CZ279299A3

CZ279299A3 - 2-aminosubstituované peridiny, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky tyto látky obsahující a jejich použití

Info

Publication number: CZ279299A3
Application number: CZ992792A
Authority: CZ
Inventors: Carsten Schmeck; Arndt Brandes; Michael Lögers; Gunter Schmidt; Klaus-Dieter Bremm; Hilmar Bischoff; Delf Schmidt; Joachim Schuhmacher
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 1997-02-05
Filing date: 1998-01-23
Publication date: 1999-11-17
Also published as: CN1252057A; JP2001510478A; BR9807181A; IL131127A0; DE19704243A1; NO993738D0; PL334899A1; BG103631A; AU730109B2; SK104099A3; HUP0001022A2; KR20000070756A; NZ337011A; WO1998034920A1; AU6212398A; TR199901857T2; ID24208A; CA2279636A1; EP0973744A1; NO993738L

Description

(57) Anotace:

Řešení se týká nových 2-aminosubstituovaných pyridinů obecného vzorce I, ve kterém mají substituenty specifický význam, uvedený v popisné části, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků tyto látky obsahujících a jejich použití v léčivech pro ošetření arteriosklerosy a hyperlipoproteinemie.

(13) Druh dokumentu: A3 (51) Int. Cl.⁶:

C 07 D 213/74 C 07 D 401/04 A 61 K 31/44

·· · · · · «· · · • · · · · · · • · · · · · 9 · · • · ··· 9 9 · • · · · · · · •· 999 99 99

2-aminosubstituované pyridiny, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky tyto látky obsahující a jejich použití

Oblast techniky \ Vynález se týká nových 2-aminosubstituovaných pyridinů, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků tyto látky obsahujících a jejich použití v léčivech.

Dosavadní stav techniky

Ze spisu US 5 169 857 A2 jsou známé 7-(polysubstituovaný pyridyl)-6-heptenoáty pro ošetření arteriosklerosy, lipoproteinemie a hyperlipoproteinemie. Kromě toho je popsána v publikaci EP 325 130 A2 výroba 7-(4-aryl-3-pyridyl)-3,5-dihydroxy-6-heptenoátů .

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu jsou 2-aminosubsti tuované pyridiny obecného vzorce I

(I) • · ve kterém

A značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě až pětkrát stejně nebo různě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, nitroskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou, hydroxyalkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 7 uhlíkovými atomy, nebo skupinou vzorce -NR⁴r5 , přičemž

R⁴ a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,

D značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná nitroskupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou , nebo značí zbytek vzorce

R⁶-Lpřičemž nebo

R' r6 a jsou stejné nebo různé a značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo pětičlenný až sedmičlenný aromatický, popřípadě benzokondensovaný, nasycený nebo nenasycený, monocyklický, bicyklický nebo tri9 99 9 • * · · · 9 9 99 9 • 9 9 9 9 « ¹ ·· · · 99

999

9 cyklický heterocyklus s až 4 heteroatomy ze skupiny zahrnující atomy síry, dusíku a/nebo kyslíku, přičemž cykleny, v popřípadě dusík obsahujících kruhů také přes N-funkci, jsou až pětkrát stejně nebo různě substituované stomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, hydroxyskupinou, nitroskupinou, karboxylovou skupinou, kyanoskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou, alkylthio-, alkylalkoxylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo popřípadě benzokondensovaným, aromatickým pětičlenným až sedmičlenným heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující atom síry, dusíku a/nebo kyslíku, a/nebo jsou substituované skupinou vzorce -0R¹⁰, -SR¹¹, přičemž

SC^R¹^ nebo

NR¹³R¹⁴,

ΊΠΊΙΊ'? o v xu rxx _a jsou stejné nebo různé a značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která sama je až dvakrát stejně nebo různě substituovaná fenylovou skupinou, atomem halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy a

R¹³ a R¹⁴ jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro

R⁴ a R⁵ nebo <1 «· · · • · · · · « · • · ··· · «·· • · « * * «φ * • · · φφφφ • •φφφ φφ > # φ φ

I Φ · 4

Φ φ 4

ΦΦΦ Φ Φ 4

R⁶ nebo R⁷ značí zbytek vzorce

F

L značí přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový řetězec se vždy 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě až dvakrát substituované hydroxyskupinou,

R® značí vodíkový atom nebo atom halogenu a

R^ značí vodíkový atom, atom halogenu, azidoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 5 uhlíkovými atomy nebo zbytek vzorce -NR⁷^R⁴^, přičemž

R⁷^ _a r!6 jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro R⁴ a R$ , nebo r8 a R^ tvoří společně zbytek vzorce =0 nebo =NR¹⁷, přičemž

R⁴⁷ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo acy5 lovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy,

E značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo hydroxyskupinou, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou,

R¹ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je substituovaná hydroxyskupinou a

R a R^J jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až -jo 4 0 uhlíkovými atomy nebo skupinu vzorce -CO-NR R, přičemž

R³·^ a R^9 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo r2 a R³ tvoří společně s dusíkovým atomem pětičlenný až sedmičlenný, nasycený, parciálně nenasycený nebo nenasycený, popřípadě benzokondensovaný, monocyklický • 99

• 9 9 9 nebo bicyklický heterocyklus s až 4 heteroatomy ze skupiny zahrnující atom síry, dusíku a/nebo kyslíku, který je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituovaný nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou a/nebo je heterocyklus substituovaný skupinou vzorce

-NR²⁰R²² přičemž

R²⁰ a R²¹ mají významy uvedené výše pro R²^ a R²^ a jsou s nimi stejné nebo různé, a jejich soli.

2-aminosubstituované pyridiny podle předloženého vynálezu se mohou vyskytovat také ve formě svých soli. Všeobecně je zde možno uvést soli s organickými nebo anorganickými basemi nebo kyselinami.

V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli jsou soli sloučenin podle předloženého vynálezu s anorganickými, karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná nebo kyselina sírová, nebo soli s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová,

Ί • · · · • · · · • · · ·

kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina benzoová nebo kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina naftalendisulfonová.

Fyziologicky neškodné soli mohou být rovněž kovové soli nebo soli amonné sloučenin podle předloženého vynálezu, které mají volnou karboxylovou skupinu. Obzvláště výhodné jsou například soli sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté, jakož i soli amonné, které jsou odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin, ethylendiamin nebo 2-fenylethylamin.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu existují ve stereoisomerních formách, které se chovají buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Vynález se týká jak enantiomerů nebo diastereomerů, tak také jejich odpovídajících směsí. Tyto směsi enantiomerů a diastereomerů se dají známými způsoby rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti .

Heterocyklus, popřípadě benzokondensovaný, představuje v rámci vynálezu všeobecně nasycený nebo nenasycený, pětičlenný až sedmičlenný, výhodně pětičlenný až šestičlenný, heterocyklus, který může obsahovat až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík. Například je možno uvést indolyl, isochinolyl, chinolyl, benzo[b]thiofenyl, benzothiazolyl, benzo[b]furanyl, pyridyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, morfolinyl nebo piperidyl. Výhodný je chinolyl, pyridyl, furyl, thi• ·« · • « enyl nebo morfolinyl.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém

A značí naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinou vzorce -NR⁴R$ , přičemž

R⁴ a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

D značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná nitroskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou , nebo značí zbytek vzorce

R^-L- nebo přičemž

R“ r6 a R⁷ jsou stejné nebo různé a značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu,

φ φ · φ • φφφ ···· φ · φ φφφ · φ φ

ΦΦ pyrimidylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, indolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, fenoxathiin-2-ylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, furylovou skupinu, chinolylovou skupinu nebo purin-8-ylovou skupinu, přičemž cykleny, v popřípadě dusík obsahujících kruhů také přes N-funkci, jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované stomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou, alkylthio-, alkylalkoxylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo triazolylovou skupinou, tetrazolylovou skupinou, benzoxathiazolylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, a/nebo jsou substituované skupinou vzorce

-0R¹⁰, -SR¹¹ nebo -S0₂R¹² přičemž rIO, R²² a R³² jsou stejné nebo různé a značí fenylovou skupinu, která sama je až dvakrát stejně nebo různě substituovaná fenylovou skupinou, atomem fluoru nebo chloru, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo ··♦·

L značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy 2 až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě až dvakrát substituované hydroxyskupinou, o

R° značí vodíkový atom nebo atom fluoru, chloru nebo bromu a

R^ značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, azidoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4

-1 C j £ uhlíkovými atomy nebo zbytek vzorce -NR^iJR °, přičemž _a jsou stejné nebo různé a mají významy uvedené výše pro a , nebo r8 a tvoří společně zbytek vzorce =0 nebo =NR^^, přičemž rI7 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými ·· 9·9· • 9 • · 9 9 9 atomy,

E značí cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou supinu, atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, „ která je popřípadě substituovaná cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupí·» nou, cyklohexylovou skupinou nebo cykloheptylovou skupinou, nebo hydroxyskupinou, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru nebo chloru nebo trifluormethylovou skupinou,

R³ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, která je substituovaná hydroxyskupinou a

R² a R³ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, cyklopropylovou skupinucyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy nebo

Ί O IQ skupinu vzorce -CO-NR °R A přičemž

R³8 _a rI9 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupí- nu s až 5 uhlíkovými atomy, nebo

R² a R³ tvoři společně s dusíkovým atomem pyrrylový, imidazolylový, pyrrolidinylový, morfolinový, piperi• · · *· ·«·* ·· ·· • · · · · » · • · ··· · · ·· ·· ·**«·· • · · · · · · ·· ··· ·· ·« dinylový nebo piperazinylový kruh nebo zbytek vzorce

přičemž heterocykly jsou popřípadě substituované hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, methylhydroxyskupinou, karboxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a jejich soli.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce

I , ve kterém

A značí naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nebo skupinou vzorce -NR^R^ , přičemž a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, ·· 4444 • 4

D značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná nitroskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, nebo značí zbytek vzorce

přičemž z- *7

R^D a R' jsou stejné nebo různé a značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, indolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, fenoxathiin-2-ylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, furylovou skupinu, chinolylovou skupinu nebo purin-8-ylovou skupinu, přičemž cykleny, v popřípadě dusík obsahujících kruhů také přes N-funkci, jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované atomem fluoru nebo chloru, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou, alkylthio-, alkylalkoxylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy nebo triazolylovou skupinou, tetrazolylovou skupinou, benzoxathiazolylovou skupinou nebo • · • · · · «

• ··· ·· ·· ··

I · · I » · · « fenylovou skupinou, a/nebo jsou substituované skupinou vzorce

-OR⁴®, -SR⁴⁴ nebo -SC^R³^ , přičemž

Π Ί 1 1 9 o

R^x , R a R jsou stejné nebo různé a značí fenylovou skupinu, která sama je až dvakrát stejně nebo různě substituo váná fenylovou skupinou, atomem fluoru ne bo chloru, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými ato my, nebo r6 nebo R^ značí zbytek vzorce

F

L značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě až dvakrát substituované hydroxyskupinou, r8 značí vodíkový atom nebo atom fluoru a

R^ značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, azidoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxyskupinu,

β Β ΒΒΒΒ

ΒΒ > <

ΒΒ methoxyskupinu nebo zbytek vzorce -NR^^R^^, přičemž

R¹^ a R¹^ jsou stejné nebo různé a mají významy uvedené výše pro R^ a R^ , nebo β Q 17

R° a R tvoří společně zbytek vzorce -0 nebo =NR^L , přičemž

7

R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atomy,

E značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru nebo trifluormethylovou skupinou, nebo značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substiruovaná hydroxyskupinou,

R³· značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až uhlíkovými atomy, která je substituovaná hydroxyskupinou a

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až uhlíkovými atomy nebo skupinu vzorce -CO-NR^^R^^, přičemž «4 4444 * 0 <9 · 444

4 4 • 4 4 • 4 44«

4· 4»

4 4 4

4 44 • 4 4 4 · «4 4 «4 »4

4 4 4 • 4 4 4

F4 4 44 4

4

49* 44 a R³9 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo

3

R a R tvoří společně s dusíkovým atomem pyrrylový, pyrrolidinylový, morfolinový nebo piperidinylový kruh nebo zbytek vzorce

přičemž heterocykleny jsou popřípadě substituované hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, methylhydroxyskupinou, karboxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, a jejich soli.

Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle předloženého vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se [A] do sloučenin obecného vzorce II ·· · · · · · ·} 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 99 9 9 99 9 9 9

9 9 9 9 9 9 99 99 9

9 9 9 9 9 9 ·

99999 99 99 9 9

• ' 2 3 ve kterém mají A, E, R a R výše uvedený význam a

R má význam uvedený výše pro R , přičemž hydroxyfunkce se vyskytují ve chráněné formě, výhodně pomocí tetrahydropyranylu, nejprve zavede ve smyslu Grignardovy/Vittigovy reakce zbytek D , popřípadě se v tomto stupni substituenty pomocí známých metod, výhodně redukcí, derivatisují a v posledním kroku se ochranná skupina hydroxyskupiny odštěpí, nebo se [B] sloučeniny obecného vzorce III

3 ve kterém mají A, D, E, R a R výše uvedený význam a

3

R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, převedou oxidací na sloučeniny obecného vzorce IV • ·

• · · * · · • · · · · · · · • · · · · · · · • · · ·· ··· ··· • · · · · · • » · · · · ··

7 7 7 ve kterém mají A, D, E, R , R a R výše uvedený význam, popřípadě se v tomto stupni mění substituenty D a potom se alkoxykarbonylové skupiny pomocí obvyklých metod pod argonovou atmosférou redukují na hydroxymethylové funkce , a popřípadě se všechny substituenty mění a/nebo zavádějí pomocí obvyklých metod.

Způsob podle předloženého vynálezu je možno znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :

příkladně

THP = Tetrahydropyranyl

- 19 • · · 9 I • 9 9« »9 9 9 9 · 9

[A]

Jako rozpouštědla jsou pro způsob vhodné ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran a glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen, nebo ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromet- 20 • « · · · · • · ·

han. Stejně tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Výhodný je toluen a tetrahydrofuran.

Jako base přicházejí v úvahu pro jednotlivé kroky obvyklé silně basické sloučeniny. K těmto patří výhodně organolithné sloučeniny, jako je například n-butyllithium, sek.-butyllithium, terč.-butyllithium nebo fenyllithium, nebo amidy, jako je například lithiumdiisopropylamid, amid sodný nebo amid draselný, dále lithiumhexamethylsilylamid, nebo hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný nebo hydrid draselný. Obzvláště výhodné je n-butyllithium, hydrid sodný nebo lithiumdiisopropylamid.

Jako organokovová činidla jsou vhodné například systémy, jako je Mg/brombenzotrifluorid a p-trifluormethylfenyllithium.

Jako Vittigovy reagencie jsou vhodné obvyklé reagencie. Výhodný je 3-trifluormethylbenzyltrifenylfosfoniumbromid.

Jako base jsou vhodné všeobecně výše uvedené base, výhodně amid sodný.

Base se používají v množství 0,1 mol až 5 mol, výhodně 0,5 mol až 2 mol, vždy vztaženo na jeden mol výchozí sloučeniny.

Reakce s Vittigovými reagenciemi se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně 25 °C až 40 °C.

Vittigova reakce se provádí všeobecně za normálního • to totototo • · · to • to to to* to • · · · to • · · · • · to · • · to · · · • · ·· ·>

tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa.

Jako rozpouštědla jsou pro oxidaci ve způsobu [B] vhodné ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran a glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen, nebo ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton, nitromethan nebo voda. Stejně tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Výhodný je acetonitril a voda.

