NL8204330A - Nieuwe azino rifamycinen. - Google Patents
Nieuwe azino rifamycinen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8204330A NL8204330A NL8204330A NL8204330A NL8204330A NL 8204330 A NL8204330 A NL 8204330A NL 8204330 A NL8204330 A NL 8204330A NL 8204330 A NL8204330 A NL 8204330A NL 8204330 A NL8204330 A NL 8204330A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- general formula
- compound
- rifamycin
- Prior art date
Links
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 73
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 rifamycin compound Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 229940109171 rifamycin sv Drugs 0.000 claims description 5
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 229940081192 rifamycins Drugs 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N rifamycin s Chemical class O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(=O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C\C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(OC)\C=C/OC1(C)OC2=C3C1=O BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229960003292 rifamycin Drugs 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BBNQHOMJRFAQBN-UPZFVJMDSA-N 3-formylrifamycin sv Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C(C=O)=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O BBNQHOMJRFAQBN-UPZFVJMDSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical class OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 2
- JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N chembl1332716 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241001522878 Escherichia coli B Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 244000110797 Polygonum persicaria Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000127759 Spondias lutea Species 0.000 description 1
- CLWWCUPSHIAKNS-PFNOLSFKSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,27,29-pentahydroxy-26-methanehydrazonoyl-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-6,23-dioxo-8,30-dioxa-24-azatetracyclo[23.3.1.14,7.05,28]triaconta-1(29),2,4,9,19,21,25,27-octaen-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c(O)c(C=NN)c(NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C CLWWCUPSHIAKNS-PFNOLSFKSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004634 hexahydroazepinyl group Chemical group N1(CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- ' fj* *j£··· 823T73/vdV/vf ' ~ ^ *
Korte aanduiding: Mieuve azine rifamycinen.
' ' .': '*-· v
De uitvinding fteeft betrekking op nieuwe azino rifamycinen, ···"·.=· ·'· : ' i> . .· • ·. -V V·.'- op werkwijzea vaor bun bereiding en op farmaceutische preparaten die deze verMndingen bevatten.
De uitvinding verschaft rifamycineverbindingen met de algemene 5 formule I van het formuleblad waarin Y een waterstofatoom of een acetylgroep en een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 7 koolstofatomen of eert alkenylgroep met 3 of 4 koolstofatomen en R2 een rechte of vertakte olkylgroep met 1 tot 7 koolstofatomen, een chlooralkylgroep met 2 tot 4 koolstof atomen,een alkenylgroep met 10 3 of 4 koolstofatomen, een eycloalkylgroep met 3 tot 7 koolstofatomen in de ring, een cycloalky1-alkylgroep met 3 tot 6 koolstofatomen in de ring, een phenylgxoep, een niet gesubstitueerde arglkylgroep met 7 of 8 koolstofatomen of een aralkylgroep met 7 of 8 koolstof*· atomen en gesubstitueerd door een halogeenatoom in de arylgroep, 15 of Rj en tezamen met het stikstofatoom waaraan zij gebonden zijn een niet-gesi/bstitueerde cyclische rest voorstellen met 5 tot 8 koolstofatomen, een cyclische rest met 5 tot 8 koolstofatomen gesub-stitueerdf da©r 1 of 2 methylgroepen of een morpholinogroep of een 1 -3}' ’ .'i^ 4-alkyl-l-pi^erteinyl groep, 20 De uitvinding verschaft eveneens verbindingen met de algemene formule II van bet formuleblad waarin Y, R^ en Rg de bovengenoemde betekenis bezitten. Deze verbindingen met de algemene formule II zijn oxydatieprodukten van de verbindingen met de algemene formule I.
De rifamycineverbindingen volgens de uitvinding bezitten anti-25 bacteriale working tegen Gram-positieve en Gram-negatieve bacterie'n en tegen Mycobacterium Tuberculosis. De verbindingen met de algemene formule I zijn oranje tot rode vaste stoffen, terwijl die met de algemene formule II violet of donkerzwarte stoffen zijn. Zij zijn in het algemeen:oplosbaar in de meeste organische oplosmiddelen, zo-30 gls gechloreerde oplosmiddelen, alcoholen, esters en aromatische koolwaterstoffen.
De verbindingen met de algemene formule I kunnen bereid worden
820 4 3.31 1 I
. . · * ‘ ' ' 4 .
: fnr h - ί'ι" i . vji , * t - 2 - volgens een werkwijze omvattende het doen reageren van.een 3-hydra-zonomethyl-rifamycine SV met de algemene formule III, waarin Y een waterstofatoom of een acetylgroep voorstelt, in tegenwoordigheid van een tertiair amine en van een aprotisch oplosmiddel, met een 5 chloorformiminium chloride met de algemene formule IV van het formuleblad waarin en R2 de bovengenoemde betekenis bezitten.
Deze werkwijze valt binnen het kader van de uitvinding.
De verbindingen met de algemene formule III zijn beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.342.810.
