JPS5946511B2 - １−（ｎ−ヒドロキシアルキルカルバモイル）−５−フルオロウラシル類およびその製造法 - Google Patents
１−（ｎ−ヒドロキシアルキルカルバモイル）−５−フルオロウラシル類およびその製造法Info
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- JPS5946511B2 JPS5946511B2 JP51147159A JP14715976A JPS5946511B2 JP S5946511 B2 JPS5946511 B2 JP S5946511B2 JP 51147159 A JP51147159 A JP 51147159A JP 14715976 A JP14715976 A JP 14715976A JP S5946511 B2 JPS5946511 B2 JP S5946511B2
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- fluorouracil
- fluorouracils
- hydroxyalkylcarbamoyl
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、優れた制がん活性をもつ新規な１一（Ｎ−ヒ
ドロキシアルキルカルバモイル）−５ーフルオロウラシ
ル類およびその製造法に関する。
ドロキシアルキルカルバモイル）−５ーフルオロウラシ
ル類およびその製造法に関する。
本発明者らは、先に５−フルオロウラシルにアルキルイ
ソシアナートあるいはフェニルイソシアナートを作用さ
せることにより、あるいは５−フルオロウラシルとアル
キルアミンまたはアニリンを共存させてホスゲンを作用
させることにより、１−（Ｎ−アルキルまたはフェニル
カルバモイル）−５−フルオロウラシルを合成し、これ
らの化合物の優れた制がん活性を見出した。さらに優れ
た活性を有する化合物を見出す目的で研究を進めたとこ
ろ、下記反応式ｏｏ１１１ ＨＮＸＦＨＮＸＦ ｈＮ／１１ｆＣＯＣＩ？Ｎ／１１ルト、Ａ−；Ｉ ■ュ
）” ＣＯＮＨ−Ａ−ＯＨ ■ （式中、Ａは直鎖または分岐したアルキレン基を表わす
。
ソシアナートあるいはフェニルイソシアナートを作用さ
せることにより、あるいは５−フルオロウラシルとアル
キルアミンまたはアニリンを共存させてホスゲンを作用
させることにより、１−（Ｎ−アルキルまたはフェニル
カルバモイル）−５−フルオロウラシルを合成し、これ
らの化合物の優れた制がん活性を見出した。さらに優れ
た活性を有する化合物を見出す目的で研究を進めたとこ
ろ、下記反応式ｏｏ１１１ ＨＮＸＦＨＮＸＦ ｈＮ／１１ｆＣＯＣＩ？Ｎ／１１ルト、Ａ−；Ｉ ■ュ
）” ＣＯＮＨ−Ａ−ＯＨ ■ （式中、Ａは直鎖または分岐したアルキレン基を表わす
。
）に示すごとく、５−フルオロウラシル（Ｉ）にホスゲ
ンを作用させて生成した１−クロロカルボニルー５−フ
ルオロウラシル（■）とアルカノールアミン類（２）と
を反応させることにより１一（Ｎ−ヒドロキシアルキル
カルバモイル）−５−フルオロウラシル類（資）が容易
に好収率でえられることを見出した。さらに、ここで得
られた化合物がいずれも優れた制がん活性を有すること
を見出して本発明を完成した。本発明の原料として用い
られるアルカノールアミン類には、２−アミノエタノー
ル、３−アミノ−１−プロパノール、１−アミノ−２−
プロパノール、４−アミノ−１−ブタノール、２−アミ
ノ−１−ブタノール、ω−アミノペンタノール、ωアミ
ノヘキサノールなどがあげられる。
ンを作用させて生成した１−クロロカルボニルー５−フ
ルオロウラシル（■）とアルカノールアミン類（２）と
を反応させることにより１一（Ｎ−ヒドロキシアルキル
カルバモイル）−５−フルオロウラシル類（資）が容易
に好収率でえられることを見出した。さらに、ここで得
られた化合物がいずれも優れた制がん活性を有すること
を見出して本発明を完成した。本発明の原料として用い
られるアルカノールアミン類には、２−アミノエタノー
ル、３−アミノ−１−プロパノール、１−アミノ−２−
プロパノール、４−アミノ−１−ブタノール、２−アミ
ノ−１−ブタノール、ω−アミノペンタノール、ωアミ
ノヘキサノールなどがあげられる。
本発明の化合物を合成する方法は、５−フルオロウラシ
ルを溶媒中、低温で脱酸剤の存在下に少過剰のホスゲン
を加えて３０分間ないし１時間反応させる。
ルを溶媒中、低温で脱酸剤の存在下に少過剰のホスゲン
を加えて３０分間ないし１時間反応させる。
生成した１−クロロカルボニル−５−フルオロウラシル
は単離することなく、この反応液中に当量のアルカノー
ルアミン類の脱酸剤を加える。反応は低温ないし室温で
容易に進行し、これは薄層クロマトグラフにより生成物
が確認できる。約１〜２時間で反応はほぼ完結する。反
