CS235972B2 - Method of new azinorifamycines production - Google Patents
Method of new azinorifamycines production Download PDFInfo
- Publication number
- CS235972B2 CS235972B2 CS828107A CS810782A CS235972B2 CS 235972 B2 CS235972 B2 CS 235972B2 CS 828107 A CS828107 A CS 828107A CS 810782 A CS810782 A CS 810782A CS 235972 B2 CS235972 B2 CS 235972B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- delta
- carbon atoms
- group
- alkyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 22
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229940109171 rifamycin sv Drugs 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical class OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 abstract 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 abstract 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- -1 cyclic radical Chemical class 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CFXQEHVMCRXUSD-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-Trichloropropane Chemical compound ClCC(Cl)CCl CFXQEHVMCRXUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241001522878 Escherichia coli B Species 0.000 description 1
- 244000110797 Polygonum persicaria Species 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000002310 reflectometry Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká výroby nlových azinorifámycínových sloučenin.
Rifamycínové sloučeniny vyrob!telné podle vynálezu vyjadřuje obecný vzorec I
(I), kde značí atom vodíku nebo acetylovou skupinu, značí buJ přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo \ alkenylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku a *..
značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, chlor- 'ý alkylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy < uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v kruhu, cykloalkylalkylov vou skupinu sa 3 až 6 atomy uhlíku v kruhu a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, fenylovou skupinu, nesubstituovanou aralkylovou skupinu se 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 nebo 8 atomy uhlíku substituovanou jedním atomem halogenu v arylové skupině, nebo <
R a R spolu s atomem dusíku, ná kterém jsou vázány, značí nesubstituovaný cyklický zbytek s 5 až 8 atomy uhlíku nebo substituovaný jednán nebo dvěma Ethylovými skupinami, nebo morfolinovou skupinou nebo 4-alkyl-1-piperazinylovou skupinu 8 alkylem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku·
Sloučeniny obecného vzorce £ lze připravit způsobem spočívajícím v tom, že se 3-hydrazonmethyl-rifamycin SV obecného vzorce III
kde značí atom vodíku nebo acetylovou skupinu, v přítomnosti terciárního aminu a aprotického rozpouštědla, uvádí do reakce s chlormiminiumchloridem obecného vzorce IV
(IV), kde
R] a R? mají výše uvedený význam, za teploty v rozmezí od -20 °C do asi teploty místnosti·
Sloučeniny obecného vzorce III jsou uvedeny v US patentovém spise č. 3 342 810.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou popsány .v britském patentovém spise Č. 1 293 590.
Terciárním aminem je vhodně triethylamin. Vhodná aprotická rozpouštědla zahrnují tetrahydrofuran, dioxan, chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, benzen nebo toluen·
Sloučeninám obecného vzorce I jsou příbuzné látky obecného vzorce II
Ό kde
Y, R| a Rg mají výše uvedený význam.
Tyto sloučeniny obecného vzorce II jsou oxidační produkty sloučenin obecného vzorce I.
RLfsmycinové sloučeniny podLe vynálezu mají oitibiacteriální aktivitu proti gramppoitivním a grcmnegativním bateriím a proti MycobacCerium Tubbercuosis· Sloučeniny obecného vzorce I jsou oranžové až červené pevné Látty, zatímco Látty ' obecného vzorce II jsou fialové nebo tmavě zbarvené Látky. Jsou obecně rozpustné ve většině organických rozpouštědel, například chlorovaných rozpouštědel- esterech alkoholů a aromatických uhlovodících·
SLoučeniny obecného vzorce II Lze připravit z příslušných sloučenin obecného vzorce I oxidaci MnOg, ^р^куш^еи draseL^rým nebo jirýrai obvylkLým činidly· RLfímycinové sloučeniny podle vynálezu Lze míchat s farmaceuticky přijateliým nosiči nebo ředidly za vzniku farmaceutického přípravku v rozsahu vynálezu· BuS samotných nebo -v přípravku jich Lze pouuít k aplikaci v obvyklých jednotkových dávkovačích formách·
Vynález je ilustrován následujícími příklady, ve kterých PMR spektra byla provedeny za poouíií TMS jako vn^řní standardu; hodnoty δ značí ppm·
Přikrad!