Jako oxidační činidlo je vhodný například amoniumnitrát ceričitý, 2,3-dichlor-5,6-dikyan-benzochinon, pyridiniumchlorchromát (PCC), oxid osmičelý a oxid manganičitý. Výhodný je amoniumnitrát ceričitý.

Oxidační činidlo se používá v množství 1 mol až 10 mol , výhodně 2 mol až 5 mol , vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce IV .

Oxidace se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí -50 °C až 100 °C , výhodně 0 °C až teplota místnosti.

Oxidace se provádí všeobecně za normálního tlaku, je ale také možné pracovat za tlaku sníženého nebo zvýšeného.

Redukce se provádějí všeobecně pomocí obvyklých redukčních činidel, výhodně pomocí takových, která jsou

- 22 • ·· •· ·· ·· • · · · · • ··· 0 ·· · • · · · · · · · · · · · · • · · · · · · • · · ·· ·· ·· · · vhodná pro redukci ketonů na hydroxysloučeniny. Obzvláště vhodná je při tom redukce pomocí hydridů kovů nebo komplexních hydridů kovů v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti trialkylboranu. Výhodná je redukce pomocí komplexních kovových hydridů, jako je například lithiumboranát, natriumboranát, kaliumboranát, boranát zinečnatý, lithiumtrialkylhydrido-boranát nebo lithiumaluminiumhydrid nebo diisobutylaluminiumhydrid (DIBAH). Zcela obzvláště výhodná je redukce pomocí natriumborhydridu nebo diisobutylaluminiumhydridu za přítomnosti triethylboranu.

Redukční činidlo se všeobecně používá v množství 4 mol až 10 mol, výhodně 4 mol až 5 mol, vztaženo na 1 mol redukované sloučeniny.

Redukce probíhá všeobecně při teplotě v rozmezí -78 °C až 50 °C , výhodně -78 °C až 0 °C , obzvláště výhodně při -78 °C , vždy v závislosti na volbě redukčního činidla a rozpouštědla.

Redukce se provádí všeobecně za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku.

Redukce se provál všeobecně pomocí obvyklých redukčních činidel, výhodně pomocí takových, která jsou vhodná pro redukci ketonů na hydroxysloučeniny. Obzvláště vhodná je při tom redukce pomocí hydridů kovů nebo komplexních hydridů kovů v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti trialkylboranu. Výhodná je redukce pomocí komplexních kovových hydridů, jako je například lithiumboranát, natriumboranát, kaliumboranát, boranát zinečnatý, lithiumtrialkylhydrido-boranát, diisobutylaluminiumhydrid nebo • ···

A A A A A A A A • · · A A A A AAAA • AAAA A AAA A AA A

A A AAA AA AA AAA ···

AA AAAAA A A

AA AAA AA AA AA AA lithiumaluminiuinhydrid. Zcela obzvláště výhodná je redukce pomocí natriumborhydridu nebo diisobutylaluminiumhydridu.

Redukční činidlo se všeobecně používá v množství 1 mol až 6 mol, výhodně 1 mol až 4 mol, vztaženo na 1 mol redukované sloučeniny.

Redukce probíhá všeobecně při teplotě v rozmez! -78 °C až 50 °C , výhodně -78 °C až 0 °C , v případě DIBAH , °C , teplota místnosti v případě NaBH^.

Odštěpení ochranné skupiny se provádí všeobecně v některém z výše uvedených alkoholů a tetrahydrofuranu, výhodně ve směsi methylalkoholu a tetrahydrofuranu, za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové nebo p-toluensulfonové v methylalkoholu, při teplotě v rozmezí 0 °C až 50 °C , výhodně při teplotě místnosti a za normálního tlaku.

Jako derivatisační reakce je možno uvést následující typy reakcí :

redukce, hydrogenace, halogenace, Vittig/Grignardovy reakce, alkylace a amidace.

Jako base pro jednotlivé kroky přicházejí v úvahu obvyklé silně basické sloučeniny. K těmto patří výhodně organolithné sloučeniny, jako je například n-butyllithium, sek.-butyllithium, terč.-butyllithium nebo fenyllithium, nebo amidy, jako je například lithiumdiisopropylamid, amid sodný nebo amid draselný, dále lithiumhexamethylsilylamid,

4 4 ·

4« 4« 44 «· • 44 4 4 44 4444 • 4444 4 444 * 44 4 • 4 444 44 44 444444 •4 44444 4 4

444 44 44 44 44 nebo hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný nebo hydrid draselný. Obzvláště výhodné je n-butyllithium, hydrid sodný nebo lithiumdiisopeopylaniÍd.

Jako base jsou kromě toho vhodné obvyklé anorganické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, nebo uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan sodný. Obzvláště výhodný je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.

Jako rozpouštědla jsou vhodné pro jednotlivé reakční kroky také alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, butylalkohol nebo terč.-butylalkohol. Výhodný je terč.-butylalkohol.

Popřípadě je potřebné provádět některé reakční kroky pod atmosférou ochranného plynu.

Halogenace se provádí všeobecně v některém z výše uvedených chlorovaných uhlovodíků nebo v toluenu.

Jako halogenační činidlo je vhodný například dimethylamino-síratrifluorid (DAST) nebo SOCI2 ·

Halogenace se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí -78 °C až 50 °C , výhodně -78 °C až 0 °C .

Halogenace se provádí všeobecně za normálního tlaku, je ale také možné pracovat za tlaku zvýšeného nebo sníženého .

·· ···9

9* *· 90 99 • 99 9 0 · · 9 • 9 99 0 0 · 0

999 0· ·· ·9· ··· • · · 9 9 9 9 • 9 99 99 99

Jako rozpouštědla pro amidaci jsou vhodná inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří ethery, jako je například diethylether nebo tetrahydrofuran, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan a ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan, trichlorethan, tetrachlorethan, dichlorethylen nebo trichlorethylen, dále nitromethan, dimethylformamid, aceton, acetonitril nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné. Stejně tak je možno použít směsí uvedených rozpouštědel. Obzvláště výhodný je dichlormethan, tetrahydrofuran, aceton nebo dimethylformamid.

Jako base pro amidaci jsou všeobecně vhodné obvyklé anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan sodný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je ethanolát sodný a draselný, methanolát sodný a draselný nebo terč.-butylát draselný, nebo organické aminy (trialkyl-(C^-Cg)aminy), jako je triethylamin, nebo heterocykly, jako je 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) , 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), pyridin, diaminopyridin, methylpiperidin nebo morfolin. Je ale také možné použít jako base alkalické kovy, jako je sodík, nebo jejich hydridy, jako je hydrid sodný. Obzvláště výhodný je uhličitan sodný nebo draselný a triethylamin.

Base se používá v množství 1 mol až 5 mol, výhodně • ·* ·· ·4 «· *··· 4 4 · ·

444 4 44 4 • · · 4 4 44 44 4 4 4 ·4 4

44444 4 4

44444 · 4 44 4 · 44 • · ·· mol až 3 mol, vztaženo na 1 mol amidované sloučeniny.

Amidace se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně 20 °C až 110 °C .

Amidace se může provádět za normálního, zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa, obvykle se pracuje za normálního tlaku.

Jako rozpouštědla jsou pro alkylaci vhodná obvyklá organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran a glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen, nebo ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Stejně tak je možné použít směsi uvedených rozpouštědel. Výhodný je dimethylformamid.

Alkyláce se provádí v některém z výše uvedených rozpouštědel při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně teplota místnosti až 100 °C .

Redukce se provádí některou z výše uvedených metod.

Sloučeniny obecného vzorce II jsou částečně známé nebo nové a mohou se potom například vyrobit tak, že se

44 44 44

444 4444 4444

4444 4 444 4 44 4

4 44» 44 44 444444

44444 · ·

444 44 44 44 44

4··· sloučeniny obecného vzorce V

-X’ _(V) ve kterém maj í A a E výše uvedený význam a

2 5

R a R jsou stejné nebo různé a značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, převedou nejprve reakcí s aminy obecného vzorce VI

HNR²R³ (VI),

3 ve kterém maj í R a R výše uvedený význam, na sloučeniny obecného vzorce VII ,25

co₂r ,2-3 (VII)

23 74 ve kterém mají A, E, R , R , R a R výše uvedený výza v dalším kroku se nejprve alkoxykarbonylová skupina 24

CC^R redukuje na odpovídající alkylhydroxyfunkci a nakonec se jiná alkoxykarbonylová funkce nechá reagovat na formylovou skupinu.

Jako rozpouštědla jsou pro všechny způsoby vhodná obvyklá organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran a glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen, nebo ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Stejně tak je možné použít směsi uvedených rozpouštědel. Výhodný je acetonitril a dimethylformamid.

Jako base přicházejí v úvahu pro jednotlivé kroky obvyklé silně basické sloučeniny. K těmto patří výhodně organolithné sloučeniny, jako je například n-butyllithium, sek.-butyllithium, terč.-butyllithium nebo fenyllithium, nebo amidy, jako je například lithiumdiisopropylamid, amid sodný nebo amid draselný, dále lithiumhexamethylsilylamid, nebo hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný nebo hydrid draselný.

Base se používají v množství 1 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 3 mol, vždy vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce V .

Reakce se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí teplota místnosti až 120 °C , výhodně 80 °C až 120 °C , vždy v závislosti na zvoleném rozpouštědle.

Reakce se provádí všeobecně za normálního tlaku, je

ΦΦ φφφφ φφ φφ ·· • φ φ · · · · · • φφφφ φ φφφ φ φφ φ φ φ φφφ φφ φφ φφφ φφφ φφ φφφφφ φ φ φφ φφφ φφ φφ φφ φφ však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa.

Sloučeniny obecných vzorců V a VI jsou o sobě známé nebo jsou vyrobitelné pomocí obvyklých metod.

Sloučeniny obecného vzorce VI jsou částečně známé nebo nové a mohou se potom vyrobit jak je výše popsáno.

Sloučeniny obecného vzorce III jsou částečně nové a mohou se vyrobit tak, že se sloučeniny obecného vzorce VIII

D’-CO-CH₃ (VIII), ve kterém

D’ značí arylický zbytek, uvedený výše pod D , nejprve převedou reakcí se sloučeninami obecného vzorce IX

E-CO₂-R²⁶ (IX), ve kterém má E výše uvedený význam a

R⁶⁰ značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, na sloučeniny obecného vzorce X

ve kterém mají D’ a E výše uvedený význam,

9999 99 99 »9 99 « * · 9 9 · · · · 9 ·

9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 · · 999 *99 • · 9 9 9 9 9 · 9 •« 9 9 9 9 9 99 99 99 v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base, ve druhém kroku se nechaj í reagovat s aldehydy obecného vzorce XI

A-CHO (XI), ve kterém má na sloučeniny

A výše uvedený význam, obecného vzorce XII

(xii) ve kterém mají A, D’ a E výše uvedený význam, a nakonec se nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce XIII

CO₂R (XIII) h₂n nr²r³

2 3 ve kterém mají R , R a R výše uvedený význam.

Jako rozpouštědla jsou pro jednotlivé kroky vhodná obvyklá rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně voda, ethery, jako je napři31 •9 9999 • 9 9 9 99

9· 99 99 » 99 9 · · 9 9

9 99 9 9 9 9

9 999 99 99 999 *99

99999 9 9

9« 999 99 99 99 99 klad diethylether, dioxan, tetrahydrofuran a glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen, nebo ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton, nitromethan nebo alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol nebo propylalkohol. Stejně tak je možné použít směsi uvedených rozpouštědel. Výhodný je toluen.

Reakce se provádí všeobecně za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa.

Sloučeniny obecných vzorců VIII, IX, XI a XIII jsou částečně známé nebo se mohou pomocí obvyklých metod vyrobit.

Sloučeniny obecných vzorců X a XII jsou částečně nové a mohou se vyrobit jak je výše popsáno.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I mají nepředpokládatelé spektrum farmakologických účinků.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I maj1 cenné, ve srovnání se stavem techniky převyšuj ící farmakologické vlastnosti, obzvláště jsou vysoce účinné inhibitory cholesterol-ester-transfer-proteinu (CETP) a stimulují reversní transport cholesterolu. Účinné látky podle předloženého vynálezu způsobují pokles hladiny LDLcholesterolu v krvi při současném zvýšení hladiny HDL-cholesterolu. Mohou se tedy použít pro ošetření a prevenci »· ··· · • A A A A A A A • · * · · · ·

6* AAA ·· ··

AAA AAA hyperlipoproteinemie, hypolipoproteinemie, dyslipidemií, hypertriglyceridemií, kombinovaných hyperlipidemii nebo arteriosklerosy.

Farmakologické účinky látek podle předloženého vynálezu byly zjišťovány v následujících testech.

Test CETP-inhibice

Získání CETP

CETP se získá z lidské plasmy diferenciální centrifugací a sloupcovou chromatografii v parcielně vyčištěné formě a použije se pro test. K tomu se hustota lidské plasmy upraví pomocí bromidu sodného na 1,21 g/ml a odstřeďuje se při teplotě 4 °C po dobu 18 hodin při 50 000 otáčkách za minutu. Frakce u dna (d > 1,21 g/ml) se nap nese na sloupec Sephadex Phenyl-Sepharose 4B (Farmacia), promyje se 0,15 m NaCl/0,001 m TrisHCl pH 7,4 a potom se eluuje destilovanou vodou. CETP-aktivní frakce se spojí, dialysují se proti 50mM octanu sodného pH 4,5 a nanesou se na sloupec CM-Sepharose^ (Pharmacia) , načež se eluuji lineárním gradientem NaCl (0 - 1 M) . Spojené CETP-frakce se dialysují proti 10 mM TrisHCl pH 7,4 a potom se dále čistí chromatografii přes sloupec Mono Q (Pharmacia).

Získání radioaktivně značeného HDL ml čerstvé lidské EDTA-plasmy, jejíž hustota byla upravena pomocí bromidu sodného na 1,12 , se při teplotě 4 °C centrifuguje po dobu 18 hodin v Ty 65-rotoru při 50 000 otáčkách za minutu. Horní fáze se použije pro získá33 ··· ··· ní studeného LDL . Dolní fáze se dialysuje proti 3*4 1 PDB-pufru (10 mM Tris/HCl pH 7,4, 0,15 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0,02% NaN^) . Pro 10 ml objemu retentátu se potom přidá 20 μΐ ³H-cholesterolu (Dupont NET-725; 1 μϋ/μΐ, rozpuštěno v ethylalkoholu) a inkubuje se po dobu 72 hodin při teplotě 37 °C pod dusíkem.

Vsázka se potom upraví pomocí bromidu sodného na hustotu 1,21 g/ml a centriguguje se po dobu 18 hodin v Ty 65-rotoru při 50 000 otáčkách za minutu. Horní fáze se oddělí a lipoproteinové frakce se čistí gradientovou centrifugách K tomu se isolovaná značená lipoproteinová frakce upraví pomocí bromidu sodného na hustotu 1,26 . Vždy 4 ml tohoto roztoku se v centrifugační kyvetě (SV 40-Rotor) převrství 4 ml roztoku o hustotě 1,21 g/ml a 4,5 ml roztoku o hustotě 1,063 g/ml (hustotové roztoky z PDB-pufru a bromidu sodného) a potom se centrifuguje po dobu 24 hodin při teplotě 20 °C v SV 40-Rotoru při 38 000 otáčkách za minutu. Mezivrstva, obsahující značený HDL, ležící mezi hustotou 1,063 a 1,21 , se dialysuje proti 3*100 objemům PDB-pufru při teplotě 4 °C .

o

Retentát obsahuje radioaktivně značený H-CE-HDL , který se použije pro test, nastavený na asi 5x10^ cpm pro ml.

CETP-test

Pro testování CETP-aktivity se měří přenesení H-cholesterolesteru lidských HD-lipoproteinů na biotinylované LD-lipoproteiny..

Reakce se ukončí přídavkem Streptavidin-SPA^beads • · » <

• · • · · · · · » · ·

I · · · · » · · » · · • · · · · • · » · · · » · · 6 ··· ··· • · ·· ·· (Amersham) a přenesená radioaktivita se stanovuje přímo v Liquid Scintilation Counter.

V testovací vsázce se rozpustí 10 μΐ HDL-³H-cholesterolesteru (~50 000 cpm) s 10 μΐ biotin-LDL (Amersham) v 50 mM hepes/0,15 m NaCl/0,1% hovězí albumin/0,05% NaN^, pH 7,4 s 10 μΐ CETP (1 mg/ml) a 3 μΐ roztoku zkoušené substance (v 10% DMSO)/1% RSA) a i nkubuje se po dobu 18 hodin při teplotě 37 °C . Potom se přidá 200 μΐ SPA-Streptavidin-Bead-roztoku (TRkQ 7005) , za třepání se dále inkubuje po dobu jedné hodiny a potom se změří ve scintilačním čítači. Jako kontroly slouží odpovídající inkubace s 10 μΐ pufru a 10 μΐ CETP při teplotě 4 °C , jakož i 10 μΐ CETP při teplotě 37 °C .

Aktivita, přenesená v kontrolních vsázkách s CETP při teplotě 37 °C , se hodnotí jako 100% přenesení. Koncentrace substance, při které je toto přenesení zredukováno na polovinu, je udádána jako hodnota IC^q .

V následující tabulce jsou uváděny hodnoty IC^q (mol/1) pro CETP-inhibitory.

Tabulka

Příklad	IC₅₀ (mol/1)
6	2,4 x 10’⁷
9	6 x 10⁸
10	6 x ΙΟ'⁷

9 9999 • 9 • 9 9 9» » 9 9 9 » 9 9 9 • 9 99

Ex vivo aktivita sloučenin podle předloženého vynálezu

Syrští zlatí křečci z vlastního chovu se po 24 hodinovém hladovění narkotisují (0,8 mg/kg atropinu, 0,8 n mg/kg Ketavetu s.c., 30 minut později 50 mg/kg Nembutalu i.p.). Potom se vypreparuje véna jugularis a kanyluje se. Testovaná látka se rozpustí ve vhodném rozpouštědle (zpravidla roztok Adalat-placebo : 60 g glycerol, 100 ml voda, do 1000 ml PEG-400) a zvířatům se aplikuje přes PE-katetr, zavedený do vény jugularis. Kontrolní zvířata dostanou stejný objem rozpouštědla bez testované substance. Potom se véna podváže a rána se uzavře.

Aplikace testovaných látek se může provádět také perorálně tak, že se látka rozpustí v dimethylsulfoxidu a suspendovaná 0,5% tylose se aplikuje pmocí jícnové sondy. Kontrolní zvířata obdrží identický objem rozpouštědla bez testované látky.

Po různých časových úsecích - až do 24 hodin po aplikaci - se zvířatům odebírá krev punkcí retro-orbitální venenplexus (asi 250 μΐ) . Inkubací při teplotě 4 °C přes noc se uzavře srážení a potom se centrifuguje po dobu 10 minut při 6000 x g . V takto získaném séru se stanovuje CETP-aktivita pomocí modifikovaného CETP-testu. Měří se jako při CETP-testu, popsaném výše, přenesení ²H-cholesterolu z HD-lipoproteinů na biotinylované LD-lipoproteiny.

Reakce se ukončí přídavkem Streptavidin-SPA^beads (Amersham) a přenesená radioaktivita se přímo změří v Liquid Scintilation Counter.

• · · · · · • · • · ··· · · · · ♦ • · · · · · · · · · · · · • · · * · · ♦ · · ······ • · · · · · · · · ·· · · · · · · # · · · ·

Test se provede stejně, jako je popsáno v odstavci CETP-test. Pouze 10 μΐ CETP se pro testování sera nahradí 10 μΐ odpovídajícího vzorku. Jako kontroly slouží odpovídající inkubace se sérem neošetřených zvířat.

Aktivita, přenesená u kontrolních vsázek s kontrolním sérem, se hodnotí jako 100% přenesení. Koncentrace látky, při které je toto přenesení zredukováno na polovinu, je uváděna jako hodnota ED^q .

In vivo aktivita sloučenin podle předloženého vynálezu

Při pokusech na stanovení orálního účinku na lipoproteiny a triglyceridy se syrským zlatým křečkům z vlastního chovu aplikuje perorálně testovaná látka rozpuštěná v dimethylsulfoxidu a suspendovaná v 0,5% tylose pomocí jícnové sondy. Pro stanovení CETP-aktivity se před počátkem pokusu odebere krev retro-orbitální punkcí (asi 250 μΐ). Potom se aplikují testované látky perorálně pomocí jícnové sondy. Kontrolní zvířata obdrží identické objemy rozpouštědla bez testované látky. Potom se zvířatům odebere krmivo a po různých časových úsecích - až do 24 hodin po aplikaci - se zvířatům odebírá krev punkcí retro-orbitální venenplexus .

Inkubací při teplotě 4 °C přes noc se uzavře srážení a potom se centrifuguje po dobu 10 minut při 6000 x g .

V takto získaném séru se stanovuje obsah cholesterolu a triglyceridů pomocí komerčně dostupného enzymového testu (Cholesterin enzymatisch 14366 Merck, Triglyceride 14364 Merck). Sérum se vhodným způsobem ředí fysiologickým roztokem chloridu sodného.

• ft ·· > · · · , · · · ··· ··· • · ·· ·«

100 μΐ naředěného séra se smísí se 100 μΐ testované látky v testovací plotně s 96 jamkami a po dobu 10 minut se inkubuje při teplotě místnosti. Potom se stanoví optická hustota při vlnové délce 492 nm pomocí automatického odečítacího přístroje. Koncentrace triglyceridů a cholesterolu se stanovuje pomocí paralelně měřené standardní křivky.

Stanovení obsahu HDL-cholesterolu se provádí po precipitaci ApoB-obsahujících lipoproteinů pomocí směsi reagencií Sigma 352-4 HDL Cholesterol Reagenz podle údajů výrobce.

In vivo účinnost na transgenních hCETP-myších

Transgenním myším z vlastního chovu (Dinchuck, Hart, Gonzalez, Karmann, Schmidt, Virak ; BBA (1995), 1295, 301) se aplikují testované substance v potravě. Před počátkem pokusu se zvířatům odebere retroorbitálně krev, aby se stanovil obsah cholesterolu a triglyceridů v krvi. Sérum se získá stejně, jak je uvedeno výše u křečků, inkubaci při teplotě 4 °C přes noc a následující centrifugaci při 6000 x g . Po jednom týdnu se zvířatům opět odebere krev pro stanovení cholesterolu a triglyceridů. Změna měřených parametrů se vyjadřuje jako procentuální změna vůči výchozím hodnotám.

Předmětem předloženého vynálezu je dále kombinace 2-aminosubstituovaných pyridinů obecného vzorce I s inhibitory glukosidázy a/nebo amylázy pro ošetření familiérní hyperlipidemie, dychtění po potravě (adipositas) a diabetes • · 4 4 · · · 4 4

44444 44 44 »4 44 mellitus. Inhibitory glukosidázy a/nebo amylázy v rámci předloženého vynálezu jsou například acarbóza, adipinosin, voglibóza, miglitol, emiglitát, MDL-25637, camiglibóza (MDL-73945), tendamistát, AI-3688, trestatin, paradimicin-Q a salbostatin.

Výhodná je kombinace acarbózy, miglitolu, emiglitátu nebo voglibózy s některou z výše uvedených sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I .

Dále se mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu kombinovat s cholesterol snižujícími vasatiny nebo Apo Bsnižujícími preparáty pro ošetření dyslipidemie, kombinované hyperlipidemie, hypercholesterolemíe nebo hypertriglyceridemie.

Uvedené kombinace jsou také použitelné pro primární nebo sekundární prevenci koronárních onemocnění srdce, například infarktu myokardu.

Vastatiny v rámci předloženého vynálezu jsou například lovastatin, imvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin a cerivastatin. Apo B-snižující činidla jsou například MTP-inhibitory.

Výhodná je kombinace cervistatinu nebo Apo B inhibitorů s některou z výše uvedených sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I .

Nové účinné látky se mohou pomocí známých způsobů převést na obvyklé přípravky, jako jsou tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse, suspense a roztoky, za použití inertních, netoxických, farmaceuticky vhodných • Φ

• * • ·· • · • · • · • · 9 • · · • 4 · · • · « · nosičů nebo rozpouštědel. Při tom by měla být přítomná terapeuticky účinná sloučenina v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnostních celkové směsi, to znamená v množství, které je dostatečné k tomu, aby se dosáhlo udávaného účinku.

Přípravky se například vyrobí rozptýlením účinné látky v rozpouštědlech a/nebo nosných látkách, popřípadě za použití emulgačních a/nebo dispergačních činidel, přičemž například v případě použití vody jako zřeďovacího činidla se popřípadě mohou použít jako pomocné rozpouštěcí prostředky organická rozpouštědla.

Aplikace se provádí obvyklými způsoby intravenosně, orálně, parenterálně nebo perlinguálně, výhodně orálně.

V případě parenterální aplikace je možno roztoky účinné látky aplikovat za použití vhodných kapalných nosných materiálů.

Všeobecně se ukázalo pro dosažení požadovaných výsledků jako výhodné podávat účinné látky při intravenosní aplikaci v celkovém množství asi 0,001 až 1 mg/kg , výhodně asi 0,01 mg/kg až 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti a při orální aplikaci činí dávkování asi 0,01 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.

Přesto může být případně potřebné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti, popřípadě na typu aplikace, na tíži onemocnění, ale také na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá. Tak může být v některých případech dostatečné, vycházet z nižších než výše uvedených

9 > · ·· · • · • ··· minimálních množství, zatímco v jiných případech se musí uvedená horní hranice překročit. V případě aplikace větších množství je možno doporučit rozdělení této dávky na několik jednotlivých dávek během dne.

Příklady provedení vynálezu

Používané zkratky

CY - cyklohexan

PE = petrolether

EE = ethylacetát

THF = tetrahydrofuran

DAST = dimethylaminosíratrifluorid

PST = kyselina p-toluensulfonová

PDC = pyridiniumdichromát

PE/EE = petrolether/ethylacetát

DIBAH = diisobutylaluminium-hydrid

Výchozí sloučeniny

Příklad I

3-ethylester-5-methylester kyseliny 2-benzylamino-6-cyklopentyl-4-(4-fluoro-fenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylové

• · *9 9 ·

9 9 9*9

• 9 · 9 • 9 · • 9 9 9 g (64 mmol) 3-ethylesteru-5-methylesteru kyseliny 2-chlor-6-cyklopentyl-4-(4-fluorfenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylové, 14 ml (130 mmol) benzylaminu a 17 g (160 mmol) uhličitanu sodného se míchá ve 220 ml acetonitrilu po dobu 2 dnů za varu pod zpětným chladičem. Potom se přidá ještě 6,9 ml (64 mmol) benzylaminu a 6,8 g (64 mmol) uhličitanu sodného a míchá se dalších 20 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs odsaje přes silikagel a promyje se 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Po zahuštění ve vakuu se vyjme částečně krystalisující zbytek za míchání do 100 ml petroletheru. Pevná látka se odsaje, promyje se malým množstvím petroletheru a za vysokého vakua se usuší. Zbylý matečný louh se zahustí a chromatografuje se na silikagelu (200 g silikagelu 230400 mesh, d = 3,5 cm, toluen).

Výtěžek : 25,1 g (82 % teorie)

R_f = 0,54 (PE/EE 8:1).

Příklad II

Methylester kyseliny 6-benzylamino-2-cyklopentyl-4-(4-fluoro-fenyl)-5-hydroxymethyl-nikotinové

F

OH

4 ··4· · 44 44 44 • 44 · · · 4 4444 • ♦·♦· 4 444 4 44 4 • · · 4 · 44 44 ♦·· 444

44444 4 4

444 44 44 44 44

Ke 32,6 ml 1,0 M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu se pod argonovou atmosférou přikape při teplotě -40 °C roztok 14,8 g (31,1 mmol) sloučeniny z příkladu 1 v průběhu 5 minut a nechá se po dobu 40 minut zahřát na teplotu místnosti. Míchá se potom po dobu 30 minut, ochladí se na teplotu -15 °C a reakce se ukončí přídavkem 5,0 ml vody. Získaná směs se odsaje přes křemelinu a zbytek se promyje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyji vodou (2x) a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí a získaný produkt se chromatografuje na silikagelu 60 (petrolether/ethylacetát = 5 :

1).

Výtěžek : 13,2 g (97 % teorie)

R_f = 0,25 (PE/EE 5:1).

Příklad III

Methylester kyseliny 6-benzylamio-2-cyklopentyl-4-(4-fuorofenyl)-5-tetrahydro-pyran-2-yl-oxymethyl)-nikotinové

F

K roztoku 13,5 g (31,0 mmol) sloučeniny z příkladu II ve 300 ml vysušeného dichlormethanu se přidá 779 mg

0 0000 0 0 0 0*0

0 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 (3,1 mmol) pyridinium-p-toluensulfonátu (PPTS) a 8,8 ml (93 mmol) 3,4-dihydro-2H-pyranu a reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti, načež se zředí diethyletherem a promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se a surový produkt se chromatografuje na silikagelu 60 (PE/EE = 20 : 1 , potom EE).

Výtěžek : 9,9 g (59 % teorie)

R_f = 0,53 (PE/EE 5:1).

Příklad IV [6-benzylamino-2-cyklopentyl-4-(4-fluoro-fenyl)-5-(tetrahydro-pyran-2-yloxy-methyl)-pyridin-3-yl]-methanol

F

O O

K roztoku 4,21 g (8,58 mmol) sloučeniny z příkladu III se pod argonovou atmosférou pomalu přikape v průběhu 10 minut 23 ml (34,3 mmol) 1,5 M roztoku diisobutylaluminiumhydridu (DIBAH) v toluenu. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu 0 °C a při této teplotě se míchá po dobu jedné hodiny, načež se znovu přidá 5,7 ml 1,5 M roztoku DIBAH . Po jedné hodině se hydrolysuje 10 ml vody a rozmíchá se se 2 x 300 ml ethylesteru kyseliny octové. Gelo-

• · · ·· * · t · · ·

vitá vodná fáze se odsaje přes křemelinu, dvakrát se promyje vodou a třikrát ethylesterem kyseliny octové. Po oddělení fází se spojené organické fáze promyji nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu 60 (CH2CI2, potom EE).

Výtěžek : 3,5 g (83 % teorie)

R_f = 0,31 (PE/EE 5:1).

Příklad V

6-benzylamino-2-cyklopentyl-4-(4-fluoro-fenyl)-5-(tetrahydro-pyran-2-yloxymethyl)-pyridin-3-karbaldehyd

F

K roztoku 3,6 g (7,3 mmol) sloučeniny z příkladu IV ve 200 ml absolutního dichlorethanu se přidá při teplotě 0 °C 8,5 g (22,2 mmol) pyridiniumdichromátu (PDC) v šesti dávkách v průběhu 3 hodin a reakční směs se potom míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Směs se potom dá na 50 g silikahelu 60 a produkt se eluuje směsí QH^C^/triethylamin 100 : 1 . Po zahuštění se chromatografuje na silikagelu 60 (petrolether/ethylacetát = 20 : 1 , potom • AAA AA AA

AAA AAAA AAAA •AAAA AAAA AAA·

A A AAA AA AA AAA AAA

AA AAAAA A A

AA AAA AA AA AA AA • A AAAA

Výtěžek : 1,64 g (45 % teorie) + 417 mg (11 % teorie) dále získaného eduktu

R_f = 0,50 (PE/EE = 10 : 1) .

Příklad VI [6-benzylamino-2-cyklopentyl-4-(4-fluoro-fenyl)-5-(tetrahydro-pyran-2-yloxymethyl)-pyridin-3-yl]-(4-trifluormethyl-fenyl)-methanol

K 800 mg (1,64 mmol) sloučeniny z příkladu V v absolutním tetrahydrofuranu se pod argonovou atmosférou při teplotě -20 °C přidá 32 ml (4,6 mmol) čerstvě připraveného 0,144 M roztoku p-trifluormethyl-fenyl-magnesiumbromidu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá míchat po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, přidá se 30 ml 10% roztoku chloridu amonného a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Po promytí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušení pomocí bezvodého síranu sodného a zahuštění se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu 60 (dichlormethan a potom ethylacetát).

Výtěžek : 555 mg (54 % teorie)

R_f = 0,53 (PE/EE 2:1).

• ·

4 4 4 4 ··*·

4 4

44

44 » 4 4 <

» 4 4 4

4 4 44 4

4

44

Příklad VII

Benzyl-[6-cyklopentyl-4-(4-fluoro-fenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yloxymethyl)-5-(4-trifluormethyl-benzyl)-pyridin-2-yl)-amin

K roztoku 549 mg (0,865 mmol) sloučeniny z příkladu VI v absolutním dichlormethanu se při teplotě -30 °C přidá 171 μΐ (1,3 mmol) diethylaminosíratrifluoridu (DAST) , míchá se po dobu 3 hodin při této teplotě a potom se přidá 2,6 ml (3,89 mmol) 1,5 M roztoku DIBAH v toluenu. Chladící lázeň se odstraní, míchá se po dobu 90 minut při teplotě místnosti a při teplotě 0 °C se přidají 2 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Reakční směs se odsaje přes křemelinu a získaný zbytek se promyje vodou, dichlormethanem a ethylesterem kyseliny octové. Po rozdělení fází se vodná fáze promyje dichlormethanem, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Další čištění se provádí chromatografií na silikagelu 60 (PE/EE =40 : 1).

Výtěžek : 482 mg (90 % teorie)

R_f = 0,43 (PE/EE 10 : 1) .

9 ··· · 9 9 9 9 99 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 99 9 99 9

9 999 99 99 999 999 • 9 99999 9 9

999 99 99 99 99

Příklad VIII

Benzyl-[6-cyklopentyl-4-(4-fluoro-fenyl)-3-(tetrahydro-pyran-2-yloxymethyl)-5-(4-trifluoromethyl-benzyl)-pyridin-2-yl]-methyl-amin

K roztoku 60 mg (0,097 mmol) sloučeniny z příkladu VII a 109 mg (0,97 mmol) terč.-butanolátu draselného (KOtBu) ve 2 ml absolutního dimethylformamidu se přidá 0,36 ml methyljodidu (5,82 mmol) a míchá se po dobu 40 minut. Potom se přidají 3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se třikrát diethyletherem, spojené organické fáze se promyji nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Další čištění se provádí chromatografií na silikagelu 60 (PE/EE =40 : 1).

Výtěžek : 35 mg (57 % teorie) r₄

0,18 (PE/EE 10 : 1) • · φ φ φφ φφ • · · · · φ φ φ φφφφ φ φ φ · φ φ φφφ φφ φφ φφφ φφφ φφ φφφφφ φ φ φφφφ· φφ φφ φφ φφ • · φφφ· • · φφφφ

Výrobní příklady

Příklad 1 [2-benzyl-methyl-amino-6-cyklopentyl-4-(4-fluoro-fenyl)-5-(4-trifluormethyl-benzy1)-pyridin-3-yl]-methanol

Roztok 32 mg (0,051 mmol) sloučeniny z přikladu VIII ve 2 ml tetrahydrofuranu se smísí s 0,5 ml 3 M kyseliny chlorovodíkové a míchá se po dobu 90 minut při teplotě místnosti. Potom se přidají 4 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové (3x) , spojené organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Další čištění se provádí chromatografií na silikagelu 60 (PE/EE = 20 :

: I)·

Výtěžek : 24 mg (86 % teorie)

R_f = 0,28 (PE/EE 10 : 1) .

Odpovídajícím způsobem se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 1 .

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1.
2-aminosubstituované pyridiny obecného vzorce I ve kterém

A značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě až pětkrát stejně nebo různě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, nitroskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou, hydroxyalkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 7 uhlíkovými atomy, nebo skupinou vzorce -NR^R³ , přičemž

R^ a R³ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,

D značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná nitroskupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou , nebo značí zbytek vzorce • 9 ·

9999 • 9 99

9 9 I

9 9 9

9 9 « » 9 9 I

9 9 ·«, r⁶-lnebo

R pricemz

R^c *7 a R jsou stejné nebo různé a značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo pětičlenný až sedmičlenný aromatický, popřípadě benzokondensovaný, nasycený nebo nenasycený, monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklus s až 4 heteroatomy ze skupiny zahrnující atomy síry, dusíku a/nebo kyslíku, přičemž cykleny, v popřípadě dusík obsahujících kruhů také přes N-funkci, jsou až pětkrát stejně nebo různě substituované stomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, hydroxyskupinou, nitroskupinou, karboxylovou skupinou, kyanoskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou, alkylthio-, alkylalkoxylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo popřípadě benzokondensovaným, aromatickým pětičlenným až sedmičlenným heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnuj ící atom síry, dusíku a/nebo kyslíku, a/nebo jsou substituované skupinou vzorce -OR¹⁰, -SR¹¹, -SO₂R¹² nebo NR¹³R¹⁴, přičemž

R¹¹ a R¹² jsou stejné nebo různé a značí • · · · · · • · φ · arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která sama je až dvakrát stejně nebo různě substituovaná fenylovou skupinou, atomem halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkyiovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy a

R⁷³ a R⁷^ jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro R^ a R^ , nebo

R^ nebo R⁷ značí zbytek vzorce

L značí přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový řetězec se vždy 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě až dvakrát substituované hydroxyskupinou,

O

R značí vodíkový atom nebo atom halogenu a

R^ značí vodíkový atom, atom halogenu, azidoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 5 uhlíkovými atomy nebo zbytek vzorce -NR^^R^^, přičemž • A

AA AAAA • A * 9 9 9 9 ·· · · A 9

99 898 AAA • A A •· 89 89

-i c Ί fy

R^x a R¹ jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro R^{2 * 4 * 6} a R$ , nebo

Q Q

R a R tvoří společně zbytek vzorce =0 nebo =NR¹⁷, přičemž

1 7

R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy,

E značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo hydroxyskupinou, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou,

R⁴ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je substituovaná hydroxyskupinou a

2 9

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až í O IQ

6 uhlíkovými atomy nebo skupinu vzorce -CO-NR °R , • 9 • · ···9 přičemž

4 0 -t η

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo

2 3

R a R tvoří společně s dusíkovým atomem pětičlenný až sedmičlenný, nasycený, parciálně nenasycený nebo nenasycený, popřípadě benzokondensovaný, monocyklický nebo bicyklický heterocyklus s až 4 heteroatomy ze skupiny zahrnující atom síry, dusíku a/nebo kyslíku, který je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituovaný nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou a/nebo je heterocyklus substituovaný skupinou vzorce -NR²⁰R²¹ , přičemž

90 91 1 R 1 Q

R a R mají významy uvedené výše pro R a R ^y a jsou s nimi stejné nebo různé, a j ej ich soli.

2. 2-aminosubstituované pyridiny podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém

Β Β ·· ΒΒΒΒ

56 ΒΒ ·· » Β Β · ► Β Β Β

ΒΒΒ ΒΒΒ

Β Β

ΒΒ «Β značí naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinou vzorce -NR^R^ , přičemž

R^ a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

D značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná nitroskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou , nebo značí zbytek vzorce

R⁶-Lnebo

R' s R pricemz

R° a R' jsou stejné nebo různé a značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, indolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, fenoxathiin-2-ylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, furylovou skupinu, chinolylovou skupinu nebo purin-8-ylovou skupinu, přičemž cykleny, v popřípadě dusík obsahujících kruhů také přes N-funkci, jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované stomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou, alkylthio-, alkylalkoxylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo triazolylovou skupinou, tetrazolylovou skupinou, benzoxathiazolylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, a/nebo jsou substituované skupinou vzorce

-0R¹⁰, -SR¹¹ nebo -SO₂R¹² , přičemž

10 11 12

R^xu, R^Xi a R jsou stejné nebo různé a značí fenylovou skupinu, která sama je až dvakrát stejně nebo různě substituovaná fenylovou skupinou, atomem fluoru nebo chloru, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo

R^ nebo R² značí zbytek vzorce • · ··*· toto toto

L značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy 2 až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě až dvakrát substituované hydroxyskupinou,

O

R značí vodíkový atom nebo atom fluoru, chloru nebo bromu a

R^ značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, azidoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4

-1 c -í zí uhlíkovými atomy nebo zbytek vzorce -NR^LJR^L , přičemž

-j -t gr

R¹ a R^±o jsou stejné nebo různé a mají významy uvedené výše pro R⁴ a R$ , nebo o q 4 7

R a R tvoří společně zbytek vzorce =0 nebo =NR^±', přičemž

17 v z z

R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, ··· ··· • « * · ♦ ·«

E značí cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou supinu, atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou nebo cykloheptylovou skupinou, nebo hydroxyskupinou, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru nebo chloru nebo trifluormethylovou skupinou, značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, která je substituovaná hydroxyskupinou a

R a R jsou stejné nebo ruzne a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, cyklopropylovou skupinucyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy nebo skupinu vzorce -CO-NR^^R^^, přičemž _a r!9 j_Sou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, nebo

R a R tvoří společně s dusíkovým atomem pyrrylový, imidazolylový, pyrrolidinylový, morfolinový, piperidinylový nebo piperazinylový kruh nebo zbytek vzorce ·· ·*·· ·· ·· • · · · • · ·· * · · · · • » · « ·· ·· přičemž heterocykleny jsou popřípadě substituované hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, methylhydroxyskupinou, karboxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a jejích soli.
3. 2-aminosubstituované pyridiny podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém

A značí naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nebo skupinou vzorce -NR⁴R³ , přičemž

R⁴ a R³ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, . fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy,

D značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substi61 ·· ···· • · • 999 ♦ · ·♦ ► · · 4 ·· 9 9 * · 99 9 99 i • 9 9 9 9 1 ·· ♦· 99 99 tuovaná nitroskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, nebo značí zbytek vzorce r6-L- nebo přičemž

R'

A Ύ

R° a R^z jsou stejné nebo různé a značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, indolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, fenoxathiin-2-ylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, furylovou skupinu, chinolylovou skupinu nebo purin-8-ylovou skupinu, přičemž cykleny, v popřípadě dusík obsahujících kruhů také přes N-funkci, jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované atomem fluoru nebo chloru, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou, alkylthio-, alkylalkoxylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy nebo triazolylovou skupinou, tetrazolylovou skupinou, benzoxathiazolylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, ·· ·· ·» ·· *·· · · ♦ 9 · · > · • ···* 9 9 99 9 9 9 9

62 ~ 9 9 9 9 9 9 9 ’*í ^#*J *· ·*♦ *· 99 99 99

99 ···· a/nebo jsou substituované skupinou vzorce

-OR¹⁰, -SR¹¹ nebo -SO₂R¹² , přičemž

10 11 19

R , R a R jsou stejné nebo různé a značí fenylovou skupinu, která sama je až dvakrát stejně nebo různě substituovaná fenylovou skupinou, atomem fluoru nebo chloru, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, nebo r6 nebo R^ značí zbytek vzorce

L značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě až dvakrát substituované hydroxyskupinou,

O

R značí vodíkový atom nebo atom fluoru a

R^ značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, azidoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, methoxyskupinu nebo zbytek vzorce -NR^^R^^, • · « · 0 0 • 0

0 0 0

0 0 0 00

0 0 0

0 0 0

00 0 · · přičemž

-« g -1 S

R¹⁰ a R¹⁰ jsou stejné nebo různé a mají významy uvedené výše pro R⁴ a R$ , nebo

R⁸ a R⁹ tvoří společně zbytek vzorce =0 nebo =NR^⁷, přičemž

17 R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atomy,

E značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru nebo trifluormethylovou skupinou, nebo značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substiruovaná hydroxyskupinou,

R⁴ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až
4 uhlíkovými atomy, která je substituovaná hydroxyskupinou a

R a R^J jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až
5 uhlíkovými atomy nebo skupinu vzorce -CO-NR⁴⁸R⁴⁹, přičemž

R¹⁸ a R¹⁹ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový

AAA

A

A A ·· AAAA ♦ ·

AA ·«

A A A A • A AA • A A A • A A A ·· AA atom, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo

R a R tvoří společně s dusíkovým atomem pyrrylový, pyrrolidinylový, morfolinový nebo piperidinylový kruh nebo zbytek vzorce přičemž heterocykleny jsou popřípadě substituované hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, methylhydroxyskupinou, karboxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, a jejich soli.

4. Způsob výroby 2-aminosubstituovaných pyridinů obecného vzorce I podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se [A] do sloučenin obecného vzorce II ·· φφφφ ♦ Φ ΦΦ » Φ · « » Φ Φ 4

Φ Φ Φ · · 1

Φ «

ΦΦ ΦΦ

O a R výše uvedený význam a

OHC

Ε^Χ ve kterém mají A, E, R

22 1 R má význam uvedený výše pro R , přičemž hydroxyfunkce se vyskytují ve chráněné formě, výhodně pomocí tetrahydropyranylu, nejprve zavede ve smyslu Grignardovy/Vittigovy reakce zbytek D , popřípadě se v tomto stupni substituenty pomocí známých metod, výhodně redukcí, derivatísují a v posledním kroku se ochranná skupina hydroxyskupiny odštěpí, nebo se [B] sloučeniny obecného vzorce III

2 3 ve kterém mají A, D, E, R a R výše uvedený význam a

7 7

R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, převedou oxidací na sloučeniny obecného vzorce IV ve kterém maj í ·· ·♦♦♦ 4 4 4

4 4 444 ·· 44 • · 4

4 4 4

4 4 4

4 4 4 ♦ 4 »4

4 4 4 4

4 4 4 4

444 444

4 4

44 44

A, D, E, R²

R³ a R²³ výše uvedený význam, popřípadě se v tomto stupni mění substituenty D a potom se alkoxykarbonylové skupiny pomocí obvyklých metod pod argonovou atmosférou redukují na hydroxymethylové funkce, a popřípadě se všechny substituenty mění a/nebo zavádějí pomocí obvyklých metod.

5. Léčivo, obsahující alespoň jeden 2-amino-substituovaný pyridin podle nároků 1 až 3 , jakož i farmakologicky přijatelné pomocné činidlo.
6. Léčivo podle nároku 5 pro ošetření arteriosklerosy.
7. Léčivo podle nároku 5 pro ošetření hyperlipoproteinemie.
8. Použití 2-amino-substituovaných pyridinů podle nároků 1 až 3 pro výrobu léčiv.
9. Použití podle nároku 8 pro výrobu léčiv pro ošetření arteriosklerosy.
10. Použití podle nároku 8 pro výrobu léčiv pro ošetření hyperlipoproteinemie.