DK157873B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af azinorifamycin-forbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af azinorifamycin-forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK157873B DK157873B DK507282A DK507282A DK157873B DK 157873 B DK157873 B DK 157873B DK 507282 A DK507282 A DK 507282A DK 507282 A DK507282 A DK 507282A DK 157873 B DK157873 B DK 157873B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- compound
- general formula
- rifamycin
- group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229940109171 rifamycin sv Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004634 hexahydroazepinyl group Chemical group N1(CCCCCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HJYYPODYNSCCOU-ZDHWWVNNSA-N Rifamycin SV Natural products COC1C=COC2(C)Oc3c(C)c(O)c4c(O)c(NC(=O)C(=C/C=C/C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(=O)C)C1C)C)cc(O)c4c3C2=O HJYYPODYNSCCOU-ZDHWWVNNSA-N 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N chembl1332716 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N 0.000 description 10
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BBNQHOMJRFAQBN-UPZFVJMDSA-N 3-formylrifamycin sv Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C(C=O)=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O BBNQHOMJRFAQBN-UPZFVJMDSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLNTWVDSQRNWFU-UHFFFAOYSA-N OOOOOOO Chemical compound OOOOOOO JLNTWVDSQRNWFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CLWWCUPSHIAKNS-PFNOLSFKSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,27,29-pentahydroxy-26-methanehydrazonoyl-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-6,23-dioxo-8,30-dioxa-24-azatetracyclo[23.3.1.14,7.05,28]triaconta-1(29),2,4,9,19,21,25,27-octaen-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c(O)c(C=NN)c(NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C CLWWCUPSHIAKNS-PFNOLSFKSA-N 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N OOOOO Chemical compound OOOOO KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003292 rifamycin Drugs 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULOIAOPTGWSNHU-UHFFFAOYSA-N 2-butyl radical Chemical group C[CH]CC ULOIAOPTGWSNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- DTAFLBZLAZYRDX-UHFFFAOYSA-N OOOOOO Chemical compound OOOOOO DTAFLBZLAZYRDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 125000006355 carbonyl methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 101150035779 cntD gene Proteins 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- -1 potassium ferricyanide Chemical compound 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i
DK 157873 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte azinorifamycin-forbindelser, der har et bredt antibakterielt spektrum.
Fra finsk patentskrift nr. 58 922 og fransk lægemiddel-5 patent 5518-M kendes antibioticumet Rifampicin, og finsk patentskrift nr. 60 392 og tysk patentskrift nr. 2 728 869 angår visse derivater af rifamycin, dog uden at angive farmakologiske data; US patentskrift nr. 3 342 810 angår en gruppe forbindelser, der lå forud for Rifampicin, 10 idet disse dog er svagere virkende antibiotica end Rifam picin. Endelig omtales i finsk patentskrift nr. 54 313 og nr. 59 102 visse farmaceutiske data for rifamycin-forbindelser sammenlignet med Rifampicin, idet sidstnævnte forbindelse dog viste sig kraftigere virkende end de 15 i de finske patentskrifter omhandlede forbindelser.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har overraskende vist sig at være Rifampicin overlegne både med hensyn til antibakteriel virkning, men også med hensyn til farmakologiske egenskaber, 20 idet de omhandlede forbindelser er i besiddelse af en særdeles fordelagtig biologisk halveringstid og en lav toxicitet.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen tilvejebringer således rifamycinforbindelser med den almene formel I
(I)
DK 157873 B
2 ch? h3c\ i i
vnJN OH
OH OH J^V/NVsCH
H3cqx^>
L 0 T I
0--OH
ρρ 0
Cti3 hvori Y betegner en acetylgruppe, betegner enten en lige eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer; betegner en lige eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, en cyclohexyl-, en phenyl- eller benzylgruppe, eller R^ og R£ betegner sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, en morpholinyl-, en piperidinyl, en hexahydro-azepinyl eller en pyrrolidinylgruppe.
De omhandlede rifamycinforbindelser udviser en antibakteriel virkning over for Gram-positive og Gram-negative bakterier og over for Mycobacterium tuberculosis. Forbindelserne med den almene formel I er orange til røde fast stoffer. De er sædvanligvis opløselige i de fleste organiske opløsningsmidler som f.eks. chlorerede opløsningsmidler, i alkohol-estere og aromatiske carbonhydrider.
De omhandlede forbindelser med den almene formel I fremstilles ifølge opfindelsen ved en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved, at man omsætter en 3-hydrazonomethyl-rifamycin SU med den almene formel III
DK 157873B
3 CH CH_ i 3 , 3 H0\ X 1 .,ίΥΥ^Λ
' Ϊ0Ν^ 0H
h30 ch°h r ι^χ°η3 h3c^^>’ mh |j (III) γ o y Y ch=n-mh2
0—"f—v 0H
CH3 O
hvori Y betegner en acetylgruppe, i nærværelse af en tertiær amin og et aprotisk opløsningsmiddel, med et chlorformiminium-chlorid med den almene formel IV
CHCr ' K1\ • -Cl- · .. (IV) hvori R^ og R2 betegner det ovenfor definerede. Denne fremgangsmåde er den omhandlede fremgangsmåde.
Forbindelserne med den almene formel III er omhandlet i USA patentskrift nr. 3 342 810.
Forbindelserne med den almene formel IV er beskrevet i britisk patentskrift nr. 1 293 390.
DK 157873B
4
Den tertiære amin er passende triethylamin. Adskillige aprotiske opløsningsmidler er velegnede, herunder tetra-hydrofuran, dioxan, chlorform, dichlormethan, 1,2-di-chlorethan, benzen eller toluen.
