CN106008631B - 含氨基葡萄糖分子的1,2,4-三氮唑-3-硫酮衍生物及其制备方法与用途 - Google Patents

含氨基葡萄糖分子的1,2,4-三氮唑-3-硫酮衍生物及其制备方法与用途 Download PDF

Info

Publication number
CN106008631B
CN106008631B CN201610412553.7A CN201610412553A CN106008631B CN 106008631 B CN106008631 B CN 106008631B CN 201610412553 A CN201610412553 A CN 201610412553A CN 106008631 B CN106008631 B CN 106008631B
Authority
CN
China
Prior art keywords
benzyls
reaction
deoxidation
triazole
reaction temperature
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610412553.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106008631A (zh
Inventor
刘玮炜
殷龙
程峰昌
史大华
王蕾
刘秀坚
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Huaihai Institute of Techology
Original Assignee
Huaihai Institute of Techology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Huaihai Institute of Techology filed Critical Huaihai Institute of Techology
Priority to CN201610412553.7A priority Critical patent/CN106008631B/zh
Publication of CN106008631A publication Critical patent/CN106008631A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106008631B publication Critical patent/CN106008631B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种含氨基葡萄糖分子的1,2,4‑三氮唑‑3‑硫酮衍生物。本发明还涉及该含氨基葡萄糖分子的1,2,4‑三氮唑‑3‑硫酮衍生物合成方法，该方法具体包括以下步骤：先将2‑脱氧‑2‑异硫氰酸酯‑1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃葡萄糖与各种取代酰肼反应，再经氢氧化钠水溶液作用，反应生成4‑(2‑脱氧‑1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃糖)‑5‑取代‑1,2,4‑三氮唑‑3‑硫酮。本发明合成方法具有操作简单安全、环境污染小、收率高、后处理简单等优点。合成出的此类化合物对乙酰胆碱酯酶有强的抑制作用，在制备抗乙酰胆碱酯酶药物方面，具有广阔的应用前景。

Description

含氨基葡萄糖分子的1,2,4-三氮唑-3-硫酮衍生物及其制备 方法与用途
技术领域
本发明涉及药物制备领域，具体涉及一种含氨基葡萄糖分子的1,2,4-三氮唑-3-硫酮衍生物及其制备方法和作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用。
背景技术
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种起病隐袭的进行性发展的神经系统退行性疾病，具有年龄相关性，严重影响老年人的生活质量，仅次于心血管疾病、脑血管疾病、癌症。同时，阿尔茨海默病致残率也高，临床症状包括:记忆力逐渐减退、认知功能发生障碍、行为异常和社交障碍等。近些年，关于阿尔茨海默病发病机制的研究突飞猛进，但AD的发病机制复杂多样，由多种因素共同作用导致。目前，AChEI是到目前为止临床上使用最为广泛的AD治疗药物，因此，寻找并开发新型AChE抑制剂已经成为药物研究的热点。
三氮唑环是一类具有高活性的五元氮杂环，由于其结构特殊，含氮杂环的化合物可与生物体内多种靶点特异性结合而显现出不同的生物活性，如抗炎、抗菌、抗高血压、抗过敏等活性。此外，三氮唑类化合物还具有优良的除草、低毒杀虫和杀菌活性。近年研究表明，三氮唑化合物还具有抗AChE活性。
D-氨基葡萄糖是一种天然氨基单糖，可由甲壳素最终降解得到，是修护和保护软骨的重要营养素。D-氨基葡萄糖及其衍生物参与构建人体透明质酸、肝素，具有抗病毒、抗菌等活性，能够治疗关节炎，刺激蛋白多糖的合成，并且可以活化NK、LAK细胞，具有免疫调节作用。此外，D-氨基葡萄糖是含有多功能基的天然化合物，分子中含有四个羟基和一个氨基，具有很高的反应活性，对其进行结构修饰有望得到另一类具有生物活性的先导化合物，对于医药、材料等的领域具有十分积极的意义。目前，发现D-氨基葡萄糖含N功能基团对AChE 也有抑制作用。
基于现有的AChE抑制剂已经成为治疗AD的主流药物，为此，本发明将以上两种均对AChE有抑制作用的化合物，氨基葡萄糖分子引入到1,2,4-三氮唑分子中，期望充分发挥两类分子的活性特点，设计合成一系列具有较高抗AD活性的衍生物。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种新的含氨基葡萄糖分子的1,2,4-三氮唑-3-硫酮衍生物。
本发明的另一个目的在于提供了一种快速，高效，高产合成含氨基葡萄糖分子的1,2,4-三氮唑-3-硫酮衍生物的方法。
本发明再一个目的在于提供上述含氨基葡萄糖分子的1,2,4-三氮唑-3-硫酮衍生物在乙酰胆碱酯酶抑制方面的应用。
本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的。本发明是一种含氨基葡萄糖分子的1,2,4-三氮唑-3-硫酮衍生物，其特点是：其结构式如式所示：
其中，所述的R选自C6H5-, 4-CH3C6H4-, 4-CH3OC6H4-, 3-CH3OC6H4-, 4-FC6H4-, 4-ClC6H4-, 4-BrC6H4-, 4-IC6H4-, 4-NO2C6H4-, 3-NO2C6H4-, 2-FC6H4-, 2-ClC6H4-, 2-CH3C6H4-, 4-OHC6H4-, 3-NC5H4-, 4-N(CH3)2C6H4-, 3-BrC6H4-, CH3-, C4H3S-, C4H3O-。
