JPS58225090A - リフアマイシン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、リファマイシン誘導体の製造方法に関し、更
に詳しくは、リファマイシンＳを出発物質とする３−ジ
アルキルアミノメチルリファマイシンＳの製造方法に関
する。

従来、リファマイシン誘導体は、ノカルノア・メデイテ
ラネイ（Ｎｏｃａｒｄｉａ　ｍｅｄｉｔｅｒｒａｎｅｉ
）　　の醗酵によって生産される抗生物質であるリファ
マイシンＢの化学変換によって製造されてきた。例えば
、リファマイシンＳの多数の３−シアルキルアミノメチ
ル誘導体は、リファマイシンＢから得たりファマイシン
Ｓをシアルキルアミンとホルムアルデヒドとで処理する
ことにより製造することができる（Ｍａｇｇｌｅ　ｅｔ
　ａｌ、、　Ｊ　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　８，７９０　（
１９６５）参照〕。

この方法は、活性水垢原子を含む化合物のアミノ誘導体
の製造のだめの有機合成法で広く使用されてきたマンニ
ヒ反応（Ｍａｎｎｉｃｈ　ｒｅａｃｔｉｏｎ）に主に基
づいている（Ｍａｎｎｉｃｈ　ｅｔ　ａｌｏ、　Ａｒｃ
ｈ、Ｐｈａｒｍ、２５０゜６４７（１９１２）及びＨｌ
ｏ、Ｈｏｕｓｅ、Ｍｏｄｅｒｎ　５ＹｎｔｈｅｔｉｃＲ
ｅａｃｔｉｏｎｓ　２ｎｄ１．Ｅｄ−、ｐｐ６５６（１
９７２）　＋ＢｅｎｊａｍｉｎＩｎｃ。

参照〕。通常、弱酸性条件下でのマンニヒ反応は活性メ
チレン化合物におけるインモニウム（イミニウム）イオ
ンによる親電子性攻撃を含むものと考えられている（　
Ｔ、Ｆ、ＣｕｒｒＴｎｉｎｇｓ　ｅｔ　ａｌ、＋Ｊ、Ｏ
ｒｇ−Ｃｈｅｍ、２５．４１９（１９６０）参照）。こ
のインモニウムで示されるとおシ、アルキルアミンとホ
ルムアルデヒドの縮合によって生成される。アミンとし
ては１級又は２級アミンを使用することができるが、不
必要な副反応を避けるためには２級アミンを使用するの
が好ましい。マンニヒ反応誘導体の収率は各々の活性メ
チレン化合物によって広範囲に異なることがある。特殊
な場合のりファマイシンに関しては収率が約５ないし７
２チであったことが報告されている（、　（Ｍａｇｇｉ
ｅ　ｅｔ　ａｌ、＋Ｊ８Ｍｅｄ、Ｃｈｅｒｎ、。

８．７９０（１９６５）参照）０ 上述の反応によれば、遊離状態で残留する過剰のアルキ
ルアミン又はホルムアルデヒドかりファマイシンＳと反
応して他の副生物を生成することがある・従って、〜ン
＝ヒ反応に基づいた場合の　　　□゛′１アルキルアミ
ノメチルリファマイシン誘導体の不満足な収率を高める
ために、本発明者らはリファマイシンＳからアルキルア
ミノメチル誘導体を得るにあたり、アルキルアミンとホ
ルムアルデヒドとの混合物を使用する代りに、 次式（Ｉ）又は便）： （Ｉ）　　　　　　　　（ＩＩ） （式中、Ｒ１及びＲ２は炭素数１〜５の直鎖状若しけ３
−メチル−ピロリジノ基を表わし；Ｘはハロダン原子を
表わす。） で示されるインモニウム塩又はＮ−ハロメチル誘導体を
使用することにより、良好な収率で目的とする３−シア
ルギルアミノメチルリファマイシンＳを得ることができ
ることを見い出し本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は、 次式Ｉ［）： で示されるリファマイシンＳを、前記式（Ｉ）又は便）
で示されるインモニウム塩又はＮ−ハロメチル誘導体で
処理することを特徴とする 次式（ＩＶ）　： である。） で示される３−シアルキルアミノメチルリファマイシン
Ｓの製造方法である。