10 De verbindingen met de algemene formule IV zijn beschreven in Brits octrooischrift 1293590.
Het tertiaire amine is doelmatig triethylamine, Verschillende aprotische oplosmiddelen zijn geschikt voor de werkwijze volgens de uitvinding, met inbegrip van tetrahydrofuran, dioxan, chloroform, 15 dichloormethaan, 1,2-dichloorethaan, benzeen of tolueen.
De verbindingen met de algemene formule II kunnen bereid worden uit de overeenkomstige verbindingen met de algemene formule I door oxydatie met mangaandioxyde, kaliumferricyanide of met andere oxyda-tiemiddelen die gewoonlijk voor dit doel gebruikt worden.
20 De rifamycineverbindingen volgens de uitvinding kunnen gemengd worden met een farmaceutisch verdraagbare drager of verdunningsmid-del onder vorming van een farmaceutisch preparaat dat eveneens binnen het kader van de uitvinding valt. Ofwel alleen ofwel in een dergelijke samenstelling, kunnen de verbindingen geformuleerd worden 25 tot bekende eenheidsdoseringsvormen voor toediening.
De uitvinding wordt toegelicht door de volgende voorbeelden waarin de PMR spectra bepaald zijn onder toepassing van TMS als inwendige standaard: De waarden van £ zijn gegeven in p.p.m. Voorbeeld 1.
30 3-(N-piperidinomethyl-azino) methylrifamycine SV
5 Gram 3-formylrifamycine SV werd opgelost in 250 ml tetrahydrofuran en gedruppeld in een oplossing van 0,35 ml hydrazine- 8204330 ( . - 3- hydraat in 50 ml tetrahydrofuran in 15 minuten onder roeren bij -20°C. De afwezigheid van 3-formyl-rifamycine SV werd vastgesteld door middel van dunne laag chromatografie en 2 ml triethylamine werd toegevoegd onder bandhaving van de temperatuur op -20°C.
5 5 Gram chloorpiperidylformiminium chloride werd in parties toege- voegd en het mengsel zacht verwarmd tot kamertemperatuur onder roeren. ^ "" ~ 350 Ml ethylacetaat werd toegevoegd en de verkregen oplossing gewassen met water. Na drogen boven watervrij natriumsulfaat werd 10 het oplosmiddel afgedampt en het ruwe produkt gekristalliseerd uit methanol en vervolgens uit aceton. Men verkrijgt 2,3 gram van een rode verfeindlng met de algereene formule I waarin Y = COCHg en NR-jR^piperidyl.
15 PMR (CDa3):j-0.2^fd, CH3 (34^7; 0.65:^, CH3(33]7; ; 0.75|fd, CH3C31j7; 0.99<i/"cl, CH3(32]7; ,CH,- <7,1.79i[%, CH3(132/; 2.QU£s, i.-iatfs, q\z(x>S]·, 2.23i/J, CH3(14J7; 3.04<i/*s, CH3(37J7; 20 7.73 en 9.03 if/"2 s, -CH=N-N=CH-nC_7 ; 11.93 <i fs, -NH-C-7; 13.27 on 13.874/"s, 0H-C(1), 0H- : CCS), OH-C(4)_7.
MS: 834 (M+)
De boveftstaande verbinding werd in een dichloormethaanoplossing 25 geoxydeerd met mangaandioxyde onder vorming van het overeenkomstige chinon met formule II.
MS: 832 (M+) RF: 0r37 in CH2Cl2:MeOH 20:1
Het 3-(N-piperidinometh;yl-azino)methylrifamycine SV werd gedes- 8 2 fr 4 3 - ,L ..ίΙ'ί .
--··. , . iffSss·. ·. 'I·':7 λκ .-L' % t - 4 - acetyleerd volgens Helv. Chim. Acta 56, 2335 (1973) onder vorming van de overeenkomstige verbinding met formule I waarin Y=H.
MS: 792 (M+) RF: 0.24 in CH^.-MeOH 20:1 5 Deze laatstgenoemde gedesacetyleerde verbinding werd geoxydeerd met mangaandioxyde in dichloormethaanoplossing onder vorming van het overeenkomstige chinon met formule IX.
MS: 790 (M+) RF: 0.22 in CH^: MeOH 20:1 10 Voorbeeld 2.
3-(N-morfolinomethyl-azino)methylrifamycine SV
Tewerkgaande volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld 1 en het laten reageren van 3-formyl-rifamycine SV met chloormorfolino-formiminiumchloride werd een verbinding met formule I verkregen 15 waarin Y^COCH^ en NR^^orfolino.
PMR (CDC13) : -0.28d/fd, CH3 (3427; 0.654 fd, CH3(33}7; 0.760fd, CH3(31]7; 0.99 6A, CHg(32}7; 1.79 s, CH3( 13)7; 2.06 cf A , CH3(36]7; 2.10 s, CH3(3027; 2.23 <5A, CH3( 14^7; 3.04 /CH«- /CH9- 20 ££*, CH3(3727; 3.46i fm, Δ J; 3.71 6fmt CH2- 2 7.75 en 9.03<5 /”2s, -CH=N-N=CH-N^_7 Π.99 <f g fs, -NH-C-7; 13.24, 13.69 en 13.83<f As, 0H-C(1), 0H-C(4), 0H-C(827.