応に用いる溶媒としてはピリジン、ピコリン類、ルチジ
ン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドな
ど５−フルオロウラシルを溶解するものが適当である。
脱酸剤としては、ジメチルアニリン、トリエチルアミン
、ピリジンなどが使用されるが、反応溶媒としてピリジ
ンなどの塩基性溶媒骨醤を用いた場合には、脱酸剤は必
要でないこともある。反応液は塩基の塩酸塩が析出して
いるときは、これを淵過で除き、Ｐ液を減圧で濃縮乾固
する。この残分から、例えば酢酸エチルのような有機溶
媒で生成物を抽出する方法あるいはエタノールなどの適
当な溶媒から再結晶する方法など、生成物の物性に適し
た方法により、目的化合物を単離精製する。ここに得ら
れた１−（Ｎ−ヒドロキシアルキルカルバモイル）−５
−フルオロウラシル類は、ヒドロキシル基のない化合物
に比較して、有機溶媒に対する溶媒性が一般に小さく、
水に対する親和性が増しており、その性質はアルキレン
基の長さ、あるいは分岐の有無によつても変るので単離
精製法も一様にはいかない。本発明の製造法の特徴の１
つは、水酸基を有するイソシアナートでは、水酸基とイ
ソシアナートが容易に反応するので製造し得ないのに本
発明によれば、このような化合物が合成できることであ
る。
は単離することなく、この反応液中に当量のアルカノー
ルアミン類の脱酸剤を加える。反応は低温ないし室温で
容易に進行し、これは薄層クロマトグラフにより生成物
が確認できる。約１〜２時間で反応はほぼ完結する。反
応に用いる溶媒としてはピリジン、ピコリン類、ルチジ
ン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドな
ど５−フルオロウラシルを溶解するものが適当である。
脱酸剤としては、ジメチルアニリン、トリエチルアミン
、ピリジンなどが使用されるが、反応溶媒としてピリジ
ンなどの塩基性溶媒骨醤を用いた場合には、脱酸剤は必
要でないこともある。反応液は塩基の塩酸塩が析出して
いるときは、これを淵過で除き、Ｐ液を減圧で濃縮乾固
する。この残分から、例えば酢酸エチルのような有機溶
媒で生成物を抽出する方法あるいはエタノールなどの適
当な溶媒から再結晶する方法など、生成物の物性に適し
た方法により、目的化合物を単離精製する。ここに得ら
れた１−（Ｎ−ヒドロキシアルキルカルバモイル）−５
−フルオロウラシル類は、ヒドロキシル基のない化合物
に比較して、有機溶媒に対する溶媒性が一般に小さく、
水に対する親和性が増しており、その性質はアルキレン
基の長さ、あるいは分岐の有無によつても変るので単離
精製法も一様にはいかない。本発明の製造法の特徴の１
つは、水酸基を有するイソシアナートでは、水酸基とイ
ソシアナートが容易に反応するので製造し得ないのに本
発明によれば、このような化合物が合成できることであ
る。
次に、本発明化合物の融点、ＮＭＲのデータを表１に示
す。
す。
本発明の化合物は、いずれも優れた制がん活性を有する
ものであり、この活性の指標として広く採用されている
生命延長率を測定した。
ものであり、この活性の指標として広く採用されている
生命延長率を測定した。
実験例
生命延長率測定法
１群６匹のＢＤＦ糸マウスにリンパ性白血病腫瘍細胞Ｌ
−１２１０を１０６個腹腔内に移植し２４時間後より所
定量の検体の０．５％ＣＭＣ懸濁液を１日１回づつ５日
間腹腔内注射（１．ｐ．）あるいは径口投与（Ｐ．Ｏ．
）をおこない下記式により生命延長率を求めた。
−１２１０を１０６個腹腔内に移植し２４時間後より所
定量の検体の０．５％ＣＭＣ懸濁液を１日１回づつ５日
間腹腔内注射（１．ｐ．）あるいは径口投与（Ｐ．Ｏ．
）をおこない下記式により生命延長率を求めた。
Ｔ−Ｃ
生命延長（ＩＬＳ％）＝？ＸｌＯＯ
Ｃ
Ｔ：処置群の死亡に至る日数
Ｃ：コントロール群の死亡に至る日数
その結果、上記いずれの化合物もＩｐ，ｐＯともに、Ｉ
ＬＳが３０ＲＩ／Ｋｆの投与量で１０〜２０％，１００
７ｎ９／即の投与量で２０〜５０％の活性をもつことが
わかつた。
ＬＳが３０ＲＩ／Ｋｆの投与量で１０〜２０％，１００
７ｎ９／即の投与量で２０〜５０％の活性をもつことが
わかつた。
本発明の製造法を具体的に説明するため以下に実施例を
示す。
示す。
実施例 １
（化合物番号２の合成）
５−フルオロウラシル６．５９をピリジン２００ｄに溶
かし５−７℃に氷水した。
かし５−７℃に氷水した。
これにトリクロルメチルクロロホルメート４．６ｄを活
性炭に接触させて発生したホスゲンをドライアイス−メ
タノールで液化して滴下して加えた。後１−アミノ−２
−プロバノール３．７５９をピリジン３０ＴＩＩＩに溶
かした液を５−１０゜Ｃで滴下し、次いでトリエチルア
ミノ２５ｍ１を同温度で滴下して加えた。室温で１時間
攪拌した後、トリエチルアミンの塩酸塩を淵過して除き
