NL8100827A - Werkwijze ter bereiding van 3-aminomethylrifamycine- -s-verbindingen. - Google Patents

Description

J* . 'Λ Ν.Ο. 29 933 1 *

Werkwijze ter bereiding van 3-aminomethylrifamycine-S-verbindingen.

De onderhavige uitvinding betreft een werkwijze ter bereiding van 3-aminomethylrifamycine-S-verbindingen, in het bijzonder, van verbindingen met de op het formuleblad aangegeven formule, waarin R een van een secundair amine afgeleide aminogroep voor-5 stelt.

Verbindingen van dit type kunnen bijvoorbeeld volgens de werkwijze van Maggi et al., beschreven in J. Med. Chem. 8, 790 (1965) worden bereid door rifamycine-S aan een Mannich-reactie met een secundair amine te onderwerpen. Zoals in die publikatie is 10 vermeld, ontstaan bij deze reactie mengsels van het Mannich-derivaat in de hydrochinon-vorm en in de chinon-vorm, naast rifamycine-SV.

De isolering van het chinonderivaat is daar overigens niet beschreven.

In een latere publikatie van Maggi et al. in II Farmaco, Edizione Scientifica, Vol. XII, Fase. 5, blz. 321, wordt vermeld, dat de 15 chinonen met de op het formuleblad aangegeven formule, die bijvoorbeeld door oxydatie van overeenkomstige hydrochinonen in neutraal of basisch milieu door middel van oxydatiemiddelen, zoals mangaandioxyde, zuurstof bij aanwezigheid van katalysatoren, alkylnitrieten, lood-tetraacetaat en gehalogeneerde chinonen kunnen worden verkregen, 20 tengevolge van hun instabiliteit slechts in de vorm van een mangano-zout in zuivere toestand geïsoleerd kunnen worden.

Verrassenderwijze werd nu gevonden, dat de Mannich-chinonen met de op het formuleblad vermelde formule zonder problemen, kwantitatief, op eenvoudige wijze en in zuivere toestand kunnen worden bereid, 25 wanneer men als oxydatiemiddel kaliumferricyanide gebruikt en de reactie uitvoert bij een temperatuur van ten minste 0°C. De werkwijze volgens de onderhavige uitvinding heeft derhalve tot kenmerk, dat men de verbindingen met de op het formuleblad aangegeven formule bereidt door overeenkomstige 3-hydrochinonverbindingen in een met 30 water mengbaar tertiair, zwak basisch amine bij een temperatuur van ten hoogste 0°C met een overmaat kaliumferricyanideoplossing behandelt, bij een temperatuur van ten hoogste 0°C met een met water niet mengbaar oplosmiddel extraheert, de organische fase afscheidt, droogt en bij lage temperatuur van oplosmiddel bevrijdt.

35 Als zwak basisch amine gebruikt men in het bijzonder pyridine, 81 0082 7 2 terwijl men als met water niet mengbare, voor de extractie te gebruiken oplosmiddelen in het bijzonder een gechloreerde alifatische koolwaterstof, zoals chloroform, dichloormethaan of koolstoftetra-chloride gebruikt.

5 In de op het formuleblad aangegeven formule betekent R een van een secundair amine afgeleide aminogroep. De substituerende rest respectievelijk resten van deze aminogroep kunnen een alifatisch, aromatisch, cycloalifatisch, aralifatisch of heterocyclisch karakter hebben. Daarbij komen als substituenten vooral eventueel gesubsti-10 tueerde lagere alifatische, cycloalifatische, aralifatische of aromatische koolwaterstofresten in aanmerking, waarbij de alifatische respectievelijk cycloalifatische resten ook door heteroatomen, zoals zuurstof, zwavel of stikstof, onderbroken kunnen zijn en waarbij alifatische resten door vrije hydroxyl-, amino- of mercaptogroepen 15 of halogeenatomen, zoals fluor, chloor, broom of jood, en aromatische groepen door lagere alkyl-, alkoxy- of alkenyloxygroepen, bijvoorbeeld de hierna genoemde, of door halogeenatomen, zoals fluor, chloor, broom, jood of het pseudo*halogeen trifluormethyl, gesubstitueerd kunnen zijn. Als lagere koolwaterstofresten kunnen vooral 20 genoemd worden: lagere alkyl- of alkenylresten, zoals methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, rechte of vertakte, op een willekeurige plaats gebonden butyl-, pentyl-, hexyl- of heptylresten, allyl- of methallylresten, ongesubstitueerde of met alkyl gesubstitueerde cycloalkyl- of cycloalkenylresten, zoals cyclopentyl-, cyclohexyl-, 25 cycloheptyl-, cyclopentenyl-, cyclohexenylresten, ongesubsituteerde of met alkyl gesubstitueerde cycloalkylalkyl- of cycloalkenylalkyl-resten, zoals cyclopentyl- of cyclohexenylmethyl-, -ethyl- of -propylresten, aralkyl- of aralkenyl-, zoals fenylmethyl-, -ethyl-, -vinyl- of -propylresten, of aryl-, in het bijzonder fenylresten, 30 of alkyleen- of alkenyleenresten, bijvoorbeeld butyleen-(1,4)-, pentyleen-(1,5)-, 1,5-dimethylpentyleen-(1,5)-, hexyleen-(1,6)-, en hexyleen-(1,5)-resten. Door heteroatomen onderbroken resten van deze soort zijn bijvoorbeeld alkoxyalkyl- of oxa-cycloalkylalkyl-resten, zoals methoxyethyl, ethoxyethyl, propoxyethyl, butoxy-35 ethyl, methoxypropyl, methoxyethoxyethyl, tetrahydrofurylmethyl, methylmercaptoethyl, oxa-, aza- of thiaalkyleen- of -alkenyleen-resten, zoals 3-aza-, oxa- of thiapentyleen-(1,5), 3-aza-hexyleen-(1,6), 1,5-dimethyl-3-aza-pentyleen-(1,5), 3-methyl-3-aza-pentyleen- (1,5) of 3-hydroxyethyl-3-aza-pentyleen-(1,5). De aminogroep is 8100827

* I

£- . ^ 3 vooral een dialkylaminogroep, zoals de dimethylamino-, diethylamino-, dipropylamlno-, N-methyl-N-ethylaminogroep, een N-alkyl-N-cyclo-alkylaminogroep, zoals de N-methyl-N-cyclopentyl- of -cyclohexylgroep, een N-dicycloalkylaminogroep, een eventueel aan koolstof gealkyleerde 5 pyrrolidino-, piperidino-, morfolino-, thiomorfolino-, piperazino-of N-alkyl- of hydroxyalkylpiperazinogroep, zoals de pyrrolidino-, piperidino-, morfolino-, piperazino-, N-methyl-,W-ethyl- of W-0-hydroxyethyl-piperazinogroep.

De verbindingen met de op het formuleblad aangegeven formule 10 zijn tussenprodukten voor de bereiding van andere rifamycine- verbindingen met antibiotische werking. Zo kunnen ze bijvoorbeeld volgens de methode van de Nederlandse octrooiaanvrage 68.08432 (de moederaanvrage) door behandeling met een zuur door omlegging in 3-f ormyl-rif amycine-SV omgezet worden. De laatstgenoemde verbinding 15 is een zeer belangrijk tussenprodukt ter bereiding van rifamycine-antibiotica met sterke werking, zoals het tegen tuberculose werkzame middel rifampicine.

De uitvinding wordt aan de hand van het volgende voorbeeld verduidelijkt.

20 VOORBEELD.

Een oplossing van 1 g 3-piperidinomethyl-rifamycine-SV [[bereid volgens N.Maggi, V. Arioli en P. Sensi, J. Med. Chem. 8,

6, (1965)} in 16 ml pyridine-water (3 : 1) wordt bij 0°C onder roeren toegevoegd aan een oplossing van 1 g kaliumferricyanide in 16 ml 25 pyridine-water (1 : 3). Na 1 minuut verdunt men met 50 ml ijswater en extraheert eenmaal met 50 ml en driemaal telkens met 25 ml chloroform. De samengevoegde chloroformextracten worden na elkaar eenmaal met 25 ml water en tweemaal met telkens 25 ml 20-procents fosforzuur gewassen en met natriumsulfaat gedroogd. Na afdampen 30 van het oplosmiddel blijft het zuivere 3-piperidinomethyl-rifamycine-S

als een violette kristalmassa achter.

Het chinon wordt bij voorkeur niet geïsoleerd, doch als oplossing in chloroform direkt na afloop van de oxydatie verder verwerkt, bijvoorbeeld door behandeling met zuur tot 3-formylrifa-35 mycine-SV.

8100827

Claims (4)

1. Werkwijze ter bereiding van 3-arainomethylrifamycine-S-verbindingen met de op het formuleblad aangegeven formule, waarin R een van een secundair amine afgeleide aminogroep voorstelt, met het kenmerk, dat men een met het chinon met de op het 5 formuleblad aangegeven formule overeenkomend hydrochinon in een met water mengbaar, tertiair, zwak basisch amine bij ten hoogste 0°C met een overmaat kaliumferricyanide-oplossing behandelt, bij een temperatuur van ten hoogste 0°C met een met water niet mengbaar oplosmiddel extraheert, de organische fase afscheidt en bij lage 10 temperatuur van oplosmiddel bevrijdt.

2. Werkwijze volgens conclusie 1,met het kenmerk, dat men als base pyridine gebruikt.

3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2,met het kenmerk, dat men voor de extractie een gechloreerde koolwaterstof 15 toepast.

4. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat men chloroform als extractiemiddel toepast. 8100827 ch3 ch3 CHjf CH3C0 Q^y 0H /ch3 CIVJ OH 0 j'rri [ ΛΛΛν-

0. S 0 ch3 8100827