本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。本发明还公开了一种如以上技术方案所述的含氨基葡萄糖分子的1,2,4-三氮唑-3-硫酮衍生物的合成方法，其特点是，其步骤如下：
（1）2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖制备: 先将2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐、二硫化碳与三乙胺进行反应，反应结束后，再与对甲苯磺酰氯反应得到2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖；反应以乙腈为溶剂，2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐与二硫化碳、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为（1-1.2）:（1-1.2）:（3.0-3.5）:（1-1.2），反应温度为0℃，反应时间为1-2小时；
（2）4-(2-脱氧-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖)-5-取代-1,2,4-三氮唑-3-硫酮的制备：先将2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖与取代酰肼反应，反应以乙腈为溶剂，2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖与酰肼摩尔比为(1-1.2) : (1-1.2)，反应温度为60℃-80℃；减压蒸除溶剂，再经氢氧化钠水溶液作用，反应生成4-(2-脱氧-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖)-5-取代-1,2,4-三氮唑-3-硫酮；氢氧化钠水溶液的浓度为10%-15%，反应温度为95-105℃，反应时间为5-7小时，酰肼的取代基选自：C6H5-, 4-CH3C6H4-, 4-CH3OC6H4-, 3-CH3OC6H4-, 4-FC6H4-, 4-ClC6H4-, 4-BrC6H4-, 4-IC6H4-, 4-NO2C6H4-, 3-NO2C6H4-, 2-FC6H4-, 2-ClC6H4-, 2-CH3C6H4-, 4-OHC6H4-, 3-NC5H4-, 4-N(CH3)2C6H4-, 3-BrC6H4-, CH3-, C4H3S-, C4H3O-。
本发明所述的合成方法的步骤（1）所述的原料2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐的优选的制备方法如下：先将氨基葡萄糖盐酸盐与氢氧化钠反应脱除盐酸盐，再与对甲氧基苯甲醛反应得到对甲氧基苯甲醛缩-β-D-氨基葡萄糖席夫碱；氨基葡萄糖盐酸盐与氢氧化钠摩尔比为1:（1-1.5），反应温度为10-30℃，反应时间为0.5-2小时；氨基葡萄糖盐酸盐与对甲氧基苯甲醛的摩尔比为1:（1-2），反应温度为10-30℃，反应时间为2-8小时；随后与溴化苄、氢化钠在N,N-二甲基甲酰胺溶剂下反应制得对甲氧基苯甲醛缩-β-D-氨基葡萄糖四苄基醚；席夫碱与溴化苄的摩尔比为1:（4-10），反应温度为0-15℃，反应时间为5-10小时；席夫碱与氢化钠的摩尔比为1:（4-10），反应温度为0-15℃，反应时间为5-10小时；最后在丙酮溶剂中与浓盐酸反应制得2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐，对甲氧基苯甲醛缩-β-D-氨基葡萄糖四苄基醚与浓盐酸的摩尔比为1:（1.2-2），反应温度为50-80℃，反应时间为0.5-1小时。
本发明所述的合成方法的步骤（1）所述的2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖的优选的制备方法如下：将2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐用乙腈溶解，搅拌下滴加三乙胺，溶液澄清后，继续滴加三乙胺，随后滴加二硫化碳，反应温度为0℃，反应时间为1-1.5小时，再向该溶液中滴加对甲苯磺酰氯的乙腈溶液，反应温度为0℃，反应时间为0.5-1小时，反应液减压蒸馏，乙醇溶液重结晶得2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖(化合物Ⅴ)。
本发明所述的合成方法的步骤（2）所述的4-(2-脱氧-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖)-5-取代-1,2,4-三氮唑-3-硫酮优选制备方法如下：用乙腈将2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖溶解，搅拌下，向上述溶液中滴加酰肼的乙腈溶液，反应温度为80℃，反应时间为4小时，反应液减压蒸除溶剂，再向该反应瓶加入10%的氢氧化钠水溶液，反应温度为100℃，反应时间为6小时，用盐酸调节PH至中性，硅胶柱色谱纯化，得到4-(2-脱氧-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖)-5-取代-1,2,4-三氮唑-3-硫酮。
本发明合成方法中：在步骤（1）中，2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐与二硫化碳、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比优选为1:1:3.3:1；在步骤（2）中，氢氧化钠水溶液浓度为10%，2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖与取代酰肼摩尔比优选为1:1.2。
本发明所述的一种含氨基葡萄糖分子的1,2,4-三氮唑-3-硫酮衍生物可以在制备治疗或者预防阿尔茨海默病药物中得到应用。
本发明合成方法的路线如下：
本发明的优点主要是:（1）本发明采用的合成方法具有简便、快速、适用性强、高效等优点；（2）本发明合成所采用的原料廉价易得、低毒等优点；（3）本发明实验操作简单，后处理方便且对环境无污染，拓宽了该方法的底物使用范围；（4）本发明首次在氨基葡萄糖分子片段中引入三氮唑分子，有望充分发挥两类分子的特点，得到具有其他活性的新物质；（5）合成的目标化合物对乙酰胆碱酯酶有强的抑制活性，因此合成的此类化合物在制备抗乙酰胆碱酯酶药物方面，具有广泛的应用前景。