、済液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル２５０ｍ１
に溶解してこれを塩酸酸性の水１５０ｍ１次いで水１５
（ト）ｄで抽出洗浄した。酢酸エチル層を芒削で乾燥し
た後、濃縮乾固して得た残留物をエタノールで再結晶し
、さらにメタノールで再結晶して目的物１−〔Ｎ−（２
−ヒドロキシプロピル）カルバモイル〕−５−フルオロ
ウラシル５．７ｆ！を得た。融点１３７−１３９゜Ｃ１
５−フルオロウラシルに対する収率４９．３？であつた
。実施例 ２ （化合物番号１の合成） ５−フルオロウラシル６．５９と２−アミノエタノール
３．０５９を実施例１におけると同様に反応し、トリエ
チルアミンの塩酸塩を除いたＰ液を濃縮乾固した。
性炭に接触させて発生したホスゲンをドライアイス−メ
タノールで液化して滴下して加えた。後１−アミノ−２
−プロバノール３．７５９をピリジン３０ＴＩＩＩに溶
かした液を５−１０゜Ｃで滴下し、次いでトリエチルア
ミノ２５ｍ１を同温度で滴下して加えた。室温で１時間
攪拌した後、トリエチルアミンの塩酸塩を淵過して除き
、済液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル２５０ｍ１
に溶解してこれを塩酸酸性の水１５０ｍ１次いで水１５
（ト）ｄで抽出洗浄した。酢酸エチル層を芒削で乾燥し
た後、濃縮乾固して得た残留物をエタノールで再結晶し
、さらにメタノールで再結晶して目的物１−〔Ｎ−（２
−ヒドロキシプロピル）カルバモイル〕−５−フルオロ
ウラシル５．７ｆ！を得た。融点１３７−１３９゜Ｃ１
５−フルオロウラシルに対する収率４９．３？であつた
。実施例 ２ （化合物番号１の合成） ５−フルオロウラシル６．５９と２−アミノエタノール
３．０５９を実施例１におけると同様に反応し、トリエ
チルアミンの塩酸塩を除いたＰ液を濃縮乾固した。
残留物にクロロホルム２５０ｍ１をカロえ攪拌し不溶物
を淵過してとり、この不溶物をアセトン３００ｍ１中に
加え５０′Ｃで加温攪拌し冷却後不溶物をＰ過して除い
た。淵液を濃縮乾固して得た残留物をメタノールで再結
晶を２回くり返して行ない目的物１−〔Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）カルバモイル〕−５−フルオロウラシル
５．１９を得た。融点１４８−１４９゜Ｃ収率４７．０
％であつた。実施例 ３ （化合物番号３の合成） ５−フルオロウラシル６．５９と２−アミノ−１一ブタ
ノール４．４５９を実施例１におけると同様に反応して
酢酸エチルで抽出した。
を淵過してとり、この不溶物をアセトン３００ｍ１中に
加え５０′Ｃで加温攪拌し冷却後不溶物をＰ過して除い
た。淵液を濃縮乾固して得た残留物をメタノールで再結
晶を２回くり返して行ない目的物１−〔Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）カルバモイル〕−５−フルオロウラシル
５．１９を得た。融点１４８−１４９゜Ｃ収率４７．０
％であつた。実施例 ３ （化合物番号３の合成） ５−フルオロウラシル６．５９と２−アミノ−１一ブタ
ノール４．４５９を実施例１におけると同様に反応して
酢酸エチルで抽出した。
目的物は水層にも移行するので抽出洗浄水層を更に酢酸
エチル１５０ｍ１で２回抽出し、この酢酸エチル層を水
１００ｍ１で抽出洗浄した。有機層を全量合わせて芒硝
で乾燥してから濃縮乾固して得た淡黄色のオイルを室温
で３日間放置すると結晶化した。これを少量のエタノー
ルで再結晶して目的物１−〔Ｎ−（１−エチル−２−ヒ
ドロキシエチル）カルバモイル〕−５−フルオロウラシ
ル５．０９を得た。融点１１９−１２０′Ｃ、収率４０
．８％であつた。実施例 ４（化合物番号４の合成） ５−フルオロウラシル６．５９と６−ヒドロキシｎ−ヘ
キシルアミン５．８６９を実施例１におけると同様に反
応、抽出して得た残留物を少量のエタノールで洗浄した
後、エタノールに溶解し活性炭処理してからエタノール
で更結晶し更に酢酸エナルで再結晶して目的物１−〔Ｎ
−（６−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシル）カルパモイル〕−
５−フルオロウラシル６．２９を得た。
エチル１５０ｍ１で２回抽出し、この酢酸エチル層を水
１００ｍ１で抽出洗浄した。有機層を全量合わせて芒硝
で乾燥してから濃縮乾固して得た淡黄色のオイルを室温
で３日間放置すると結晶化した。これを少量のエタノー
ルで再結晶して目的物１−〔Ｎ−（１−エチル−２−ヒ
ドロキシエチル）カルバモイル〕−５−フルオロウラシ
ル５．０９を得た。融点１１９−１２０′Ｃ、収率４０
．８％であつた。実施例 ４（化合物番号４の合成） ５−フルオロウラシル６．５９と６−ヒドロキシｎ−ヘ