本発明に用いる前記式（Ｉ）又は（Ｉ）で示されるイン
モニウム塩、即チハログン化Ｎ、Ｎ−シアルキル（メチ
レン）アンモニウム、及びＮ−ハロメチル誘導体として
は、塩化Ｎ、Ｎ−ツメチル（メチレン）アンモニウム、
塩化Ｎ、Ｎ−ジエチル（メチレン）アンモニウム、塩化
Ｎ、Ｎ−ジーｎ−ｆロビル（メチレン）アンモニウム、
ｍ化Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル（メチレン）アンモニウム
、塩化ＮｌＮ−シブチル（メチレン）アンモニウム、塩
化Ｎ。

Ｎ−ゾペンチル（メチレン）アンモニウム、Ｎ−クロロ
メチルビペリソン、Ｎ−クロロメチル−３−メチルピロ
リ、、ｔン並びにそれらの臭化物、ヨウ化物、フッ化物
等が挙げられるが、塩化物が特に好ましい。

これらのインモニウム塩及びＮ−ハロメチル誘導体はり
ファマイシ／Ｓに対して１〜１．５当量用いこれらのイ
ンモニウム塩及びＮ−ハロメチル誘導体は、通常、 次の反応式： 記と同義である。） で示される反応に従って、Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラ
アルキルメチレンジアミンと酸ハロゲン化物とを反応せ
しめることにより高度に精製された状態で得られる。

前記式（Ｉ）又は（６））で示されるインモニウム塩、
即ちハロダン化Ｎ　、　Ｎ−’−／アルキル（メチレン
）アンモニウム、又はＮ−ハロメチル誘導体は、前記式
Ｍで示されるアミンと酸ハロダン化物とを有機溶媒存在
下に反応させて製造する。塩化了せチル又は塩化ベンゾ
イルが酸ハロダン化物源として一般に使用される物質で
ある。溶媒としてはエーテルが好ましいが、他の溶媒を
使用してもよい。インモニウム塩は一般に白色沈澱物と
して市られるが、四に精製しなくても使用することがで
きる。

また、インモニウム塩は無水状態では半永久的に貯蔵が
可能である（　Ｂ３ｈｍｅ　ｅｔ　ａｌ、　、Ｃｈｅｍ
、Ｂｅｒ、Ｊａｈｒｇ。

９３．１３０５（１９６０）参照）。

一般に、Ｎ　、　Ｎ　、　Ｎ’、　Ｎ’−テトラアルギ
ルメチレンジアミンの酸ハロゲン化物との反応は、外部
空気の流入を防ぐべく用心して乾録したフリット化焼結
ガラス製グラウンド連結管の装備された装置を使用して
乾燥窒素ガス気流下において行なう。

反応液を流出亡しめることにより白色沈澱物を収集した
後、同一の溶媒で洗浄して１く必豊な副産物であるカル
ダン酸とシアルギルアミンを除去する。

乾燥すると、６力月以上貯蔵が可能である。この際、た
だひとつ留意すべきことはその製品に湿気がふれないよ
うにすることである。

本発明の方法を実施するにおいて、他の経路から得た純
粋状態のインモニウム塩又はＮ　ハロメチル誘導体を使
用することも可能である。

本発明の製造方法は、適当な有機溶媒中で行なわれるが
、かかる溶媒としては、インモニウム塩、Ｎ−ハロメチ
ル；誘導体及びリファマイシンＳが光分な溶解度を示し
１反応は進行するが不純物の生成が抑制される溶媒又は
混合溶媒であれば、如何なるものでも使用することがで
きる。

かかる溶媒の具体的としては、アセトニトリル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、ベンゼン、ク
ロロホルム、塩化メチレン、メタノール、エタノール、
７’　Ｃ２ｚ９ノ〜ル等の溶媒及びこれらの混合溶媒、
例えばクロロホルム−アセトニトリル混合溶媒等が挙げ
られるが、これらだけに限定されるものではない。