具体实施方式
通过下述实施例子将有助于理解本发明，但并未限制本发明的内容。
实施例1 ，一种含氨基葡萄糖分子的1,2,4-三氮唑-3-硫酮衍生物，其分子式如下式:
其中，所述的R选自C6H5-, 4-CH3C6H4-, 4-CH3OC6H4-, 3-CH3OC6H4-, 4-FC6H4-, 4-ClC6H4-, 4-BrC6H4-, 4-IC6H4-, 4-NO2C6H4-, 3-NO2C6H4-, 2-FC6H4-, 2-ClC6H4-, 2-CH3C6H4-, 4-OHC6H4-, 3-NC5H4-, 4-N(CH3)2C6H4-, 3-BrC6H4-, CH3-, C4H3S-, C4H3O-。
实施例2，一种如实施例1所述的含氨基葡萄糖分子的1,2,4-三氮唑-3-硫酮衍生物的合成方法，其步骤如下：
（1）2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖制备: 先将2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐、二硫化碳与三乙胺进行反应，再与对甲苯磺酰氯反应得到2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖；反应以乙腈为溶剂，2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐与二硫化碳、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1:3:1，反应温度为0℃，反应时间为1小时。
（2）4-(2-脱氧-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖)-5-取代-1,2,4-三氮唑-3-硫酮制备：先将2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖与不同取代基的酰肼反应，反应结束后，减压蒸除溶剂，再经10%氢氧化钠水溶液作用，反应结束后，用盐酸调节PH至中性，得到4-(2-脱氧-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖)-5-取代-1,2,4-三氮唑-3-硫酮；反应溶剂为10%的氢氧化钠水溶液，2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖与酰肼摩尔比为1:1，反应温度为95℃，反应时间为5小时；酰肼的取代基选自C6H5-, 4-CH3C6H4-, 4-CH3OC6H4-, 3-CH3OC6H4-, 4-FC6H4-, 4-ClC6H4-, 4-BrC6H4-, 4-IC6H4-, 4-NO2C6H4-, 3-NO2C6H4-, 2-FC6H4-, 2-ClC6H4-, 2-CH3C6H4-, 4-OHC6H4-, 3-NC5H4-, 4-N(CH3)2C6H4-, 3-BrC6H4-, CH3-, C4H3S-, C4H3O-。
实施例3，一种如实施例1所述的含氨基葡萄糖分子的1,2,4-三氮唑-3-硫酮衍生物的合成方法，其步骤如下：
（1）2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖制备: 先将2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐、二硫化碳与三乙胺进行反应，再与对甲苯磺酰氯反应得到2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖；反应以乙腈为溶剂，2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐与二硫化碳、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1.1:3.2:1.1，反应温度为0℃，反应时间为1.5小时。
（2）4-(2-脱氧-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖)-5-取代-1,2,4-三氮唑-3-硫酮制备：先将2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖与不同取代基的酰肼反应，反应结束后，减压蒸除溶剂，再经12%氢氧化钠水溶液作用，反应结束后，用盐酸调节PH至中性，得到4-(2-脱氧-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖)-5-取代-1,2,4-三氮唑-3-硫酮；反应溶剂为12%的氢氧化钠水溶液，2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖与酰肼摩尔比为1:1.1，反应温度为100℃，反应时间为6小时；酰肼的取代基选自C6H5-, 4-CH3C6H4-, 4-CH3OC6H4-, 3-CH3OC6H4-, 4-FC6H4-, 4-ClC6H4-, 4-BrC6H4-, 4-IC6H4-, 4-NO2C6H4-, 3-NO2C6H4-, 2-FC6H4-, 2-ClC6H4-, 2-CH3C6H4-, 4-OHC6H4-, 3-NC5H4-, 4-N(CH3)2C6H4-, 3-BrC6H4-, CH3-, C4H3S-, C4H3O-。
实施例4，一种如实施例1所述的含氨基葡萄糖分子的1,2,4-三氮唑-3-硫酮衍生物的合成方法，其步骤如下：
（1）2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖制备: 先将2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐、二硫化碳与三乙胺进行反应，再与对甲苯磺酰氯反应得到2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖；反应以乙腈为溶剂，2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐与二硫化碳、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1.2:3.5:1.2，反应温度为0℃，反应时间为2小时。