MS: 836 (M+) 25 Voorbeeld 3.
3-(N-dimethylaminoethyl-azino)methylrifamycine SV
Tewerkgaande volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld 1 en het doen reageren van 3-formylrifamycine SV met chloordimethylformi-miniumchloride werd een verbinding met formule I verkregen waarin 8204330 ν'* f ··.··?······ · 1 - 5 - Y^OCH3 β*ι PMR (CDQ3) -0*26<^Tdr C3H3C3^7; 0.680fd, CH3(33/7; 0*77<$/fd, CH^SIjJ; 1.04<$/"d, CH3(32)7; IM$£s, CH3p3}7; 2.10^3, CH3(36V; 5 2,17|^fs, CH3|3027; 2.27cT/%, CH3(1407; 3.03<i Z"s> |J^%7; t.09<f/“s, CH3(37^7; ;>; 3
7 J7 ein 9.05£ jH2s, -CH=N-N=CH-N<_7; 11.96 <S
- - f 9-- £ s, m-C-/} 13.29 en 13.92 <i/0H-C(1), 0H-C(8), oh-c(|j7· 10 MS: 794 (M+)
Voorbeeld 4.
3-(N-hexqhydroazepinmethyl-^ino)methylrifomycine SV
3 Gran 3-formyl-rifamyaine SV word opgelost in 50 ml dichloor-ethaan en gedruppeld in een oplossing van 0,2 ml hydrazinehydraat 15 in 25 ml ditdiloorethaan in 15 minuten onder roeren bij -20°C. Na 15 minuten ilet men de verkiegen oplossing van 3-hydrazonomethyl-rifamycine SV stijgen tot e#n temperatuur van +5°C, en werd 1,2 ml triethylaraine en vervolgens 3 gram hexahydroazepinylformiminium-chloride toegevoegd. Net mengsel werd 15 minuten geraerd en ver-20 volgens verdund met 100 ml dichloorethaan en gewassen met water.
Na dro|pn feoven watervrij natriumsulfaat werd het oplosmiddel afgedampt en het ruwe produkt gezuiverd door kolom chromatografie op silica gel, onder toepasfing van ethylacetaat-methartol als elutiemiddelen. Het aldus verkregen zuivere produkt werd gekris-25 talliseerd uit aceton. Men verkrijgt o, 70 gram van een rode ver-binding met de algemene formule I waarin Y=C0CH3 en NR^R3= hexa-hydroazepinyl.
MS: 848 (M+) ; 8284130 - 6 - ψ ν
Voorbeeld 5.
3-(N-morfolinomethyl-azino)methylrifamycine SV
0,25 Gram van de in voorbeeld 2 verkregen verbinding werd op-gelost in 30 ml chloroform en 0,20 gram mangaandioxyde toegevoegd.
5 Door de suspensie liet men 180 minuten een luchtstroom borrelen, waarna het mangaandioxyde afgefiltreerd en het oplosmiddel afgedampt werd. Het residu werd gekristalliseerd uit methanol waarbij men 0,150gvan een violette verbinding verkreeg.
MS: 834 (M+) TO Voorbeeld 6.
3- (N-di-n-propy laminomet hyl-azino) methylri famycine SV
Een oplossing van 3 gram 3-formyl-rifamycine SV in tetrahydro-furan (150 ml) werd toegevoegd aan 0,2 ml hydrazine hydraat opgelost in 50 ml tetrahydrofuran en afgekoeld tot -20°C. Na 15 minuten liet 15 men de verkregen oplossing van 3-hydrazonomethyl-rifamycine SV stij-gen tot een temperatuur van 0°C, 1,2 ml triethylamine en vervolgens 3 gram chloor-di-n-propylformiminium chloride toegevoegd.
Na 15 minuten bij kamertemperatuur werd het reactiemengsel verdund met 200 ml ethylacetaat, gewassen met een waterige 3$-natrium-20 bicarbonaatoplossing en vervolgens met water. De organisahe fase werd gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, de oplossing geconcen-treerd en vervolgens verdund met petroleumether. Men verkreeg 0,8 gram van een rode verbinding met de algemene formule I waarin Y=C0CH3 en R^R^nC^.
25 PMR (CDC13): -0.25 ^/"d, 0^(34).7,- 0.5g^/"d, CH3(33j.7; 0.73 (f/“d, CH3(3127; 0.98 Sfd, CH3(322/; 1.5-1.6Sfm, N(CH2CH2CH3)2_7 1.78 ifs, CHg (1327; 2.05 if Sf CH3(3627; 2.09<S/“s, CH3(30j7; 2.21 Sfs, CH3(1427; 3.04 6fSf 0CHf7; 30 4.91 hfd, H(25)7; 5.08ifdd, H (28)7; 8204330 S --·η. ------- -- - : , 'ι - 7 - 5.8θ££άά, Η (1927; 6.1-6.8 ό/Ίη, Η(17), Η(18), H(29j/; 7.78 4/s, CH=N-N=CH-N ; 9,0)/^, ad=N-N=CH-|^; 12.03 en 13.40<T(s, OH en NH).