これらのうち、アセトニトリルが短い反応時間内に最高
の収率を４える。一般に　アルコール類を使用すると収
率が低下する。反応時間は約２０℃ないし使用された溶
媒の沸点までの範囲内で選定される温度によって左右さ
れる。温度が低いほど反応時間が長くなる。１中常、反
応時間を約２時間ないし約６時間とするのが結果の面か
ら鏝も好ましい。

反応は通常、還流冷却器と攪拌装置と全備えた三ロフラ
スコ内で行なう。

イーストマン・クロマグラム鳴シー）　（Ｅａ　ｓ　ｔ
ｒｍｎＣｈｒｇｒｎａｇｒａｍ　５ｈｅｅｔ）　１３１
８１及びりｏｏホルム：アセトン（１：１）の混合溶媒
を展開剤として使用する薄層クロマトグラフィー（１’
　Ｌ　Ｃ）によって反応度を算出することができる。反
応の終末点は、リファマイシンＳの班点（紫色、Ｒｆ＝
０．５）の消失によって確認する。

反応が終了１７たら、反応液を同量の水で洗浄すること
により過剰のインモニウム基又けＮ−ノ・ロメチル誘導
体を除去する。溶媒が水混和性である場合は約３ないし
４倍の水が添加され、このときの生成物は非水混和性溶
媒で抽出する。有機層を濃縮した後、リファマイシンＳ
の３−シアルキルアミノメチル誘導体を得ることができ
る。収率は以上のようにして得らね、る、本発明の目的
物である３−シアルギルメチルリファマイシンｓは、必
要に応じ、アスコルビン酸を用いて還元反応を行なうこ
とにより、３−ジアルキルメチルリファマイシンＳＶに
変換することができる。

キノノイド型のりファマイシンｓ−１ヒドロキノン型の
りファマイシンＳｖに還元する詳細な内容は特公昭３８
−４８５２号公報に記載されている。

前記洗浄段階でアスコルビン酸溶液（１〜５チ）を１重
用すると、３−ジアルキルアミノメチルリファマイシン
Ｓｖを得ることができる。

本発明によれば、高収率で目的とする３−ジアルキルア
ミノメチルリファマイシンｓを得ることができ、延いて
は３−ジアルキルアミノメチルリファマイシンＳＶをも
高収率で得ることができる。

以ド、本発明を実楕例によって詳述するが、本　　　□
発明がこれらだけに限定されるものではない。　　　　
ｌ’１実！崩例１ 無水エーテル４０　ｒｎｌ中のＮ　、　Ｎ　、　Ｎ’　
、　Ｎ’−テトラエチルメチレンジアミン３．２　ＩＩ
に塩化ベンゾイル３０ｇを室温でかるく攪拌しながら５
分間かけて滴加した。濾過して得た沈澱物をエーテル４
０Ｔｎｌで洗浄した。５０℃で１時間乾燥した後、塩化
Ｎ、Ｎ−ノエチル（メチレン）アンモニウム（インモー
１ム［）　２．２　Ｎを得た。リファマイシン８７ｇを
アセトニトリル２００１ｎｌに溶解し、これに前記イン
モニウム＊１．３１を加えて、反応液を４゜０Ｃで２時
間攪拌した。アセトン：クロロホルム（１：１）混合溶
媒を展開剤とするシリカダル薄層クロマトグラフィーに
よって未反応のり７アマイシンＳの残存量ることが確認
されればインモニウム塩を追加する。反応の終末点はり
ファマイシンＳの班点（紫色、　Ｒｆ＝　０．５　）の
完全な消失で確認ｌ〜た。反応終了後、反応液を４０’
Ｃで５０ｍ１に濃縮した。これに蒸留水３００　ｍｌを
注加１．た。酢酸エチルで抽出後、有機層を分離し４０
℃で５０ｍ１に濃縮した。生成物は濃縮の途中で順次結
晶化された。零下２０℃で１時間冷却して３−ジエチル
アミノメチルリファマイシンＳの紫色針状結晶体７．０
９を得た。これと同様の方法で母液から更に結晶体０．
２ｇを得た（収率＝９３％）。この化合物はつぎの部分
構造を有する。

該化合物の分析の結果、上記の化学的構造が確認された
。分子式はＣ４２Ｈ６６Ｎ２０．２（分子１ｊｔ　：　
７８０．９２）であり、これは元素分析値（Ｃ，６４，
２多；ＩＩ。

７．６％；０，２５．１％；Ｎ、３．１％）と一致した
。

実幡例２ 無水エーテル１５０ｍ／中のＮ　、　Ｎ　、　Ｎ’、　
Ｎ’−−ｒトラメチルメチレンジアミン１０．２　ＩＩ
に塩化ア七チル８．６ＩＩをかるく振盪しながら室温で
５分間かけて滴加した。濾過して得た白色沈澱物を無水
エーテル１００屑！で洗浄した。５０℃で１時間乾燥し
た後、塩化Ｎ、Ｎ−ツメチル（メチレン）アンモニウム
９．２ｇを得た。リファマイシンＳ７！１をヘｙ　セン
１５０ｍ１に溶解した後、１急化ジメチル（メチレン）
アンモニウム１．２ｇを加えた。攪拌下層流しながら反
応度を薄層クロマトグラフィーで連続的にチェックした
。３．５時間反応させた後反応液を蒸発乾固した０６０
℃で酢酸エチル１００ｍ１に溶解し７．４０℃で濃縮後
、零下２０℃で１日冷却した。３−ツメチルアミノメチ
ルリファマイシンＳの黄褐色結晶体を得た後、硫酸ナト
リウムを入れたデシケータ−中で乾燥した。

母液から結晶体を更に追加して得、その総収槍は６．９
９であった（収率−９１チ）。この化合物ｔまつぎの部
分構造を有する。

ｒ） 分子式はＣ２゜Ｈｓ　２　Ｎ２０＋□　（分子量：　７
５２．８７　）であり、これは元素分析値によって確認
された。

実施例３ ３．６１に塩化アセチル１．７１をかるく振盪しなから
室温で５分間かけて滴加した。生成される沈澱物を濾過
し、エーテル４０ｍ１で洗浄した。硫酸ナトリウムを入
れたデシケータ−中で乾燥した後、Ｎ−クロロメチルピ
ペリジン２．４１を得た。このＮ−５０ロメチルピベリ
ジン２ｇをクロロホルム：アセトニトリル（１：１）混
合液３００　ｔｎｌ中のりファマイシンＳ　１０１１に
添加した。室温で６時間反応させた後、反応液を５０ｍ
１に°まで濃縮した。

これに石油エーテル２００　ａｔを１０分間かけて滴加
した。孕−ピペリジノメチルリファマイシンＳの褐色無
定形結晶体が生成された。濾過して硫酸ナトリウムを入
れたデシケータ−中で乾燥して粗生成物１１．２　＃を
得た。酢酸エチルから再結晶【−−（３−ヒーｅリジノ
メチルリファマイシンＳ９．５＃を得た（収率−８５％
）０ 元素分析の結束、この化合物は次の部分構造式　　　　
゛を有するものと確認された。

υ 分子式はＣ４３Ｈａａ　Ｎｔ　Ｏ＋　２　　（分子？ｆ
ｔ　：　７９２．９３　）であるが、これは元素分析値
によって確認された。

実施例４ 実施例１と同様のｌｊ法により、１団、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’
−テトラ−１１−ｆロピルメチレンジアミンから製造し
た塩化Ｎ、Ｎ−ノーｎ−グロビル（メチレン）アンモニ
ウム２．５＃ｌテトラヒドロフラン１５０ｍ１中のりフ
ァマイシン８７．５Ｎに添加シた。６０℃で２時間反応
させた後、１ゾ：応用合物を５０　ｔｎｌ−まで濃縮し
た。酢酸エチル４００　ｍｌで希釈【７、水で洗浄し７
た唖、有機層を４＋雅【７て５１１　ｍｌ　ｖこまで濃
縮した。′馨下２０℃で１日冷却し、′ζ後、：３−ノ
ー□グロピルアミノメチルリファマ・イシン８７．２　
ｇを得た（収率−８３チ）。元素ｆト折１１１によって
ぞ−の分子式はＣ４４Ｈ６ＯＮ１０１２　　（分子量：
８０８．９７）であることが判明した。

実施例５ Ｎ、Ｎ、Ｎ′、Ｎ’−テトラブチルメチレンジアミンか
ら得た塩化Ｎ、Ｎ−ノブチル（メチレン）アンモニウム
３ｇを実施例１と同様な方法により、リファマイシンＳ
と反応させて３−ジブチルアミノメチルリファマイシン
８７．６９を得た（収率＝８４チ）。元素分析値（Ｃ，
６６，０％；Ｈ，７，８％；ｏ、２２．９％；Ｎ、３．
５％）によッテその分子式はＣ４６Ｈ１１４Ｎｔ　０１
２　　（分子量：８３７．０３）であることが判明した
。

実施例６ Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−１トラ（ンチルメチレンジアミン
から得た塩化Ｎ、Ｎ−ノペ／チル（メチレン）アンモニ
ウム３ｇを実施例２と同じ方法により、リファマイシン
Ｓと反応させて３−ノペンチルアミノメチルリファマイ
シン８８．１＃を・侍た（収率＝９３４）。元素分杼智
によってその分子式はＣ４ｑＨａａ”Ｊ２０１２（分子
ｉ　：　８６５．０８　）　テ＃ルコトカ判明した。

実施例７ 実施例１と同様の方法でＮ　、　Ｎ　、　Ｎ’、　Ｎ’
−テトライソゾロビルメチレンジアミンを塩化アセチル
と反応させて得た塩化Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル（メチレ
ン）アンモニウム５ｇを、アセトニトリル３００　ｍｌ
中のりファマイシン８１５ｇに添加した。５０℃で３時
間反応させた後、反応液を７０ｍ１に濃縮して、酢酸エ
チル５０　ｒｎｌに注加して８０ｍ１に濃縮した。零下
２０℃で１日冷却して３−ジイソプロピルアミノメチル
リファマイシン８１４．４１を得た。この化合物の化学
的構造を確認する元素分析値（Ｃ，６４，８％；　Ｈ、
８，１チ；０，２４．１％；Ｎ、３．０％）によってそ
の分子式はＣ４４ＨＩＩＯＮ２０．２（分子欺：　８０
８．９７　）であることが判明【−だ。

実施例８ 実施例１と同様な方法でノー（３−メチルピロリジノ）
メタン６．０９からＮ−クロロメチル−３−メチルピロ
リノン４．５ｇを得た。酢酸エチル２４０　ｍｌ中のり
ファマイシン５１０１１に上記Ｎ−クロ四メチルー３−
メチルピロリノン３１１を添加した。４０℃で２時間反
応させた後、反応液を６０ｄにまで濃縮した。零下２０
℃で１日冷却した後、濾過して３−（３−メチルピロリ
ジノ）メチルリファマイシンＳの黄褐色結晶体１０６ｇ
を得た（収率＝９３ｑ６）。元素分析によってその化学
的構造を確認した。分子式はＣ４３Ｔ（１１６Ｎ２　（
’＋、（分子噛゛ニア９２．９３）（Ｃ，６３，１チ；
　Ｈ、７，６チ；０゜２５．５％；Ｎ、３．８チ）であ
った。

１１′

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 で示される９７７７１７７８発、 （式中、Ｒ１及びＲ２は炭素数１〜５の直鎖状若し３−
   メチル−ピロリジノ基を表わし；ｘはハロダン原子を表
   わす。） で示されるインモニウム塩又はＮ−ハロメチル誘導体で
   処理することを特徴とする 次式： ） で示される３−ジアルキルアミノメチルリファマイシン
   Ｓの製造方法。