Forbindelserne med den almene formel III kan fremstilles ud fra de tilsvarende forbindelser med den almene formel I ved oxidation med Mn02, kaliumferricyanid eller andre oxiderende midler, der sædvanligvis anvendes indenfor fagområdet.
De omhandlede rifamycinforbindelser kan blandes med et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel til dannelse af et farmaceutisk præparat. Dersom de er alene eller blandet i et sådant præparat, kan de formuleres til administrering på sædvanlig måde i almindelige dosisformer.
Opfindelsen beskrives nærmere i de følgende eksempler, idet PMR-spektrene er målt under anvendelse af TMS som den indre standard. Værdierne for ^ er ppm.
EKSEMPEL 1
3-(N-Piperidinomethyl-azino)methylrifamycin SV
5 g 3-formylrifamycin SV opløstes i 250 ml tetrahydro-furan og dryppedes til en opløsning bestående af 0,35 ml hydrazinhydrat i 50 ml tetrahydrofuran i løbet af 15 minutter under omrøring ved -20°C. Når 3-formylrifamycin SV var opbrugt, hvilket undersøgtes ved hjælp af tyndtlags-chromatografi, tilsattes 2 ml triethylamin, idet temperaturer, holdtes ved -20°C. 5 g chlorpiperidy1formiminiumchlorid tilsattes portionsvis, og blandingen opvarmedes forsigtigt til stuetemperatur under omrøring.
DK 157873 B
5 Φ' 350 ml ethylacetat tilsattes, og den fremkomne opløsning vaskedes med vand. Efter tørring over vandfrit natrium-sulfat afdampedes opløsningsmidlet, og den rå forbindelse udkrystalliseredes med methanol og herefter med acetone.
Der opnåedes 2,3 g af en rød forbindelse med formlen I, hvori Y=C0CH^ og NR^R2=piperidyl.
PMR (CDC13): -0,27 S [d, CH3 (34)]; 0,65S[d, CH3 (33)]; 0,75 S[d, CH-j (31) ] ; 0,99 S Cd, CH3 (32)]; 1,656 [s, CH„^H2 ]; 1,796 [s, CH, (13)]; 2,066 Ls, CH7 (36)]; 2,105 [sf CH3 (30)]; 2,236 [s, CH3 (14)]; 3,O46[s, CH3 (37)]; 7,73 og 9,03 6 [2 s, -CH = N-N = CH-NC ]; 11,936 o
II
[s, -NH-C-]; 13,27 og 13,87 6 [s, 0H-C(1), 0H-C(8), 0H-C(4)].
MS: 834 (M+) EKSEMPEL 2 3-(N-morpholinomethyl-azino)methylrifamycin_S\/
Idet der arbejdedes som beskrevet i eksempel 1 omsattes 3-formy1-rifamycin SV med chloromorpholinoformiminium-chlorid, hvorved forbindelsen med formlen I opnåedes, hvori Y = C0CH3 og NR^R^morpholino.
PMR (CDC13): -0,28 S [d, CH3 (34)]; 0,656 [d, CH3 (33)]; 0,76 S Cd, CH3 (31)], 0,99 6[d, CH3 (32)]; 1,796 [s, CH3 (13)]; 2,06 6[s, CH3 (36)]; 2,106 [s, CH3 (30)]; 2,23 6 [s, CH3 (14)]; 3,04 £[s, CH, (37)]; 3,46 6 [m, -N ];3,7l6[m, (K^, _ ]; > \q-| _ 7,75 og 9,03 6[2s, -CH=N-N=CH-N^J 11,996 [s, -NH-8-]; 13,24, 13,69 og 13,83 S [3s, 0H-C(1), 0H-C(4), 0H-C(8)].
MS: 836 (M+)· Smeltepunkt 265°C (dekomp.)
DK 157873 B
6 EKSEMPEL 3
3-(N-dimethylaminomethyl-azino)methylrifamycin_SV
Idet der arbejdedes som beskrevet i eksempel 1 omsattes 3-formyl-rifamycin SV med chlordimethylformiminiumchlorid, hvorved der opnåedes en forbindelse med formlen I, hvori Y=C0CH3 og R1=R2=CH3.
PMR (CDC13) -0,26$ [d, CH3 (34)]; 0,686 [d, CH3 (33)]; 0,77$[d, CH3 (31)]; 1,04 S [d, CH3 (32)]; 1,856 [s, CH3 (13)]; 2,10$[s, CH3 (36)]; 2,17^ [s, CH3 (30)]; 2,27$ [s, CH3 (14)]; 3,03$ [s, m5>N-]; 3,09$ [s, CH3 (37)]; 7,77 og ^,05 $[2s, -CH = N-N = CH-N<: ]; 11,96$ [s, -NH-fc-]; 13,29 og 13,92 6 [0H-C (1), 0H-C(8), 0H-C(4)].
MS: 794 (M+). Smeltepunkt 268°C (dekomp.) EKSEMPEL 4 .^li!)!l!25x?!2ydroazepinmethyl-azino2methylri f amycin_S\/
3 g 3-formylrifamycin SV opløstes i 50 ml dichlorethan og dryppedes til en opløsning bestående af 0,2 ml hydrazin-hydrat i 25 ml dichlorethan i løbet af 15 minutter under omrøring ved -20 °C. Efter 15 minutters forløb lod man den fremstillede opløsning af 3-hydrazonomethylrifamycin SV
stige til 5 °C,og 1,2 ml triethylamin og herefter 3 g chlor-hexahydroazepinylformiminiumchlorid tilsattes. Blandingen omrørtes 15 minutter, hvorefter der fortyndedes med 100 ml dichlorethan og vaskedes med vand.
Efter tørring over vandfrit natriumsulfat afdampedes opløsningsmidlet, og den rå forbindelse rensedes ved søjlechroma-
DK 157873 B
7 tografi på silicagel under anvendelse af .ethy lacetat-methanol som elueringsmidler. Den rene forbindelse udkrystalliseredes med acetone.
Der opnåedes 0,70 g af en rød forbindelse med den almene formel I, hvori Y=C0CH3 og NR^R^hexahydroazepiny1.
MS: 848 (M+). Smeltepunkt 258-260°C (dekomp.) EKSEMPEL 3
^[Nldi-QiPEopylaminomethyl-azin^methylrifamycin SV
En opløsning af 3 g 3-formylrifamycin SV i tetrahydrofuran (150 ml) sattes til 0,2 ml hydrazinhydrat opløst i tgtra-hydrafuran (50 ml) afkølet' ved -20 °C. Efter 15 minutters forløb lod man den fremstillede opløsning af 3-hydrazono-methyl-rifamycin SV stige til 0 °C, der tilsattes 1,2 ml triethylamin og herefter 3 g chlor-di-n-propylforminium-chlorid.
Efter 15 minutters forløb fortyndedes reaktionsblandingen med 200 ml ethylacetat, der vaskedes med 3?ί vandig opløsning af natriumbicarbonat og herefter med vand. Den organiske fase tørredes over vandfrit natriumsulfat, opløsningen koncentreredes og fortyndedes herefter med petroleums-ether. Der opnåedes 0,8 g af en rød forbindelse med den almene formel I, hvori Y = C0CH^, og R1 = R2 = nC-?H7.
PMR (CDC13): -0,25 6 [d, CH3(34)]; 0,59 <S[d, CH3(33)]; 0,73 6 [d, CH3(31) ] ; 0,98 <$[d, CH3(32)]j 1,5-1,66 [m, N(CH2CH2CH3)2] 1,78 6 [s, CH3 (13)]; 2,05 6 [s, CH3 (36)]; 2,09 6 [s, CH3(30)];
DK 157873 B
8 2,216 [s, CH3(14)]; 3,046 [s, OCHj]; 4,916' [d, H (25)]; 5,086'[dd, H (28)]; 5,80 6[dd, H (19)]; 6,1-6,86 [m, H(17), H(18), H(29)]; 7,786 [s, CH=N-N=CH-N); 9,00 6 [s, CH=N-N=CH-N]; 12,03 og 13,40 6 (s, OH og NH).
MS: 850 (M+). Smeltepunkt 173-175°C.
EKSEMPEL 6-
)methylrifamycin SV
Idet der .arbejdedes som beskrevet i eksempel 5 omsattes 3-formyl-rifamycin SV hydrazon -med chlormethyl-n-butyl-formiminiumchlorid, hvorved der opnåedes en forbindelse med formlen I, hvori Y=C0CH3, R^=CH3, og F^n-C^H^.
PMR (CDClj): -0,23 6[d, CH3(34)]j 0,64 S[d, CH3(33)]; 0,73 S[d, CHj(31)]; 0,98$ [d, CH3 (32)]; 1,44 S [m,N-CH2CH2CH3]; 1,77 i [s, CH3 (13)]; 2,04$ [s, CH3 (36)]; 2,07S[s, CH3 (30)]; 2,14$ [s, CH3 (14)]; 2,93 $ [s, (N-CH3)]; 3,04 S [s, 0CH3]; 4,7-5,2 S[m, H (25), H(28)]; 5,5-6,6 6 [m, H(17), H(18), H(29j; 7,786 [s, CH=N-N=CH-N]; 9,01 6 [s, CH=N-N=CH-N]; 12,03 6 [s, NH].
MS: 838 (M+). Smeltepunkt 218-220°C (dekomp.) EKSEMPEL 7:
^-(N-di-sec^^-butylaminomethyl-azino )methylrifamycin SV
Idet der arbejdedes som beskrevet i eksempel 5 omsattes 3-formylrifamycin SV hydrazon med chlor-di-sec-butyl-
DK 157873 B
9 formiminiumchlorid, hvorved der opnåedes en forbindelse med formel I, hvori Y=C0CH3, R1=R2=sec-C4H9.
PMR (CDClj) : -0,25$ [ d, CH3(34) ]; 0,64$ [d, CH3(33) ]; 0,75¾ [d, CH3 (31)]; 1,01$ [d, CH3 (32)]; 1,21 S tbd, NCHCHj]; '1,55 S [t, CH2CH3]j I, 78 S [s, CH3(13) ] ; 2,05¾ [s, CH3(36)3; 2,09 S [s, CH3 (30)3; 2,22¾ [s, CH3 (14)]; 3,03 S [s, 0CH3 ]; 4,20$[m, (N-CH-) ]; 4,91 S [d, H(25)]; 5,10 S [dd, H(28) ]; 5,38$ [dd, H (19)]; 6,1-6,8 ί[m, H(17), H(18), H(29) ]; 7,89 S[s, CH=N-N=CH-N]; 8,99 6 [s, CH=N-N=CH-N]; II, 90; 13,25; 13,82 og 14,01 [s, NH, tre OH].
MS: 878 (M+) .Smeltepunkt 177-180°C.