（2）4-(2-脱氧-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖)-5-取代-1,2,4-三氮唑-3-硫酮制备：先将2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖与不同取代基的酰肼反应，反应结束后，减压蒸除溶剂，再经15%氢氧化钠水溶液作用，反应结束后，用盐酸调节PH至中性，得到4-(2-脱氧-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖)-5-取代-1,2,4-三氮唑-3-硫酮；反应溶剂为15%的氢氧化钠水溶液，2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖与酰肼摩尔比为1:1.2，反应温度为105℃，反应时间为7小时；酰肼的取代基选自C6H5-, 4-CH3C6H4-, 4-CH3OC6H4-, 3-CH3OC6H4-, 4-FC6H4-, 4-ClC6H4-, 4-BrC6H4-, 4-IC6H4-, 4-NO2C6H4-, 3-NO2C6H4-, 2-FC6H4-, 2-ClC6H4-, 2-CH3C6H4-, 4-OHC6H4-, 3-NC5H4-, 4-N(CH3)2C6H4-, 3-BrC6H4-, CH3-, C4H3S-, C4H3O-。
实施例5，实施例2-4所述的含氨基葡萄糖分子的1,2,4-三氮唑-3-硫酮的合成方法中：步骤（1）所述的2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖的具体制备方法如下：用乙腈将2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐溶解，搅拌下滴加三乙胺，与二硫化碳反应，反应温度为0℃，反应时间为1.5小时，再向该溶液中滴加对甲苯磺酰氯的乙腈溶液，反应温度为0℃，反应时间为0.5小时; 2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐与二硫化碳、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1: 1.2:3.5: 1.2；得到2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖。
实施例6，实施例2-4所述的含氨基葡萄糖分子的1,2,4-三氮唑-3-硫酮的合成方法中：步骤（1）所述的2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖的具体制备方法如下：用乙腈将2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐溶解，搅拌下滴加三乙胺，与二硫化碳反应，反应温度为0℃，反应时间为2小时，再向该溶液中滴加对甲苯磺酰氯的乙腈溶液，反应温度为0℃，反应时间为1小时; 2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐与二硫化碳、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1: 1: 3.2:1；得到2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖。
实施例7，实施例2-6所述的含氨基葡萄糖分子的1,2,4-三氮唑-3-硫酮的合成方法中：步骤（1）所述的2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐的制备方法如下：先将市售氨基葡萄糖盐酸盐与氢氧化钠反应得到氨基葡萄糖，再与对甲氧基苯甲醛反应得到对甲氧基苯甲醛缩-β-D-氨基葡萄糖席夫碱；氨基葡萄糖盐酸盐与氢氧化钠摩尔比为1:1-1.5，反应温度为10-30℃，反应时间为0.5-2小时；氨基葡萄糖盐酸盐与对甲氧基苯甲醛的摩尔比为1:1-2，反应温度为10-30℃，反应时间为2-8小时；继而与溴化苄、氢化钠在N,N-二甲基甲酰胺溶剂下反应制得对甲氧基苯甲醛缩-β-D-氨基葡萄糖四苄基醚；席夫碱与溴化苄的摩尔比为1:4-10，反应温度为0-15℃，反应时间为5-10小时；席夫碱与氢化钠的摩尔比为1:4-10，反应温度为0-15℃，反应时间为5-10小时；最后在丙酮溶剂中与浓盐酸反应制得2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐，对甲氧基苯甲醛缩-β-D-氨基葡萄糖四苄基醚与浓盐酸的摩尔比为1:1.2-2，反应温度为50-80℃，反应时间为0.5-1小时。
实施例8，实施例2-6所述的含氨基葡萄糖分子的1,2,4-三氮唑-3-硫酮的合成方法中：步骤（1）所述的2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐的制备方法如下：先将市售氨基葡萄糖盐酸盐与氢氧化钠反应得到氨基葡萄糖，再与对甲氧基苯甲醛反应得到对甲氧基苯甲醛缩-β-D-氨基葡萄糖席夫碱；氨基葡萄糖盐酸盐与氢氧化钠摩尔比为1: 1.5，反应温度为20℃，反应时间为1小时；氨基葡萄糖盐酸盐与对甲氧基苯甲醛的摩尔比为1:1.5，反应温度为20℃，反应时间为6小时；继而与溴化苄、氢化钠在N,N-二甲基甲酰胺溶剂下反应制得对甲氧基苯甲醛缩-β-D-氨基葡萄糖四苄基醚；席夫碱与溴化苄的摩尔比为1:7，反应温度为10℃，反应时间为7小时；席夫碱与氢化钠的摩尔比为1:7，反应温度为10℃，反应时间为7小时；最后在丙酮溶剂中与浓盐酸反应制得2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐，对甲氧基苯甲醛缩-β-D-氨基葡萄糖四苄基醚与浓盐酸的摩尔比为1:1.2，反应温度为65℃，反应时间为1小时。
实施例9，实施例1所述的含氨基葡萄糖分子的1,2,4-三氮唑-3-硫酮的合成方法，其步骤如下：
（1）化合物Ⅳ（化合物的代号与前述的反应路线中的一致，下同）的制备：化合物Ⅰ先与氢氧化钠反应，再与对甲氧基苯甲醛作用，得化合物Ⅱ，化合物Ⅰ与氢氧化钠的摩尔比为1:1.5，反应温度30℃，反应时间0.5小时；化合物Ⅰ与对甲氧基苯甲醛的摩尔比为1:2，反应温度30℃，反应时间2小时；化合物Ⅱ在冰水浴条件下与溴化苄、氢化钠作用，合成化合物Ⅲ，化合物Ⅱ与溴化苄、氢化钠的摩尔比分别为1:4，1:4，反应温度为15℃，反应时间5小时；化合物Ⅲ与盐酸在丙酮中反应，合成化合物Ⅳ，化合物Ⅲ与盐酸的摩尔比为1:1.8，反应温度为50℃，反应时间1小时；
（2）化合物Ⅴ的制备：用乙腈将化合物Ⅳ溶解，搅拌下滴加三乙胺，与二硫化碳反应，反应温度为0℃，反应时间为1.2小时，再向该溶液中滴加对甲苯磺酰氯的乙腈溶液，反应温度为0℃，反应时间为1.5小时，化合物Ⅳ与二硫化碳、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1.1: 1.1: 3.2: 1.1。
（3）化合物Ⅶ的制备：用乙腈将化合物Ⅴ溶解，搅拌下滴加溶有酰肼的乙腈溶液，反应温度为80℃，反应时间为2小时，得到化合物Ⅵ，反应结束，减压蒸除溶剂，加入10%的氢氧化钠水溶液，反应温度为100℃，反应时间为7小时，盐酸调节PH至中性，得化合物Ⅶ，化合物Ⅴ与酰肼的摩尔比为1:1。
实施例10，实施例1所述的含氨基葡萄糖分子的1,2,4-三氮唑-3-硫酮的合成方法，其步骤如下：
（1）化合物Ⅳ（化合物的代号与前述的反应路线中的一致，下同）的制备：化合物Ⅰ先与氢氧化钠反应，再与对甲氧基苯甲醛作用，得化合物Ⅱ，化合物Ⅰ与氢氧化钠的摩尔比为1:1.2，反应温度25℃，反应时间1小时；化合物Ⅰ与对甲氧基苯甲醛的摩尔比为1:2，反应温度25℃，反应时间3小时；化合物Ⅱ在冰水浴条件下与溴化苄、氢化钠作用，合成化合物Ⅲ，化合物Ⅱ与溴化苄、氢化钠的摩尔比分别为1:5，1:5，反应温度为15℃，反应时间5小时；化合物Ⅲ与盐酸在丙酮中反应，合成化合物Ⅳ，化合物Ⅲ与盐酸的摩尔比为1:2，反应温度为50℃，反应时间1小时；
（2）化合物Ⅴ的制备：用乙腈将化合物Ⅳ溶解，搅拌下滴加三乙胺，与二硫化碳反应，反应温度为0℃，反应时间为1.5小时，再向该溶液中滴加对甲苯磺酰氯的乙腈溶液，反应温度为0℃，反应时间为1小时，化合物Ⅳ与二硫化碳、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1: 1.2: 3.3: 1.2。
（3）化合物Ⅶ的制备：用乙腈将化合物Ⅴ溶解，搅拌下滴加溶有酰肼的乙腈溶液，反应温度为80℃，反应时间为2小时，得到化合物Ⅵ，反应结束，减压蒸除溶剂，加入10%的氢氧化钠水溶液，反应温度为100℃，反应时间为6小时，盐酸调节PH至中性，得化合物Ⅶ，化合物Ⅴ与酰肼的摩尔比为1:1.1。
实施例10，实施例1所述的含氨基葡萄糖分子的1,2,4-三氮唑-3-硫酮的合成方法，其步骤如下：
（1）化合物Ⅳ（化合物的代号与前述的反应路线中的一致，下同）的制备：化合物Ⅰ先与氢氧化钠反应，再与对甲氧基苯甲醛作用，得化合物Ⅱ，化合物Ⅰ与氢氧化钠的摩尔比为1:1.3，反应温度20℃，反应时间0.6小时；化合物Ⅰ与对甲氧基苯甲醛的摩尔比为1:2，反应温度25℃，反应时间4小时；化合物Ⅱ在冰水浴条件下与溴化苄、氢化钠作用，合成化合物Ⅲ，化合物Ⅱ与溴化苄、氢化钠的摩尔比分别为1:6，1:6，反应温度为15℃，反应时间5小时；化合物Ⅲ与盐酸在丙酮中反应，合成化合物Ⅳ，化合物Ⅲ与盐酸的摩尔比为1:2，反应温度为40℃，反应时间1小时；
（2）化合物Ⅴ的制备：用乙腈将化合物Ⅳ溶解，搅拌下滴加三乙胺，与二硫化碳反应，反应温度为0℃，反应时间为2小时，再向该溶液中滴加对甲苯磺酰氯的乙腈溶液，反应温度为0℃，反应时间为2小时，化合物Ⅳ与二硫化碳、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1.1: 3.5: 1.1。
（3）化合物Ⅶ的制备：用乙腈将化合物Ⅴ溶解，搅拌下滴加溶有酰肼的乙腈溶液，反应温度为80℃，反应时间为1.5小时，得到化合物Ⅵ，反应结束，减压蒸除溶剂，盐酸调节PH至中性，加入15%的氢氧化钠水溶液，反应温度为100℃，反应时间为5小时，盐酸调节PH至中性，得化合物Ⅶ，化合物Ⅴ与酰肼的摩尔比为1:1.2。
实施例12，一种如实施例1所述的含氨基葡萄糖分子的1,2,4-三氮唑-3-硫酮衍生物的合成实验：
（1）将化合物Ⅳ10 g溶于90 mL乙腈搅拌，先后加入三乙胺2.5 mL二硫化碳1.3mL，上述混合物在0℃反应1.5小时，随后加入3.8 g对甲苯磺酰氯，在0℃反应1小时；过滤，减压蒸出溶剂。剩余物用乙醇重结晶，过滤，干燥得7.5 g白色固体，即为2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖，产率74%，mp. 56-57℃，IR (KBr) v/cm-1:3433, 3030, 2873, 2078, 1454, 1359, 1313, 1068；1H NMR (500 MHz, DMSO), δ:7.45 - 7.25 (m, 18H), 7.24 - 7.17 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 2H), 4.81 (dd, J =16.7, 9.8 Hz, 4H), 4.73 - 4.62 (m, 2H), 4.61 - 4.48 (m, 3H), 3.95 - 3.87 (m,2H), 3.67 (ddd, J = 14.3, 11.7, 6.9 Hz, 3H), 3.54 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 1H)。
（2）将化合物Ⅴ5g溶于50mL乙腈中搅拌，在室温下缓慢滴加1.17g苯甲酰肼的乙腈溶液，滴毕，将反应液升温至80℃，反应2小时，TLC跟踪反应，反应结束后，减压蒸除溶剂，再向缓慢加入20 mL 的10%氢氧化钠水溶液，反应温度为100℃，反应时间为6小时，盐酸调节PH至中性，产物经硅胶柱色谱纯化，得产物Ⅶ，即4-(2-脱氧-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖)-5-苯基-1,2,4-三氮唑-3-硫酮, 产率87%，白色固体，熔点：139-140℃，IR (KBr) v/cm-1: 3431, 3088, 2927, 1557, 1359, 1048; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ),δ: 14.08(s, 1H, -NH), 7.57 - 7.53 (m, 1H, Ar-H), 7.52 - 7.44 (m, 4H, Ar-H), 7.36 -7.23 (m, 14H, Ar-H), 7.22 - 7.19 (m, 2H, Ar-H), 7.17 - 7.11 (m, 2H, Ar-H),7.08 - 7.02 (m, 2H, Ar-H), 6.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H, HGlu-1 ), 5.65 (t, J = 5.0Hz, 1H, HGlu-3), 4.82 (d, J = 12.2 Hz, 1H, PhCH2-), 4.71 (dd, J = 10.0, 5.0Hz, 2H, PhCH2-), 4.58 - 4.48 (m, 4H, PhCH2-), 4.41 (d, J = 11.0 Hz, 1H,PhCH2-), 3.93 (t, J = 10 Hz, 1H, HGlu-4), 3.74 - 3.64 (m, 3H, HGlu-5,6,6’),3.50 (t, J = 9.1 Hz, 1H, HGlu-2).
实施例13，一种如实施例1所述的含氨基葡萄糖分子的1,2,4-三氮唑衍生物的合成实验：
(1)将化合物Ⅳ7 g溶于60 mL乙腈搅拌，加入三乙胺2 mL二硫化碳1 mL，上述混合物在0℃反应2小时，随后加入2.7 g对甲苯磺酰氯，在0℃反应0.8小时；过滤，减压蒸出溶剂。剩余物用乙醇重结晶，过滤，干燥得5.9 g白色固体，即为2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖，产率83%，mp. 56-57℃，IR (KBr) v/cm-1: 3433, 3030,2873, 2078, 1454, 1359, 1313, 1068；1H NMR (500 MHz, DMSO), δ: 7.45 - 7.25 (m,18H), 7.24 - 7.17 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 2H), 4.81 (dd, J = 16.7, 9.8 Hz, 4H),4.73 - 4.62 (m, 2H), 4.61 - 4.48 (m, 3H), 3.95 - 3.87 (m, 2H), 3.67 (ddd, J =14.3, 11.7, 6.9 Hz, 3H), 3.54 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 1H)。
（2）将化合物Ⅴ6 g溶于40 mL乙腈中搅拌，在室温下缓慢滴加1.6 g的对甲基苯甲酰肼乙腈溶液，滴毕，将反应液升温至70℃，反应3小时，TLC跟踪反应，反应结束后，减压蒸除溶剂，再向缓慢加入20 mL 的10%氢氧化钠水溶液，反应温度为100℃，反应时间为6小时。产物经硅胶柱色谱纯化，得产物Ⅶ，即4-(2-脱氧-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖)-5-（4-甲基苯基）-1,2,4-三氮唑-3-硫酮，产率83%，白色固体，熔点: 136-137℃， IR (KBr) v/cm-1: 3439, 3089, 2948, 1516, 1360, 1057; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ),δ: 14.02(s, 1H, -NH), 7.39 - 7.36 (t, 1H, Ar-H), 7.35 - 7.32 (m, 6H, Ar-H), 7.31 -7.25 (m, 11H, Ar-H), 7.24 - 7.20 (m, 2H, Ar-H), 7.17 - 7.12 (m, 2H, Ar-H),7.07 - 7.02 (m, 2H, Ar-H), 6.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H, HGlu-1 ), 5.63 (t, J =10.0 Hz, 1H, HGlu-3), 4.82 (d, J = 12.2 Hz, 1H, PhCH2-), 4.71 (d, J = 11.0 Hz,2H, PhCH2-), 4.58 - 4.48 (m, 4H, PhCH2-), 4.40 (d, J = 11.0 Hz, 1H, PhCH2-),3.92 (t, J = 10 Hz, 1H, HGlu-4), 3.75 - 3.63 (m, 3H, HGlu-5,6,6’), 3.49 (t, J =9.1 Hz, 1H, HGlu-2), 3.30 (s, 3H, -CH3).
实施例14，一种如实施例1所述的含氨基葡萄糖分子的1,2,4-三氮唑衍生物的合成实验：
(1)将化合物Ⅳ5 g溶于40 mL乙腈搅拌，先后加入三乙胺1.3 mL和二硫化碳0.7mL，上述混合物在0℃反应1.5小时，随后加入2 g对甲苯磺酰氯，在0℃反应1小时；过滤，减压蒸出溶剂。剩余物用乙醇重结晶，过滤，干燥得4.1 g白色固体，即为2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖，产率81%，mp. 56-57℃，IR (KBr) v/cm-1:3433, 3030, 2873, 2078, 1454, 1359, 1313, 1068；1H NMR (500 MHz, DMSO), δ:7.45 - 7.25 (m, 18H), 7.24 - 7.17 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 2H), 4.81 (dd, J =16.7, 9.8 Hz, 4H), 4.73 - 4.62 (m, 2H), 4.61 - 4.48 (m, 3H), 3.95 - 3.87 (m,2H), 3.67 (ddd, J = 14.3, 11.7, 6.9 Hz, 3H), 3.54 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 1H)。
（2）将化合物Ⅴ2g溶于30mL乙腈中搅拌，在室温下缓慢滴加0.62g的对硝基苯甲酰肼的乙腈溶液，滴毕，反应液升温至70℃，反应3小时，TLC跟踪反应，反应结束后，减压蒸除溶剂，再向缓慢加入20mL的 15%氢氧化钠水溶液，反应温度为100℃，反应时间为5小时。产物经硅胶柱色谱纯化，得产物Ⅶ，即4-(2-脱氧-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖)-5-(4-硝基苯基)-1,2,4-三氮唑-3-硫酮, 产率83%，黄色固体点：103-104℃，3424，3088，2924，1559，1347，1057； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ),δ: 14.28 (s, 1H, -NH), 8.35 (t, J =8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.72 (t, J = 7.9 Hz, 2H, Ar-H), 7.44 - 7.19 (m, 16H), 7.15(d, J = 7.2 Hz, 2H, Ar-H), 7.06 (d, J = 6.7 Hz, 2H, Ar-H), 6.19 (t, J = 8.0Hz, 1H, HGlu-1), 5.63 (t, J = 8.8 Hz, 1H, HGlu-3), 4.81 (t, J = 10.0 Hz, 1H,PhCH2-), 4.77 - 4.67 (m, 1H, PhCH2-), 4.60 - 4.48 (m, 4H, PhCH2-), 4.41 (t, J= 9.6 Hz, 1H, PhCH2-), 3.89 (t, J = 8.4 Hz, 1H, HGlu-4), 3.75 - 3.63 (m, 3H,HGlu-5,6,6’), 3.56 (t, J = 8.6 Hz, 1H, HGlu-2).
实施例15，一种如实施例1所述的含氨基葡萄糖分子的1,2,4-三氮唑衍生物的合成实验：
（1）实验方法参照实施例12-14；
（2）制备化合物Ⅶ的反应条件、产物收率和取代基结构如下表所示：
C6H5-, 4-CH3C6H4-, 4-CH3OC6H4-, 3-CH3OC6H4-, 4-FC6H4-, 4-ClC6H4-, 4-BrC6H4-, 4-IC6H4-, 4-NO2C6H4-, 3-NO2C6H4-, 2-FC6H4-, 2-ClC6H4-, 2-CH3C6H4-, 4-OHC6H4-, 3-NC5H4-, 4-N(CH3)2C6H4-, 3-BrC6H4-, -CH3, C4H3S-, C4H3O-。
（3）对制得的化合物进行乙酰胆碱胆碱酯酶抑制实验：
采用碘化乙酰胆碱(ATCI)为底物，二硫硝基苯甲酸(DTNB)为显色剂，在96孔板上测定样品对AChE的抑制活性。在96孔板中加入样品10 μL(甲醇溶解)，AChE酶液20 μL，使用Synergy HT全自动酶标仪，在410 nm波长下，读取每孔光密度OD值(样品本底OD值)，25 ℃保温20 min后，加入底物与显色剂以及磷酸缓冲液至总体积为200 μL，底物与显色剂终浓度分别为0.5 μmol/L和0.25 mmol/L，20 ℃保温20 min后，读取每孔的OD值，并记录数据。用如下公式来计算酶活性：
抑制率（%）=[(B-S) / B] ×100%；
其中B为加空白甲醇时的吸光度变化值，S为样品的吸光度变化值。测定5个浓度的样品，绘制剂量-抑制率曲线，计算其IC50 值。每个样品重复测定三次，结果用平均值±标准偏差表示。
以酶的相对活力对抑制剂浓度作图，根据抑制曲线求得各种化合物的IC50值（抑制酶活力50% 时的抑制剂浓度）。
结果测得合成的目标化合物含有氨基葡萄糖分子的1,2,4-三氮唑-3-硫酮衍生物对乙酰胆碱酯酶均有不同程度的抑制作用，其中最佳IC50 =1.46 ± 0.33 μM。

Claims (8)

1.一种含氨基葡萄糖分子的1,2,4-三氮唑-3-硫酮衍生物，其特征在于，其结构式如下式：
其中，所述的R选自：C6H5-, 4-CH3C6H4-, 4-CH3OC6H4-, 3-CH3OC6H4-, 4-FC6H4-, 4-ClC6H4-, 4-BrC6H4-, 4-IC6H4-, 4-NO2C6H4-, 3-NO2C6H4-, 2-FC6H4-, 2-ClC6H4-, 2-CH3C6H4-, 4-OHC6H4-, 3-NC5H4-, 4-N(CH3)2C6H4-, 3-BrC6H4-, CH3-, C4H3S-, C4H3O-。
2.一种如权利要求1所述的含氨基葡萄糖分子的1,2,4-三氮唑-3-硫酮衍生物的合成方法，其特征在于，其步骤如下：
（1）2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖制备：先将2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐、二硫化碳与三乙胺进行反应，再与对甲苯磺酰氯反应得到2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖；反应以乙腈为溶剂，2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐与二硫化碳、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为（1-1.2）:（1-1.2）:（3.0-3.5）:（1-1.2），反应温度为0℃，反应时间为1-2小时；
（2）4-(2-脱氧-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖)-5-取代-1,2,4-三氮唑-3-硫酮：先将2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖与取代酰肼反应，再经氢氧化钠作用得到4-(2-脱氧-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖)-5-取代-1,2,4-三氮唑-3-硫酮，反应以乙腈为溶剂，2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖与酰肼的反应摩尔比为（1-1.2）：（1－1.2），反应温度为60-80℃；减压蒸除溶剂，再以10%-15%的氢氧化钠水溶液为溶剂，得4-(2-脱氧-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖)-5-取代-1,2,4-三氮唑-3-硫酮，反应温度为95-105℃，反应时间为5-7小时；
酰肼的取代基选自：C6H5-, 4-CH3C6H4-, 4-CH3OC6H4-, 3-CH3OC6H4-, 4-FC6H4-, 4-ClC6H4-, 4-BrC6H4-, 4-IC6H4-, 4-NO2C6H4-, 3-NO2C6H4-, 2-FC6H4-, 2-ClC6H4-, 2-CH3C6H4-, 4-OHC6H4-, 3-NC5H4-, 4-N(CH3)2C6H4-, 3-BrC6H4-, CH3-, C4H3S-, C4H3O-。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖的具体制备方法是：
先将氨基葡萄糖盐酸盐与氢氧化钠反应脱除盐酸盐，反应温度为10-30℃，反应时间为0.5-2小时，再与对甲氧基苯甲醛反应得到对甲氧基苯甲醛缩-β-D-氨基葡萄糖席夫碱，反应温度为10-30℃，反应时间为2-8小时；随后对甲氧基苯甲醛缩-β-D-氨基葡萄糖席夫碱与溴化苄、氢化钠在N,N-二甲基甲酰胺溶剂下反应制得对甲氧基苯甲醛缩-β-D-氨基葡萄糖四苄基醚，反应温度为0-15℃，反应时间为5-10小时；最后在丙酮溶剂中与浓盐酸反应制得2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐，反应温度为50-80℃，反应时间为0.5-1小时；
然后用乙腈将2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐溶解，搅拌下滴加三乙胺，与二硫化碳反应，再向该溶液中滴加对甲苯磺酰氯的乙腈溶液，反应温度为0℃，反应时间为1-1.5小时，反应液减压蒸馏，乙醇溶液重结晶得2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：在步骤（1）中，2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐与二硫化碳、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1.2:3.3:1.1。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：在步骤（2）中，氢氧化钠水溶液的质量浓度为10%-15%。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：在步骤（2）中，2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖与取代酰肼的摩尔比为（1-1.2）:（1-1.2）。
7.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：在步骤（2）中，以乙腈为溶剂，2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖与取代酰肼的反应温度为60-80℃，减压蒸除溶剂，再以质量浓度为10%-15%的氢氧化钠水溶液为溶剂，反应温度为95-105℃。
8.权利要求1所述的一种含氨基葡萄糖分子的1,2,4-三氮唑-3-硫酮衍生物或者权利要求2-7中任何一项方法所合成的含氨基葡萄糖分子的1,2,4-三氮唑-3-硫酮衍生物在制备治疗或者预防阿尔茨海默病药物中的应用。