3-(N-piprridinomertyl-aiilo)met]tylriaадycil SV g 3-formУ'riCшycilu SV bylo rozpuštěno ve 250 m tttrchydroíUralu a bylo přikapáno do roztoku 0,35 mL ty dražinhydrátu v 50 m. trtrιhydroíUιrcnu- během 15 minut za míchání při teplotě -20 °C· Nepřítomnost 3-foImylriCадycilu SV byla sledována tnávrate^nou chromato^^í^Cílí c tyly přidány 2 ml trieUwlmtau, přičemž tepLot-a tyla ufrJtavtac na -20 °C· Bylo přidáno 5 g c^h.orpiprridýíOoиniminiιmclthloгidu c směs tylc zc míchání zahřátá pomsClu nc teplotu místnosti·
Bylo přidáno 350 m ethylem tátu c vzniklý roztok tyl promyt vodou. Po usušení bezvadným síranem sodným, tylo rozpouštědLo odpařeno c surový produkt byl krystalován z methanolu c potom z acetonu·
Bylo získáno 2,3 g červené Látky obecného vzorce I, kde Y = COCHj c NRjRg x piperidřl·
PMR (CIDC3):
0,27 delta [d, CH3 (34)Г
0,65 delta (d, - CHj (33$ ,
0,75 delta [d, CH- (31)] ,
0,99 delta (d, CH3 (32)] , 1,65 delta _-^CH2
1,79 delta (s, CH-j (13)],
2,06 delta [s, CH3 (36)] ,
2,10 děna (a, CH3 (30)J ,
2,23 delta - (s, CHj (14)] ,
3,04 delta (a, CH3 (37)] , .
7,73 a 9,03 delta (2^ 3CH=NtoCC-3 j ,
11,93 delta [s, -NÍHCC], o
13,27 - c 13,87 delta OÍHC(1), 0HC(8), 0H-C(4)J ·
MS: 834 (Μ*).
Výše uvedené látka byla oxidována MnO2 v roztoku dichloraethanu sa vzniku příslušného chinonu obecného vzorce II.
MS: 832
Rf: 0,77 v dcho.oraethttiu : MoOH 20:1.
^-(N-PiperidinomethyL-azino^ethyLriamycin SV byl desacatylovén podLe Hel v. Chin. Acta £6, 2335 (1973) za vzniku příslušné látky obecného vzorce I, kde Y » H.
MS: 792 (M+),
Ri: 0,24 v cicdLoc^n^eham^u: MeOH 20:1.
Posledně zmíněný desaaettldeeivát byl oxidován MnO? v dichloraethniovém roztoku za vzniku odppvídehíeíto chinonu obecného vzorce II.
MS: 790 (M*),
M: 0,22 v dethlontethшlu7 20:1.
Příkl ad 2 ,
3- (^-00^011^100^^1 azino) oetthlri f émycin SV
ZpUsobem popsaným v příkladu 1 a reakcí 3-foinylrihmyciil SV a eWLoгoorfiliioioroioiniuoceαorideo byla získána sloučenina obecného vzorce I, kde Y * COCH^ a NRjRj “ moofoínno skupina.
PMR (CDCJ
0,28 delta [<0. CHj (34)J)
0,65 delta (d, CHj (33)J ,
0,76 delta [d, CHj (31)) ,
0,99 delta íd, CHj (32f ,
1,79 ddete (s, CHj (13- , 2,06 delta fs, CHj (36j ,
2,10 ddeta (e, CHj (30)) ,
2,23 delta (s, CHj (14)) ,
3,04 delta (β, CHj (37 )j ,
3,46
3,71 delta delta
7,75 a 9,03 <felta (2β, -CH-N-HaCH-N^
11,99 delta
MS:
13,24, 13,69 a 13,83 delta [За, OH-C(l),
OH-C(4),
836 (M+).
Příklad 3
3- (JUdimethylamin^aethyl-azino )methylrifamycin
SV
Způsobem popsaným v příkladu 1 a reakcí 3-formylri fámy činu SV s chlordimethylformiminiumchloridem byla získána látka obecného vzorce I, kde Y » COCH^ a R| R2 = CHy
PMR (CDC13):
| 0,26 | delta | μ, | CH3 | (34)] |
| 0,68 | delta | у. | CH3 | (33)J |
| 0,77 delta | í*. | CH3 | (31)] | |
| 1,04 | delta | la, | CH3 | (32J |
| 1,85 | delta | i», | .CH3 | (’3)J |
| 2j10 | delta | [8. | CH3 | (36)] |
| 2,17 | delta | {?, | CH3 | (30j |
| 2,27 | delta | I», | CH3 CH3 | (14)] |
delta
3,03 »
» ,
»
>
3,09
7,77
11,96
13,29 delta (a, d£ (37)J, a 9,05 delta (2a, -CH-N-H«CH-N
O
V delta (s, -NH-C-J, a 13,92 delta (OH-C(l), 0H-C(8), 0H-C(4)J.
