン酸溶液（１〜５チ）を使用
すると、３−ジアルキルアミンメチルリファマイシンＳ
ｖを得ることができる。
すると、３−ジアルキルアミンメチルリファマイシンＳ
ｖを得ることができる。
本発明によれば、高収率で目的とする３−ジアルキルア
ミンメチルリファマイシンＳを得ることができ、延いて
は３−ジアルキルアミンメチルリファマイシンＳｖをも
高収率で得ることができる。
ミンメチルリファマイシンＳを得ることができ、延いて
は３−ジアルキルアミンメチルリファマイシンＳｖをも
高収率で得ることができる。
以下、２本発明を実施例によって詳述するが、本発明が
これらだけに限定されるものではない。
これらだけに限定されるものではない。
実施例１
無水エーテル４０ｍ１中のＮ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−ｆトラ
エチルメチレンジアミン３．２ｇに塩化々ンゾイル３．
０．９を室温でかるく攪拌しながら５分間かけて滴加し
た。濾過して得た沈澱物をエーテル４０ｍ１で洗浄した
。５０℃で１時間乾燥した後、塩化Ｎ 、 Ｎ−ジエチ
ル（メチレ゛ン）アンモニウム（インモ＝ ラム塩）
２．２１ ヲ得りｏ リファマイシンＳ７ｇをアセトニ
トリル２００ ａｔに溶解し、これに前記インモニウム
塩１．３Ｉｉを加えて、反応液を４０℃で２時間攪拌し
た。アセトン：クロロポルム（１：１）混合溶媒を展開
剤とするシリカグル薄層クロマトグラフィーによって未
反応のりファマイシンＳの残存することが確認されれば
インモニウム塩を追加す♂。反応の終末点はりファマイ
シンＳの班点（紫色、 Ｒｆ＝ ０．５ ）の完全な消
失で確認した。反応終了後、反応液を、４０℃で５０ｐ
ｌに濃縮した。これに蒸留水３００’ｍ／を江別した。
エチルメチレンジアミン３．２ｇに塩化々ンゾイル３．
０．９を室温でかるく攪拌しながら５分間かけて滴加し
た。濾過して得た沈澱物をエーテル４０ｍ１で洗浄した
。５０℃で１時間乾燥した後、塩化Ｎ 、 Ｎ−ジエチ
ル（メチレ゛ン）アンモニウム（インモ＝ ラム塩）
２．２１ ヲ得りｏ リファマイシンＳ７ｇをアセトニ
トリル２００ ａｔに溶解し、これに前記インモニウム
塩１．３Ｉｉを加えて、反応液を４０℃で２時間攪拌し
た。アセトン：クロロポルム（１：１）混合溶媒を展開
剤とするシリカグル薄層クロマトグラフィーによって未
反応のりファマイシンＳの残存することが確認されれば
インモニウム塩を追加す♂。反応の終末点はりファマイ
シンＳの班点（紫色、 Ｒｆ＝ ０．５ ）の完全な消
失で確認した。反応終了後、反応液を、４０℃で５０ｐ
ｌに濃縮した。これに蒸留水３００’ｍ／を江別した。
酢酸エチルで抽出後、有機層を分離し４０℃で５０ｍ１
に濃縮した。生成惣は濃縮の途中で漸次結晶化された。
に濃縮した。生成惣は濃縮の途中で漸次結晶化された。
零下２’Ｏ”Ｃで１時間冷却して３−ジエチルアミノメ
チルリファマイシンＳの紫色針状結晶体７．０．Ｆを得
た。これと同様の方法で母液から更に結晶体０．２ｇを
得た（収率＝９３％）。゛この化合物はつぎの部分構造
を有する。
チルリファマイシンＳの紫色針状結晶体７．０．Ｆを得
た。これと同様の方法で母液から更に結晶体０．２ｇを
得た（収率＝９３％）。゛この化合物はつぎの部分構造
を有する。
該化合物の分析の結果、上記の化学的構造が確認された
。分子式はＣ４Ｊ（ｓａ Ｎ２０１２ （分子１ｋ ：
７８０−９２）てあり、これは元素分析値（Ｃ，６４
，２％；Ｈ２７−Ｑ悌；０，２５．１％；Ｎ、３．１チ
）と一致した。
。分子式はＣ４Ｊ（ｓａ Ｎ２０１２ （分子１ｋ ：
７８０−９２）てあり、これは元素分析値（Ｃ，６４
，２％；Ｈ２７−Ｑ悌；０，２５．１％；Ｎ、３．１チ
）と一致した。
実施例２
無水エーテ＃１５０ｍ１中のＮ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テト
ラメチルメチレンジアミン１０．２１１に塩化アセチル
８．６ｇをかるく振盪しながら室温で５分間かけて滴加
した。濾過して得た白色沈澱物を無水エーテル１００ｍ
／で洗浄した。５７１℃で１時間乾燥した後、塩化Ｎ、
Ｎ−ツメチル（メチレン）アンモニウム９．２．９を得
た。リファマイシンＳ７９をベンゼン１５０ｍ１［溶解
した後、塩化ジメチル（メチレン）アンモニウム１．２
１９を加えた。攪拌下還流しながら反応度を薄層クロマ
トグラフィーで連続的にチェックした。３．５時間反応
させた後、反応液を蒸発乾固した０６０℃で酢酸エチル
１００ｍ１に溶解し、４０℃で濃縮後、零下２０’Ｃで
１日冷却した。３−ツメチルアミノメチルリファマイシ
ンＳの黄褐色結晶体を得た後、硫酸ナトリウムを入れた
デシケータ−中で乾燥した。
ラメチルメチレンジアミン１０．２１１に塩化アセチル
８．６ｇをかるく振盪しながら室温で５分間かけて滴加
した。濾過して得た白色沈澱物を無水エーテル１００ｍ
／で洗浄した。５７１℃で１時間乾燥した後、塩化Ｎ、
Ｎ−ツメチル（メチレン）アンモニウム９．２．９を得
た。リファマイシンＳ７９をベンゼン１５０ｍ１［溶解
した後、塩化ジメチル（メチレン）アンモニウム１．２
１９を加えた。攪拌下還流しながら反応度を薄層クロマ
トグラフィーで連続的にチェックした。３．５時間反応
させた後、反応液を蒸発乾固した０６０℃で酢酸エチル
１００ｍ１に溶解し、４０℃で濃縮後、零下２０’Ｃで
１日冷却した。３−ツメチルアミノメチルリファマイシ
ンＳの黄褐色結晶体を得た後、硫酸ナトリウムを入れた
デシケータ−中で乾燥した。
母液から結晶体を更に追加して得、その総収量は６．９
ｇであった（収率＝９１％）。この化合物はつぎ６部分
構造を有する。
ｇであった（収率＝９１％）。この化合物はつぎ６部分
構造を有する。
分子式はＣ４０）［１２Ｎｔ Ｏ＋ ２ （分子量：
７ ｓ ２．８７ ）であり、これは元素分析値によ
って確認された。
７ ｓ ２．８７ ）であり、これは元素分析値によ
って確認された。
実施例３
無水エーテル４０ｍ１中のジピ啄リジンメタン３．６ｇ
に塩化アセチル１．７Ｉをかるく振盪しながら室温で５
分間かけて滴加した。生成される沈澱物を濾過し、エー
テル４０ｍ１で洗浄した。硫酸ナトリウムを入れたデシ
ケータ−中で乾燥した後、Ｎ−クロロメチルビ４リジン
２．４ｇを得た。このＮ−クロロメチルピペリジン２ｇ
をクロロホルム：アセトニトリル（１：１）混合液３０
０ｍ１中のりファマイシン８１０ｇに添加した。室温で
６時間反応させた後、反応算を５０ｍ１にまで濃縮した
。
に塩化アセチル１．７Ｉをかるく振盪しながら室温で５
分間かけて滴加した。生成される沈澱物を濾過し、エー
テル４０ｍ１で洗浄した。硫酸ナトリウムを入れたデシ
ケータ−中で乾燥した後、Ｎ−クロロメチルビ４リジン
２．４ｇを得た。このＮ−クロロメチルピペリジン２ｇ
をクロロホルム：アセトニトリル（１：１）混合液３０
０ｍ１中のりファマイシン８１０ｇに添加した。室温で
６時間反応させた後、反応算を５０ｍ１にまで濃縮した
。
これに石油エーテル２００ ｍｌを１０分間かけて滴加
した。３−ビベリノノメチルリ？アマイシンＳの褐色゛
無定形結晶体が生成された。濾過して硫酸ナトリウムを
入れたデシケータニ中で乾燥して粗生成物１１．２１９
を得た。酢酸エチルから再結扁して３−ピペリツノメチ
ルリファマイシンＳ ９．５１１を得た（収率−８５係
）０ 元素分析の結果、この化合物は次の部分構造式を有する
ものと確認された。
した。３−ビベリノノメチルリ？アマイシンＳの褐色゛
無定形結晶体が生成された。濾過して硫酸ナトリウムを
入れたデシケータニ中で乾燥して粗生成物１１．２１９
を得た。酢酸エチルから再結扁して３−ピペリツノメチ
ルリファマイシンＳ ９．５１１を得た（収率−８５係
）０ 元素分析の結果、この化合物は次の部分構造式を有する
ものと確認された。
分子式はＣ４３Ｈ５６Ｎ２０１２ （分子量： ７９
２．９３ ）であるが、これは元素分析値によって確認
されたり実施例４ 実施４？Ｊ１と同様の方法によシ、Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’
−テトラ−ｎ−ゾロビルメチレンジアミンから製造した
塩化Ｎ、Ｎ−ジーｎ−プロピル（メチレン）アンモニウ
ム２．５ｇをテトラヒドロフラン１５０ｍ１中のりファ
マイシン８７．５１９に添加した。６０℃で２時間反応
させた後、反応混合物ｔ−５０ｍ１まで濃縮した。酢酸
エチル４００ｍ１で希釈し、水で洗浄した後、有機態を
分離して５０ｍ／にまで濃縮した。零下２０℃で１日冷
却した後、３−ジ−ｎ−プロピルアミノメチルリファマ
イシン８７．２９を得た（収率−８３チ）。元素分析値
によってその分子式はＱ４ＨｓｏＮ２０＋□（分子量：
８０８．９７）であることが判明した。
２．９３ ）であるが、これは元素分析値によって確認
されたり実施例４ 実施４？Ｊ１と同様の方法によシ、Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’
−テトラ−ｎ−ゾロビルメチレンジアミンから製造した
塩化Ｎ、Ｎ−ジーｎ−プロピル（メチレン）アンモニウ
ム２．５ｇをテトラヒドロフラン１５０ｍ１中のりファ
マイシン８７．５１９に添加した。６０℃で２時間反応
させた後、反応混合物ｔ−５０ｍ１まで濃縮した。酢酸
エチル４００ｍ１で希釈し、水で洗浄した後、有機態を
分離して５０ｍ／にまで濃縮した。零下２０℃で１日冷
却した後、３−ジ−ｎ−プロピルアミノメチルリファマ
イシン８７．２９を得た（収率−８３チ）。元素分析値
によってその分子式はＱ４ＨｓｏＮ２０＋□（分子量：
８０８．９７）であることが判明した。
実施例５
Ｎ’、 Ｎ 、 Ｎ’、 Ｎ’−テトラブチルメチレン
ジアミンから得た塩化Ｎ、Ｎ−ジブチル（メチレン）ア
ンモニウム３ｇを実施例１と同様な方法により、’ＩＪ
７７−ｖイシンＳと反応させて３−ジブチルアミノメ
チルリファマイシン８７．６ ｇを得た（収率−８４チ
）。元素分析値（Ｃ，６６，０％；Ｈ，７，８襲；０，
２２．９％；Ｎ、３．５％）によってその分子式１ｔｉ
Ｃ４６Ｈ６４Ｎ２０＋２ （分子量：８３７．０３
）−１’あることが判明した。
ジアミンから得た塩化Ｎ、Ｎ−ジブチル（メチレン）ア
ンモニウム３ｇを実施例１と同様な方法により、’ＩＪ
７７−ｖイシンＳと反応させて３−ジブチルアミノメ
チルリファマイシン８７．６ ｇを得た（収率−８４チ
）。元素分析値（Ｃ，６６，０％；Ｈ，７，８襲；０，
２２．９％；Ｎ、３．５％）によってその分子式１ｔｉ
Ｃ４６Ｈ６４Ｎ２０＋２ （分子量：８３７．０３
）−１’あることが判明した。
実施例６
Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラペンチルメチレンジアミン
から得た塩化Ｎ、Ｎ−ジ被ンチンチルチレン）アンモニ
ウム３９を実施例２と同じ方法により、リファアイシン
Ｓと反応させて３−ツインチルアミノメチルリファマイ
シンＳ８．１．９を得た（収率−９３％）。元素分析値
によってその分子式はＣ４ｓ Ｈａ ｓ Ｎ２０１２
（分子量： ８６５．０８ ） テあルコ、！： カ判
明した。
から得た塩化Ｎ、Ｎ−ジ被ンチンチルチレン）アンモニ
ウム３９を実施例２と同じ方法により、リファアイシン
Ｓと反応させて３−ツインチルアミノメチルリファマイ
シンＳ８．１．９を得た（収率−９３％）。元素分析値
によってその分子式はＣ４ｓ Ｈａ ｓ Ｎ２０１２
（分子量： ８６５．０８ ） テあルコ、！： カ判
明した。
実施例７
実施例１と同様の方法でＮ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトライ
ソゾロピルメチレンジアミンを塩化アセチルと反応させ
て得た塩化Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル（メチレン）アンモ
ニウム５ｇを、アセトニトリル３００ ｍｌ中のりファ
マイシン５１５１９に添加した。５０℃で３時間反応さ
せた後、反応液を７０ｍ１に濃縮して、酢酸エチル５０
ｍ１に江別して８０ｍ１に濃縮した。零下２０℃で１日
冷却して３−ノイソプロピルアミノメチルリファマイシ
ンＳ１４．４ｇを得た。この化合物の化学的構造を確認
する元素分析値（Ｃ、６４，８％； Ｈ、８，１チ；０
，２４．１ヂ；Ｎ、３．０チ）によってその分子式はＣ
４４Ｈ６◎Ｎ２０．２（分子量： ８０８．９７ ）で
あることが判明した。
ソゾロピルメチレンジアミンを塩化アセチルと反応させ
て得た塩化Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル（メチレン）アンモ
ニウム５ｇを、アセトニトリル３００ ｍｌ中のりファ
マイシン５１５１９に添加した。５０℃で３時間反応さ
せた後、反応液を７０ｍ１に濃縮して、酢酸エチル５０
ｍ１に江別して８０ｍ１に濃縮した。零下２０℃で１日
冷却して３−ノイソプロピルアミノメチルリファマイシ
ンＳ１４．４ｇを得た。この化合物の化学的構造を確認
する元素分析値（Ｃ、６４，８％； Ｈ、８，１チ；０
，２４．１ヂ；Ｎ、３．０チ）によってその分子式はＣ
４４Ｈ６◎Ｎ２０．２（分子量： ８０８．９７ ）で
あることが判明した。
実施例８
実施例１と同様な方法でジー（３−メチルピロリジノ）
メタン６．０．９からＮ−クロロメチル−３−メチルピ
ロリジン４．５ｇを得た。酢酸エチル２４０ ｍｌ中の
りファマイシン８１０ｇに上記Ｎ−クロロメチル−３−
メチルピロリジノ３．９を添加した。４０℃で２時間反
応させた後、反応液を６０ｍ１にまで濃縮した。零下２
０’Ｃで１日冷却した後、濾過して３−（３−メチルピ
ロリツノ）メチルリファマイシンＳの黄褐色結晶体１０
．６９を得た（収率＝９３％）′Ｏ元素分゛析によって
その化学的構造を確認した。分子式はＣ４３Ｈ５６Ｎ２
０１２ （分子量： ７９２．９３）（Ｃ，６３，１％
；Ｈ，７，６％；０゜２５．５チ；Ｎ、３．８チ）であ
った。
メタン６．０．９からＮ−クロロメチル−３−メチルピ
ロリジン４．５ｇを得た。酢酸エチル２４０ ｍｌ中の
りファマイシン８１０ｇに上記Ｎ−クロロメチル−３−
メチルピロリジノ３．９を添加した。４０℃で２時間反
応させた後、反応液を６０ｍ１にまで濃縮した。零下２
０’Ｃで１日冷却した後、濾過して３−（３−メチルピ
ロリツノ）メチルリファマイシンＳの黄褐色結晶体１０
．６９を得た（収率＝９３％）′Ｏ元素分゛析によって
その化学的構造を確認した。分子式はＣ４３Ｈ５６Ｎ２
０１２ （分子量： ７９２．９３）（Ｃ，６３，１％
；Ｈ，７，６％；０゜２５．５チ；Ｎ、３．８チ）であ
った。
手続補正書（方式）
％式％［１
１、事件の表示。
昭和５７年 特 許願第 １０７６８０ 号２、発明の
名称 リファマイシン誘導体の製造方法 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 名 称 韓国科学技術院 （氏 名） ５、補正命令の日付 昭和５７年９月２８日６、補正に
より増加する発明の数 なし７、補正の対象代理権を証
明する書面及び明細置引 細 書 １、発明の名称 り７アｉイシン誘導体の製造方法 ２、特許請求の範囲 次式： で示されるり７アマイシン８を、 次式： （式中 ａｔ及びＶは炭素数１−１の直鎖状若し３−メ
チル−ピロリジノ基を表わし；Ｘはハロゲン原子を表わ
す。） で示されるインモニウム塩又はＮ−ハロメチル誘導体で
処理することを特徴とする 次式： ） で示される３−ジアルキルアミツメチルリファマイシン
８ｏ製１方法。
名称 リファマイシン誘導体の製造方法 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 名 称 韓国科学技術院 （氏 名） ５、補正命令の日付 昭和５７年９月２８日６、補正に
より増加する発明の数 なし７、補正の対象代理権を証
明する書面及び明細置引 細 書 １、発明の名称 り７アｉイシン誘導体の製造方法 ２、特許請求の範囲 次式： で示されるり７アマイシン８を、 次式： （式中 ａｔ及びＶは炭素数１−１の直鎖状若し３−メ
チル−ピロリジノ基を表わし；Ｘはハロゲン原子を表わ
す。） で示されるインモニウム塩又はＮ−ハロメチル誘導体で
処理することを特徴とする 次式： ） で示される３−ジアルキルアミツメチルリファマイシン
８ｏ製１方法。
３、発明の詳細な説明
本発明は、リファマイシン誘導体の製造方法に関し、更
に詳しくは、リファマイシンＳを出発物質とする３−ジ
アルキルアミノメチルリファマイシンＳの製造方法に関
する。
に詳しくは、リファマイシンＳを出発物質とする３−ジ
アルキルアミノメチルリファマイシンＳの製造方法に関
する。
徒来、リファマイシン誘導体社、ノカルジア・メデイテ
ラネイ（Ｎ＠ａａｒｄｉａ ｍ＠ｄｌｔ＠ｒｒａｍ＠１
）醗酵によって生産される抗生物質であるり７アマイ
シンＢの化学変換によって製造されてきた。例えば、リ
ファマイシンＳの多数の３−ジアルキルアｔツメチル誘
導体は、リファマイシンＢから得たり７アｉイシンＳを
ジアルキルアミンとホルムアルデヒドとで処理するとと
くよシ製造するととができる（ Ｍａｇｇｉｅ ａｔ
ａｌ、、 Ｊ＋Ｍ＠１１．Ｃｈｅｗ、互、７９Ｇ
（１９６５）参照〕。
ラネイ（Ｎ＠ａａｒｄｉａ ｍ＠ｄｌｔ＠ｒｒａｍ＠１
）醗酵によって生産される抗生物質であるり７アマイ
シンＢの化学変換によって製造されてきた。例えば、リ
ファマイシンＳの多数の３−ジアルキルアｔツメチル誘
導体は、リファマイシンＢから得たり７アｉイシンＳを
ジアルキルアミンとホルムアルデヒドとで処理するとと
くよシ製造するととができる（ Ｍａｇｇｉｅ ａｔ
ａｌ、、 Ｊ＋Ｍ＠１１．Ｃｈｅｗ、互、７９Ｇ
（１９６５）参照〕。
この方法は、活性水素原子を含む化合物のアミン誘導体
の製造のための有機合成法で広く使用されてきたマンニ
ヒ反応（Ｍａｎｎｉｅｈ ｒ＠ａｅｔｌ＠ｍ ） に
主に基づいている（ Ｍａｍｍｉｅｈ ＠ｔ ａｌ、、
Ａｒａｂ、Ｐｈａｒｍ。
の製造のための有機合成法で広く使用されてきたマンニ
ヒ反応（Ｍａｎｎｉｅｈ ｒ＠ａｅｔｌ＠ｍ ） に
主に基づいている（ Ｍａｍｍｉｅｈ ＠ｔ ａｌ、、
Ａｒａｂ、Ｐｈａｒｍ。
２５０、 ６４７ （１９１２）及びＨ，０，ＨＯＩＩ
Ｉ＠、 Ｍ＠ｄ＠ｒ＋ａ８ｙｍｔｈ＠亀ｉｓ Ｒ＠ａｏ
ｔｉｏｍｓ ２ｍｄ、、 Ｅｄ、、 ｐｐ ６５８
（・１９）２ ） 、 Ｂ＠ｎｊａｍｉｎ ｌ１１
ｅ、参照〕。通常、弱酸性条件下でのマ／ニヒ反応は活
性メチレン化合物におけるインモニウム（イミニウム）
イオンによる親電子性攻撃を含むものと考えられている
（ Ｔ、Ｆ、 Ｃｕｍｍ−１ｍｇｍ ＊＊ ａｌ、
、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｗ、２５，４１９（１９６Ｇ）参
照）。
Ｉ＠、 Ｍ＠ｄ＠ｒ＋ａ８ｙｍｔｈ＠亀ｉｓ Ｒ＠ａｏ
ｔｉｏｍｓ ２ｍｄ、、 Ｅｄ、、 ｐｐ ６５８
（・１９）２ ） 、 Ｂ＠ｎｊａｍｉｎ ｌ１１
ｅ、参照〕。通常、弱酸性条件下でのマ／ニヒ反応は活
性メチレン化合物におけるインモニウム（イミニウム）
イオンによる親電子性攻撃を含むものと考えられている
（ Ｔ、Ｆ、 Ｃｕｍｍ−１ｍｇｍ ＊＊ ａｌ、
、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｗ、２５，４１９（１９６Ｇ）参
照）。
このインモニウムイオンは次の反応式：で示されるとお
シ、アルキルア建ンとホルムアルデヒドの縮合によって
生成される。アミンとしては１級又は３級アミンを使用
することができるが、不必要な副反応を避けるためには
２級アミンを使用するのが好ましい。マンニヒ反応鰐導
体の収率は各々の活性メチレン化合物によって広範囲Ｋ
ｊＩなることがある。特殊な場合のりファマイシンに関
しては収率が約５ないし７２にであったことが報告され
ている ［Ｍａｇｇｉｅ ｅ４ ｍｌ、、 Ｊ、Ｍ＠
ｄ、 Ｃｂｕａ。
シ、アルキルア建ンとホルムアルデヒドの縮合によって
生成される。アミンとしては１級又は３級アミンを使用
することができるが、不必要な副反応を避けるためには
２級アミンを使用するのが好ましい。マンニヒ反応鰐導
体の収率は各々の活性メチレン化合物によって広範囲Ｋ
ｊＩなることがある。特殊な場合のりファマイシンに関
しては収率が約５ないし７２にであったことが報告され
ている ［Ｍａｇｇｉｅ ｅ４ ｍｌ、、 Ｊ、Ｍ＠
ｄ、 Ｃｂｕａ。
、 ８．７９０ （１９６５） 参照】。
上述の反応によれば、遊離状態で残留する過剰のアルキ
ルアミン又はホルムアルデヒドがリファマイシンＳと反
応して他の副生物を生成することがある。従って、マン
ニヒ反応に基づいた場合のアルキルアミノメチルリファ
マイシン誘導体の不満足な収率を高めるために１本発明
者ら酸リファマイシンＳからアルキルアミノメチル霞導
体を得るにあたり、アルキルアミンとホルムアルデヒド
との混合物を使用する代ｂＫ。
ルアミン又はホルムアルデヒドがリファマイシンＳと反
応して他の副生物を生成することがある。従って、マン
ニヒ反応に基づいた場合のアルキルアミノメチルリファ
マイシン誘導体の不満足な収率を高めるために１本発明
者ら酸リファマイシンＳからアルキルアミノメチル霞導
体を得るにあたり、アルキルアミンとホルムアルデヒド
との混合物を使用する代ｂＫ。
次式（１）又は（幻：
（夏） （１）（式中Ｒ１及び
Ｒ″は炭票数１〜５の直鎖状若しくけ分枝状のアルキル
基を表わすか、又は、Ｎクシ はピペリジノ基、ピロリ
ジノ基若 しくは３−メチル−ピロリジノ基を表わし；
Ｘはハロゲン原子を表わす。） で示されるインモニウム塩又はＮ−ハロメチル誘導体を
使用することにより、良好な収率で目的とする３−ジア
ルキルアミノメチルリファマイシンＳを得ることができ
ることを見い出し本発明を完成するに至った。
Ｒ″は炭票数１〜５の直鎖状若しくけ分枝状のアルキル
基を表わすか、又は、Ｎクシ はピペリジノ基、ピロリ
ジノ基若 しくは３−メチル−ピロリジノ基を表わし；
Ｘはハロゲン原子を表わす。） で示されるインモニウム塩又はＮ−ハロメチル誘導体を
使用することにより、良好な収率で目的とする３−ジア
ルキルアミノメチルリファマイシンＳを得ることができ
ることを見い出し本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は
次式（１）：
で示されるリファ７５イシン８を、前記式（１）又は（
１）で示されるインモニウム塩又はＮ−ハロメチル誘導
体で処理することを特徴とする 次式（至）： ある。） で示される３−ジアルキルアミノメチルリファライシン
Ｓの製造方法である。
１）で示されるインモニウム塩又はＮ−ハロメチル誘導
体で処理することを特徴とする 次式（至）： ある。） で示される３−ジアルキルアミノメチルリファライシン
Ｓの製造方法である。
本発明に用いる前記式（１）又は（１）で示されるイン
モニウム塩、即チハロゲン化Ｎ、Ｎ−ジアルキル（メチ
レン）アンモニウム、及びＮ−ハロメチル誘導体として
は、塩化Ｎ、Ｎ−ジメチル（メチレン）アンモ−１ム、
塩化Ｎ、Ｎ−ジエチル（メチレン）アンモニウム、塩化
Ｎ、Ｎ−ジーｎ−プロピル（メチレン）アンモニウム、
塩化Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル（メチレン）アンモニウム
、塩化Ｎ、Ｎ−シフｆル（メチレン）アンモニウム、塩
化Ｎ、Ｎ −シペンチル（メチレン）アンモニウム、Ｎ
−クロロメチルピペリジン、Ｎ−クロロメチル−３−メ
チルピロリジン並びにそれらの臭化物、ヨウ化物、フッ
化物等が挙げられるが、塩化物が特に好ましい。
モニウム塩、即チハロゲン化Ｎ、Ｎ−ジアルキル（メチ
レン）アンモニウム、及びＮ−ハロメチル誘導体として
は、塩化Ｎ、Ｎ−ジメチル（メチレン）アンモ−１ム、
塩化Ｎ、Ｎ−ジエチル（メチレン）アンモニウム、塩化
Ｎ、Ｎ−ジーｎ−プロピル（メチレン）アンモニウム、
塩化Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル（メチレン）アンモニウム
、塩化Ｎ、Ｎ−シフｆル（メチレン）アンモニウム、塩
化Ｎ、Ｎ −シペンチル（メチレン）アンモニウム、Ｎ
−クロロメチルピペリジン、Ｎ−クロロメチル−３−メ
チルピロリジン並びにそれらの臭化物、ヨウ化物、フッ
化物等が挙げられるが、塩化物が特に好ましい。
これらのインモニウム塩及びＮ−ノーロメチル誘導体は
りファマイシン８に対して１〜１．５ａ量用いることが
好ましい。
りファマイシン８に対して１〜１．５ａ量用いることが
好ましい。
これらのインモニウム塩及びＮ−ハロメチル誘導体は、
通常、 次の反応式： （式中、♂は低級アルキル基又はアリール基を記と同義
である。） で示される反応に従って、Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラ
アルキルメチレンジアミンと酸ハロゲン化物とを反応せ
しめることによシ高度に精製された状態で得られる。
通常、 次の反応式： （式中、♂は低級アルキル基又はアリール基を記と同義
である。） で示される反応に従って、Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラ
アルキルメチレンジアミンと酸ハロゲン化物とを反応せ
しめることによシ高度に精製された状態で得られる。
前記式（１）又は（１）で示されるインモニウム塩、即
ちハロゲン化Ｎ、Ｎ−ジアルキル（メチレン）アンモニ
ウム、又はＮ−ハロメチル誘導体は、前記式ν）で示さ
れるアミンと酸ハロゲン化物とを有機溶媒存在下に反応
させて製造する。塩化ア七チル又は塩化ベンゾイルが酸
ハロゲン化物源として一般に使用される物質である。溶
媒としてはエーテルが好ましいが、他の溶媒を使用して
屯よい。インモニウム塩は一般に白色沈澱物として得ら
れるが、更に精製しなくても使用することができる。ま
た、インモニウム塩は無水状態では半永久的に貯蔵が可
能である（ Ｂ’ｏｈｍｅ ｅＬ ａｌ、、 Ｃｈ＠ｗ
、 Ｂ＠ｒ、 Ｊａｈｒｇ。
ちハロゲン化Ｎ、Ｎ−ジアルキル（メチレン）アンモニ
ウム、又はＮ−ハロメチル誘導体は、前記式ν）で示さ
れるアミンと酸ハロゲン化物とを有機溶媒存在下に反応
させて製造する。塩化ア七チル又は塩化ベンゾイルが酸
ハロゲン化物源として一般に使用される物質である。溶
媒としてはエーテルが好ましいが、他の溶媒を使用して
屯よい。インモニウム塩は一般に白色沈澱物として得ら
れるが、更に精製しなくても使用することができる。ま
た、インモニウム塩は無水状態では半永久的に貯蔵が可
能である（ Ｂ’ｏｈｍｅ ｅＬ ａｌ、、 Ｃｈ＠ｗ
、 Ｂ＠ｒ、 Ｊａｈｒｇ。
υ、１３０５（１９６０）参照）。
一般ＫＳＮ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラアルキルメチレン
ジアミンの酸ハロゲン化物との反応は、外部空気の流入
を防ぐべく用心して乾燥したフリット化焼結ガラス製グ
ラウンド連結管の装備された装置を使用して乾燥窒素ガ
ス気流下において行なう。
ジアミンの酸ハロゲン化物との反応は、外部空気の流入
を防ぐべく用心して乾燥したフリット化焼結ガラス製グ
ラウンド連結管の装備された装置を使用して乾燥窒素ガ
ス気流下において行なう。
反応液を流出せしめることにより白色沈澱物を収集した
後、同一の溶媒で洗浄して不必要な副産物であるカルボ
ン酸とジアルキルアミンを除去する。
後、同一の溶媒で洗浄して不必要な副産物であるカルボ
ン酸とジアルキルアミンを除去する。
乾燥すると、６力月以上貯蔵が可能である。この際、丸
だひとつ留意すべきことはその製品に温気がふれないよ
うにすることである。
だひとつ留意すべきことはその製品に温気がふれないよ
うにすることである。
本発明の方法を実施するにおいて、他の経路から得九純
粋状態のインモニウム塩又はＮ−ハロメチル誘導体を使
用することも可能である。
粋状態のインモニウム塩又はＮ−ハロメチル誘導体を使
用することも可能である。
本発明の製造方法は、適轟な有機溶媒中で行なわれるが
、かかる溶媒としては、インモニウム塩、Ｎ−ハロメチ
ル誘導体及びリファマイシンＳが充分な溶解度を示し、
反応は進行するが不純物の生成が抑制される溶媒又は混
合溶媒であれば、如何なるものでも使用することができ
る。
、かかる溶媒としては、インモニウム塩、Ｎ−ハロメチ
ル誘導体及びリファマイシンＳが充分な溶解度を示し、
反応は進行するが不純物の生成が抑制される溶媒又は混
合溶媒であれば、如何なるものでも使用することができ
る。
かかる溶媒の具体例としては、アセトニトリル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、ベンゼン、ク
ロロホルム１、塩化メチレン、メタノール、エタノール
、プロパツール等の溶媒及びこれらの混合溶媒、例えば
クロロホル五−アセトニトリル混合溶媒等が挙げられる
が、これらだけに限定されるものではない。
ヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、ベンゼン、ク
ロロホルム１、塩化メチレン、メタノール、エタノール
、プロパツール等の溶媒及びこれらの混合溶媒、例えば
クロロホル五−アセトニトリル混合溶媒等が挙げられる
が、これらだけに限定されるものではない。
これらのうち、アセトニトリルが短い反応時間内に最高
の収率を与える。一般に、アルコール類を使用すると収
率が低下する。反応時間は約２０℃ないし使用された溶
媒の沸点までの範囲内で選定される温ＩＩ！によって左
右される。温度が低いほど反応時間が長くなる。通常、
反応時間を約２時間ないし約６時間とするのが結果の面
から最も好ましい。
の収率を与える。一般に、アルコール類を使用すると収
率が低下する。反応時間は約２０℃ないし使用された溶
媒の沸点までの範囲内で選定される温ＩＩ！によって左
右される。温度が低いほど反応時間が長くなる。通常、
反応時間を約２時間ないし約６時間とするのが結果の面
から最も好ましい。
反応は通常、還流冷却器と攪拌装置とを備えた三ロフラ
スコ内で行なう。
スコ内で行なう。
イーストマン・クロマグラム・シー） （Ｅａｓｔｍａ
ｎＣｋｒ＠ｍａｇｒａｍ ５ｈｅｅｔ ） ｌ ３
１８１及びクロロホルム雪アセトン（１： １）の混合
溶媒を展開剤として使用する薄層クロマトグラフィー（
ＴＬＣ） ｉｃよって反応度を算出することができる。
ｎＣｋｒ＠ｍａｇｒａｍ ５ｈｅｅｔ ） ｌ ３
１８１及びクロロホルム雪アセトン（１： １）の混合
溶媒を展開剤として使用する薄層クロマトグラフィー（
ＴＬＣ） ｉｃよって反応度を算出することができる。
反応の終末点は、リファマイシンＳの斑点（紫色、 Ｒ
ｆ 、Ｊ−０，５）の消失によって確認する。
ｆ 、Ｊ−０，５）の消失によって確認する。
反応が終了したら、反応液を同量の水で洗浄することに
よシ過剰のインモニウム塩又はＮ−ノ・四メチル誘導体
を除去する。溶媒が水混和性である場合は約３ないし４
倍の水が添加され、このときＯ生成物は非水混和性溶媒
で抽出する。有機層を鎖線し死後、す７アマイシンＳの
３−ジアルキルアｔツメチル誘導体を得ることができる
。収率は５ｏ−１！ｉ％の範囲内にあゐ。
よシ過剰のインモニウム塩又はＮ−ノ・四メチル誘導体
を除去する。溶媒が水混和性である場合は約３ないし４
倍の水が添加され、このときＯ生成物は非水混和性溶媒
で抽出する。有機層を鎖線し死後、す７アマイシンＳの
３−ジアルキルアｔツメチル誘導体を得ることができる
。収率は５ｏ−１！ｉ％の範囲内にあゐ。
以上のようにして得られる、本発明の目的物である３−
ジアルキルメチルリファアイシンＳは、必要に応じ、ア
スコルビン酸を用いて還元反応を行表うことにより、３
−ジアルキルメチルリファマイシンＳＶＫ変換すること
ができる。
ジアルキルメチルリファアイシンＳは、必要に応じ、ア
スコルビン酸を用いて還元反応を行表うことにより、３
−ジアルキルメチルリファマイシンＳＶＫ変換すること
ができる。
キノノイド型のりファマイシ７Ｂをヒドロキノン型のり
ファマイシン８ＶＫ還元する詳＃Ｂｆｋ内容は特公昭３
ｇ−４８５２号公報に記載されている。
ファマイシン８ＶＫ還元する詳＃Ｂｆｋ内容は特公昭３
ｇ−４８５２号公報に記載されている。
前記洗浄段階でアスコルビン酸溶液（１〜５に）を使用
すゐと、３−ジアルキルアミノメチルリファマイシンＢ
ｖを得ることができる。
すゐと、３−ジアルキルアミノメチルリファマイシンＢ
ｖを得ることができる。
本発明によれば、高収率で目的とする３−ジアルキルア
ミノメチルリファマイシンＢを得ることができ、延いて
は３−ジアルキルアミノメチルリファマイシンＳｖをも
高収率で得ることができる。
ミノメチルリファマイシンＢを得ることができ、延いて
は３−ジアルキルアミノメチルリファマイシンＳｖをも
高収率で得ることができる。
以下、本発明を実施例によって詳述するが、本発明はこ
れらだけに限定されるものでは壜い。
れらだけに限定されるものでは壜い。
実施例１
無水エーテル４〇−中のＮ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラ１
１０ｆを室温でかるく攪拌しながら５分間かけて滴加し
た。−過して得た沈澱物をエーテル４０ｍｇで洗浄した
。５０℃で１時間乾燥した後、塩化Ｎ。
１０ｆを室温でかるく攪拌しながら５分間かけて滴加し
た。−過して得た沈澱物をエーテル４０ｍｇで洗浄した
。５０℃で１時間乾燥した後、塩化Ｎ。
Ｎ−ジエチル（メチレン）アンモニウム（インモニウム
塩）２．２１を得た。す７アマイシン８７ｔをア書トニ
トリル２００ｍｇＫ溶解し、これに前記インモニウム塩
１．３１を加えて、反応液を４０℃で２時間攪拌した。
塩）２．２１を得た。す７アマイシン８７ｔをア書トニ
トリル２００ｍｇＫ溶解し、これに前記インモニウム塩
１．３１を加えて、反応液を４０℃で２時間攪拌した。
アセトン：クロロホルム（１！１）混合溶媒を展開剤と
するシリカゲル薄層クロマトグラフィーによって未反応
のリファマイシンＳの残存することが確認されればイン
モニウム塩を追加する。反応の終末点はりファマイシン
Ｓの斑点（紫色、ｇｒ＝６，５） の完全な消失で確
認し九。反応終了後、反応液を４０℃で５０−に濃縮し
た。これに蒸留水３００−を江別した。酢酸エチルで抽
出後、有機層を分離し、４０℃でＳ〇−に濃縮した。生
成物は濃縮の途中で漸次結晶化された。零下２０℃で１
時間冷却して３−ジエチルアミノメチルリファマイシン
Ｓの紫色針状結晶に結晶体０．２ｆを得た（収率−ｓ３
％）。この化合物はつぎの部分構造を有する。
するシリカゲル薄層クロマトグラフィーによって未反応
のリファマイシンＳの残存することが確認されればイン
モニウム塩を追加する。反応の終末点はりファマイシン
Ｓの斑点（紫色、ｇｒ＝６，５） の完全な消失で確
認し九。反応終了後、反応液を４０℃で５０−に濃縮し
た。これに蒸留水３００−を江別した。酢酸エチルで抽
出後、有機層を分離し、４０℃でＳ〇−に濃縮した。生
成物は濃縮の途中で漸次結晶化された。零下２０℃で１
時間冷却して３−ジエチルアミノメチルリファマイシン
Ｓの紫色針状結晶に結晶体０．２ｆを得た（収率−ｓ３
％）。この化合物はつぎの部分構造を有する。
該化合物の分析の結果、上記の化学的構造が確認された
。分子式はＣ０Ｈ，、馬０１１（分子量富γ８０．９２
）であ夛−１これ社元素分析値（Ｃ，ｓ＋、鵞に；Ｈ１
７，６に：０，２５．１Ｘ：Ｎ、１１に）と一致した。
。分子式はＣ０Ｈ，、馬０１１（分子量富γ８０．９２
）であ夛−１これ社元素分析値（Ｃ，ｓ＋、鵞に；Ｈ１
７，６に：０，２５．１Ｘ：Ｎ、１１に）と一致した。
実施例２
無水エーテル１５〇−中のＮ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラ
メチルメチレンシアさン１０．１ＰＫ塩化アセチル８．
６ｆをかるく振盪しながら室温で６分間かけて滴加した
。濾過して得九白色沈澱物を無水エーテル１００−で洗
浄した。６０℃で１時間乾燥した後、塩化Ｎ、Ｎ−ジメ
チル（メチレン）アンモニウム９．２ｆを得九。リファ
マイシン８７２１べ７９７１５０ｍｇに溶解した後、塩
化ジメチル（メチレン）アンモニウム１．２ｔを加え友
。押抜下還流しながら反応度を薄層クロマトグラフィー
で連続的にチェックした。３，５時間反応させた後、反
応液を蒸発乾固した。６０℃で酢酸エチル１００−に溶
解し、４０℃で濃縮後、零下２０℃で１日冷却した。３
−ジメチルアミノメチルリファマイシン８の黄褐色結晶
体を得た後、硫酸ナトリウムを入れ九デシケーター中で
乾燥した。
メチルメチレンシアさン１０．１ＰＫ塩化アセチル８．
６ｆをかるく振盪しながら室温で６分間かけて滴加した
。濾過して得九白色沈澱物を無水エーテル１００−で洗
浄した。６０℃で１時間乾燥した後、塩化Ｎ、Ｎ−ジメ
チル（メチレン）アンモニウム９．２ｆを得九。リファ
マイシン８７２１べ７９７１５０ｍｇに溶解した後、塩
化ジメチル（メチレン）アンモニウム１．２ｔを加え友
。押抜下還流しながら反応度を薄層クロマトグラフィー
で連続的にチェックした。３，５時間反応させた後、反
応液を蒸発乾固した。６０℃で酢酸エチル１００−に溶
解し、４０℃で濃縮後、零下２０℃で１日冷却した。３
−ジメチルアミノメチルリファマイシン８の黄褐色結晶
体を得た後、硫酸ナトリウムを入れ九デシケーター中で
乾燥した。
母液から結晶体を更に追加して得、その総収量は６．９
ｆであった（収率＝９１％）。この化合物はつぎの部分
構造を有する。
ｆであった（収率＝９１％）。この化合物はつぎの部分
構造を有する。
す
分子式はＣ４゜Ｈ，、！ＩＪ、０１ｌ（分子量ニア５２
．８？）であシ、これは元素分析値によって確認された
。
．８？）であシ、これは元素分析値によって確認された
。
実施例３
無水エーテル４〇−中のジビベリジノメタン３．６ｆに
塩化アセチル１．７ｆをかるく振盪しながら室温で５分
間かけて滴加した。生成される沈澱物をＦ遇し、エーテ
ル４０−で洗浄した。硫酸ナトリウムを入れ九デシケー
ター中で乾燥した後、Ｎ−クロロメチルピペリジン２．
４ｔを得た。このＮ−クロロメチルピペリジン２ｆをク
ロロホルム：アセトニトリル（１：Ｌ）混合液３０〇−
中のリファマイシン８１０ ｆＫ添加した。室温で６時
間反応させた後、反応液を５０ｍｇＫ壕で濃縮した。
塩化アセチル１．７ｆをかるく振盪しながら室温で５分
間かけて滴加した。生成される沈澱物をＦ遇し、エーテ
ル４０−で洗浄した。硫酸ナトリウムを入れ九デシケー
ター中で乾燥した後、Ｎ−クロロメチルピペリジン２．
４ｔを得た。このＮ−クロロメチルピペリジン２ｆをク
ロロホルム：アセトニトリル（１：Ｌ）混合液３０〇−
中のリファマイシン８１０ ｆＫ添加した。室温で６時
間反応させた後、反応液を５０ｍｇＫ壕で濃縮した。
これに石油エーテル２００−を［０分間か仕て滴加した
。３−ピペリジノメチルリファマイシンＳの褐色無定形
結晶体が生成された。−過して硫酸ナトリウムを入れた
デシケータ−中で乾燥して粗生成物１１２ｆを得た。酢
酸エチルから再結晶して３−ビベ・リジノメチルリ７ア
マイシン８９．５ ｆを得九（収率＝８５％）。
。３−ピペリジノメチルリファマイシンＳの褐色無定形
結晶体が生成された。−過して硫酸ナトリウムを入れた
デシケータ−中で乾燥して粗生成物１１２ｆを得た。酢
酸エチルから再結晶して３−ビベ・リジノメチルリ７ア
マイシン８９．５ ｆを得九（収率＝８５％）。
元素分析の結果、この化合物は次の部分構造式を有する
ものと確認された。
ものと確認された。
分子式はＣ，、Ｈ，、Ｎ、０．、 （分子量ニア９２．
９３）であるが、これは元素分析値によって確認された
。
９３）であるが、これは元素分析値によって確認された
。
実施例４
実施例１と同様の方法によシ、Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’
−テトラ−ｎ−プロピルメチレンジアミンから製造し九
塩化Ｎ、Ｎ−ジー烏−プロビル（メチレン）アンモニウ
ム２．５ｆをテトラヒドロフラン１５０−中のり７アマ
イシン８７．５Ｆに添加した。６０℃で２時間反応させ
丸後、反応混合物を５０ｍｔで濃縮した。酢酸エチル４
００−で希釈し、水で洗浄した後、有機層を分離して５
０−にまで濃縮した。零下２０℃で１日冷却した後、３
−ジーｍ −プロピルアミノメチルリファマイシン８７
．２ ｆ ヲ得た（収率＝８３％）。元素分析値によっ
てその分子式はＣ□Ｈ８゜Ｎ、０１．（分子量！８０８
．９７）であることが判明した。
−テトラ−ｎ−プロピルメチレンジアミンから製造し九
塩化Ｎ、Ｎ−ジー烏−プロビル（メチレン）アンモニウ
ム２．５ｆをテトラヒドロフラン１５０−中のり７アマ
イシン８７．５Ｆに添加した。６０℃で２時間反応させ
丸後、反応混合物を５０ｍｔで濃縮した。酢酸エチル４
００−で希釈し、水で洗浄した後、有機層を分離して５
０−にまで濃縮した。零下２０℃で１日冷却した後、３
−ジーｍ −プロピルアミノメチルリファマイシン８７
．２ ｆ ヲ得た（収率＝８３％）。元素分析値によっ
てその分子式はＣ□Ｈ８゜Ｎ、０１．（分子量！８０８
．９７）であることが判明した。
実施例５
Ｎ、Ｎ、Ｎｌ、Ｎ’ −テトラブチルメチレンシアｉ
／から得た塩化Ｎ、Ｎ−ジブチル（メチレン）ナンモニ
ウム３ｆを実施例１と同様な方法により、リファマイシ
ンＢと反応させて３−ジブチルアミノメチルリファマイ
シン８７．６ ｆを得た（収率口８４に）。元素分析値
（Ｃ，６６，０％：Ｈ，？、８Ｘ：０．２Ｌ１ｅ％：Ｎ
、３．ＩＳＩ Ｋよッテその分子式はＣ，、Ｈ，、Ｎ、
０．、 （分子量：８３７．０３）であることが判明し
た。
／から得た塩化Ｎ、Ｎ−ジブチル（メチレン）ナンモニ
ウム３ｆを実施例１と同様な方法により、リファマイシ
ンＢと反応させて３−ジブチルアミノメチルリファマイ
シン８７．６ ｆを得た（収率口８４に）。元素分析値
（Ｃ，６６，０％：Ｈ，？、８Ｘ：０．２Ｌ１ｅ％：Ｎ
、３．ＩＳＩ Ｋよッテその分子式はＣ，、Ｈ，、Ｎ、
０．、 （分子量：８３７．０３）であることが判明し
た。
実施例６
Ｎ、Ｎ、Ｎｌ、Ｎｌ−テトラペンチルメチレンシア電ン
から得た塩化Ｎ、Ｎ−ジペンチル（メチレ／）アンモニ
ウム３ｆを実施例２と同じ方法により、リファマイシン
Ｓと反応させて３−ジペンチルアｉツメチルリファｉイ
シ／８８．１Ｆを得た（収率工９３Ｘ）。元素分析値に
よってその分子式はＣ＊ａ”Ｂ’％０１１ （分子量２
８６１０１１）であることが判明した。
から得た塩化Ｎ、Ｎ−ジペンチル（メチレ／）アンモニ
ウム３ｆを実施例２と同じ方法により、リファマイシン
Ｓと反応させて３−ジペンチルアｉツメチルリファｉイ
シ／８８．１Ｆを得た（収率工９３Ｘ）。元素分析値に
よってその分子式はＣ＊ａ”Ｂ’％０１１ （分子量２
８６１０１１）であることが判明した。
実施例７
実施例１と同様の方法でＮ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトライ
ソプロピルメチレンジアミンを塩化アセチルと反応させ
て得た塩化Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル（メチレン）アンモ
ニウム５ｆを、アセトニトリル３０〇−中のりファマイ
シｙ８１５ ｆに添加し九。５０℃で３時間反応させた
後、反応液を７０−に濃縮して、酢酸エチル５０−に江
別して８Ｇ−に濃縮し九。零下２０℃で１日冷却して３
−ジイソプロピルア２ツメチルリフアマイシン８１４．
４ ｆを得喪。この化合物の化学的構造を確認する元素
分析値（Ｃ，６４，８％：Ｈ，８，１に：０，２４．１
％；Ｎ、３．０％）によってその分子式はＣ４，−１Ｎ
、０□（分子量： ８０８．９））であることが判明し
た。
ソプロピルメチレンジアミンを塩化アセチルと反応させ
て得た塩化Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル（メチレン）アンモ
ニウム５ｆを、アセトニトリル３０〇−中のりファマイ
シｙ８１５ ｆに添加し九。５０℃で３時間反応させた
後、反応液を７０−に濃縮して、酢酸エチル５０−に江
別して８Ｇ−に濃縮し九。零下２０℃で１日冷却して３
−ジイソプロピルア２ツメチルリフアマイシン８１４．
４ ｆを得喪。この化合物の化学的構造を確認する元素
分析値（Ｃ，６４，８％：Ｈ，８，１に：０，２４．１
％；Ｎ、３．０％）によってその分子式はＣ４，−１Ｎ
、０□（分子量： ８０８．９））であることが判明し
た。
実施例８
実施例１と同様な方法でジー（３−メチルピロリジノ）
メタン６、ＯｆからＮ−クロロメチル−３−メチルピロ
リジン４．５ｆを得た。酢酸エチル２４０−中のりファ
マイシン５ｌｏｔに上記Ｎ−クロロメチル−３−メチル
ピロリジン３ｆを添加し＊、４０℃で２時間反応させ・
六螢、反応液を６０−にまで鎖線した。零下２０℃で一
１日冷却したー。
メタン６、ＯｆからＮ−クロロメチル−３−メチルピロ
リジン４．５ｆを得た。酢酸エチル２４０−中のりファ
マイシン５ｌｏｔに上記Ｎ−クロロメチル−３−メチル
ピロリジン３ｆを添加し＊、４０℃で２時間反応させ・
六螢、反応液を６０−にまで鎖線した。零下２０℃で一
１日冷却したー。
沖遇して３−（３−メチルピロリジノ）メチルリファマ
イシンＳの黄褐色結晶体１（１６１Ｆを得た（収率−９
３慢）。元素分析値（Ｃ，６３，１１：Ｈ，７，６優：
ｏ、２ｓ、ｓ慢： Ｎ ａ ３．８慢）によってその化
学的構造を確認した。分子式はＣ＊ｘＨｓｓＮｔＯ１ｍ
（分子量：）ｓ ｚ、 ９ ｓ ）てあった。
イシンＳの黄褐色結晶体１（１６１Ｆを得た（収率−９
３慢）。元素分析値（Ｃ，６３，１１：Ｈ，７，６優：
ｏ、２ｓ、ｓ慢： Ｎ ａ ３．８慢）によってその化
学的構造を確認した。分子式はＣ＊ｘＨｓｓＮｔＯ１ｍ
（分子量：）ｓ ｚ、 ９ ｓ ）てあった。
手続補正書
昭和５７年１１月 ４日
特許庁長官 若 杉 和 夫 殿
１、事件の表示
昭和５７年 特許 願第 １０７６８０ 号２、発明の
名称 す７アマイシン鰐導体の製造方法 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 ５、補正命令の日付 自発 ６、補正により増加する発明の数 なし７、補正の対象
明細１の発明の詳細な説明Ｏ欄８、補正の内容 昭和５７年１０月２０日付手続補正書にて提出の全文補
正明細書の発明の詳細な説明Ｏ欄を以下のとおり補正す
る。
名称 す７アマイシン鰐導体の製造方法 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 ５、補正命令の日付 自発 ６、補正により増加する発明の数 なし７、補正の対象
明細１の発明の詳細な説明Ｏ欄８、補正の内容 昭和５７年１０月２０日付手続補正書にて提出の全文補
正明細書の発明の詳細な説明Ｏ欄を以下のとおり補正す
る。
（１） 明細書第１５頁下から３行目の「元素分析値
」を「元素分析値（Ｃ，６３，８憾：Ｈ，６，８嗟；０
゜２５．７優：Ｎ、３．７憾）」 と補正する。
」を「元素分析値（Ｃ，６３，８憾：Ｈ，６，８嗟；０
゜２５．７優：Ｎ、３．７憾）」 と補正する。
（２） 明細書第１７１ｉ下から１４４行目「元素分
析値］を「元素分析値（Ｃ，６５，３＊：Ｈ，７，０１
Ｇ：０．２４．３１：Ｎ、３．４１）Ｊと補正する。
析値］を「元素分析値（Ｃ，６５，３＊：Ｈ，７，０１
Ｇ：０．２４．３１：Ｎ、３．４１）Ｊと補正する。
（３） 明細書第１７貴下から２行目の「元素分析値
」を［元素谷析値（Ｃ，６５，５−：Ｈ，？、４慢；０
゜２３．７憾： Ｎ 、 ３．４チ）」と補正する。
」を［元素谷析値（Ｃ，６５，５−：Ｈ，？、４慢；０
゜２３．７憾： Ｎ 、 ３．４チ）」と補正する。
（４） 明細書４１８頁下から３行目の［元素分析値
Ｊをｆ元素分析値（Ｃ、ｓａ、ｓ％：Ｈｅ ７．ｇ嘩；
０゜２２．３１１：Ｎ、３．４チ）」と補正する。
Ｊをｆ元素分析値（Ｃ、ｓａ、ｓ％：Ｈｅ ７．ｇ嘩；
０゜２２．３１１：Ｎ、３．４チ）」と補正する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 で示されるリファマイシンＳを、 （式中、Ｒ１及びＲ２は炭素数１〜５の直鎖状若し３−
メチル−ピロリジノ基を表わし；Ｘは・・ロデン原子を
表わす。） で示されるインモニウム塩又はＮ−ハロメチル誘導体で
処理することを特徴とする 次式： で示される３−ジアルキルアミノメチルリファマイシン
Ｓの製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019810003897A KR830002103B1 (ko) | 1981-10-15 | 1981-10-15 | 리파마이신 sv 유도체의 제조방법 |
| KR3897 | 1981-10-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5867693A true JPS5867693A (ja) | 1983-04-22 |
| JPH0149160B2 JPH0149160B2 (ja) | 1989-10-23 |
Family
ID=19221972
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57107680A Granted JPS5867693A (ja) | 1981-10-15 | 1982-06-24 | リフアマイシン誘導体の製造方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4394312A (ja) |
| JP (1) | JPS5867693A (ja) |
| KR (1) | KR830002103B1 (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH507977A (de) * | 1967-06-16 | 1971-05-31 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von 3-Formylrifamycin-SV |
-
1981
- 1981-10-15 KR KR1019810003897A patent/KR830002103B1/ko active
-
1982
- 1982-04-30 US US06/373,807 patent/US4394312A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-06-24 JP JP57107680A patent/JPS5867693A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0149160B2 (ja) | 1989-10-23 |
| US4394312A (en) | 1983-07-19 |
| KR830007665A (ko) | 1983-11-04 |
| KR830002103B1 (ko) | 1983-10-12 |
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