キシルアミン５．８６９を実施例１におけると同様に反
応、抽出して得た残留物を少量のエタノールで洗浄した
後、エタノールに溶解し活性炭処理してからエタノール
で更結晶し更に酢酸エナルで再結晶して目的物１−〔Ｎ
−（６−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシル）カルパモイル〕−
５−フルオロウラシル６．２９を得た。
融点１２６−１２９゜Ｃ、収率４５．４７０であつた。
実施例 ５ （化合物番号５の合成） ５−フルオロウラシル６．５ｆ１と５−ヒドロキシｎ−
ペンチルアミン５．１６９を実施例１におけると同様に
反応し抽出して得た残留物を少量のエタノールで洗浄し
、エタノールで再結晶した。
実施例 ５ （化合物番号５の合成） ５−フルオロウラシル６．５ｆ１と５−ヒドロキシｎ−
ペンチルアミン５．１６９を実施例１におけると同様に
反応し抽出して得た残留物を少量のエタノールで洗浄し
、エタノールで再結晶した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは直鎖または分岐したアルキレン基を表わす
。 ）で示される１−（Ｎ−ヒドロキシアルキルカルバモイ
ル）−５−フルオロウラシル類。２ １−（クロロカル
ボニル）−５−フルオロウラシルと一般式Ｈ＿２Ｎ−Ａ
−ＯＨ （式中、Ａは直鎖または分岐したアルキレン基を表わす
。 ）で示されるアルカノールアミンとを反応させることを
特徴とする１−（Ｎ−ヒドロキシアルキルカルバモイル
）−５−フルオロウラシル類の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP51147159A JPS5946511B2 (ja) | 1976-12-09 | 1976-12-09 | １−（ｎ−ヒドロキシアルキルカルバモイル）−５−フルオロウラシル類およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP51147159A JPS5946511B2 (ja) | 1976-12-09 | 1976-12-09 | １−（ｎ−ヒドロキシアルキルカルバモイル）−５−フルオロウラシル類およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5373572A JPS5373572A (en) | 1978-06-30 |
| JPS5946511B2 true JPS5946511B2 (ja) | 1984-11-13 |
Family
ID=15423910
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51147159A Expired JPS5946511B2 (ja) | 1976-12-09 | 1976-12-09 | １−（ｎ−ヒドロキシアルキルカルバモイル）−５−フルオロウラシル類およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5946511B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5968518U (ja) * | 1982-10-28 | 1984-05-09 | 株式会社中西歯科器械製作所 | 送風フアン付歯科用ハンドピ−ス |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5663966A (en) * | 1979-10-29 | 1981-05-30 | Tokyo Kinzoku Kogyo Kk | Pyrimidine derivative and its preparation |
| JPS5785374A (en) * | 1980-11-18 | 1982-05-28 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 5-fluorouracil derivative and its preparation |
-
1976
- 1976-12-09 JP JP51147159A patent/JPS5946511B2/ja not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5968518U (ja) * | 1982-10-28 | 1984-05-09 | 株式会社中西歯科器械製作所 | 送風フアン付歯科用ハンドピ−ス |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5373572A (en) | 1978-06-30 |
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