794 (M+)
Příklad 4
3-(N-hexahydroazepinmethyl-azino)methylrifamycin SV g 3-formylri fámy činu SV byly rozpuštěny v 50 ml dichlorethanu a přikapány к roztoku 0,2 ml hydrazinhydrátu ve 25 ml dichlorethanu během 15 minut za míchání a při teplotě -20 °C. Po 15 minutách byl získaný roztok 3-hydrazonomethylrifámyčinu SV ponechán ohřát na 95 °C. Potom bylo přidáno 1,2 ml triethylaminu a 3 g chlorhexahydroazepinylformiminiumchloridu. Směβ byla míchána po dobu 15 minut, potom byla zředěna 100 ml dichlorethanu a promyta vodou·
Po usušení bezvodým síranem sodným bylo rozpouštědlo odpařeno a surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu-methanolu jako rozpouštědel· Takto získaný produkt byl krystalován z acetonu·
Bylo získáno 0,70 g červené látky obecného vzorce,I, kde Y « COCH^ a NR^Rg B haxahydroazepinyl·
MSS 848 (M+).
I
Př í k 1 ad 5
3- (Nmorfolinomethyl-azino)methylrifí^ycin S
0,25 g sloučeniny získané v příkladu 2 bylo rozpuštěno vt 30 - ml chloroformu a bylo přidáno 0,20 g kysličníku oeanaaiČitého. Suspenzí - byl bublán proud vzduchu po dobu 180 minut, kysličník meanganičty byl odfiltrován a rozpouštědlo odpařeno· Zbytek byl krystalován z methiaiolu. Bylo získáno 0,150 g fialové látky.
MS:
834 (M+).
Příklad 6
3- (N-di-n-propilÉminomothyl-azino)mettilriOs^cío SV foztok 3 g ^-foíml-rifimicinu SV vt 150 ml httrιhydrlJU;ιr¢ou byl přidán k 0,2 ml hydrazinhydrátu rozpuštěnému v 50 ml httrlhydrlO^ιrfnu, ochlazenému na teplotu -20 °C. Po uplynutí 15 minut byl získán roztok 3-hldrfzonomet^ll.riffmycinu SV ponechán ohřát na teplotu 0 °C, bylo přidáno 1,2 ml hriet^yLfmiiu a potom 3 g cM.or-di-nppropy0lorminiюchLoridu.
Po 15 minutách při teplotě místnosti byla reakční směs zředěna 200 ml ethylacetátu, prosta 3% vodným roztokem hydroge^i^^it^u sodného a potom vodou. O^r^<a^^cká fáze byla sušena bezvodým sírawiem sodným, roztok byl zahuštěn a potom zředěn patrol etherem. Bylo získáno 0,8 g červené látky obecného vzorce I, kde Y = COCH^ a R = Rg = nC^H?
| PMR (CDCI3): | 0,25 delta [d, CH-j (34)J , 0,59 deHa dd CH- 333>) , 0,73 deieald, CH-331>J, 0,98 deHl d, CH- (32)], 1,5 až 1,6 delta (m, NCCHgCH^), , 1.78 delta (a, CH- 13)], 2,05 deHa CH- (36)], 2,09 deHa [(. CH3 (30)], 2,21 deHl fs CH3 14)], 3,04 delta (a, OCH3], 4,91 delta (d, H (25)J , 5,08 delta (dd, H (28)> , 5,80 delta £dd, H (19)], 6,1 až 6,8 delta [m, H (17), H (18), H (29)], 7.78 delta (s, NH=C№CiUl<j, 9,00 delta (s, CHhíUN=(CHN] , 12,03 a 13,40 delta [s, OH a №1]. |
| MS: . | 850 (M*). |
Příklad ?
3-(NmoehyУ-n-butylfminomothhl-afiio)meehyУrif£ВДcin SV
Způsobem' popsaným v příkladu 6 a reakcí hydrazonu 3-0oraylriflmlcinu SV s chLormothyl-n-buty0lomniminiюchloridem byla získána látka obecného vzorce I, kde Y COCH3, R, = CH3 a Rg = n-C4H9.
| PMR (CDCI3): | 0,23 deLta fi, CH3 (34, , 0,64 delta (d, CH^ (33JJ , 0,73 delta ϋ, CHj (3»)) , 0,98 delta CHj (32)] , 1,44 - delta ja, - N-C^Clt^C^Cj), 1.77 delta £s, ' CH3 (13)J, 3,04 delta (a, CH3 (36)J, 2,04 delta [a, CH3 (34)J, 2,14 delta (a, CHj (14] , 2,93 delta &i, (N-CH3)J, 3,04 - delta (s, OCH-jJJ, 4,7 až 5,2 . delta (m, , H(25), H(28)J, 5,5 ad 6,6 telta fm, H(1H)., ^18^ -H(29]3,' 7.78 delta (s,. cíhN-N^CCHN] , 9,01 delta (s, CHhN_N=(CHNJ , 32,03 delta (s, Ш1], |
| MS: | 836 (M+). |
Příklad 8
3-(N-di-sek«butyl8minomethyl-azino)methylrifímycin SV
Způsobem popsaným v příkladu 6 a reakcí hydrazonu 3-forelLri:fimicinu ' SV . s chLor-di-sek.UtlyOformimnnUechloridee byla získána látka obecného vzorce I, kde X “ COCH3, R, = Rg =sek.-C*Hg.
| PMR (CDCI3): | 0,25 delta (d, CH3 (34)], 0,64 delta (d, CH3 . (33)] , 0,75 delta (d, CH3 (31)], 1,01 delta (d, CH3 <32», 1.21 delta (bd, NCHCH3], 1,55 delta (t, C^h-CCh)’‘ 1,78 delta (s, CH) (13)/, 2,05 delta (a, CH3 (36)J, 2,09 delta (s, CH3 (30)); 2.22 delta (s, CH3 (14», 3,03 delta (s, OCH3), 4,20 delta (a, W-C-l],, 4,91 delta [d, H(25)], 5,10 delta {dd, H(28)J, 5,38 . delta (dd, H(19)J, 6,1 ai '6,8 delta [m, H(17), H(18), H(29,J , 7,89 delta (s, aH«sNNCH-N], 8,99 delta (s, CH«»U№<CHN], 11,90, 13,25, 13,28 a 14,01 delta -(s, NH, tři OH |
| MS: | 878 (M+). |
Příklad 9
3- (N-metřwl-benzylaminomethyl-aaino)meUwlriffflnycin SV
Způsobem popsaným v příkladu 6 a reakcí hydrazonu 3-foimylriamycinu s chLormmeihlbenzylfoímiminiumcChLoridem byla získána látka obecného vzorce I, a R2 = CI^Hg.
kde . Y = COCH3, R, = CH3
PíkLad 10
PMR (OKI-):
MS:
0,23 delta (d, CHj (34)1,
0,64 delta |d, CHj (333)),
0,72 delta (d, CHj (31)J,
0,96 delta & CHj (32)] ,
1,77 delta (в, CHj (13)J ,
2,04 delta [a, CH3 (36)],
2,11 delta fr, CH3 (14)J,
2,90 delta fe, NCH-J,
3,02 delta (e, «OJ,
4,39 delta (bs, CH^HgJ,
4,7 až 5,2 delta (μ, H(25), H(28)J
5,5 až.6,7 delta {m, H(17), í(18), H(29)J,
7,31 delta t“, CgHj,
7,94 delta (a, CH«řNN=CfcHN],
9,03 delta [s, CHN-N^-N], 12,13 delta [s, NHJ.
870 (M+).
3-(N.diethil eminommehyl- azino) mm etylri f mycin SV
Roztok 3 g 3-foiwlrifmncinu SV ve 150 mL t^el^i^ihy^dx^GlU^x^snu byl přidán k 0,2 ml ty toazinty drátu rozpuáténému v 50 mL ^tn^droJtararnu odrazenému na -20 °C. po 15 minutám byl získaný rGZtGk 3-yydrazGnoGethylriiamicinu SV ^ne^án dosáhnout teptaty 0 °C, tyty přidány 3 g c^У.GrditttylGormieiniιmc^h.Gridu a 3 mL tx^:^<thyLami^n^u a rehkce byla skontena během 15 minut· Bylo přicáno 300 m. ethylacetátu, získaný roztok tyl proml zředěnou kyselinou octovou, vodou a nakonec byla organická fáze sušena nad bezvodým sírwiem sodným. RozpooStědlo bylo odpařeno, odparek ' byl krystalován z ethanol a potom z acetonu· Bylo získáno 1,5 g červené ·Látky obecného vzorce I, kde Ϊ « COCH3, R^ = Rg « CHgCH^.
PMR (CDC13): 0,23 delta (d, CH3 (34)1,
0,66 delta (d, CH3 (33)1 ,
0,74 delta [d, CH3 (31)J ,
0,99 delta (d, CH3 (13)J , 1,S^1 delta [t, MCC-U 1,79 delta [a, CH3 (13)] , 2,06 delta ^s, CH3 (36^, 2,10 delta [a, CH3 (30)), 2,23 delta [3, CH3 (144J, 3,04 délka (e, OCH3), ’ · 3,40 delta Cm, NCH2CH3],
4,91 delta Q1, H(25)],
5,17 delta &», H<anJ,
5,84 delta ídd, H(19)),
6,1 až 6,6 delta [m, H(29), H(17h H(18J,
MS:
Příklad 11
7,77 delta (a, CH=N-N=CH-N],
9,05 delta (e, CH=N-N=CH-Nj,
11,95, 13,26, 13,80 a 13,89 delta (s, NH, tři OHj.
822 (M+).
3-(N-pyrrolidinomethyl-azino)methylrifamycin SV
Způsobem podle příkladu 10 a reakcí 3-hydrazonomethyl-rifámyčinu SV s chlorpyrrolidinoformiminiumchloridem byla získána látka obecného dinová skupina·
PMR (CDClj):
| vzorce | > I. | kde | Ϊ = COCH3, |
| delta | [d, | ch3 | (34)], |
| delta | Id. | ch3 | (33)], |
| delta | Id, | ch3 | (31)], |
| delta | fo. | ch3 | (32)] , |
| delta | [», | CH3 | 03)] , |
| delta | (». | N(-CH2-CH2-)J , | |
| delta | I8. | CH3 | (36)3, |
| delta | [s, | CH3 | (30)], |
| delta | í8. | CH3 | (’4)], |
| delta | í8» | OCH3J, | |
| delta | (m, | N(CH2CH2)2], | |
| delta | (d, | H(25)J, | |
| delta | (dd, | . H(28)l, | |
| delta | (dd, | H(1 | 9)], |
NRjRg = pyrroli0,27
0,66
0,74
0,99
1,79
1,96
2,06
2,10
2,23
3,04
3,45
4,90
5,07
5,82
6,1 až 6,7 delta (m, H(17), H(18), H(29)],
7,95 delta [s, CH=N-N»CH-ltf,
9,08 delta [e, CH=N-N=CH-Nj,
11,94| 13,44 a 13,86 delta [s, NH, tři OHj.
820 (M+).
Analogicky byly získány sloučeniny obecného vzorce I, kde Y ’= COCHj, a R^ a mají později specifikovaný význam R| « R2 » iC^H?·
PMR (CDClj):
0,28 delta (d, CH (>4)J,
0,66 delta [d, CH3 (33)J ,
0,76 delta (d, CH-j <31 )J,
0,98 delta (d, CH^ (32)],
1,78 delta (a, CH-j 03)],
2,06 delta (a, CH3 (36)},
2,11 delta [a, CH3 (30)],
2,22 delta fa, CH3 O4)j,
3,03 delta (a, OCH3],
3,45 delta [bd, H(21)J,
3,72 delta
4,57 delta
4,91 delta 5,10 delta
5.89 delta 6,28 delta 6,37 delta 6,55 delta
6.89 dalta 9,02 delta (bd H(27)],
[dd, H(19)J , (d, H(29)J , (i, H(17)J, (m, H(18)J , (s, CMUHbCIH-kI [a, CH«K-N*CH-n1
11,92, 13,28, 13,95 a 14,06 delta tři OhJ.
fe.
NH,
MS:
850 (M+).
Rj “ Rg = ПС4Н9
PMR,(CDC1-): 0,25 delta [d, CH^ (34)],
0,66 delta [d, CH, (33)],
0,74 delta [d, CH- (3t)j , 1,00 delta (d CH, (32)] , 1,3 až 1,5 delta [m, N(CH2CH2CH2CH3)2], 1,79 delta [a, · CH- (13)], 2,07 delta (a, CH3 (36)] , 2,11 delta (a, CH- (30)),
2,24 delta [a, · CH- (14)) , 3,05 delta [a, OCC-H, 4,01 delta ' [d, H(2!5)J[, 5,08 delta [dd, H^ň 5,82 delta [dd, H(19)J, 6,1 až 6,8 deltai· [m ЩИ), Щ18), H(29)J , 7,77 delta [a, OH-MmCh-n], 9,03 dma [a, CH«N--fc(CHN),
| 11,97, 13,28, 13,β1 a 13,93 delta [a, NH, tři OH]. | |
| MS: | 878 (M+). |
R, » CHp R2 ж C6H5
PMR (CDC12):
| 0,28 | delta | [d. | CH3 | (34)1 |
| 0,58 | delta | Id, | CH3 | (33)] |
| 0,66 | delta | (d | CH3 | (31) |
| 0,95 | delta | (c. | CH3 | (32)] |
| 1,80 | delta | (c. | CH3 | (13)] |
| 2,06 | delta | к | CH3 | (36)] |
| 2,11 | delta | (?. | CH3 | (30)] |
| 2,23 | delta | [β. | CH. | (144) |
| 3,04 | delta | ι·. | 0CH3], | |
| 3,.43 | delta | [s. | NCH3], |
MS:
3,77 delta [bd, H(27)J ,
4,95 delta Idd, H(25)J ,
5,14 delta [dd, H(28)j ,
5,74 delta ^, H(19)j ,
6,26 delta Ď, H(29)J ,
6,34 delta [d, H( 17)J ,
6,59 d«lta [ddd, H<18)J, .
7,1 až 7,5 ddlta [rn, NCC5J,
8,37 telte [s, CH=K-N=CH-Nj,
9,17 delta [s, CH=IUN=<C1-HJ,
12,07, 13,25, 13,78 a 13,87 telte [«, «H, tři ОН(,
856 (M+).
R, = CH 3, R2 = C6( , ’
MS: 862 (M*^
Rf = 0,38 v CH2«.2:MeOH 20:1.
Podobně byly získány následující tátky obecného vzorci I, přičemž zdi jsou specifikovány jenom významy skupin R, a Rgí
R1 = CH3CH3, R2 = CHgCHgOH
R1 = CHgCHj, Rg = CHgCHgOCH-j a
R| a Rg spolu s atomem dusíku, ne který jsou vázány, tvoří 4-substituovanou 1-piperezinylskupinu, kde substituentem v poloze 4 je methylová, isobutytová' a · cykLopentylová skupina.
Účinnost in vitro ri^^c^ový^ s.oučeni.n získnných jako je popsáno v příhatech 1, 2 a 3, byla zkoušena na grarnppziiivních a gramnegaaivních mikroorganismech a proti . Mycobeaterium TibbeculL^sjLs (metodou sériového ředě^).
Výsledky jsou uvedeny v následující*tabulce, kde nové sloučeniny jsou srovnány s rifimpicinem a čista jsou hodnoty р!п1рР1п1^ inhiibičních · (MIC) udaných v/tg/ml.
\ Tabulka
| Mikroorganismy | Příklad 1 | Příklad 2 | Příklad 3 | Rfamppcin |
| K. h pellbmonial | 10 | 20 | 20 | 10 |
| P. vulgaris | 10 | 20 | 1.0 | 10 |
| E. coli B | 10 | 20 | 10 | 10 |
| E. coli gin^ta | 10 | . 20 | 10 | 10 |
| E. u^S^:L ClRi.fR | >200 | 200 | 200 | >200 |
| P. eerbgiesse | 5 | 20 | 10 | 10 |
| S. abortivslquina | 5 | 20 | 10 | 10 |
| S. aurns 209 P | 0,037 | 0,009 | 0,018 | 0,018 |
| S. fo^t^is | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 |
| S. pcoglees | 1,25 | 1,25 | 2,5 | 2,5 |
| S. .^гв | 0,037 | 0,018 | 0,037 | 0,037 |
| S^ureus 209 P | ||||
| Rif R | >200 | >200 | >200 | >200 |
| M. tubercubosis H37Rv | 0,01 | 0,02 | 0,02 | 0,01 |
Claims (4)
- PŘEDMĚT VYNALEZU1· Způsob výroby nových azinori fámy cínů obecného vzorce I kdeY značí atom vodíku nebo acetylovou skupinu,Rj značí bučí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku aR2 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, chloralkylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v kruhu, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v kruhu a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, fenylovou skupinu, nesubstituovanou skupinu se 7 nebo 6 atomy uhlíku nebo atalkylovou skupinu se 7 nebo Θ atomy uhlíku substituovanou jedním atomem halogenu v arylové skupině, neboRj a R2 spolu s atomem dusíku, na kterém jsou vázány, značí nesubstituovaný cyklický < zbytek a 5 až 6 atomy uhlíku nebo substituovaný jednou nebo dvěma methylovými skupinami, nbbo morfolinovou skupinu nebo 4-alkyl-1-piperazinylovou skupinu s alkylem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se 3-hydrazonmethyl-rifamycin SV obecného vzorce III kdeY značí atom vodíku nebo acetylovou skupinu.v přítomnosti terciárního aminu a aprotického rozpouštědla, uvádí do reakce s chloroformiminiumchloridem obecného vzorce IV (IV) kdeR| a R2 mají výše uvedený význam, za teploty v rozmezí od -20 °C do teploty místnosti·
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako terciárního aminu použije triethylaminu·
- 3· Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako aprotické rozpouštědlo použije tetrahydrofuranu a dioxanu·
- 4· Způsob podle bodů 3 a 4, vyznačující se tím, že se jako aprotických rozpouštědel použije methylenchloridu, chloroformu nebo 1,2-dichlorethanu·
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8134549 | 1981-11-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS235972B2 true CS235972B2 (en) | 1985-05-15 |
Family
ID=10525927
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS828107A CS235972B2 (en) | 1981-11-17 | 1982-11-15 | Method of new azinorifamycines production |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4447432A (cs) |
| JP (1) | JPS5892682A (cs) |
| KR (1) | KR880001284B1 (cs) |
| AT (1) | AT376222B (cs) |
| AU (1) | AU553727B2 (cs) |
| BE (1) | BE895020A (cs) |
| CA (1) | CA1205074A (cs) |
| CH (1) | CH657619A5 (cs) |
| CS (1) | CS235972B2 (cs) |
| DE (1) | DE3241764A1 (cs) |
| DK (1) | DK157873C (cs) |
| ES (1) | ES517153A0 (cs) |
| FI (1) | FI73436C (cs) |
| FR (1) | FR2516514A1 (cs) |
| GB (2) | GB2110677B (cs) |
| GR (1) | GR76790B (cs) |
| HK (1) | HK74687A (cs) |
| HU (1) | HU186160B (cs) |
| IE (1) | IE54153B1 (cs) |
| IL (1) | IL67263A (cs) |
| IT (1) | IT1224111B (cs) |
| MX (1) | MX157130A (cs) |
| NL (1) | NL8204330A (cs) |
| NO (1) | NO167290C (cs) |
| NZ (1) | NZ202495A (cs) |
| PH (1) | PH17897A (cs) |
| PT (1) | PT75850A (cs) |
| SE (1) | SE453506B (cs) |
| SG (1) | SG34787G (cs) |
| SU (1) | SU1378783A3 (cs) |
| YU (1) | YU44034B (cs) |
| ZA (1) | ZA828387B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8308166D0 (en) * | 1983-03-24 | 1983-05-05 | Erba Farmitalia | Preparation of azinomethyl-rifamycins |
| IT1201963B (it) * | 1983-03-24 | 1989-02-02 | Prodotti Antibiotici Spa | Derivati delle rifamicine e procedimento per la loro preparazione |
| US4560509A (en) * | 1983-11-16 | 1985-12-24 | Eli Lilly And Company | Antibiotic A39079 factor S-1 |
| GB8408924D0 (en) * | 1984-04-06 | 1984-05-16 | Dobfar Spa | 3-azinomethyl rifamycins |
| US4956373A (en) * | 1989-01-31 | 1990-09-11 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L | Pharmaceutical composition comprising 3-(N-piperidinomethyl-azino) methylrifamycin S as active ingredient |
| JPH02215716A (ja) * | 1989-02-08 | 1990-08-28 | Farmitalia Carlo Erba Spa | ３―（ｎ―ピペリジノメチル―アジノ）メチルリファマイシンｓを活性成分として含有する薬剤組成物 |
| JP3202960B2 (ja) * | 1998-02-17 | 2001-08-27 | 大塚化学株式会社 | ハロゲン化剤及び水酸基のハロゲン化方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR208F (cs) * | 1964-07-31 | |||
| GB1336399A (en) * | 1971-06-24 | 1973-11-07 | Lepetit Spa | 3-formylrifamycin sv derivatives |
| BE794298A (fr) * | 1972-01-19 | 1973-05-16 | Lepetit Spa | Derives d'imidazole de rifamycine et leur preparation |
| AR205434A1 (es) * | 1972-03-27 | 1976-05-07 | Lepetit Spa | Proceso para la preparacion de 3-acilhidrazonometil rifamicinas sv |
| CH605974A5 (en) * | 1973-09-28 | 1978-10-13 | Ciba Geigy Ag | 3-(4-Substd.-1-piperazinyl) rifamycin S and SV derivs |
| JPS5128640A (cs) * | 1974-09-03 | 1976-03-11 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | |
| GB1478563A (en) * | 1975-03-05 | 1977-07-06 | Lepetit Spa | Rifamycin derivatives |
| IT1135270B (it) * | 1980-04-12 | 1986-08-20 | Erba Farmitalia | 3-amidino-ansamicine |
-
1982
- 1982-09-29 US US06/427,467 patent/US4447432A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-11-05 ES ES517153A patent/ES517153A0/es active Granted
- 1982-11-09 NL NL8204330A patent/NL8204330A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-11-11 DE DE19823241764 patent/DE3241764A1/de active Granted
- 1982-11-12 FI FI823902A patent/FI73436C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-12 AU AU90413/82A patent/AU553727B2/en not_active Ceased
- 1982-11-12 CA CA000415479A patent/CA1205074A/en not_active Expired
- 1982-11-12 SU SU823511202A patent/SU1378783A3/ru active
- 1982-11-12 IT IT24224/82A patent/IT1224111B/it active
- 1982-11-12 MX MX195153A patent/MX157130A/es unknown
- 1982-11-15 IL IL67263A patent/IL67263A/xx unknown
- 1982-11-15 ZA ZA828387A patent/ZA828387B/xx unknown
- 1982-11-15 FR FR8219046A patent/FR2516514A1/fr active Granted
- 1982-11-15 AT AT0414982A patent/AT376222B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-15 GB GB08232608A patent/GB2110677B/en not_active Expired
- 1982-11-15 SE SE8206499A patent/SE453506B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-11-15 GR GR69817A patent/GR76790B/el unknown
- 1982-11-15 CH CH6643/82A patent/CH657619A5/it not_active IP Right Cessation
- 1982-11-15 NO NO823812A patent/NO167290C/no unknown
- 1982-11-15 NZ NZ202495A patent/NZ202495A/en unknown
- 1982-11-15 IE IE2725/82A patent/IE54153B1/en unknown
- 1982-11-15 PH PH28138A patent/PH17897A/en unknown
- 1982-11-15 YU YU2554/82A patent/YU44034B/xx unknown
- 1982-11-15 PT PT75851A patent/PT75850A/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-11-15 DK DK507282A patent/DK157873C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-11-15 JP JP57199147A patent/JPS5892682A/ja active Granted
- 1982-11-15 GB GB08232609A patent/GB2119365B/en not_active Expired
- 1982-11-15 CS CS828107A patent/CS235972B2/cs unknown
- 1982-11-16 KR KR8205164A patent/KR880001284B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1982-11-16 HU HU823673A patent/HU186160B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-11-16 BE BE0/209480A patent/BE895020A/fr not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-04-14 SG SG347/87A patent/SG34787G/en unknown
- 1987-10-15 HK HK746/87A patent/HK74687A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5807847A (en) | Nitrate esters | |
| US4382892A (en) | Benzoxazine derivatives | |
| EP0116208B1 (en) | Mitomycin analogues | |
| GB2079270A (en) | Imidazo-rifamycin derivatives | |
| HU198054B (en) | Process for producing rapqmycin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| SU731900A3 (ru) | Способ получени производных винбластина | |
| US4268676A (en) | Mitomycin analogs | |
| IE42998B1 (en) | Rifamycin compounds | |
| US4075339A (en) | Biologically active compounds | |
| Adamovics et al. | Prodrug analogs of the antitumor alkaloid camptothecin | |
| AU612714B2 (en) | Disulfur analogs of ll-e33288 antitumor agents | |
| CS235972B2 (en) | Method of new azinorifamycines production | |
| US4327096A (en) | 3-Amidino ansamycins | |
| EP0815110B1 (de) | Halogenierte -carbolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung dieser substanzen zur hemmung der atmungskette | |
| CA1285567C (en) | Disulfide derivatives of pyrroloindole | |
| EP0574195B1 (en) | Antitumoral 5,8-dihydrodiazaanthracenes | |
| CA1173030A (en) | Rifamycin derivatives | |
| US4460599A (en) | Mitomycin analogs | |
| EP0031722A1 (en) | Water soluble guanidine derivatives of polyene macrolides and the esters thereof, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| NZ204900A (en) | 1,3-dioxolo(4,5-g)quinolines and pharmaceutical compositions containing such | |
| US4060527A (en) | Pyrido[2,3-c]-acridine-1-hydroxy-2-carboxylic acid derivatives | |
| US5750547A (en) | Certain carbanate anti-cancer agents | |
| GB1603127A (en) | Rifamycin compounds | |
| AU595183B2 (en) | Crystalline form of 7-(dimethylaminomethylene) amino-9a- methoxymitosane | |
| US4590185A (en) | 3-azinomethyl rifamycins |