EKSEMPEL 8
3-(N-methyl-benzylaminomethyl-azino)methylrifamycin_SV
Idet der arbejdedes som beskrevet i eksempel 5. omsattes 3-formylrifamycin SV hydrazon med chlormethylbenzylformiminiumchlorid , hvorved der opnåedes en forbindelse, hvori Y = C0CH3, R1=CH;j, og R£= CH^H^ PMR (CDC13): -0,23 $ [d, CH3(34) ]; 0,64$ [d, CH3(33)]; 0,72 $ [d, CH3 (31) ]; 0,96$ [d , CH3 ( 32) ]; 1,77 $[s, CH3(13) ]; 2,04 8 [s, CH3(36)]; 2,11 $[s, CH3 (14)]; 2,90$[s, NCHj]; 3,02$ [s, 0 C H 3 ]; 4,39 étbs, CH2C6H5 ]; 4,7-5,2$ [m, H (25 ) , H (28 ) ]; 5,5-6,7<S[m, H(17), H(18), H(29 ]; 7,31 6 [m, C^]; 7,94$ [s, CH = N-N = CH-N ]; 9,03$ [s, CH=N-N=CH-N]; 12,13$ [s, NH].
MS: 870 (M+).
DK 157873 B
10 EKSEMPEL 9 .
En opløsning af 3 g 3-formyl-rifamycin SU i tetrahydro-furan (150 ml) sattes til 0,2 ml hydrazinhydrat opløst 5 i tetrahydrofuran (50 ml) afkølet ved -20 °C. Efter 15 minutters forløb lod man den fremstillede opløsning af 3-hydrazonomethyl-rifamycin SU stige til 0 °C, og der tilsattes 3 g chlordi'etfiylformiminiumchlorid og _3 ml triethylamin, og i løbet af 15- minutter var omsætningen lø afsluttet. øer tilsattes 300 ml ethylacetat, den fremstillede opløsning vaskedes med fortyndet eddikesyre og med vand, hvorefter den organiske fase tørredes over vand-frit natriumsulfat. Opløsningsmidlerne afdampedes, remanensen udkrystalliseredes med ethanol og herefter med 15 acetone. Der opnåedes 1,5 g af en rød forbindelse med den almene formel I, hvori Y = C0CH^, ^ι = ^2 = ^2^3 · PMR (CDC13); -0,23 bid, CH3 (34) ]; 0,66b [d, CH3 (33 ) ]; 0,74 S [d, CH3(31) ]; 0,99 5 [d, CH3(32)3; 20 1,21 S [t, NCH2CH3J; 1,79 5 [s, CH3(13)3; 2,06b’ [s, CH3 (36) ] ; 2,105 [s, CH3(30)]; 2,23 S [s, CH3(14)]; 3,04b [s, 0CH3]; 3,405 [m, NCH2CH3]; 4,91 b[d, H(25)]; 5,17S [m, H(28) ]; 5m84S[dd, H (19)]; 6,1-6,65 25 [m, H(29 ) , H(17), H(18) 3 5 7,77 5 [s, CH = N-N = CH-N] 9,05 S [s,CH = N-N = CHtN]; 11,95; 11,95; 13,26; 13,80 og 13,89 [s, NH, tre OH].
MS: 822 (M+). Smeltepunkt 255°C (dekomp.) EKSEMPEL 10
30 3-^N-pyrrolidinomethyl-azino)methylrifamycin_5U
Idet der arbejdedes som beskrevet i eksempel 9 omsattes 11
; DK 157873 B
r 3-hydrazonomethyl-rifamycin SV med chlorpyrrolidinoformi-miniumchlorid, hvorved der opnåedes en forbindelse med formlen I, hvori Y=C0CH^, NR-^R2 = pyrrolidino.
PMR (CDC13): 5 -0,27 S [d, CH3(34)]; 0,66$ [d, CH3(33)3; 0,745 [d, CH3 ( 31) ] ; 0,99£[d, CH3(32)]j I, 79fi[s, CH3(13)]; l,96S[m, N(-CH2-CH2-)]; 2.06 <S [s, CH3(36) 3 5 2,10$ [s, CH3 (30 ) ] ; 2,235 [s, C H 3 (14 J ]; 3,045 [s, OCHj]; 10 3,45 S [m, N(CH2CH2)23; 4,90 S [d, H(25 ) ]; 5.07 S [dd, H(28)]; 5,82 S [dd, H(19)]; 6.1- 6,7 § [m, H(17), H(18), H(29) ]; 7,950 ta, CH = N-N = CH-NJ; 9,08 S [s, CH = N-N = CH-N]; II, 94; 13,44 og 13,86 £[s, NH, tre OH] 15 MS: 820 (M+) · Smeltepunkt 260°C (dekomp.)
Analogt hermed fremstilledes følgende forbindelser med formlen I, hvori YrCOC'H^, og R^ og R2 har de nedenfor anførte betydninger.
R i = R 2 = i 0 3 H 7 20 PMR (CDC13): -0,285 [d, CH3 (34)3; 0,660 [d , CHj ('33 ) 3 ; 0,76 S [d, CH3(31)3; 0,98$[d, CH3(32) ] ; 1.2- 1,3 S [m,NCTT^jj3 3? 1,78 S [s, CH3(13) 3; 2,065 [s, CH3(36 ) 3; 2,115 [s, CH3(30)]j 25 2,22 S [s, CH3 (14) 3; 3,035 [s, 0CH3 3; 3,45 5 tbd, H(21) 3; 3,72 S [bd, H(27)3; 4,57 5 [m, NCH^[]3 ].; 4,91 S [d, H(25)]; 5,10 g [dd, H(28)3; 5,89 S [dd, H (19)3; 6,28 S [d, H (29)3; 6,37 S [d, H(17)J; 30 6,55 S [m, H(18) 3; 6,89 g [s, CH=N-N=CH-N3; 9,02 S [s, CH=N=CH-N3; 11,92; 13,28; 13,95 og 14,06 5 [s, NH, tre OH].
DK 157873 B
12 MS: 850 (M+)
Rl=R2=nC4H9 PMR (CDC13): -0,25 S [d, CH3(34)]j 0,66 S [d, CH3(33)]; 5 0,74 6 [d, CH3(31) ]; 1,00 8 [d, CH3(32)]; 1,3-1,5 b [m, N(CH2CH2CH2CH3)2]} I, 796 [s, CH3(13) ]; 2,07 S [s, CH3(36)]; 2,11 £[s, CH3(30)]; 2,248 [s, CH3(14)]; 3,05 S [s, 0 C H 3 ]; 4,91 & [d, H(25)]; 10 5,08 [dd, H (28 ) ] ; 5,826 [dd, H (19 ) ] ; 6,1-6,8 S [m, H(17), H(18), H(29)]; 7,776 [s, CH = N-N = CH-N] ; 9,03 S [s, CH=N-N=CH-N]; II, 97; 13,28; 13,81 og 13,938 [s, NH, tre OH].
MS: 878 (M+) . Smeltepunkt 168-170°C.
15 R1=CH3, R2=c0h5 PMR (CDC13): -0,28 S [d , CH3(34)3; 0,58 g [d, CH3(33) ]; 0,66 <S [d , CH3(31) ] ; 0,958 [d, CH3 (32) ] ; 1,806 [s, CH3(13 ) ] ; 2,06g[s, CH3(36)]; 20 2,116 [s, CH3(30)]; 2,23 g[s, CH3(14)]; 3,04 8 [s, 0CH3]; 3,43 [s, NCHj]; 3,778 [bd, H ( 27 ) ] ; 4,958 [bd, H(25) ] ; 5,14 £ [dd, H (28)]; 5,748 [dd, H(19)]; 6,266 [d, H (29) ] ; 6,346 [d, H (17 ) ] ; 25 6,59 b [bdd, H (18) ] ; 7,1-7,5 S [m, NC^]; 8,37 S [s, CH = N-N = CH-N] ; 9,17 g [s, CH=N-N=CH-N]; 12,07; 13,25; 13,78 og 13,87$ [s, NH, tre OH].
MS: 856 (M+) . Smeltepunkt 170°C (dekomp.) R1 = CH3 , R2--C6Hn 30 MS=862 (M+)
Rf= 0,38 i CH2Cl2:Me0H 20:1 Smeltepunkt 227-231°C (dekomp.)
DK 157873 B
13
Forbindelserne ifølge opfindelsen udviste meget lav toxicitet i forhold til Rifampicin. LD^g for forbindelsen fra eksempel 1 viste sig ved administrering til mus at være LD^g>5000 mg/kg (peroralt), medens LD5g tor 5 sammenlignings forbindeisen Rifampicin var 885 mg/kg.
Forbindelsen fra eksempel 1 blev yderligere undersøgt for den terapeutiske virkning over for Mycobacterium tuberculosis H37R i mus inficeret hermed, idet den v blev sammenlignet med Rifampicins virkning. Af tabel 10 1 nedenfor fremgår det, at forbindelsen fra eksempel 1 er ca. 14 gange mere effektiv end Rifampicin, og at forbindelsen stadig er terapeutisk virksom, selv når der administreres en gang hver tredie uge.
t
DK 157873 B
14 >
1 -H
T3 I _p 0 i ø f= ! .—i CO æ vo ΙΛ LT\ I 3 -H ·> * CO I ECO CTiCMr^VOCMlAini''
3 I 3 o i—i CM CM (A CM
E I ^ TJ ι-l >H
I /\ ø i ^~Ί -o i cni ø i i ø
P I \l -H
0 I DU 0 o i ei o
•Η I —I "O
(4- I O CJl c I li> ·Η O-^f'^CIAtAiACD'—1 •Η I Ql <—i
I Lull Dl O CM CM ΙΆ <f CM IA lA
+J I CO Ή
i—I I Q A
CD I
-P 1
C I
Dl E I i—I P
•Η I CO (D
P I -P CO
0 ICO OcACACMlAOiAA
Q. I C “O i-l i-C CM CM
CO I
ω i i i co ή i cn I c
(Η I *H
I i—l rH I TI
0 I C -P
o. i ro p £= I _c CO ΙΆΙΆΙΆΙΆΟΙΆΓΆΟ
0 I 0 -P iH i-H
0 I CD CD + + + + ++ + +
0 I
øl Dl CD 0 0
Lh i 0 Dl Dl Dl
Cl— I -DODO
I 0 0 0 0 C || . Dl · · Dl · Ol O! 0 l-H ΓΛΟΟΜΙΛΟΙΆΟΟ
0 I C
i—I i ·Η pppppppp 0 IE 00000000 "D IX) >>>>>>>> c lø r x r r xr ^ -c •Η I Ol
I i—l C ØØ-ØØØØPP
C_j I 0 ·Η ·Η ·Η Ή ·Η Ή *Η 0 0 Ο I FH Ρη 00000000 C|— ΙΟ0 οοοοοοοο | Ρ Ρ Τ) Ό Ό Ό ΌΌ Ό Ό
Cl- I 0 -Ρ 0 i Q_ 0 i—|ι—ΙιΗι—Ιι—ΙΉΙΛ1Α σι ι c ι
•Η 0 I
C -Η I
0 I Ρ Ο I
•Η ι-l I 0
3= Ο I 0 rH C
ο ι ιη η ·ρ . Ρ I 0 Ρ Η Ο !—I 0 I Ό t|_ 0 ·Η χ) ι c α. α.
Η Ο I ·Ρ · ε Β 0 -Ρ I .Ο X) 0 0 _Q I Ρ Ρ 0 <*- 0- ΙΟ Ο -Η 1— S I L_ Li_ CD I I I I CE: I 1
DK 157873B
15
Virkningen in vitro af de omhandlede rifamycinforbindelser afprøvedes over for visse Gram-positive og Gramnegative mikroorganismer og over for Mycobacterium tuberculosis (rækkefortyndingsmetoden).
5 Resultaterne er angivet nedenfor i følgende tabel 2, hvori de omhandlede forbindelser er sammenlignet med Rifampicin og tallene er værdierne for de minimumhæmmende koncentrationer (MIC) angivet i mcg/ml.
5 DK 157873B
o
•H
CL
B 00 Γ" co i—i p^\ —i L_ O O so LA O O O 1—1 •H OOOOOOO · Λ N o ·> *
OC i—ir-Ci-ir—iCMl—1<—lOOCMOCMO 'O
A Λ_
00 ΙΑ O
oo <r o p . i—i 1Λ O N ί ω
tn O O SO CM G 1 O E
j* o o o o o o o · - »o » o- ·π
LJ N N N CM CM i—1 i—! O O Ο N O N JJ
A __? r- a~ p ΙΛ ΙΛ (Λ -J ω
• CO O CM O O E
CO OOOOOOO O- «» O · <Γ ·Η
N N N N N r(i—ICOi-fiHCOi—lO CM -P
LJ Λ Λ A 1
O
SO O f-ι . 00 ΙΛ CO N <r tu co o <—( so cm <—t i o ε v o O O O O O *,·*·.·» O ·> CO ·Η bJ i—li—li—Ir-ICMi—1 LA O O >—I O CM O ι—14-) A A ?_
CM
la CM Os O f-<
. □ ΙΛ CO CM [A tU
to o o cm la o o IE
jx co ο co o o o o ~ ~ - o ~ <t-h
LlJ N N r11—ICMi—11—I O'—I CM O CM O CM 40 *> l ia co a- p
. r-i CA CM tD
cn CO O so LA O O O E
OC OOOOOOO ~ - O - ·Η
LJ CM i—[ i—1 i—I CM i—! i—i O O CM O CM CO -L-J
CM Λ I
_J _ _ ____— LJ —— -- " ao C CM Os 00 f-i
. O LA i—[ CM CU
CO O O SO CM O O O E
V OOOOOOO ·*«*·*·* O »i -H
LJ CM N CM EM CMCMCM O O1—IOCMO IA4J
A_l o p r—) I— A- CM 0
. CA LA ΙΑ ι—I I E
tn O O SO CM O O O OS -H
JbCOOOOO O ~ H JJ
LJ r-C i—li-li—ICMLALAOOr-iaCMO ^ A Λ > 'rt» u_ tr cm , HA' 00 (A ΓΗ m CO X X "i co cc c a. a_ t— ^ cn 4J <*- -π cn ’g tn
ε 4J ·Η 3 Os ·Η X ±T O
cntD øcccocro os co -h •m co c co o cm cn co o o -uro p c-Htn *h i—c o o -hcu cm i i cn o.
CO C -H CO O' C_) C _Q COf—IC 3 OP
oioP ·η ·ρ 3 co cd co cn o c cd o t_, Eco-H-H-pcn-uoocncDOP •h-u'w ^ O 3 CO i—!i—i 1—l 3 P PØOJJCDØ pU-fC\ O cn I—ί o O OPO 3 O >» 3 P -Q O CD O'
p C3 0 0 O 05 -O CO^c— O-i—133 > 5'E
Q. 3=> COCO CO-Ur-ICnD
............... CO 3 -H O
21 ν£ο_ωυυα_οσοοηοΓ)(Λ(Λ2: x E p —i
17 DK 157873 B
c Ή
O
•H
Q. 00
£ i—I IA
m O O NO A O O >~l lt_ 0000000 ^^^^0 O Ή • Η I—li-Hi—li—ICMfHr-iOOCMOCM *>
Cd O VO
i—I
- rH CO
q ΓΛΠΙ A A O
h i \c d- a cm r-i
• CJO CO O CM A O I O
CO II II O o o o o o o · ~ ~ o ~
_y r-1 CM i—i CM i—I i—I CM CM i—I O i—I CM O CM O
Ld o: o:
II
CM
cd ·> O O o
o IA O O ON A O
i—I O! CM CM IA r^CMCM
. C_) A I I O O CO O I O
co ii z: ooooooo»·' »-o ·-
ri NO CMCMCMCMCMCMCMOO IOCM O
UJ cc u
JC
^ IA
-P Cd CO ^
CO O II On CO O
_p ι-l CM CO i—I CM rH
Cd CO O NO A O I O
o CO II O O O O O O ~ O ·*
f| v i—i cm CM i—I r—i CM CM lA CO ^0 CM CO CM CO
w Ld Cd CM _______—-------- ' "
_l ON
u x ao · r e£ o I— c o o o o ii o o o ao co i—i CM CM CM CM i—I I—I <f • er oioioi o a o o co II O O O O O O O - - O - o *
.N*; ,—I CMCMCMCMCMCMt—lOCMCMOr-1 O
Ld Cd
O
i—I A A
. <t· <· —I
co o o o o _y O O NO A O O -
Ld OOOOOO - ~ ~ " <N O
i—|i—|i—li—ICMi—IAOOCMO
A A O E
ON <t <r CM ·Η
. O A O I CN -P
CO O O NO CM O O O
_y OOOOO ~ ~ ~ * CM CM-
Ld ,—I ,—i .—il—I CVI A A O O I-I O_ o _'-I______ -- ro ή i c ce ω ro ·η o. p
0 DQCD Q- CO -P CO
E -P li- CD CT ΟΝ Ή TO CO o co ro a> ·η cd cd o on co ·η -h • H -HCO C DC O O CM CO CO o o ococ u
ø C Ή ·Η C JO -HØ CM Η ΙΟ O Ή CL
ro OLjCOCJIi—L-H-riCOi—IC O O E E
øi eco cdco-pocoocoroo c ~o cn fj dcji-h-h cpcDOcncuoid ·η ·η ro c*- oc o 01—11—I r-l -H f-ι O P 0 O -P 0 0 t-t ro\
O COOOi-løX'OO^OC-iJO? 0 CM P CD
u a_>aooroxoco«-Q.i-ic30ce >\øcde v ø ro -p r-~ <—i*—i -p c ,H a ro x ci- ή o
20 NjCCLLdldldCLOOCnUOCn 0 CO Σ X OC I— ØM ' I
Claims (1)
1 II \ °^XXi^JXX|/^NC.F.=K-ii=CH-i«.R2 . ........ °—-^ OH CH3 0 hvori Y betegner en acetylgruppe; R^ betegner en lige eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, og R£ betegner en lige eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, en cyclohexyl, en phenyl eller benzylgruppe, eller R^ og R^ betegner, sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet en morpholinyl-, en piperidiny1-, en hexahydro-azepinyl- eller en pyrrolidinylgruppe, kendetegnet ved, at en 3-hydrazonomethyl-rifamycin SV med den almene formel III Ψζ rrf3 DK 157873 B Η3°\ OH n t YQ^-f OH OH CH3 ρ^λ^μ I (III) /r x^/\^N;h=n-nh r 0 i o—0H CH O . 3 hvori Y betegner det ovenfoB definerede, i nærværelse af en tertiær amin og et aprotisk opløsningsmiddel ved en temperatur fra 0° C til stuetemperatur omsættes med ringe overskud af et chlorformiminiumchlorid med den almene formel IV CHC1 • a, I av) ^ H+ Cl" a2^ hvori R ^ og R ^ betegner det ovenfor definerede, hvorefter den fremstillede forbindelse med formlen I isoleres og renses på i og for sig kendt måde.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8134549 | 1981-11-17 | ||
| GB8134549 | 1981-11-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK507282A DK507282A (da) | 1983-05-18 |
| DK157873B true DK157873B (da) | 1990-02-26 |
| DK157873C DK157873C (da) | 1990-08-06 |
Family
ID=10525927
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK507282A DK157873C (da) | 1981-11-17 | 1982-11-15 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af azinorifamycin-forbindelser |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4447432A (da) |
| JP (1) | JPS5892682A (da) |
| KR (1) | KR880001284B1 (da) |
| AT (1) | AT376222B (da) |
| AU (1) | AU553727B2 (da) |
| BE (1) | BE895020A (da) |
| CA (1) | CA1205074A (da) |
| CH (1) | CH657619A5 (da) |
| CS (1) | CS235972B2 (da) |
| DE (1) | DE3241764A1 (da) |
| DK (1) | DK157873C (da) |
| ES (1) | ES517153A0 (da) |
| FI (1) | FI73436C (da) |
| FR (1) | FR2516514A1 (da) |
| GB (2) | GB2119365B (da) |
| GR (1) | GR76790B (da) |
| HK (1) | HK74687A (da) |
| HU (1) | HU186160B (da) |
| IE (1) | IE54153B1 (da) |
| IL (1) | IL67263A (da) |
| IT (1) | IT1224111B (da) |
| MX (1) | MX157130A (da) |
| NL (1) | NL8204330A (da) |
| NO (1) | NO167290C (da) |
| NZ (1) | NZ202495A (da) |
| PH (1) | PH17897A (da) |
| PT (1) | PT75850A (da) |
| SE (1) | SE453506B (da) |
| SG (1) | SG34787G (da) |
| SU (1) | SU1378783A3 (da) |
| YU (1) | YU44034B (da) |
| ZA (1) | ZA828387B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8308166D0 (en) * | 1983-03-24 | 1983-05-05 | Erba Farmitalia | Preparation of azinomethyl-rifamycins |
| IT1201963B (it) * | 1983-03-24 | 1989-02-02 | Prodotti Antibiotici Spa | Derivati delle rifamicine e procedimento per la loro preparazione |
| US4560509A (en) * | 1983-11-16 | 1985-12-24 | Eli Lilly And Company | Antibiotic A39079 factor S-1 |
| GB8408924D0 (en) * | 1984-04-06 | 1984-05-16 | Dobfar Spa | 3-azinomethyl rifamycins |
| US4956373A (en) * | 1989-01-31 | 1990-09-11 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L | Pharmaceutical composition comprising 3-(N-piperidinomethyl-azino) methylrifamycin S as active ingredient |
| JPH02215716A (ja) * | 1989-02-08 | 1990-08-28 | Farmitalia Carlo Erba Spa | ３―（ｎ―ピペリジノメチル―アジノ）メチルリファマイシンｓを活性成分として含有する薬剤組成物 |
| JP3202960B2 (ja) | 1998-02-17 | 2001-08-27 | 大塚化学株式会社 | ハロゲン化剤及び水酸基のハロゲン化方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR208F (da) * | 1964-07-31 | |||
| GB1336399A (en) * | 1971-06-24 | 1973-11-07 | Lepetit Spa | 3-formylrifamycin sv derivatives |
| BE794298A (fr) * | 1972-01-19 | 1973-05-16 | Lepetit Spa | Derives d'imidazole de rifamycine et leur preparation |
| AR205434A1 (es) * | 1972-03-27 | 1976-05-07 | Lepetit Spa | Proceso para la preparacion de 3-acilhidrazonometil rifamicinas sv |
| CH605974A5 (en) * | 1973-09-28 | 1978-10-13 | Ciba Geigy Ag | 3-(4-Substd.-1-piperazinyl) rifamycin S and SV derivs |
| JPS5128640A (da) * | 1974-09-03 | 1976-03-11 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | |
| GB1478563A (en) * | 1975-03-05 | 1977-07-06 | Lepetit Spa | Rifamycin derivatives |
| IT1135270B (it) * | 1980-04-12 | 1986-08-20 | Erba Farmitalia | 3-amidino-ansamicine |
-
1982
- 1982-09-29 US US06/427,467 patent/US4447432A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-11-05 ES ES517153A patent/ES517153A0/es active Granted
- 1982-11-09 NL NL8204330A patent/NL8204330A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-11-11 DE DE19823241764 patent/DE3241764A1/de active Granted
- 1982-11-12 CA CA000415479A patent/CA1205074A/en not_active Expired
- 1982-11-12 MX MX195153A patent/MX157130A/es unknown
- 1982-11-12 AU AU90413/82A patent/AU553727B2/en not_active Ceased
- 1982-11-12 FI FI823902A patent/FI73436C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-12 IT IT24224/82A patent/IT1224111B/it active
- 1982-11-12 SU SU823511202A patent/SU1378783A3/ru active
- 1982-11-15 PH PH28138A patent/PH17897A/en unknown
- 1982-11-15 CH CH6643/82A patent/CH657619A5/it not_active IP Right Cessation
- 1982-11-15 CS CS828107A patent/CS235972B2/cs unknown
- 1982-11-15 GB GB08232609A patent/GB2119365B/en not_active Expired
- 1982-11-15 JP JP57199147A patent/JPS5892682A/ja active Granted
- 1982-11-15 IE IE2725/82A patent/IE54153B1/en unknown
- 1982-11-15 GR GR69817A patent/GR76790B/el unknown
- 1982-11-15 PT PT75851A patent/PT75850A/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-11-15 FR FR8219046A patent/FR2516514A1/fr active Granted
- 1982-11-15 YU YU2554/82A patent/YU44034B/xx unknown
- 1982-11-15 DK DK507282A patent/DK157873C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-11-15 NZ NZ202495A patent/NZ202495A/en unknown
- 1982-11-15 IL IL67263A patent/IL67263A/xx unknown
- 1982-11-15 ZA ZA828387A patent/ZA828387B/xx unknown
- 1982-11-15 SE SE8206499A patent/SE453506B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-11-15 NO NO823812A patent/NO167290C/no unknown
- 1982-11-15 GB GB08232608A patent/GB2110677B/en not_active Expired
- 1982-11-15 AT AT0414982A patent/AT376222B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-16 HU HU823673A patent/HU186160B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-11-16 BE BE0/209480A patent/BE895020A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-11-16 KR KR8205164A patent/KR880001284B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-04-14 SG SG347/87A patent/SG34787G/en unknown
- 1987-10-15 HK HK746/87A patent/HK74687A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1304363C (en) | 3'-hydroxybenzoxazinorifamycin derivative, process for preparing the same and antibacterial agent containing the same | |
| IE51204B1 (en) | Imidazo-rifamycin derivatives | |
| CZ214497A3 (cs) | Heterocyklicky kondensované pyridiny, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky tyto látky obsahující a jejich použití | |
| BRPI0620251A2 (pt) | compostos de nitroimidazol | |
| DK165837B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af lokalt anti-inflammatorisk aktive 17alfa-carbonat-androst-4-en-3-on-17beta-carboxylsyreestere, der in vivo nedbrydes til ikke toksiske metabolitter | |
| US12043617B2 (en) | 4-(N-methyl) aminopiperidine myricetin derivative containing dithiocarbamate, preparation method and application | |
| DK157873B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af azinorifamycin-forbindelser | |
| CN113264949B (zh) | 一类螺苯并噁嗪哌啶α,β-不饱和酮类衍生物的设计合成与应用 | |
| US4327096A (en) | 3-Amidino ansamycins | |
| FI73435C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya 1,2,4-triazolo/4,3-a/kinazolin-5(4h)-oner och deras salter. | |
| EP0333176A2 (en) | Substituted benzoxazinorifamycin derivative, process for preparing the same and antibacterial agent containing the same | |
| CZ279299A3 (cs) | 2-aminosubstituované peridiny, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky tyto látky obsahující a jejich použití | |
| US4585589A (en) | Water-soluble alkanoyloxy and alkoxycarbonyloxy rifampicin derivatives, process for its preparation, intermediates, and its pharmaceutical composition as antibacterials | |
| CZ282086B6 (cs) | Antibakteriálně účinné penem-estery | |
| WO2023154309A1 (en) | 4',5'-dihydrospiro[piperidine-4,7'-thieno[2,3-c]pyran] derivatives as inhibitors of apol1 and methods of using same | |
| DK142321B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af D-6-methyl-8-(2-methylsulfinylethyl)-ergolin og syreadditionssalte deraf. | |
| CA2493090C (fr) | Nouveaux derives de benzo[b]chromeno-naphthyridin-7-one et de pyrano[2'3':7,8]quino[2,3-b]quinoxalin-7-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui lescontiennent | |
| RU2183626C2 (ru) | Производные фенантридиния, фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, способ ингибирования роста раковых клеток | |
| EP0039919B1 (en) | Benzoxazole and benzothiazole derivatives with anti-allergic activity | |
| NL8004000A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel op basis van ergolinederivaten en de bereiding van de actieve stof. | |
| JP2008519842A5 (da) | ||
| JP2008519842A (ja) | 抗感染剤としての８ａ，９−ジヒドロ−４ａ−ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオンおよび関連化合物 | |
| US4258046A (en) | Pyrano-heterocycles and medicaments containing these compounds | |
| US3663550A (en) | 2-lower alkyl-2,3-dihydrothieno(3,2-c)quinoline oxides | |
| IE51144B1 (en) | Rifamycin derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |