CN1252057A - 用于治疗动脉粥样硬化和血脂蛋白过高的2－氨基取代的吡啶 - Google Patents

用于治疗动脉粥样硬化和血脂蛋白过高的2－氨基取代的吡啶 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的2－氨基取代的吡啶,它通过首先将相应的吡啶醛用有机金属化合物如格利雅化合物转化为相应的氢氧化物,然后将所述氢氧化物还原为脱羟基的化合物来制备。新的2－氨基取代的吡啶适于用作药物、特别是用于治疗动脉粥样硬化的药物中的活性组分。

Description

用于治疗动脉粥样硬化和 血脂蛋白过高的2-氨基取代的吡啶
本发明涉及新的2-氨基-取代的吡啶及其制备方法和在药物中的用途。
US5169857A2中公开了用于治疗动脉粥样硬化、脂蛋白血症和血脂蛋白过高的7-(多取代的吡啶基)-6-庚烯酸酯。在EP325130A2中也描述了7-(4-芳基-3-吡啶基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸酯。
本发明涉及通式(I)的新的2-氨基取代的吡啶及其盐其中
A表示具有6-10个碳原子的芳基，它不被取代或被下列基团进行最多5次地相同或不同地取代：卤素，羟基，三氟甲基，硝基，三氟甲氧基，各具有最多7个碳原子的直链或支链烷基、酰基、羟基烷基或烷氧基或式-NR4R5基团，其中R4和R5相同或者不同并且表示氢、苯基或者具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，
D表示具有6-10个碳原子的芳基，它不被取代或被下列基团取代：硝基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基，或者表示下式基团R6-L或
Figure A9880391600102
其中R6和R7相同或不同并且表示具有3-6个碳原子的环烷基，或者表示具有6-10个碳原子的芳基，或者由S、N和/或O形成的具有最多4个碳原子的5-到7-元的、与苯环稠合或不稠合的、饱和或不饱和的单、双或三环杂环，其中环系统不被取代或被下列基团进行最多5次地相同或不同地取代，在含氮环时，也可通过N功能基来取代：卤素，三氟甲基，羟基，氰基，羧基，三氟甲氧基，硝基，各具有最多6个碳原子的直链或支链酰基、烷基、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧基羰基，具有6-10个碳原子的芳基，或者与苯环稠合或不稠合的具有最多3个选自S、N和/或O的杂原子的芳香5-到7-元杂环，和/或被式-OR10、-SR11、-SO2R12或-NR13R14基团取代，其中R10、R11和R12相同或不同并且表示具有6-10个碳原子的芳基，其上可被苯基、卤素或被具有最多4个碳原子的直链或支链烷基进行最多两次地相同或不同地取代，R13和R14相同或不同并且具有与R4和R5相同的定义，或者R6或R7表示下式基团
Figure A9880391600111
L表示具有2-10个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，它们均可不被取代或被羟基进行最多2次的取代，R8表示氢或卤素，并且R9表示氢、卤素、叠氮基、三氟甲基、羟基、三氟甲氧基、具有最多5个碳原子的直链或支链烷氧基或式-NR15R16基团其中R15和R16相同或不同并且与R4和R5定义相同，或R8和R9一起形成式＝O或＝NR17基团，其中R17表示氢或各具有最多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或酰基，
E表示具有3-8个碳原子的环烷基，或表示具有最多8个碳原子的直链或支链烷基，它不被取代或被具有3-8个碳原子的环烷基或羟基取代，或者表示被卤素或三氟甲基取代或不被取代的苯基，
R1表示具有最多6个碳原子的被羟基取代的直链或支链烷基，
R2和R3相同或不同并且表示氢、苯基、苯甲基、具有3-7个碳原子的环烷基或各具有最多6个碳原子的直链或支链烷基、酰基，或表示式-CO-NR18R19基团，其中R18和R19相同或不同并且表示氢、苯基、苯甲基或具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，或
R2和R3与氮原子一起形成5-到7-元的、饱和、部分饱和或不饱和的、与苯环稠合或不稠合的、具有最多4个S、N和/或O杂原子的单或双杂环，它不被取代或被下列基团进行最多3次地相同或不同地取代：硝基、氰基、卤素、三氟甲基、羟基、羧基、各具有最多5个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧基羰基、苯基或者具有最多5个碳原子的可被羟基取代的直链或支链烷基，和/或所述杂环被式-NR20R21基团取代，其中R20和R21定义与R18和R19相同并且与它们是相同的或不同的。
本发明新的2-氨基取代的吡啶也可以其盐的形式存在。通常，本文涉及与无机或有机碱或酸形成的盐。
在本发明中，生理可接受的盐是优选的。本发明化合物的生理可接受的盐是本发明的物质与无机酸、羧酸或磺酸形成的盐。特别优选的盐是例如与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸形成那些。
生理可接受的盐也可以是具有游离羧基的本发明化合物的金属或铵盐。特别优选的是例如钠、钾、镁或钙盐，也可以是由氨或有机胺，如乙基胺、二或三乙基胺、二或三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸、乙二胺或2-苯甲乙基胺衍生的铵盐。本发明化合物可以以立体异构体形式存在，或者是正像的或者是镜像的(对映体)，或者不是正像和镜像体(对映体)。本发明涉及对映体和非对映体或其混合物。可通过已知方法将这些对映体和非对映体的混合物拆分为立体异构体的单一形式。
本发明的杂环(可以是与苯环稠合的)通常表示饱和的或不饱和的5-到7-元，优选5-到6-元杂环，可含有最多3个选自S、N和/或O的杂原子。可提及的例子是：吲哚基、异喹啉基、喹啉基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吗啉基或哌啶基。喹啉基、呋喃基、吡啶基、噻吩基或吗啉基是优选的。
优选的本发明通式(I)化合物是如下定义的化合物及其盐其中
A表示萘基或苯基，它不被取代或被下列基团进行最多3次地相同或不同地取代：氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基，各具有最多6个碳原子的直链或支链烷基、酰基或烷氧基或式-NR4R5基团，其中R4和R5相同或者不同并且表示氢、苯基或者具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，
D表示苯基，它不被取代或被下列基团取代：硝基、氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基，或者表示下式基团R6-L或
Figure A9880391600131
其中R6和R7相同或不同并且表示环丙基、环戊基或环己基，或者表示苯基、萘基、吡啶基、四唑基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基、吲哚基、吗啉基、咪唑基、苯并噻唑基、苯并氧硫杂环己二烯-2-基、苯并噁唑基、呋喃基、喹啉基或嘌吟-8-基，其中环系统不被取代或被下列基团进行最多3次地相同或不同地取代，在含氮环时，也可通过N功能基来取代：氟、氯、溴、三氟甲基、羟基、氰基、羧基、三氟甲氧基、各具有最多4个碳原子的直链或支链酰基、烷基、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧基羰基，三唑基、四唑基、苯并噁噻唑基或苯基，和/或被式-OR10、-SR11、-SO2R12或-NR13R14基团取代，其中R10、R11和R12相同或不同并且表示苯基，其上可被苯基、氟或氯或被具有最多4个碳原子的直链或支链烷基进行最多两次地相同或不同地取代，或者R6或R7表示下式基团
Figure A9880391600141
L表示各具有2-8个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，它们均不被取代或被羟基进行最多2次的取代，R8表示氢、氟、氯或溴，并且R9表示氢、氟、氯、溴、叠氮基、三氟甲基、羟基、三氟甲氧基、具有最多4个碳原子的直链或支链烷氧基或式-NR15R16基团，其中R15和R16相同或不同并且与R4和R5定义相同，或R8和R9一起形成式＝O或＝NR17基团，其中R17表示氢或各具有最多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或酰基，
E表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，或表示具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，它不被取代或被环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环庚基或被羟基取代，或者表示被氟、氯或三氟甲基取代或不被取代的苯基，
R1表示具有最多5个碳原子的被羟基取代的直链或支链烷基，
R2和R3相同或不同并且表示氢、苯基、苯甲基、环丙基、环戊基、环己基或表示各具有最多5个碳原子的直链或支链烷基、酰基，或表示式-CO-NR18R19基团，其中R18和R19相同或不同并且表示氢、苯基、苯甲基或具有最多5个碳原子的直链或支链烷基，或
R2和R3与氮原子一起形成吡咯基、咪唑基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基环或下式基团，或
Figure A9880391600152
其中杂环不被取代或被羟基、三氟甲基、氟、氯、溴、羟基、羧基、甲基羟基或各具有最多4个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧基羰基取代。
本发明特别优选的通式(I)的化合物是如下定义的化合物及其盐，其中
A表示萘基或苯基，它们不被取代或被氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基或被各具有最多5个碳原子的直链或支链烷基、酰基或烷氧基或被式-NR4R5基团取代，其中R4和R5相同或者不同并且表示氢、苯基或者具有最多3个碳原子的直链或支链烷基，
D表示苯基，它不被取代或被硝基、氟、氯或溴取代，或者表示下式基团R6-L或
Figure A9880391600153
其中R6和R7相同或不同并且表示环丙基、环戊基或环己基，或者表示苯基、萘基、吡啶基、四唑基、嘧啶基、吡嗪基、苯并氧硫杂环己二烯-2-基、吲哚基、咪唑基、吡咯烷基、吗啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、喹啉基或嘌呤-8-基，其中环系统不被取代或被下列基团进行最多3次地相同或不同地取代，在含氮环时，也可通过N功能基来取代：氟、氯、三氟甲基、羟基、氰基、羧基、三氟甲氧基，各具有最多3个碳原子的直链或支链酰基、烷基、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧基羰基，三唑基、四唑基、苯并噻唑基或苯基，和/或被式-OR10、-SR11或-SO2R12基团取代，其中R10、R11和R12相同或不同并且表示苯基，其上可被苯基、氟或氯或被具有最多3个碳原子的直链或支链烷基进行最多两次地相同或不同地取代，或者R6或R7表示下式基团L表示各具有最多6个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，它们均不被取代或被羟基进行最多2次的取代，R8表示氢或氟，并且R9表示氢、氟、氯、溴、叠氮基、三氟甲基、羟基、三氟甲氧基、甲氧基或式-NR15R16基团其中R15和R16相同或不同并且与R4和R5定义相同，或R8和R9一起形成式＝O或＝NR17基团，其中R17表示氢或各具有最多3个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或酰基，
E表示环丙基、环戊基或环己基或苯基，其被氟或三氟甲基取代或不被取代，或表示具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，它不被取代或被羟基取代，
R1表示具有最多4个碳原子的被羟基取代的直链或支链烷基，
R2和R3相同或不同并且表示氢、苯基、苯甲基、环丙基、环戊基或表示各具有最多5个碳原子的直链或支链烷基、酰基，或表示式-CO-NR18R19基团，其中R18和R19相同或不同并且表示氢、苯基、苯甲基或具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，或
R2和R3与氮原子一起形成吡咯基、吗啉基、吡咯烷基或哌啶基环或下式基团，
Figure A9880391600171
或 其中杂环不被取代或被羟基、三氟甲基、氟、氯、溴、羟基、羧基、甲基羟基或各具有最多3个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧基羰基取代。
本发明还发现了制备通式(I)化合物的方法，其特征在于[A]在格利雅反应/维悌希反应中，将基团D首先引入通式(II)的化合物中其中A、E、R2和R3定义同上，并且R22与R1相同，其中羟基功能基以保护形式存在，优选通过四氢吡喃基保护，在该阶段任选地可以通过常规方法对取代基衍生化，优选通过还原反应，并在最后的步骤中除去羟基保护基，或[B]通过氧化反应，将通式(III)的化合物转化成通式(IV)的化合物
Figure A9880391600181
其中A、D、E、R2和R3定义同上，并且R23表示C1-C4烷基，
Figure A9880391600182
其中A、D、E、R23、R2和R3定义同上，如果合适，取代基D在该步骤中可以变化，并且最后根据常规方法在氢气环境条件下，将烷氧基羰基基团还原为羟甲基功能基，并且如果合适，所有取代基都可根据常规方法改变和/或引入。
可通过下列反应式以实例的方式说明本发明的方法：THP＝四氢吡喃基
Figure A9880391600201
[A]：该方法中合适的溶剂是醚，如乙醚、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚，或烃如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分，或卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯代苯，或乙酸乙酯，或三乙基胺、吡啶、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可能使用上述溶剂的混合物。甲苯或四氢呋喃是优选的。
各步骤中使用的合适的碱是常规的强碱性化合物。优选地，这些化合物包括有机锂化合物如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或苯基锂，或者氨化物如二异丙基氨基锂、氨基钠或氨基钾或六甲基甲硅烷基氨基锂，或者碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾。正丁基锂、氢化钠和二异丙基氨基锂是特别优选采用的。
合适的有机金属试剂例如是Mg/溴代三氟甲苯和对三氟甲基苯基锂系统。
合适的维悌希试剂是常规试剂。3-三氟甲基苯甲基三苯基溴化鏻是优选的。
合适的碱通常是上文所述碱的一种，优选氨基钠。
相对于1摩尔起始化合物来说，使用碱的量为0.1摩尔到5摩尔，优选0.5摩尔到2摩尔。
与维悌希试剂的反应通常在0到150℃的温度范围内进行，优选25到40℃。
维悌希反应通常在常压下进行。然而，在减压或加压下进行该过程也是可能的(如在0.5到5巴)。
适用于步骤[B]氧化反应中的溶剂是醚如乙醚、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚，或烃如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分，或卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯代苯，或乙酸乙酯，或三乙基胺、吡啶、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、乙腈、丙酮、硝基甲烷或水。也可能使用上述溶剂的混合物。乙腈和水是优选的。
合适的氧化剂例如硝酸铈(IV)铵、2，3-二氯-5，6-二氰基苯并醌、氯代铬酸吡啶鎓(PCC)、四氧化饿和二氧化锰。硝酸铈(IV)铵是优选的。
相对于1摩尔通式(IV)化合物来说，使用氧化剂的量为1摩尔到10摩尔，优选2摩尔到5摩尔。
一般来说，氧化反应在-50℃到+100℃温度下进行，优选0℃到室温。
氧化反应一般在大气压力下进行。但也可以在加压或减压下进行。
一般来说，还原反应使用还原剂来进行，优选使用那些适于将酮还原成羟基化合物的还原剂。在本文中，特别合适的是在惰性溶剂中用金属氢化物或复合的金属氢化物进行的还原反应，如果合适，在三烷基硼烷存在下。还原反应优选使用复合的金属氢化物来进行如使用硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌、三烷基氢化硼氢化锂或氢化锂铝或二异丁基氢化铝(DIBAH)。还原反应特别优选在三乙基硼烷存在下使用硼氢化钠或DIBAH进行。
通常，相对于1摩尔被还原的化合物来说，使用还原剂的量为4摩尔到10摩尔，优选4摩尔到5摩尔。
一般地，还原反应在-78℃到+50℃温度下进行，优选-78℃到0℃，特别优选-78℃，这取决于还原剂和溶剂的选择。
一般来说，还原反应在常压下进行，但在加压或减压下进行是可能的。
还原反应通常使用还原剂进行，优选使用那些适于将酮还原成羟基化合物的还原剂。在本文中，特别合适的是在惰性溶剂中用金属氢化物或复合的金属氢化物进行的还原反应，如果合适，在三烷基硼烷存在下。还原反应优选使用复合的金属氢化物来进行如使用硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌、三烷基氢化硼氢化锂、二异丁基氢化铝或氢化锂铝。还原反应特别优选使用二异丁基氢化铝和硼氢化钠来进行。
通常，相对于1摩尔被还原的化合物来说，使用还原剂的量为1摩尔到6摩尔，优选1摩尔到4摩尔。
一般地，还原反应在-78℃到+50℃温度下进行，优选-78℃到0℃，在使用DIBAH时，0℃，室温在使用硼氢化钠时。
一般来说，还原反应在常压下进行，但在加压或减压下进行是可能的。
通常于甲醇中在盐酸或对甲苯磺酸存在下，在0℃到50℃温度下，优选在室温下以及常压下，在一种上文所述醇和THF，优选甲醇/THF中除去保护基。
作为衍生情况，以实例方式提及下列类型的反应：还原反应、氢化反应、卤化反应、维悌希反应/格利雅反应、烷基化反应和酰胺化反应。
适于各步骤使用的碱是常规的强碱性化合物。优选地，这些化合物包括有机锂化合物如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或苯基锂，或者氨化物如二异丙基氨基锂、氨基钠或氨基钾或六甲基甲硅烷基氨基锂，或者碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾。正丁基锂、氢化钠和二异丙基氨基锂是特别优选采用的。
合适的碱还有常规的无机碱。优选地，这些碱包括碱金属氢氧化物或碱土金属的氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，或碱金属的碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠。氢氧化钠或氢氧化钾是特别优选采用的。
适于各反应步骤使用的溶剂也有醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或叔丁醇。叔丁醇是优选的。
如果合适，需要在保护气体环境下需要进行某些反应步骤。
一般来说，卤化反应在一种上述氯代烃或甲苯中进行。
合适的卤化剂是如二乙基氨基硫三氟化物(DAST)或SOCl2。
卤化反应通常在-78℃到+50℃的温度范围内进行，优选-78℃到0℃。
卤化反应通常在常压下进行，但在加压或减压下进行也是可能的。
在本文中，适于酰胺化反应使用的溶剂是在反应条件下不发生变化的惰性有机溶剂。它们包括醚如乙醚或四氢呋喃，卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1，2-二氯乙烷或三氯乙烯，烃如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分，硝基甲烷、二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈或六甲基磷酸三酰胺。也可能使用上述溶剂的混合物。二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮或二甲基甲酰胺是特别优选的。
可用于酰胺化反应的碱通常是无机碱或有机碱。优选地，这些碱包括碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，碱土金属氢氧化物如氢氧化钡，碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾，碱土金属碳酸盐如碳酸钙或碱金属或碱土金属烷氧化物如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钾，或者有机胺(三烷基-(C1-C6)胺)如三乙胺，或杂环如1，4-二氮杂二环[2.2.2 ]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基哌啶或吗啉。采用碱金属如钠及其氢化物如氢化钠作为碱也是可能的。碳酸钠和碳酸钾和三乙胺是优选的。
相对于1摩尔被酰胺化的化合物来说，使用碱的量为1摩尔到5摩尔，优选1摩尔到3摩尔。
酰胺化反应通常在0℃到150℃温度范围内进行，优选+20℃到+110℃。
酰胺化反应可以在常压、加压或减压(如，0.5到5巴)下进行。一般来说，该反应在常压下进行。
适于烷基化反应使用的溶剂是在反应条件下不发生变化的惰性有机溶剂。它们优选包括醚如乙醚、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚，烃如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分，或卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯代苯，或乙酸乙酯，或三乙基胺、吡啶、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可能使用上述溶剂的混合物。二甲基甲酰胺是优选的。
烷基化反应在上述一种溶剂中在0℃到150℃温度，优选室温到+100℃，和常压下进行。
还原反应根据上述方法来进行。
通式(II)化合物部分是已知的，或者是新的，并且可通过例如下列方法来制备：首先将通式(V)化合物与通式(VI)的胺反应，
Figure A9880391600241
其中A和E定义同上，并且R24和R25相同或不同并表示C1-C4烷基，
HNR2R3    (VI)其中R2和R3定义同上，转化为通式(VII)的化合物
Figure A9880391600251
其中A、E、R2、R3、R23和R24定义同上，在下一步中，首先将烷氧基羰基CO2R24还原为相应的烷基羟基功能基，并且最后使其它烷氧基羰基功能基反应而获得甲酰基。
在全过程中合适的溶剂是醚如乙醚、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚，或烃如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分，或卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯代苯，或乙酸乙酯，或三乙基胺、吡啶、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可能使用上述溶剂的混合物。乙腈和二甲基甲酰胺是优选的。
适于各步骤使用的碱是常规的强碱性化合物。优选地，这些化合物包括有机锂化合物如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或苯基锂，或者氨化物如二异丙基氨基锂、氨基钠或氨基钾或六甲基甲硅烷基氨基锂，或者碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾。
一般来说，相对于1摩尔通式(V)的化合物来说，使用碱的量为1摩尔到10摩尔，优选1摩尔到3摩尔。
反应通常在室温到+120℃温度下进行，优选80℃-120℃，均取决于溶剂的选择。
反应一般在常压下进行，但在加压或减压下进行是可能的。
通式(V)和(VI)的化合物本身是已知的或可通过常规方法来制备。
通式(VI)化合物部分是已知的或者是新的并且可按上述方法制备。
通式(III)化合物部分是新的并且可按下列方法制备：首先在惰性溶剂中在碱存在下，通式(VIII)化合物与通式(IX)化合物反应
D’-CO-CH3    (VIII)其中D’表示上文D中所述的芳基，
E-CO2-R26         (IX)其中E定义同上，并且R26表示C1-C4烷基，转化为通式(X)的化合物其中D’和E定义同上，在第二步中，与通式(XI)的醛反应
A-CHO        (XI)其中A定义同上，而获得通式(XII)化合物
Figure A9880391600262
其中A、D’和E定义同上，并且最后与通式(XIII)的化合物反应
Figure A9880391600271
其中R23、R2和R3定义同上。
各步反应中适用的溶剂是水或醚如乙醚、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚，或烃如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分，或卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯代苯，或乙酸乙酯，或三乙基胺、吡啶、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷或者醇类，如甲醇、乙醇或丙醇。也可能使用上述溶剂的混合物。甲苯是优选的。
反应通常在常压下进行。然而，也可在减压或加压条件下进行(如在0.5-5巴范围内进行)。
通式(VIII)、(IX)、(XI)和(XIII)化合物部分是已知的或可通过常规方法来制备。
通式(X)和(XII)的化合物部分是新的并且可按上文所述方法来制备。
本发明的通式(I)的化合物具有一种不可预见的药理作用。
本发明通式(I)的化合物具有优于现有技术的有价值的药理特性，特别是，它们是胆固醇酯转移蛋白(CETP)高效抑制剂并且刺激胆固醇逆向转运。本发明的活性化合物降低血液中LDL胆固醇的水平，同时刺激HDL胆固醇水平增加。所以，它们可用于治疗高脂蛋白血、低脂蛋白血、异常脂蛋白血、高甘油三酯血、合并的高血脂或动脉粥样硬化。
本发明物质的药理活性在下列试验中测定：CETP抑制作用的试验
CETP的获得
通过分级离心和柱色谱层析由人血浆部分纯化而获得CETP并用于试验中。为此，人血浆用溴化钠调到密度为1.21g/ml并在4℃下以50000rpm的转速离心18小时。管底部分(d＞1.21g/ml)被施加到Sephadex苯基-琼脂糖4B(药用级)柱中，用0.15M NaCl/0.001MtriS HCl pH7.4洗涤，然后用蒸馏水洗脱。收集CETP-活性部分，用50mM乙酸钠pH4.5透析并施加到CM-Sepharose(药用级)柱上。然后，使用线性梯度液(0-1M氯化钠)进行洗脱。收集的CETP部分用10mM tris HCl pH7.4透析并通过在Mono Q柱(药用级)上色谱层析来进一步纯化。
放射标记的HDL的获得
50ml新鲜的人EDTA血浆用溴化钠将密度调节到1.12并在4℃下在Ty65-转子中以50000rpm转速离心18小时。上层用于获得冷LDL。下层用3*4L PDB缓冲液(10mM tris HCl pH7.4，0.15mM NaCl，1mM EDTA，0.02％NaN3)透析。每10毫升渗余物体积加入20μl的3H-胆固醇(Dupont NET-725；1μC/μl，溶解在乙醇中！)并且在37℃氮气条件下培养72小时。
然后，用溴化钠将培养物的密度调节到1.21并在20℃下在Ty65转子中以50000rpm的转速离心18小时。回收上层并通过分级离心纯化脂蛋白部分。为此，用溴化钠将分离的标记的脂蛋白的密度调节到1.26。在离心管(SW40转子)中，使用一层4ml密度为1.21的溶液和4.5ml的1.063溶液(PDB缓冲液和溴化钠的密度溶液)包裹4ml所述的脂蛋白部分，然后在20℃下在SW40转子中以38000rpm的转速离心24小时。含有标记HDL的在密度1.063和1.21溶液之间的中间层用3×100体积的PDB缓冲液在4℃下透析。渗余物含有用于试验的调节到大约5×106cpm/ml的放射标记3H-CE-HDL。CETP试验
为了试验CETP活性，测量3H-胆固醇酯由人HD脂蛋白到生物素基化LD脂蛋白的转化。通过加入抗生物素蛋白链菌素-SPA珠(Amersham)中止反应并且在液体闪烁计数器直接确定转化的放射活性。
在试验中，10μl HDL-3H-胆固醇酯(约50000cpm)使用10μl在50mM Hepes/0.15M NaCl/0.1％牛血清白蛋白/0.05％NaN3 pH7.4中的生物素-LDL(Amersham)和10μl(1mg/ml)、3μl被试验物质(溶解在10％DMSO/1％RSA)在37℃温度下培养18小时。然后加入200μlSPA-抗生物素蛋白链菌素珠溶液(TRKQ7005)，并且将混合物再振摇培养1小时，然后在闪烁计数器中测量。使用的对照是相应的4℃下的10μl缓冲液、10μl CETP和37℃ 10μl CETP的培养物。
CETP对照组在37℃的转化活性定为100％转化。转化减少为一半时的底物浓度被表示为IC50值。
下表表示CETP抑制剂的IC50值(mol/l)：
   实施例号           IC50值(mol/l)
       6                  2.4×10-7
       9                   6×10-8
      10                   6×10-7本发明化合物的体外活性
来自家养的叙利亚金色的仓鼠在禁食24小时后麻醉(皮下注射0.8mg/kg阿托平、0.8mg/kg Ketavet，30秒钟后腹膜内注射50mg/kg的戊巴比妥钠)。然后暴露颈静脉插套管。将试验物质溶解在合适的溶剂中(作为规定的Adalat空白溶液：60g甘油、100ml水、PEG-400加到1000ml)并通过插入颈静脉的PE插管给予动物。对照动物接受相同体积的溶剂而没有试验物质。然后结扎静脉血管并缝合伤口。手术后，也给予试验物质，是通过胃管方式经口腔给予溶解在DMSO或悬浮在0.5％Tylose中的试验物质的。对照动物接受相同体积的溶剂而没有试验物质。
不同的时间后-直到给药后24小时-通过眼眶后的静脉丛从动物上取血(大约250μl)。通过在4℃下保温过夜使血凝固，然后在6000×g将血离心10分钟。由此获得的血清的CETP活性通过改良的CETP试验来测定。如上文CETP试验中所述，测量3H-胆固醇酯由HD脂蛋白到生物素基化LD脂蛋白的转化。
通过加入抗生物素蛋白链菌素-SPA珠(Amersham)中止反应并且在液体闪烁计数器直接确定转化的放射活性。
按照“CETP试验”中描述的方法进行该试验。仅仅是在试验血清时，用10μl相应的血清样品代替10μl的CETP。使用的对照是相应的未处理动物血清的培养物。
对照组转化活性与对照血清的比作为100％转化。转化减少一半时物质的浓度表示为ED50值。本发明化合物的体内活性
在口服对脂蛋白和三甘油酯作用的测定实验中，通过胃管方式将溶于DMSO和悬浮在0.5％Tylose中的试验物质经口腔给予家养的叙利亚金色的仓鼠。为了测定CETP活性，在实验之前通过眼眶后刺穿取血(大约250μl)。然后通过胃管方式经口腔给予试验物质。对照动物接受相同体积的溶剂而没有试验物质。使动物禁食并且在各时间点通过眼眶后静脉丛取血-直到给予试验物质后的24小时。
通过在4℃下保温过夜使血凝固，然后在6000×g将血离心10分钟。由此获得的血清中的胆固醇和三甘油酯的含量用改良的商购酶试验(胆固醇酶14366Merck，三甘油酯14364Merck)帮助来完成。以合适的方式使用生理盐水溶液稀释血清。
100μl血清稀释液与100μl试验物质在96孔板中混合并在室温下保温10分钟。在492nM波长处使用自动读板装置测定光密度。样品中三甘油酯或胆固醇浓度用平衡试验中测量的标准曲线帮助来测定。
含有ApoB的脂蛋白沉淀后，根据制造商的说明通过试剂混合物(Sigma 352-4 HDL胆固醇试剂)来进行HDL胆固醇的含量测定。对转基因的hCETP小鼠的体内活性
以饲料的方式给予家养的转基因小鼠(Dinchuck，Hart，Gonzalez，Karmann，Schmidt，Wirak；BBA(1995)，1295，301)被试验物质。开始试验之前，从小鼠的眼眶后取血以便测定血中的胆固醇和三甘油酯。按照上文仓鼠中所述的方法通过在4℃温度下保温过夜并以6000×g下离心来获得血清。一周后，再从小鼠中取血以便测定脂蛋白和三甘油酯。测量的参数的改变表示为与开始值相比的百分变化值。
本发明还涉及通式(I)的2-氨基取代的吡啶与治疗家族性高脂蛋白血、肥胖和糖尿病的葡萄糖甙酶和/或淀粉酶抑制剂的组合物。本文中的葡萄糖甙酶和/或淀粉酶抑制剂是例如阿卡糖、脂解素、伏格列玻糖、米格列醇、乙格列酯、MDL-25637、卡格列玻糖(MDL-73945)、淀粉酯抑肽、AI-3688、trestatin、pradimicin-Q和salbostatin。
阿卡糖、米格列醇、乙格列酯或伏格列玻糖与本发明上述通式(I)的一个化合物组合是优选的。
本发明化合物还可与胆固醇降低药物vastatin或Apo B降低成分组合以便治疗异常脂蛋白血、合并的高血脂、高胆固醇血或高甘油三酯血。
所述的组合物也可用于主要或次要地预防冠心病(如心肌梗塞)。
本发明的vastatin例如是洛伐他汀、simvastatin、普伐他汀、氟伐他汀、atorvastatin和cerivastatin。Apo B降低剂例如是MTB抑制剂。
优选的是cerivastatin或Apo B抑制剂与一种上文所述的本发明通式(I)化合物组合。
新的活性化合物可使用惰性无毒可药用的辅剂或溶剂通过已知方法转化为常规制剂，如片剂、包衣片、丸剂、颗粒剂、气雾剂、糖浆、乳剂、悬浮剂和溶液。这时，治疗活性化合物均应当以大约0.5％-90％(与总混合物的重量比)的浓度存在，即其量是足够的以便达到所要求的剂量范围。
制剂例如通过使用溶剂和/或赋形剂将活性化合物分散来制备，如果合适，可使用乳化剂和/或分散剂，例如，如果使用水作为稀释剂，使用有机溶剂作为辅助溶剂也是可能的。
以静脉、非胃肠道、经舌或口腔的常规方式进行给药，优选经口腔给药。
在非胃肠道给药时，可使用在合适液体赋形剂中的活性化合物的溶液。
通常，为达到有效的结果，静脉给药时给药量大约为0.001-1mg/kg，优选大约为0.01-0.5mg/kg体重，并且口服给药时，日剂量大约为0.01-20mg/kg，优选0.1-10mg/kg体重，已经证明这样的给药剂量是有利的。
尽管如此，如果合适，可能需要脱离所述剂量，即取决于体重或给药条件，取决于个体对药物的反应、制剂本身的形式和给药的时间或间隔。因此，在某些情况下给予低于上述最低剂量可能就是足够的，而在其他情况下给予超过所述的上限剂量是可能的。在给药剂量相对较大的情况下，将所给剂量在一天内分为多个分剂量是可取的。所使用的缩写：CY＝环己烷EA＝乙酸乙酯PE＝石油醚THF＝四氢呋喃DAST＝二甲基氨基硫三氟化物PTS＝对甲苯磺酸PDC＝吡啶鎓重铬酸盐PE/EA＝石油醚/乙酸乙酯DIBAH＝二异丁基氢化铝HCl＝盐酸起始化合物实施例12-苯甲基氨基-6-环戊基-4-(4-氟-苯基)吡啶-3，5-二羧酸3-乙基5-甲基酯
Figure A9880391600321
26克(64mmol)2-氯-6-环戊基-4-(4-氟-苯基)吡啶-3，5-二羧酸3-乙基5-甲基酯、14ml(130mmol)的苯甲胺和17克(160mmol)碳酸钠在220ml乙腈中回流搅拌2天。另外加入6.9ml(64mmol)苯甲胺和6.8克(64mmol)的碳酸钠并将混合物再回流搅拌20小时。冷却到室温后，经硅胶抽滤并用100ml乙酸乙酯洗涤硅胶。真空浓缩后，部分结晶残渣搅拌下溶于100ml石油醚。抽滤出沉淀的固体、用一些石油醚洗涤并高真空干燥。浓缩剩余的母液并在硅胶上进行色谱层析(200克硅胶，230-400目，d＝3.5cm，甲苯洗脱)。产量：25.1g(理论量的82％)，Rf＝0.54(PE/EA8∶1)。实施例II6-苯甲基氨基-2-环戊基-4-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基烟酸甲基酯
将14.8g(31.1mmol)实施例1的化合物的溶液在-40℃下5分钟内滴加到在氩气下的32.6ml的1.0M LiAlH4的THF溶液中并允许混合物在40分钟内温热到室温。搅拌30分钟、冷却到-15℃并且通过加入5.0ml水来中止反应。所得混合物经硅藻土抽滤并使用乙酸乙酯洗涤残渣。用水(2×)和饱和的氯化钠溶液洗涤合并的有机相，使用硫酸钠干燥、过滤并浓缩，产物在硅胶60上进行色谱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)。产量：13.2g(理论量的97％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)。实施例III6-苯甲基氨基-2-环戊基-4-(4-氟-苯基)-5-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-烟酸甲基酯
将779mg(3.1mmol)对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)和8.8ml(93mmol)的3，4-二氢-2H-吡喃加到13.5g(31.0mmol)实施例II化合物的300ml无水二氯甲烷中并将化合物在室温下搅拌16小时。用乙醚稀释并用饱和氯化钠溶液洗涤。硫酸钠干燥有机相并浓缩，粗品在硅胶60上进行色谱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1，然后乙酸乙酯)。产量：9.9g(理论量的59％)，Rf＝0.53(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)。实施例IV[6-苯甲基氨基-2-环戊基-4-(4-氟苯基)-5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基]甲醇
Figure A9880391600342
将23ml(34.3mmol)1.5M二异丁基氢化铝(DIBAH)的甲苯溶液在10分钟内缓慢滴加到在氩气下的4.21g(8.58mmol)实施例III化合物的溶液中。允许混合物温热到0℃并在该温度下搅拌1小时，再加入5.7ml 1.5M DIBAH溶液。1小时后，用10ml水使混合物水解并在搅拌下用2×300ml乙酸乙酯提取。经硅藻土抽滤凝胶状的水相并用水洗涤2次、用乙酸乙酯洗涤3次。分相后，用饱和的氯化钠溶液洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥，浓缩并用硅胶60进行色谱层析(二氯甲烷，然后是乙酸乙酯)。产量：3.5g(理论量的83％)，Rf＝0.31(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)。实施例V6-苯甲基氨基-2-环戊基-4-(4-氟苯基)-5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)吡啶-3-甲醛
8.5g(22.2mmol)的吡啶鎓重铬酸盐(PDC)在0℃下3小时内分6份加到3.6g(7.3mmol)实施例IV化合物的200ml无水二氯甲烷溶液中并在室温下将混合物搅拌30分钟。反应混合物被加到50g硅胶60中并用二氯甲烷/三乙基胺100∶1洗脱产物。浓缩后，残渣在硅胶60上进行色谱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1，然后是2/1)。产量：1.64g(理论量的45％)+417mg(理论量的11％)回收的起始材料，Rf＝0.50(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)。实施例VI[6-苯甲基氨基-2-环戊基-4-(4-氟苯基)-5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-(4-三氟甲基苯基)甲醇
Figure A9880391600361
将32ml(4.6mmol)新鲜制备的0.144M对三氟甲基苯基溴化镁的THF溶液在-20℃温度下加到在氩气下的800mg(1.64mmol)实施例V化合物的无水THF中。在室温下搅拌混合物2小时，加入30ml 10％氯化铵，用乙酸乙酯提取。使用水和饱和氯化钠溶液洗涤、硫酸钠干燥和浓缩后，残渣在硅胶60上进行色谱层析(二氯甲烷，然后乙酸乙酯)。产量：559mg(理论量的54％)，Rf＝0.53(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)。实施例VII苯甲基-[6-环戊基-4-(4-氟苯基)-3-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-5-(4-三氟甲基-苯甲基)-吡啶-2-基]胺
Figure A9880391600362
将171μl(1.3mmol)的二乙基氨基硫三氟化物(DAST)在-30℃温度下加到549mg(0.865mmol)实施例VI化合物的无水二氯甲烷溶液中，混合物在该温度下搅拌3小时，然后在该温度下加入2.6ml(3.89mmol)1.5M DIBAH的甲苯溶液。移去冷却浴，并且在室温下将混合物搅拌90分钟，通过在0℃加入2ml饱和氯化钠溶液使其骤冷。经硅藻土抽滤混合物并将残渣用水、二氯甲烷和乙酸乙酯洗涤。分层之后，用二氯甲烷洗涤水相，并用硫酸钠干燥合并的有机相并浓缩。通过在硅胶60上色谱层析进行进一步纯化(石油醚/乙酸乙酯＝40/1)。产量：482mg(理论量的90％)，Rf＝0.43(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)。实施例VIII苯甲基-[6-环戊基-4-(4-氟苯基)-3-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-5-(4-三氟甲基-苯甲基)-吡啶-2-基]-甲基-胺
将0.36ml甲基碘(5.82mmol)加到60mg(0.097mmol)实施例VII化合物和109mg(0.97mmol)叔丁醇钾(KOtBu)的2ml无水DMF溶液中并将混合物搅拌40分钟。加入3ml饱和碳酸氢钠溶液，用乙醚提取混合物3次并用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥并浓缩。通过在硅胶60上色谱层析进行进一步纯化(石油醚/乙酸乙酯＝40/1)。产量：35mg(理论量的57％)，Rf＝0.18(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)。制备例实施例1[2-苯甲基-甲基-氨基-6-环戊基-4-(4-氟苯基)-5-(4-三氟甲基苯甲基)-吡啶-3-基]甲醇
Figure A9880391600381
32mg(0.051mmol)实施例VIII化合物的2ml THF溶液用0.5ml3M盐酸处理并在室温下搅拌90分钟。加入4ml饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯(3×)提取混合物并使用水和饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥并浓缩。通过在硅胶60上色谱层析进行进一步纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)。产量：24mg(理论量的86％)，Rf＝0.28(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)。表1：

Claims (10)

1.通式(I)的2-氨基取代的吡啶及其盐
Figure A9880391600021
其中
A表示具有6-10个碳原子的芳基，它不被取代或被下列基团进行最多5次地相同或不同地取代：卤素、羟基、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基，各具有最多7个碳原子的直链或支链烷基、酰基、羟基烷基或烷氧基或式-NR4R5基团，其中R4和R5相同或者不同并且表示氢、苯基或者具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，
D表示具有6-10个碳原子的芳基，它不被取代或被下列基团取代：硝基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基，或者表示下式基团R6-L或 其中R6和R7相同或不同并且表示具有3-6个碳原子的环烷基，或者表示具有6-10个碳原子的芳基，或者由S、N和/或O形成的具有最多4个碳原子的5-到7-元的、与苯环稠合或不稠合的、饱和或不饱和的单、双或三环杂环，其中环系统不被取代或被下列基团进行最多5次地相同或不同地取代，在含氮环时，也可通过N功能基来取代：卤素、三氟甲基、羟基、硝基、氰基、羧基、三氟甲氧基、各具有最多6个碳原子的直链或支链酰基、烷基、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧基羰基、具有6-10个碳原子的芳基，或者与苯环稠合或不稠合的具有最多3个选自S、N和/或O的杂原子的芳香5-到7-元杂环，和/或被式-OR10、-SR11、-SO2R12或-NR13R14基团取代，其中R10、R11和R12相同或不同并且表示具有6-10个碳原子的芳基，其上可被苯基、卤素或被具有最多4个碳原子的直链或支链烷基进行最多两次地相同或不同地取代，R13和R14相同或不同并且具有与R4和R5相同的定义，或者R6或R7表示下式基团L表示各具有2-10个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，它们均可不被取代或被羟基进行最多2次的取代，R8表示氢或卤素，并且R9表示氢、卤素、叠氮基、三氟甲基、羟基、三氟甲氧基、具有最多5个碳原子的直链或支链烷氧基或式-NR15R16基团其中R15和R16相同或不同并且与R4和R5定义相同，或R8和R9一起形成式＝O或＝NR17基团，其中R17表示氢或各具有最多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或酰基，
E表示具有3-8个碳原子的环烷基，或表示具有最多8个碳原子的直链或支链烷基，它不被取代或被具有3-8个碳原子的环烷基或羟基取代，或者表示被卤素或三氟甲基取代或不被取代的苯基，
R1表示具有最多6个碳原子的被羟基取代的直链或支链烷基，
R2和R3相同或不同并且表示氢、苯基、苯甲基、具有3-7个碳原子的环烷基或表示各具有最多6个碳原子的直链或支链烷基、酰基，或表示式-CO-NR18R19基团，其中R18和R19相同或不同并且表示氢、苯基、苯甲基或具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，或
R2和R3与氮原子一起形成5-到7-元的饱和、部分饱和或不饱和的、与苯环稠合或不稠合的、具有最多4个S、N和/或O杂原子的单或双杂环，它不被取代或被下列基团进行最多3次地相同或不同地取代：硝基、氰基、卤素、三氟甲基、羟基、羧基、各具有最多5个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧基羰基、苯基或者具有最多5个碳原子的可被羟基取代的直链或支链烷基，和/或所述杂环被式-NR20R21基团取代，其中R20和R21定义与R18和R19相同并且与它们是相同的或不同的。
2.权利要求1的通式(I)的化合物及其盐，其中
A表示萘基或苯基，它不被取代或被下列基团进行最多3次地相同或不同地取代：氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、各具有最多6个碳原子的直链或支链烷基、酰基或烷氧基或式-NR4R5基团，其中R4和R5相同或者不同并且表示氢、苯基或者具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，
D表示苯基，它不被取代或被下列基团取代：硝基、氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基，或者表示下式基团R6-L或 其中R6和R7相同或不同并且表示环丙基、环戊基或环己基，或者表示苯基、萘基、吡啶基、四唑基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基、吲哚基、吗啉基、咪唑基、苯并噻唑基、苯并氧硫杂环己二烯-2-基、苯并噁唑基、呋喃基、喹啉基或嘌呤-8-基，其中环系统不被取代或被下列基团进行最多3次地相同或不同地取代，在含氮环时，也可通过N功能基来取代：氟、氯、溴、三氟甲基、羟基、氰基、羧基、三氟甲氧基、各具有最多4个碳原子的直链或支链酰基、烷基、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧基羰基，三唑基、四唑基、苯并噁噻唑基或苯基，和/或被式-OR10、-SR11、-SO2R12或-NR13R14基团取代，其中R10、R11和R12相同或不同并且表示苯基，其上可被苯基、氟或氯或被具有最多4个碳原子的直链或支链烷基进行最多两次地相同或不同地取代，或者R6或R7表示下式基团
Figure A9880391600051
L表示各具有2-8个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，它们均不被取代或被羟基进行最多2次的取代，R8表示氢、氟、氯或溴，并且R9表示氢、氟、氯、溴、叠氮基、三氟甲基、羟基、三氟甲氧基、具有最多4个碳原子的直链或支链烷氧基或式-NR15R16基团，其中R15和R16相同或不同并且与R4和R5定义相同，或R8和R9一起形成式＝O或＝NR17基团，其中R17表示氢或各具有最多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或酰基，
E表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，或表示具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，它不被取代或被环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环庚基或被羟基取代，或者表示被氟、氯或三氟甲基取代或不被取代的苯基，
R1表示具有最多5个碳原子的被羟基取代的直链或支链烷基，
R2和R3相同或不同并且表示氢、苯基、苯甲基、环丙基、环戊基、环己基或表示各具有最多5个碳原子的直链或支链烷基、酰基，或表示式-CO-NR18R19基团，其中R18和R19相同或不同并且表示氢、苯基、苯甲基或具有最多5个碳原子的直链或支链烷基，或
R2和R3与氮原子一起形成吡咯基、咪唑基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基环或下式基团，或 其中杂环不被取代或被羟基、三氟甲基、氟、氯、溴、羟基、羧基、甲基羟基或各具有最多4个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧基羰基取代。
3.权利要求1的通式(I)的化合物及其盐，其中
A表示萘基或苯基，它们不被取代或被氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基或者被各具有最多5个碳原子的直链或支链烷基、酰基或烷氧基或被式-NR4R5基团取代，其中R4和R5相同或者不同并且表示氢、苯基或者具有最多3个碳原子的直链或支链烷基，
D表示苯基，它不被取代或被硝基、氟、氯或溴取代，或者表示下式基团R6-L或
Figure A9880391600063
其中R6和R7相同或不同并且表示环丙基、环戊基或环己基，或者表示苯基、萘基、吡啶基、四唑基、嘧啶基、吡嗪基、苯并氧硫杂环己二烯-2-基、吲哚基、咪唑基、吡咯烷基、吗啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、喹啉基或嘌呤-8-基，其中环系统不被取代或被下列基团进行最多3次地相同或不同地取代，在含氮环时，也可通过N功能基来取代：氟、氯、三氟甲基、羟基、氰基、羧基、三氟甲氧基、各具有最多3个碳原子的直链或支链酰基、烷基、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧基羰基，三唑基、四唑基、苯并噻唑基或苯基，和/或被式-OR10、-SR11或-SO2R12基团取代，其中R10、R11和R12相同或不同并且表示苯基，其上可被苯基、氟或氯或被具有最多3个碳原子的直链或支链烷基进行最多两次地相同或不同地取代，或者R6或R7表示下式基团L表示各具有最多6个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，它们均不被取代或被羟基进行最多2次的取代，R8表示氢或氟，并且R9表示氢、氟、氯、溴、叠氮基、三氟甲基、羟基、三氟甲氧基、甲氧基或式-NR15R16基团其中R15和R16相同或不同并且与R4和R5定义相同，或R8和R9一起形成式＝O或＝NR17基团，其中R17表示氢或各具有最多3个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或酰基，
E表示环丙基、环戊基或环己基或苯基，其被氟或三氟甲基取代或不被取代，或表示具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，它不被取代或被羟基取代，
R1表示具有最多4个碳原子的被羟基取代的直链或支链烷基，
R2和R3相同或不同并且表示氢、苯基、苯甲基、环丙基、环戊基或表示各具有最多5个碳原子的直链或支链烷基、酰基，或表示式-CO-NR18R19基团，其中R18和R19相同或不同并且表示氢、苯基、苯甲基或具有最多5个碳原子的直链或支链烷基，或
R2和R3与氮原子一起形成吡咯基、吗啉基、吡咯烷基或哌啶基环或下式基团，
Figure A9880391600081
或
Figure A9880391600082
其中杂环不被取代或被羟基、三氟甲基、氟、氯、溴、羟基、羧基、甲基羟基或各具有最多3个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧基羰基取代。
4.制备权利要求1的通式(I)化合物的方法，其特征在于[A]在格利雅反应/维悌希反应中，将基团D首先引入通式(II)的化合物中
Figure A9880391600083
其中A、E、R2和R3定义同上，并且R22与R1相同，其中羟基功能基以保护形式存在，优选通过四氢吡喃基保护，任选地在该步骤中对取代基通过常规方法进行衍生化，优选通过还原反应，并在最后的步骤中除去羟基保护基，并且如果合适，所有取代基都可根据常规方法改变和/或引入。
5.含有至少一种权利要求1-3的2-氨基取代的吡啶和可药用辅剂的药物。
6.用于治疗动脉粥样硬化的权利要求5的药物。
7.用于治疗高脂蛋白血的权利要求5的药物。
8.权利要求1-3的2-氨基取代的吡啶在制备药物中的用途。
9.权利要求8的用途，用于制备治疗动脉粥样硬化的药物。
10.权利要求8的用途，用于制备治疗高脂蛋白血的药物。
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