5 MS: 850 (M+)
Voorbeeld 7«
3-(N-metbyI-fo-bufyIaminomethyl-azino)methylrifamycine SV
Tewerkgaandfe velgens de werkwijze beschreven in voorbeeld 6 en bet doen reageren van 3-formy1-rifamycine SV hydrazon met chloor- - ' - it . .... .?.
10 tnethyl^n-bul^lfoiOTiminiuin chloride werd een verbinding met formule I verkregen waarin YsCOCHg, R^aCH.^ en R2= n-C^H^.
PMR (CDC13): -0.234/~d, CH3(34]7; 0.64 6/fd, CH3(3327; 0.734/fd, CH3(3127; 0.98 Sfd, CHc(32l7; IMdfm, UK6£s, CH3{U)7; 15 2.04 4/“s, CH3<36]7; 2.07<&£s, CH3(3027; 2.144^/^1427; 2.934yfs, (N-CH^; ; Z»m d£s, OOi^J7; 4.7-5.2 <5/"m, H(25), H(2827; 5.5-6,6£fm, -#t( 17), H(18), H(29)7; 7.786 fs, g1=N-N=CH-N7; 9.014/%, 0Η=Ν-Ν=Ο1-ν7; 20 12.03 4/“s, N8^.
MS: 836' (M+)
Voorbeeld 8.
3-(N-di-sec-buty],aminomethyl-azino)methylrifamycine SV
Tewerkgaande volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld 6 en 25het doen rea^eren van 3-forrayl-rifamycine SV hydrazon met chloor-di-sec-butylformiminium chloride werd een verbinding met formule I verkregen waarin Y=C0CH3, R^i^sec-C^Hp.
8Z04|5f t ψ - 8 - PMR (CDClg): -0.25/A/ CH3(34j7; 0.64 £fd, CRj(33j7; 0.75 6fdt CH3(31)7; 1.01 (f/fd, CH3(32j7? 1.21/Ad, NCHCH^J; 1.556ft, CH^CHg 7; 1.78 ^fs, CH3(1327? 2.05 if s, CH3(36]7? 5 2.09/A* CH3(3027; 2.22 6fs, CH3 (14)/,- 3.03 iS/"sr 00^7; 4.20/A' (N-CH-]/; 4.91 <f A, H(2527; 5.10/Ad, H(2827; 5.38/ . /“dd/ H (19J7? 6.1-6.8/A1' H(17), H(18), H(29j7; 7.89 A, CH=N-N=CH-N7; 8.996 A/ CH=N-N=Oi-N_7; 10 11.90; 13.25; 13.82 en 14.01/A* NH, drie OH/.
MS: 878 (M+)
Voorbeeld 9.
3-(N-met hy1-benzylaminomethyl-azino)met hylri famyci ne SV 15 Tewerkgaande volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld 6 en het doen reageren van 3-formyl-rifamyeine SV hydrazon met chloor-methyl-benzylformiminium chloride werd een verbinding met formule I verkregen waarin Y=C0CH3, R^=CH3, en R2=^2^6^5* PMR (CDC13) : -0.23 ί fd, CH3(34]7; 0.64 Sf 6, 0^(33^7,- 20 0.72£ Γά, CH3(31j7; 0.96 //~d, 0^(32)/7 1.77 S[%, CH3(1307; 2.04 <f A* 2.11/ f s, CH3(14V; 2.90 6 A, NCH^; 3.02/ ' A, OCHjjJ; 4.39/As, Ο^Ο,Η^; 4.7-5.2/ /fm, H(25), H(28]7; 5.5-6.7/A, H(17), H(18), 25 H(29i7; 7.31 6A, ^HgJ; 7.94/A/ CH=N-N=CH-
. . a , τ 7 111 “n7; 9.03 6 A/ CH=N-N=CH-N7; 12.13//"s, NHA 820 4 3 3 U
r r- * Λ " r; 1 .
-9- MS: 870 (M+)
Voorbeeld Til,
3-(N-diethvlaninomethvl~cgino)mettivlrifamvcine SV
Een oplossing van 3 gram 3-formyl-rifamycine SV in tetrahydro-5 furan (150 ml) werd toegevoegd aan 0,2 ml hydrazine hydraat opgelost in 50 ml tetrahydrofuran en afgekoeld tot -20°C. Na 15 minuten liet men de temperatuur van de verkregen oplossing van 3-hydrazonomethyl-rifamycine W stijgen tot 0 C, werden 3 gram chloordiethylformimi-niumchloride en 3 ml triethylamine toegevoegd en deze reactie was 10 volledig binnen 15 minuten. 300 Ml ethylacetaat werd toegevoegd, de verkregen oplossing gewaesen met verdundazijnzuur en met water en tenslotte werd de organische fase gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. Het oplosmiddel werd afgedampt, het residu her-kristaliiseerd uit ethanol #n vervolgens uit aceton. Men verkreeg 15 1,5 gram ναι* een rode verbinding met de algemene formule I, waarin
YsCOGHg^ PMR (03013): -0.23^/^, 01^(34/7; 0.66<f /"d, CH3(33]7; O.USfd, Ct^(31j7? 0.99 J A CH3(32]7; 1.21i A, NaH2gH3_7? 1.79 A, CH3(13)7; 20 2.06 &jTs, CH3(36]7; 2.10<A/ CH3(30)7; : 2.23 6 fs, CH3(14J7; 3.04 A OCH^; 3.40 <5 A WH3-7' 4.91^ A H(25i7; 5.17^ A H(2807; 5.84 <Ad' H(19j7; 6.U6.6 £ A H(29), H(17), H(18)/; 7.77<f A 2i=N-N= 25 =(3+-^-9.05<££"sf CH=N-N=CH-N7; 11.95; 13.26; 13.80 en 13.89^/s, NH, drie OH/.
MS: 822 (M^) 8204330 - 10 - *r <- »·
Voorbeeld 11,
3-(N-pyrrolidinomethyl-qzino)methylrifomycine SV
Tewerkgqqnde volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld 10 en het doen reogeren von 3-hydrozonomethyl-rifomycine SV met chloor-5 pyrrolidinoformiminium chloride werd een verbinding met formule I verkregen woorin Y=C0CH3, NR.jR2=pyrrolidino.
PMR (CDC13): -O.V6£d, 0^(34^7/ 0.666£d, CHgOSjJ; 0.746 £d, CH3(31)7; 0.99 6 £d, ^(32^7? I. 79<5/“s, CH3(1327; 1.96 s£m, N(-CH2-CH2-]7? 10 2.06 6£s, CH3(3627; 2.10 6£s, CH3(30]7; 2.236£s, CH3(1427; 3,04 £/“s, OCH^; 3.45 6£m, N(Oi 2^)^7,- 4.90 ά£ά, H(25jJ; 5.07 &£dd, H(28)7? 5.82<$/“dd, H(19j7; 6.1- 6.7&£m, H(17), H(18), H(29j7; 7.95 i 15 A, ai=N-N=CH-N7? 9.08 <$£s, CH=N-N=Oi-N7; II. 94; 13.44 en 13.866£s, NH, drie 0H7.
MS: 820 (M+)
Op dezelfde wijze werden de volgende verbindingen met formule I
bereid, woorin Y=C0CH3 en R^ en R2 die hierna aangegeven betekenis- 20 sen bezitten.
R^sR^isoC^ PMR (CDC13): - 0.286£d, CH3(34}7; 0.666£df 0^(33,)7,- 0.766 Γd, ChL(31)7; 0.98/Ad, CbL(32)7;
A2U
1.2- 1.3<£ΤΑm, NCH J 7; 1.78 <^As, 0U13)7; A ^CfiT " 8204330 3 r - π - 2.06 6 fs, CH3(36]7; 2.11 £/“s, CH3(3027; 2.22<SZVCHg(1427; 3.03^5, OCH^; 3.45<Syfbd, H(21j/; 3.72 4/”bd, H(27j»7; OH.
4.5 7 &Γm, ΝθΗ J} 4.91 Sfdt H(25)7; “^CR, 5 5.10 4/"dd, HC28j7;J5.89i/"ddf H (1927; 6.284/¾ H (29)7? 6.374/”d, H(17j7? 6.55 <S/"m, H(18j7; 6.894/“s, CH=N-N=CH-N7; 9.02 4/V CH=N-N=Oj-l^; 11.92; 13.28; 13.95 en 14.06 4/¾ NH, drie Off.
10 MS: 850 (M*) R^=R2=nC^ PMR (CDCI3) :-0.254/¾ CH3(3427; 0.66 4/¾ CH3(33ff; 0.74 4/¾ CH3(31)7; 1.00 &/d, CH3(3227; I. 3-1.5 £/m, NCCH^CHgOijJgJ; 15 1.794/s, ΟΗ3(13_}7; 2.07Ifst CH3(3627; 2.114/s, CH3(3027; 2.244/s, CH3(1427; 3.05 4/s, OCH3J; 4,91 <f/d, H(25j7? 5.08 4/dd, H(2827; 5.824/fdd, H(1927; 6.1-6.8 4/n, H(17), H(18), H(2927; 20 7.77 4/s, CH=N-N=CH-N7; 9.03 <4/s, CH=N-N=OI-n7; II. 97, 13.28; 13.82 en 13.93 4/¾ NH, drie
Off.
MS: 878 (M+) 8204330 - 12 -
RfCH3, R2aC6H5 PMR (CDClg): -0.28 Sfd, CH3(34)J7; 0.58 ^/"d, 0^(33)/,-0 Mkfd, CH3(31)7; 0.95 S/“d, CH3(32)7; 1.80<5/f"sr CH3(1327; 2.06^/fs, CH3(36^7,-5 2.1T <S/"s7 CH3(3017; 2.23 6/fs, 0^(1427; 3.04<$/"s, OCH^J; 3.43 i/“s, NCH^; 3.775/f"bdr H(27l7; 4.95£/“bd, H(25)7; 5.14S/"*dd, H(28]7; 5.74<i/“dd, H( 19j7; 6.26 <T/"d, H(29V; 6.34 S/fd, H(17j7? 10 6.59<S/fbdd, H(18i7; 7.1-7.5 S/“m, NC^gJ; 8.37<5/“s, CH=N-N=CH-N__7; 9.17i/fs, CH=N--N=0j-N7; 12.07; 13.25; *13.78 en 13.87i / s, NHf drie OH/.
MS: 856 (M+) 15 Rl = CH3f R2 , C6Hii MS = 862 (M+)
Rf = 0.38 in CH2C12: MeOH 20:1
Op dezelfde wijze werden de volgende verbindingen met formule I verkregen, waarvan alleen de betekenissen van de groepen en R2 20 aangegeven zijn.
Rl =ch3ch3, r2 = ch2ch2oh R1 =CH2CH3, R2 = CH2CH20CH3, en R^ en R2 tezamen met het stikstofatoom waaraan zij gebonden zijn een 4- gesubstitueerde-1-piperazinyl groep vormen waarin de substi-25 tuent op plaats 4 de Q-L, iso-C,Hg of een cyclopentylgroep is.
8204330 t : £ :--1 - 13 - .. Oe werkzaamheid in vitro van de rifamycine verbindingen verkre-gen als beschreven in de voorbeelden 1, 2 en 3 zijn onderzocht tegen grampositieve en gramnegatieve micro-organismen en tegen Mycobacterium Tuberculosis (serie vetdunningsmethode).
5 De resultaten zijn samengevat in de volgende tabel, waarbij de nieuwe verbindingen vergeleken zijn met Rifampicine en de getal-len de wtarden zijn van de minimale remmende concentraties (MIC) uitgedrukt in racg/ml.
TABEL
Micro-organismen Voorbeeld Voorbeeld Voorbeeld 'Rifampicine : - 1 2 3 10 K.Pneumonia© ' 10 20 20 * 10 P.Vulgaris 10 20 10 10 E.Coli B 10 20 10 10 E.coli ginetta 10 20 10 10 E.coli CIRifR >200 > 200 >200 ; >200 15 P.aeruginosa 5 20 10 ' 10 4 , S.abartivaequina . 5 20 10 10 S.aureus 209 P 0.037 0.009 0.018 : 0.018 S.foecalis . 0.6 0.6 0.6 0.6 S.puogenes 1.25 1.25 2.5 2.5 20 S.lutea 0*037 0.018 0.037; 0.037 S.aureus 209 P Rif R >200 >200 > 200 >200 M.tuberculosis H37 R vj 0.01 0.02 0.02 0.01 - conclusies - 8204330
Claims (8)
1. Nieuwe azino rifamycinen met de algemene formule I waarin Y een waterstofatoom of een acetylgroep en een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 7 koolstofatomen of een alkenylgroep met 3 of 4 koolstofatomen voorstelt en Rg een rechte of vertakte alkylgroep 5 met 1 tot 7 koolstofatomen, een chlooraikylgroep met 2 tot 4 koolstofatomen, een alkenylgroep met 3 of 4 koolstofatomen, een cyclo-alkylgroep met 3 tot 7 koolstofatomen in de ring, een cycloalkyl-alkylgroep met 3 tot 6 koolstofatomen in de ring, een fenylgroep, een niet-gesubstitueerde aralkylgroep met 7 of 8 koolstofatomen of 10 een aralkylgroep met 7 of 8 koolstofatomen en gesubstitueerd door !4n halogeenatoom in de arylgroep, of R^ en R2 tezamen met het stik-stofatoom waaraan zij gebonden zijneen niet-gesubstitueerde cyclische rest voorstellen met 5 tot 8 koolstofatomen, een cyclische rest met 5 tot 8 koolstofatomen gesubstitueerd door een of twee methylgroepen 15 of een morfolinogroep of een 4-alkyl-1-piperazinylgroep.
2. Geoxydeerde derivaten van de verbindingen met formule I met de algemene formule II waarin Y, R^ en R2 de betekenis bezitten als vermeld in conclusie 1.
3. Werkwijze voor het bereiden van een rifamycine verbinding 20 met de algemene formule I volgens conclusie Imet het ken- m e r k dat men een 3-hydrazonomethyl-rifamycine SV met de algemene formule III waarin Y een waterstofatoom of een acetylgroep voorstelt, in tegenwoordigheid van een tertiair amine en van een aprotisch oplosmiddel, laat reageren met een chloorformiminium chloride met 25 de algemene formule IV waarin R^ en R2 de bovengenoemde betekenis bezitten.
4. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk dat het tertiaire amine triethylamine is.
5. Werkwijze volgens conclusie 3 en 4, met het k e n-30 m e r k dat het aprotisch oplosmiddel gekozen wordt uit de groep bestaande uit tetrahydrofuran en dioxan.
6. Werkwijze volgens conclusie 3 of 4, met het ken- 8204330 - 15 - m e r k dot het aprotisch oplosmiddel gekozen wordt uit de groep bestaande uit methyleenchloride, chloroform en 1,2-dichloorethaan.
7. Farmctceutisch preparaat met het kenmerk dat het preparaat e#i rifaBiyeine verbinding volgens conclusies 1 of 2 en 5 een farmaeeutisch verdraagbare drager of verdunningsmiddel daarvoor bevat.
8. Farmqeeutisch preparaat met het kenmerk dat dit een rif®iyc|ne verbinding bevat als omschreven in conclusie 1 of 2 of een farmaceutisch preparaat volgens conclusie 7 in eenheidsdo- 10 seringsvorm, . ..-.r' .yrr, ..,. ..... - ... . 8 2 0 4 f 3 J5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8134549 | 1981-11-17 | ||
| GB8134549 | 1981-11-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8204330A true NL8204330A (nl) | 1983-06-16 |
Family
ID=10525927
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8204330A NL8204330A (nl) | 1981-11-17 | 1982-11-09 | Nieuwe azino rifamycinen. |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4447432A (nl) |
| JP (1) | JPS5892682A (nl) |
| KR (1) | KR880001284B1 (nl) |
| AT (1) | AT376222B (nl) |
| AU (1) | AU553727B2 (nl) |
| BE (1) | BE895020A (nl) |
| CA (1) | CA1205074A (nl) |
| CH (1) | CH657619A5 (nl) |
| CS (1) | CS235972B2 (nl) |
| DE (1) | DE3241764A1 (nl) |
| DK (1) | DK157873C (nl) |
| ES (1) | ES517153A0 (nl) |
| FI (1) | FI73436C (nl) |
| FR (1) | FR2516514A1 (nl) |
| GB (2) | GB2110677B (nl) |
| GR (1) | GR76790B (nl) |
| HK (1) | HK74687A (nl) |
| HU (1) | HU186160B (nl) |
| IE (1) | IE54153B1 (nl) |
| IL (1) | IL67263A (nl) |
| IT (1) | IT1224111B (nl) |
| MX (1) | MX157130A (nl) |
| NL (1) | NL8204330A (nl) |
| NO (1) | NO167290C (nl) |
| NZ (1) | NZ202495A (nl) |
| PH (1) | PH17897A (nl) |
| PT (1) | PT75850A (nl) |
| SE (1) | SE453506B (nl) |
| SG (1) | SG34787G (nl) |
| SU (1) | SU1378783A3 (nl) |
| YU (1) | YU44034B (nl) |
| ZA (1) | ZA828387B (nl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8308166D0 (en) * | 1983-03-24 | 1983-05-05 | Erba Farmitalia | Preparation of azinomethyl-rifamycins |
| IT1201963B (it) * | 1983-03-24 | 1989-02-02 | Prodotti Antibiotici Spa | Derivati delle rifamicine e procedimento per la loro preparazione |
| US4560509A (en) * | 1983-11-16 | 1985-12-24 | Eli Lilly And Company | Antibiotic A39079 factor S-1 |
| GB8408924D0 (en) * | 1984-04-06 | 1984-05-16 | Dobfar Spa | 3-azinomethyl rifamycins |
| US4956373A (en) * | 1989-01-31 | 1990-09-11 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L | Pharmaceutical composition comprising 3-(N-piperidinomethyl-azino) methylrifamycin S as active ingredient |
| JPH02215716A (ja) * | 1989-02-08 | 1990-08-28 | Farmitalia Carlo Erba Spa | ３―（ｎ―ピペリジノメチル―アジノ）メチルリファマイシンｓを活性成分として含有する薬剤組成物 |
| JP3202960B2 (ja) * | 1998-02-17 | 2001-08-27 | 大塚化学株式会社 | ハロゲン化剤及び水酸基のハロゲン化方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR208F (nl) * | 1964-07-31 | |||
| GB1336399A (en) * | 1971-06-24 | 1973-11-07 | Lepetit Spa | 3-formylrifamycin sv derivatives |
| BE794298A (fr) * | 1972-01-19 | 1973-05-16 | Lepetit Spa | Derives d'imidazole de rifamycine et leur preparation |
| AR205434A1 (es) * | 1972-03-27 | 1976-05-07 | Lepetit Spa | Proceso para la preparacion de 3-acilhidrazonometil rifamicinas sv |
| CH605974A5 (en) * | 1973-09-28 | 1978-10-13 | Ciba Geigy Ag | 3-(4-Substd.-1-piperazinyl) rifamycin S and SV derivs |
| JPS5128640A (nl) * | 1974-09-03 | 1976-03-11 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | |
| GB1478563A (en) * | 1975-03-05 | 1977-07-06 | Lepetit Spa | Rifamycin derivatives |
| IT1135270B (it) * | 1980-04-12 | 1986-08-20 | Erba Farmitalia | 3-amidino-ansamicine |
-
1982
- 1982-09-29 US US06/427,467 patent/US4447432A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-11-05 ES ES517153A patent/ES517153A0/es active Granted
- 1982-11-09 NL NL8204330A patent/NL8204330A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-11-11 DE DE19823241764 patent/DE3241764A1/de active Granted
- 1982-11-12 FI FI823902A patent/FI73436C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-12 AU AU90413/82A patent/AU553727B2/en not_active Ceased
- 1982-11-12 CA CA000415479A patent/CA1205074A/en not_active Expired
- 1982-11-12 SU SU823511202A patent/SU1378783A3/ru active
- 1982-11-12 IT IT24224/82A patent/IT1224111B/it active
- 1982-11-12 MX MX195153A patent/MX157130A/es unknown
- 1982-11-15 IL IL67263A patent/IL67263A/xx unknown
- 1982-11-15 ZA ZA828387A patent/ZA828387B/xx unknown
- 1982-11-15 FR FR8219046A patent/FR2516514A1/fr active Granted
- 1982-11-15 AT AT0414982A patent/AT376222B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-15 GB GB08232608A patent/GB2110677B/en not_active Expired
- 1982-11-15 SE SE8206499A patent/SE453506B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-11-15 GR GR69817A patent/GR76790B/el unknown
- 1982-11-15 CH CH6643/82A patent/CH657619A5/it not_active IP Right Cessation
- 1982-11-15 NO NO823812A patent/NO167290C/no unknown
- 1982-11-15 NZ NZ202495A patent/NZ202495A/en unknown
- 1982-11-15 IE IE2725/82A patent/IE54153B1/en unknown
- 1982-11-15 PH PH28138A patent/PH17897A/en unknown
- 1982-11-15 YU YU2554/82A patent/YU44034B/xx unknown
- 1982-11-15 PT PT75851A patent/PT75850A/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-11-15 DK DK507282A patent/DK157873C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-11-15 JP JP57199147A patent/JPS5892682A/ja active Granted
- 1982-11-15 GB GB08232609A patent/GB2119365B/en not_active Expired
- 1982-11-15 CS CS828107A patent/CS235972B2/cs unknown
- 1982-11-16 KR KR8205164A patent/KR880001284B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1982-11-16 HU HU823673A patent/HU186160B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-11-16 BE BE0/209480A patent/BE895020A/fr not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-04-14 SG SG347/87A patent/SG34787G/en unknown
- 1987-10-15 HK HK746/87A patent/HK74687A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4309437A (en) | Pyrrolo-benzodiazepine compounds and anti-tumor composition thereof | |
| HU198054B (en) | Process for producing rapqmycin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| NL8204330A (nl) | Nieuwe azino rifamycinen. | |
| EP0820446A1 (en) | Synthesis of bis-indolylmaleimides | |
| DE3413489C2 (nl) | ||
| Novak et al. | Hydrolysis and iron (2+)-induced reduction of N-aryl-O-pivaloylhydroxylamines: aqueous solution chemistry of model carcinogens | |
| US4188321A (en) | 25-Desacetyl rifamycins | |
| Messmer et al. | A novel crystalline tetrazolo‐azido isomer pair: Pyrido [2, 3‐e] tetrazolo [5, 1‐c]‐as‐triazine and 3‐azidopyrido [2, 3‐e]‐as‐triazine; the synthesis of tetrazolo [5, 1‐c] benzo‐as‐triazine and pyrido [2, 3‐e]‐s‐triazolo [3, 4‐c]‐as‐triazine | |
| US3625960A (en) | Rifamycin sv derivatives | |
| Ohno et al. | NAD (P)+-NAD (P) H Models. 87. Nonsteric Stereochemistry Controlled by a Carbonyl Dipole. | |
| Rinehart Jr et al. | Synthesis of hydrazones and oximes of geldanaldehyde as potential polymerase inhibitors | |
| Rinehart Jr et al. | Synthesis of phenazine and phenoxazinone derivatives of geldanamycin as potential polymerase inhibitors | |
| Scutaru et al. | Synthesis and characterization of some new ferrocene-containing rifamycins | |
| IE51144B1 (en) | Rifamycin derivatives | |
| US3761468A (en) | Rifamycin | |
| US3625961A (en) | Rifamycins | |
| Tedeschi et al. | Studies on strychnine derivatives and conversion into brucine | |
| DE2200931A1 (de) | Neue Rifamycin SV-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CA1213278A (en) | 3-azinomethyl rifamycins | |
| Bellomo et al. | Synthesis and antibacterial activity of some derivatives of tolypomycinone. Relation between structure and activity in ansamycins | |
| EP0005140B1 (en) | Novel 4-desoxy-thiazolo (5,4-c) rifamycin derivatives and a process for preparing them | |
| Safonova et al. | Synthesis and Biological Properties of Arylthio-1, 2, 3-Triazole Derivatives. | |
| IE910106A1 (en) | Hydroxycarbonyl derivatives and process for making the same | |
| Zelenin et al. | 5-Substituted 2-benzyloxazolidines | |
| GB2069485A (en) | Rifamycin derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: ERBAMONT INDUSTRIALE S.R.L. |
|
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: ERBA S.R.L. FARMITALIA CARLO - |
|
| BV | The patent application has lapsed |