CN201610412553.7A 2016-06-13 2016-06-13 含氨基葡萄糖分子的1,2,4-三氮唑-3-硫酮衍生物及其制备方法与用途 Active CN106008631B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610412553.7A CN106008631B (zh) 2016-06-13 2016-06-13 含氨基葡萄糖分子的1,2,4-三氮唑-3-硫酮衍生物及其制备方法与用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610412553.7A CN106008631B (zh) 2016-06-13 2016-06-13 含氨基葡萄糖分子的1,2,4-三氮唑-3-硫酮衍生物及其制备方法与用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106008631A CN106008631A (zh) 2016-10-12
CN106008631B true CN106008631B (zh) 2018-08-24

Family

ID=57087367

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610412553.7A Active CN106008631B (zh) 2016-06-13 2016-06-13 含氨基葡萄糖分子的1,2,4-三氮唑-3-硫酮衍生物及其制备方法与用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106008631B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109762034B (zh) * 2019-02-23 2022-04-29 福建医科大学 新型对苯二甲醛缩d-氨基葡萄糖席夫碱的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103626816A (zh) * 2013-12-13 2014-03-12 淮海工学院 乙酰氨基葡萄糖基咪唑-2,4,5-三酮的合成方法与抑菌用途
CN104292280A (zh) * 2014-10-09 2015-01-21 淮海工学院 一种氨糖噻唑衍生物及其合成方法与用途
CN104961781A (zh) * 2015-06-04 2015-10-07 淮海工学院 2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖及合成方法与用途
CN105111260A (zh) * 2015-09-07 2015-12-02 淮海工学院 含氨基葡萄糖1,3,4-噻二唑衍生物及其制备方法与用途
CN105503977A (zh) * 2016-01-27 2016-04-20 淮海工学院 含氨基葡萄糖分子的1,3,4-噁二唑衍生物及其制备方法与用途

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103626816A (zh) * 2013-12-13 2014-03-12 淮海工学院 乙酰氨基葡萄糖基咪唑-2,4,5-三酮的合成方法与抑菌用途
CN104292280A (zh) * 2014-10-09 2015-01-21 淮海工学院 一种氨糖噻唑衍生物及其合成方法与用途
CN104961781A (zh) * 2015-06-04 2015-10-07 淮海工学院 2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖及合成方法与用途
CN105111260A (zh) * 2015-09-07 2015-12-02 淮海工学院 含氨基葡萄糖1,3,4-噻二唑衍生物及其制备方法与用途
CN105503977A (zh) * 2016-01-27 2016-04-20 淮海工学院 含氨基葡萄糖分子的1,3,4-噁二唑衍生物及其制备方法与用途

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
D-氨基葡萄糖N-位和苷羟基化学改性的研究进展;刘玮炜等;《化学通报》;20141231;第77卷(第11期);第1064-1075页 *
一锅法合成含氨基葡萄糖分子片段的1，4-二取代氨基脲衍生物;刘玮炜等;《精细化工》;20141031;第31卷(第10期);第1245-1249页 *
一锅法合成含氨基葡萄糖分子片段的2-硫代喹唑啉二酮衍生物;刘玮炜等;《合成化学》;20151231;第23卷(第4期);第350-357页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN106008631A (zh) 2016-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101443328B (zh) C-糖苷衍生物和l-脯氨酸的共结晶体
WO1999059987A1 (en) 5-demethoxyfumagillol derivatives and processes for preparing the same
Durgun et al. Synthesis of 4-sulfamoylphenyl-benzylamine derivatives with inhibitory activity against human carbonic anhydrase isoforms I, II, IX and XII
FR2530626A1 (fr) Composes de carbostyryle
KR19990008278A (ko) 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 염산염 수화물
JP2005516009A (ja) 重水素化された置換ピラゾリル−ベンゼンスルホンアミド並びにこれを含有する医薬品
CN104961781B (zh) 2‑脱氧‑2‑异硫氰酸酯‑1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃葡萄糖及合成方法与用途
CN107721933A (zh) 磺酰苯并咪唑醇化合物及其制备方法和应用
CN106008631B (zh) 含氨基葡萄糖分子的1,2,4-三氮唑-3-硫酮衍生物及其制备方法与用途
CN103159691B (zh) 异硫氰酸酯类化合物的制备及应用
CN106008623B (zh) 含氨基葡萄糖分子的1,2,4-三氮唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑衍生物及其制备方法与用途
RU2719484C2 (ru) Натриевая соль ингибитора транспортера мочевой кислоты и его кристаллическая форма
CN105111260B (zh) 含氨基葡萄糖1,3,4-噻二唑衍生物及其制备方法与用途
CN106496123B (zh) 一种二氢吡唑类衍生物及其制备方法和应用
CN107531728B (zh) 可用于治疗阿尔茨海默氏病的四氢呋喃稠合的氨基氢噻嗪衍生物
CN105503977A (zh) 含氨基葡萄糖分子的1,3,4-噁二唑衍生物及其制备方法与用途
CN108774277B (zh) 含氨基葡萄糖和香豆素分子噻唑衍生物及其制法与用途
JPS6299361A (ja) インデノ〔１，２−ｃ〕ピラゾ−ル誘導体
JP2010526045A (ja) Ｃｄｃ２５ホスファターゼインヒビターとしてのトリアミノピリミジン誘導体
CN110172058B (zh) 7-氮杂螺[5.6]十二烷-10-酮类化合物及其制备方法与用途
EP4163287A1 (en) A class of aryl glucoside derivatives, preparation method therefor and application thereof
CN111039880B (zh) 咪康唑及其衍生物作为tgr5激动剂的应用
RU2225866C1 (ru) Калиевая соль 2-[5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты, проявляющая кардиотоническую активность
TW444012B (en) Chromene derivatives and salts thereof, and pharmaceuticals containing the same
NO133892B (zh)

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant