CN1131870C - 新的吡咯磺酰胺化合物 - Google Patents

新的吡咯磺酰胺化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1131870C
CN1131870C CN988028867A CN98802886A CN1131870C CN 1131870 C CN1131870 C CN 1131870C CN 988028867 A CN988028867 A CN 988028867A CN 98802886 A CN98802886 A CN 98802886A CN 1131870 C CN1131870 C CN 1131870C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
salt
definition
amide compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN988028867A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1261366A (zh
Inventor
水野章
柴田诚
龟位智惠
深见治一
猪俣则夫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Asubio Pharma Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Suntory Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Suntory Pharma Co Ltd filed Critical Daiichi Suntory Pharma Co Ltd
Publication of CN1261366A publication Critical patent/CN1261366A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1131870C publication Critical patent/CN1131870C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

式(I)结构的吡咯磺酰胺化合物，其中α代表的P环是结构β或ψ的吡咯环，其中A代表亚烷基，亚烯基或亚炔基；及Y代表δ基团，其中，W代表CH，C＝或N；当W代表CH或N时，m代表0或1，或者，当W代表C＝时，m代表1；E1和E2各代表H或低级烷基；及D代表芳香烃或杂环基；1代表0或1；虚线表示存在或不存在一个键；当键存在时，Z2不存在但Z1代表H，当键不存在时，Z1代表H及Z2代表OH，或者Z1和Z2结合一起代表O或NOR5基团，其中R5代表H，烷基，芳烷基或芳基；及R代表H，烷基，环烷基，环烷基-烷基或芳烷基。化合物(I)在效力，对除5-羟色胺-2受体之外的受体的选择性，毒性，副作用和/或类似方面比迄今报道的同时带有α1-阻断作用和5-羟色胺-2受体拮抗作用的药物得到改进。

Description

新的吡咯磺酰胺化合物
发明领域
本发明涉及新的吡咯磺酰胺化合物。更具体地，本发明涉及吡咯并[2，3-e][1，2]噻嗪化合物，吡咯并[3，4-e][1，2]噻嗪化合物，吡咯并[2，3-f][1，2]硫杂吖庚因(thiazepine)化合物和吡咯并[3，4-f][1，2]硫杂吖庚因化合物及其盐，所述化合物及盐具有很强的α1-阻断作用和5-羟色胺-2受体拮抗作用，因此被用作预防或治疗高血压，心力衰竭，局部缺血性心脏病如心绞痛，心肌梗塞和PTCA后再狭窄(post-PTCA restenosis)，脑血管紊乱如脑梗塞和蛛网膜下出血后留下的脑后遗症，周围循环紊乱如闭塞性动脉硬化，闭塞性血栓脉管炎和雷诺氏病；它们的制备方法；及其作为有效成分的药物。
发明背景
通常，有很多化合物被认为是对循环系统有作用的药物，包括多种被开发成血管舒张药的化合物。
在这些血管舒张药中，以哌唑嗪为代表的α1-阻断剂是大量现行开发工作的主题，其优点在于：(1)它们的抗高血压作用很强并且是阳性的；(2)它们对脂类和碳水化合物的代谢没有副作用；及(3)甚至，它们可以容易地被用于患有并发症的高血压患者。
除哌唑嗪之外，目前临床应用的α1-阻断剂的实例还包括布那唑嗪，四唑嗪(tetrazosin)，乌拉地尔和多沙唑嗪。而且，同时具有α1-阻断作用和抗5-羟色胺作用的药物具有减少基于α1-阻断作用的低血压作用引起的副作用的可能性，例如起立性低血压和反射性心博过速，因此，预期其成为优越的高血压治疗剂。
另外，高血压一般有加强血小板聚集的能力和形成血栓的趋势，进而发展成局部缺血性心脏病或周围循环系统紊乱。已知，5-羟色胺是参与形成血栓的因素之一。5-羟色胺是大量含于血小板中的化合物，它是血液的组分，并且在中枢神经系统中起神经递质作用。在血小板中，在受到凝血烷A2，ADP，胶原等刺激后，5-羟色胺被释放出来，而且，通过血小板和血管平滑肌细胞中5-羟色胺-2受体的活化作用5-羟色胺协同作用于各种血小板聚集因素的释放，并且通过α1受体作用于去甲肾上腺素引起的血管收缩，因此诱使血小板强烈聚集和血管收缩[P.M.Vanhoutte，《心血管药理学杂志》(Journal ofCardiovascular Pharmacology)，第17卷(Suppl.5)，S6-S12(1991)]。
还知道，5-羟色胺加强血管平滑肌细胞的增生[S.Araki等人，《动脉硬化症》(Atherosclerosis)，第83卷，第29-34页(1990)]。人们已经认识到，尤其是在动脉硬化症或心肌梗塞情况下内皮细胞受到损伤时，血管收缩作用和5-羟色胺产生的血栓形成作用将会被恶化，因此会减少甚至停止向心肌，脑和周围器官供血[P.Golino等人，《新英格兰医学杂志》(The New England Journal of Medicine)，第324卷，No.10，第641-648页(1991)；Y.Takiguchi等人，Thrombosis and Haemostasis，第68(4)卷，第460-463页(1992)；A.S.Weyrich等人，《美国生理学杂志》(American Journal ofPhysiolgy)，第263卷，H349-H358(1992)]。正是由于5-羟色胺或5-羟色胺-2受体的这种作用，人们正在从各方面努力试图将5-羟色胺-2受体拮抗剂用作心脏，脑和周围组织局部缺血症的治疗剂。
根据上述观点，人们希望同时具有α1-阻断作用和5-羟色胺-2受体拮抗作用的药物还具有血管舒张作用，抗血小板作用和血管平滑肌细胞增生抑制作用，并且还能成为不仅预防和治疗高血压，而且预防和治疗循环系统疾病，例如，心力衰竭，局部缺血性心脏病如心绞痛，心肌梗塞和PTCA后再狭窄，脑血管紊乱如脑梗塞和蛛网膜下出血后留下的脑后遗症，周围循环紊乱如闭塞性动脉硬化，闭塞性血栓脉管炎和雷诺氏病的极为有效的药物。
迄今已有报道，一些药物同时具有α1-阻断作用和5-羟色胺-2受体拮抗作用。但是，在效力、对其他受体的选择性，毒性，副作用和/或类似方面仍有许多问题有待解决。因此，急需提供更好的化合物。
根据上述情形，本发明者对同时具有α1-阻断作用和5-羟色胺-2受体拮抗作用并且具有低毒性和较少副作用，因此可用于预防和治疗所有循环系统疾病，如高血压，心力衰竭，局部缺血性心脏病，脑血管紊乱和周围循环系统紊乱的化合物进行了广泛的研究。结果发现，吡咯并[2，3-e]噻嗪化合物，吡咯并[3，4-e]噻嗪化合物，吡咯并[2，3-f]硫杂吖庚因化合物和吡咯并[3，4-f]硫杂吖庚因化合物可以满足这种要求。
此外，过去还没有过具有吡咯并[2，3-e]噻嗪结构，吡咯并[3，4-e]噻嗪结构，吡咯并[2，3-f]硫杂吖庚因结构和吡咯并[3，4-f]硫杂吖庚因结构的药物，甚至在具有这种结构的化合物的合成方面也没有过报道。
发明内容
本发明是在上述发现基础上完成的。本发明第一个目的是提供吡咯磺酰胺化合物或其盐，所说吡咯磺酰胺化合物由下式(I)表示，
Figure C9880288600131
其中，式
Figure C9880288600132
代表的P环指由下列结构式表示的吡咯环，或
其中，A代表取代或未取代的亚烷基，取代或未取代的亚烯基或取
代或未取代的亚炔基；
Y代表式
  其中，W代表CH，C＝或氮原子；而且，
  当W代表CH时，m代表0或1，B代表羰基，磺酰基，亚烷基，
  亚烯基，-C(OH)R1-基团，其中R1代表取代或未取代的芳基，
 -CHR2-基团，其中R2代表取代或未取代的芳基，或取代或未取
  代的环状或无环缩醛基团；当W代表C＝时，m代表1，B代表
  式
Figure C9880288600141
基团，其中双键是与W偶合，R3
  代表取代或未取代的芳基或取代或未取代的芳烷基；当W代表
  氮原子时，m代表0或1，B代表羰基，磺酰基，亚烷基，亚
  烯基或-CHR4-基团，其中R4代表取代或未取代的芳基；
  E1和E2各代表氢原子或低级烷基；及
  D代表取代或未取代的芳香烃或取代或未取代的芳香杂环
  基；l代表0或1；虚线表示存在或不存在一个键；当虚线表示的键存在时，Z2不存在但Z1代表氢原子，而当虚线表示的键不存在时，Z1代表氢原子而Z2代表羟基；或者Z1和Z2结合一起代表氧原子或NOR5基团，其中R5代表氢原子，取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳烷基或取代或未取代的芳基；及R代表氢原子，直链或支链烷基，环烷基，环烷基-烷基或取代或未取代的芳烷基。
本发明另一个目的是提供吡咯磺酰胺化合物(I)或其盐的制备方法。
本发明还一个目的是提供含有吡咯磺酰胺化合物(I)或其可药用盐作为有效成分并可用于治疗或以其他方式治疗循环系统疾病的药物。
在本发明吡咯磺酰胺化合物(I)中，R基团的优选实例包括氢原子；有1-8个碳原子的直链或支链烷基，优选甲基，乙基，正丙基，异丙基和正戊基；有3-8个碳原子的环烷基，如环丙基，环戊基和环己基；有4-8个碳原子的环烷基-烷基，如环丙基甲基，环己基甲基和环己基乙基；有7-22个碳原子的芳烷基，如二苯基甲基，苄基和苯乙基。每个这些基团中的一个或多个氢原子可以被数个卤原子，如氟，氯和/或溴原子，有1-4个碳原子的烷基，优选甲基和/或乙基，和/或有1-4个碳原子的烷氧基，优选甲氧基和/或乙氧基取代。特别优选的R基团可以包括氢原子，甲基和乙基。
另外，本发明化合物(I)中Z1和Z2基团的优选实例包括下列组合：当虚线表示的键存在时，Z2不存在而Z1代表氢原子；当虚线表示的键不存在时，Z1代表氢原子而Z2代表羟基，或Z1和Z2结合一起代表氧原子或NOR5基团。
NOR5基团中的R5的优选实例包括氢原子；有1-4个碳原子的直链或支链烷基，优选甲基和乙基；有6-14个碳原子的芳基，如苯基和萘基；有7-22个碳原子的芳烷基，如苄基和苯乙基。每个这些基团中的一个或多个氢原子可以被数个卤原子，如氟，氯和/或溴原子，有1-4个碳原子的烷基，优选甲基和/或乙基，和/或有1-4个碳原子的烷氧基，优选甲氧基和/或乙氧基取代。其中，特别优选氢原子和甲基。
另外，本发明吡咯磺酰胺化合物(I)中的P环代表下列吡咯环之一：
Figure C9880288600151
或 其中，A和Y定义如上。其中，特别优选的是下式表示的吡咯环：
Figure C9880288600153
其中，A和Y定义如上。
另一方面，A基团的优选实例包括有2-10个碳原子的直链或支链亚烷基，如亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基和八亚甲基；有4-10个碳原子的直链或支链亚烯基，如2-亚丁烯基和3-亚戊烯基；有4-10个碳原子的直链或支链亚炔基，如2-亚丁炔基和3-亚戊炔基。每个这些基团中的一个或多个氢原子可以被数个卤原子，如氟，氯和/或溴原子取代。其中，特别优选三亚甲基，四亚甲基和五亚甲基。
在环P中，Y是下式基团，
Figure C9880288600161
其中，B，D，E1，E2，W和m定义如上。A基团为下式表示的基团其中E1，E2和W定义如上，包括在上述基团中的所说基团是从哌啶或哌嗪衍生的杂环基，而且，环上两个或少于两个氢原子可以被有1-4个碳原子的烷基，优选甲基和/或乙基取代。
当上述基团是从哌啶衍生的杂环基时，m代表0或1(条件是，当W代表C＝时m代表1)及B代表羰基，磺酰基，亚烷基(有1-4个碳原子的亚烷基，特别优选亚甲基)，亚烯基(有2-5个碳原子的亚烯基，特别优选2-亚丙烯基)，-C(OH)R1-基团，其中R1是有6-14个碳原子的芳基，如苯基或萘基，其中一个或多个氢原子可以被取代，-CHR2-基团，其中R2是有6-14个碳原子的芳基，如苯基或萘基，其中一个或多个氢原子可以被下式基团取代，
Figure C9880288600163
其中双键是与W偶合时，R3代表有6-14个碳原子的芳基，如苯基或萘基，或者有7-22个碳原子的芳烷基，如苄基或苯乙基，而且这些基团可以是被取代的形式，或环状或无环缩醛基团，其中一个或多个氢原子可以被取代。
环状或无环缩醛基团的实例包括和
在上述B的定义中，R1，R2和R3上取代基的优选实例可以包括一个或多个有1-4个碳原子的烷基，如甲基和乙基；有6-14个碳原子的芳基，如苯基和萘基；卤原子，如氟原子，氯原子和溴原子；有1-4个碳原子的烷氧基，如甲氧基和乙氧基；羟基；氰基；及硝基。
另外，环状或无环缩醛上的取代基的实例有卤原子，如氟原子，氯原子和溴原子；有1-4个碳原子的烷基，如甲基和乙基；有6-14个碳原子的芳基，如苯基和萘基；有7-22个碳原子的芳烷基，如苄基和苯乙基；以及有1-4个碳原子的亚烷基，如亚甲基和亚乙基。
至于说特别优选的B，可以是羰基。
当杂环基是从哌嗪衍生的基团时，m代表0或1(优选0)及B代表羰基，磺酰基，亚烷基(优选有1-4个碳原子的亚烷基，特别优选亚甲基)，亚烯基(优选有3-6个碳原子的亚烯基，特别优选2-亚丙烯基)，-CHR4-基团，其中R4代表有6-14个碳原子的芳基，如苯基或萘基。
上述R4可以进一步被取代，例如，被一个或多个卤原子，如氟，氯和/或溴原子，有1-4个碳原子的烷基，优选甲基和/或乙基，有1-4个碳原子的烷氧基，优选甲氧基和/或乙氧基，硝基，氰基，羧基和/或羟基取代。
作为上述B的优选实例，优选取代或未取代的苯基亚甲基。
基团D的优选实例包括有6-28个碳原子的芳香烃，优选苯基，其中一个或多个氢原子可以被取代，和萘基，其中一个或多个氢原子可以被取代。
基团D的其他优选实例可以包括芳香杂环基，优选其中每个都是单环或双环，并含有三个或少于三个杂原子，如吡啶基，嘧啶基，苯并异噻唑基，苯并异噁唑基，吲唑基和吲哚基，其中一个或多个氢原子可以被取代。杂原子的实例可以包括氧原子，硫原子和氮原子。
上述芳香烃基团或芳香杂环基的取代基的实例包括卤原子，如氟，氯和溴；有1-4个碳原子的烷基，优选甲基和/或乙基；有1-4个碳原子的烷氧基，优选甲氧基和/或乙氧基；有6-14个碳原子的芳基，如苯基和萘基；有7-22个碳原子的芳烷基，如苄基和苯乙基；有7-22个碳原子的芳烷氧基，优选苄氧基；氰基；羧基；烷氧羰基(优选其中醇部分有1-6个碳原子)；低级烷基磺酰基氨基(优选其中烷基部分有1-4个碳原子)；氨基甲酰基；和羟基。
基团D的优选实例包括可以被或未被一个或多个卤原子，烷氧基和/或羟基取代的苯基；可以被或未被一个或多个卤原子取代的苯并异噻唑基；可以被或未被一个或多个卤原子取代的苯并异噁唑基；可以被或未被一个或多个卤原子取代的吲唑基。特别优选的是未被取代的苯基；和被一个或多个氟原子，甲氧基和/或羟基取代的苯基。
本发明化合物(I)中有许多具有异构体形式。值得注意的是，这些异构体及其混合物都属于本发明范畴。
本发明吡咯磺酰胺化合物(I)可以通过多种方法制备。然而，制备每种化合物(I)的优选方法是，例如，采用吡咯磺酰胺化合物(II)或(II’)，它们可以用下述方法1以及下述方法2中的任何一种方法制备。方法1：
用作起始原料的吡咯磺酰胺化合物(II)和(II’)可以，例如，用以下方法合成：
可以根据下列反应踟线得到式(II)和(II’)表示的化合物，即通过将式(XIII)表示的吡咯-3-磺酸或其盐转变成式(XIV)表示的吡咯-3-磺酰卤，然后将α-氨基乙酸，β-氨基丙酸或其衍生物(XV)或者它们的有机或无机酸盐与化合物(XIV)反应，而且，如果需要，进行脱保护反应，得到式(XVI)表示的化合物，然后将如此得到的化合物进行闭环反应。其中，M代表氢离子，碱金属离子，碱土金属离子或季铵离子；当M代表氢离子，碱金属离子或季铵离子时，p代表1，而当M代表碱土金属离子时，p代表2；X”代表氯原子或溴原子；R6代表氢原子或羧基保护基；R和l定义如上。
上述踟线中式(XIII)表示的化合物中M的实例有氢离子；碱金属离子，如钠离子和钾离子；碱土金属离子，如钡离子；及季铵离子，如吡啶鎓离子。式(XIII)表示的化合物可以由以下过程得到，即将磺酰化剂如三氧化硫·吡啶复合物作用于吡咯(XVII)，而且，如果需要，用酸如盐酸或硫酸或者碱如氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠或氢氧化钡处理所得化合物。其中，M和p定义如上。
此外，通过在不参加反应的溶剂，如乙醚或甲苯中，将五氯化磷或五溴化磷作用于化合物(XIII)可以得到化合物(XIV)。另外，作为化合物(XV)中R6表示的羧基保护基，除了低级烷基如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基和叔丁基以及有7-20个碳原子的芳烷基如苄基和9-蒽基甲基之外，在T.W.Greene的《有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)》(John Wiley& Sons，Inc.)中所述的常用保护基等均可使用。
此外，作为化合物(XVI)合成方法的说明还应提到在化合物(XIV)中加碱的方法，并且，根据需要，引入α-氨基乙酸，β-氨基丙酸或其衍生物(XV)，或者它们的有机或无机酸盐。所说碱的有用实例包括有机碱，如三乙胺和吡啶，以及无机碱，如碳酸氢钠，碳酸钾和氢氧化钠。
将如此得到的化合物(XVI)进行环化反应，任选在通过各种适当的方法，如酸或碱作用或催化还原反应，除去保护基之后。该环化反应是在室温至170℃，优选80-120℃，通过用有机酸如甲磺酸，无机酸如硫酸或多磷酸，或这些无机酸或有机酸的混合物，以及五氧化磷一起处理混合物(XVI)进行。在这种情况下，可以根据需要加入不参加反应的溶剂。
此外，任选在R6是氢原子的化合物(XVI)中加入催化剂如二甲基甲酰胺之后，环化反应也可以通过用草酰氯，亚硫酰氯，亚硫酰溴，草酰溴，光气，三氯化磷，三溴化磷，磷酰氯，磷酰溴等处理化合物(XVI)，将其转化成相应的酰卤，然后在-20℃至回流温度，在Lewis酸如氯化铝，溴化铝，三氟化硼·乙醚合物或四氯化锡存在下，在溶剂如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷或硝基甲烷中处理所得酰卤进行。在上述反应中，通过改变反应条件，可以各种比例得到化合物(II)和化合物(II’)。方法2：
在吡咯磺酰胺化合物(I)中，其中Z1和Z2结合一起代表氧原子的化合物(Ia)和化合物(Ia’)可以，例如用下列任何一种方法合成。方法(a)
可以根据下列反应路线得到各化合物(Ia)或化合物(Ia’)，即通过式(II)或(II’)表示的化合物与式(III)表示的化合物反应，将化合物(II)或(II’)转变成式(IV)或(IV’)表示的化合物，然后将式(V)表示的含氮化合物或其盐与化合物(IV)或(IV’)反应得到。
Figure C9880288600211
其中，A，R，Y和l定义如上，X和X’代表相同或不同的离去基团。
在上述反应中，化合物(II)或(II’)向化合物(IV)或(IV’)的转化可以通过用有机或无机碱处理化合物(II)或(II’)，然后与化合物(III)反应，或在碱存在下引起化合物(III)对化合物(II)或(II’)的作用来实现。
化合物(III)中的基团X和X’是离去基团，其实例有卤原子如氯和溴原子，烷基磺酰氧基如甲磺酰氧基，及芳基磺酰氧基如对甲苯磺酸氧基。
无机碱或有机碱的实例包括碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢化钠，三乙胺，乙醇钠和叔丁醇钾。另外，适用于该反应的溶剂的实例有丙酮，2-丁酮，乙腈，二甲亚砜，二噁烷和甲苯。该反应可以在-20℃至回流温度下进行。
为了从如此得到的化合物(IV)或(IV’)制备化合物(Ia)或(Ia’)，只需将化合物(IV)或(IV’)与含氮化合物(V)或其有机酸盐或无机酸盐，任选加入有机碱如三乙胺，吡啶，可力丁(又称三甲吡啶)或叔丁醇钾，或无机碱如碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，氢氧化钾或氢氧化钠，以及碱金属碘化物如碘化钾或碘化钠，以无溶剂方式，或者在上面例举的溶剂或甲醇或乙醇等溶剂中，在室温至150℃下反应即可。
含氮化合物(V)的实例包括1-苯基哌嗪，1-(2-氟苯基)哌嗪，1-(3-氟苯基)哌嗪，1-(4-氟苯基)哌嗪，1-(4-羟基苯基)哌嗪，1-(2-氯苯基)哌嗪，1-(3-氯苯基)哌嗪，1-(4-氯苯基)哌嗪，1-(2-甲氧基苯基)哌嗪，1-(3-甲氧基苯基)哌嗪，1-(4-甲氧基苯基)哌嗪，1-(4-甲磺酰氨基苯基)哌嗪，1-(4-氰基苯基)哌嗪，1-(4-氨基甲酰基苯基)哌嗪，1-(4-甲氧羰基苯基)哌嗪，1-(2-吡啶基)哌嗪，1-(2-嘧啶基)哌嗪，1-苄基哌嗪，1-二苯基甲基哌嗪，1-肉桂酰基哌嗪，1-苯甲酰基哌嗪，1-(4-苄氧基苯甲酰基)哌嗪，1-(4-羟基苯甲酰基)哌嗪，1-(2-糠酰基)哌嗪，1-(1，2-苯并异噁唑-3-基)哌嗪，1-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪，4-苯基哌啶，4-苄基哌啶，α，α-双(4-氟苯基)-4-哌啶甲醇，4-(4-氟苯甲酰基)哌啶，4-苯甲酰基哌啶，4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶，4-(4-氯苯甲酰基)哌啶，4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶，4-(6-氟-1，2-苯并异噻唑-3-基)哌啶，4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)哌啶，4-[(4-氟苯基)磺酰基]哌啶，4-[双(4-氟苯基)亚甲基]哌啶，及4-(4-氟苯甲酰基)哌啶乙(烯)缩醛。这些化合物既是本领域已知的，又可以通过本领域目前已知的方法或类似于这些已知方法的方法很容易获得的。方法(b)
另外，还可以根据下列反应路线，通过式(VI)表示的含氮化合物与式(II)或(II’)表示的化合物反应获得，
Figure C9880288600231
其中，A，R，X，Y和l定义如上。
从化合物(II)或(II’)向化合物(Ia)或(Ia’)的转化可以在用有机碱或无机碱处理化合物(II)或(II’)之后，或在无机碱或有机碱存在下，通过其与化合物(VI)反应来实现。反应条件类似于从化合物(II)向化合物(IV)的转化反应和上述方法2的方法(a)中所用条件。另外，化合物(VI)可以通过化合物(III)与化合物(V)以本领域目前已知的方式反应来合成。方法3：
在吡咯磺酰胺化合物(I)中，其中Z1和Z2结合一起代表NOR5的化合物(Ic)和化合物(Ic’)及化合物(Ie)和化合物(Ie’)可以，例如用下列任何一种方法合成。方法(a)
可以根据下列反应路线得到各化合物(Ie)或化合物(Ie’)，即通过羟胺或其衍生物(VII)或其盐与式(IV)或(IV’)表示的化合物反应，然后再与含氮化合物(V)反应得到。
Figure C9880288600241
其中，A，R，R5，X，Y和l定义如上。
化合物(IV)或(IV’)与羟胺或其衍生物(VII)之间的反应，如果需要，是在有机碱如吡啶，三乙胺，可力丁或乙酸钠，或者无机碱如碳酸钾或氢氧化钠存在下进行。所用的羟胺或其衍生物(VII)也可以其有机酸盐或无机酸盐形式。
该反应在0℃至回流温度，优选在0-100℃下进行，根据需要，可加入适当的溶剂，如甲醇，乙醇，丙醇，四氢呋喃，二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
此外，从如此得到的化合物(VIII)或(VIII’)向化合物(Ie)或(Ie’)的转化反应可以在类似于上述方法2的方法(a)中从化合物(IV)向化合物(Ia)转化的反应条件下进行。方法(b)
根据下列反应程线，使羟胺或其衍生物(VII)或其盐与化合物(Ib)或(Ib’)反应，得到各化合物(Ic)或(Ic’)。
Figure C9880288600251
其中，Y’代表下式基团，其中，当W代表CH时，B’代表磺酰基，亚烷基，亚烯基，-C(OH)R1-基团，其中R1代表取代或未取代的芳基，-CHR2-基团，其中R2代表取代或未取代的芳基，或者是环状或无环缩醛基团；当W代表C＝时，B’代表式
Figure C9880288600253
基团，
其中，双键是与W偶合，R3代表取代或未取代的芳基或取代或
未取代的芳烷基；当W代表氮原子时，B’代表羰基，磺酰基，亚烷基，亚烯基或-CHR4-基团，其中R4代表取代或未取代的芳基；及D，E1，E2和m定义如上；及A，R，R5和l定义如上。
从化合物(Ib)或(Ib’)向化合物(Ic)或(Ic’)的转化反应可以在类似于上述方法3的方法(a)中从化合物(IV)向化合物(VIII)的转化反应的条件下进行。方法4：
在吡咯磺酰胺化合物(I)中，其中Z1代表氢原子且Z2代表羟基的化合物(Id)和(Id’)及化合物(If)和(If’)分别可以用下列任何一种方法合成。方法(a)
可以根据下列反应路线得到各化合物(If)或(If’)，即通过还原式(IV)或(IV’)表示的化合物，然后使含氮化合物(V)与其反应得到。其中，A，R，X，Y和l定义如上。
化合物(IV)或(IV’)向化合物(IX)或(IX’)的转化反应是在-78℃至回流温度，优选-20℃至室温下，在常用溶剂中，用还原剂如硼氢化钠，硼氢化钾或氰基硼氢化钠处理式(IV)或(IV’)表示的化合物实现的。
从化合物(IX)或(IX’)向化合物(If)或(If’)的转化反应可以在类似于上述方法2的方法(a)中从化合物(IV)向化合物(Ia)的转化反应的条件下进行。方法(b)
根据下列反应路线，通过还原式(Ib)或(Ib’)表示的化合物，得到各化合物(Id)或(Id’)。
Figure C9880288600271
其中，A，R，Y’和l定义如上。
从化合物(Ib)或(Ib’)向化合物(Id)或(Id’)的转化反应可以在类似于上述方法4的方法(a)中从化合物(IV)向化合物(IX)的转化反应的条件下进行。方法5：
在吡咯磺酰胺化合物(I)中，其中虚线表示的键存在且Z1代表氢原子的化合物(Ig)和(Ig’)可以用下列任何一种方法合成。方法(a)
可以根据下列反应路线得到各化合物(Ig)或(Ig’)，即将式(IX)或(IX’)表示的化合物进行脱水反应，得到式(X)或(X’)表示的化合物，然后将含氮化合物(V)与化合物(X)或(X’)反应得到。
Figure C9880288600281
其中，A，R，X，Y和l定义如上。
在上述反应中，从化合物(IX)或(IX’)向化合物(X)或(X’)的转化反应是在-20-100℃，优选在-20℃至室温下，在溶剂如水，甲醇，乙醇，乙酸乙酯，氯仿或甲苯中，通过用酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，甲磺酸或对甲苯磺酸处理化合物(IX)或(IX’)实现的。
或者，在溶剂如二氯甲烷，氯仿或甲苯中，使甲磺酰氯，对甲苯磺酰氯，三氯化磷，磷酰氯，亚硫酰氯等和碱如三乙胺，吡啶或可力丁与化合物(IX)或(IX’)反应来实现向化合物(X)或(X’)的转化。
从化合物(X)或(X’)向化合物(Ig)或(Ig’)的转化反应可以在类似于上述方法2的方法(a)中从化合物(IV)向化合物(Ia)转化的条件下进行。方法(b)
根据下列反应路线，将式(If)或(If’)表示的化合物进行脱水反应，得到各化合物(Ig)或(Ig’)。
Figure C9880288600282
Figure C9880288600291
其中，A，R，Y和l定义如上。
在上述反应中，从化合物(If)或(If’)向化合物(Ig)或(Ig’)的转化反应可以在类似于上述方法5的方法(a)中从化合物(IX)向化合物(X)转化的条件下进行。
如果需要，根据上述方法得到的本发明化合物(I)可以分别与各种酸中的一种反应而将该化合物转变成盐。所得盐可用重结晶或柱色谱法进行纯化。
适于吡咯磺酰胺化合物(I)向其盐转化的酸的实例包括无机酸，如盐酸，硝酸，硫酸，磷酸和氢溴酸；及有机酸，如马来酸，富马酸，酒石酸，乳酸，柠檬酸，乙酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，肥酸(或称己二酸)，棕榈酸和鞣酸。
另外，本发明化合物(I)还包括那些含有不对称中心的化合物。每个外消旋混合物可以通过许多方法中的一种或几种进行分离，进而得到纯旋光性物质。例如，可用的方法包括：(1)用光学活性柱进行分离。(2)经过重结晶进行分离，然后用光学活性酸将其转变成盐。(3)通过酶反应进行分离。(4)结合使用上述方法(1)-(3)进行分离。
用上述方法得到的吡咯磺酰胺化合物(I)及其盐对5-羟色胺-2有很强的阻断作用，此点将在下文中通过试验加以说明。而且发现，本发明化合物(I)中还包括有α1-阻断作用的化合物。从毒性试验结果可见，本发明化合物(I)及其盐具有很高的安全性。因此，本发明化合物及其盐可用作治疗循环系统疾病，如局部缺血性心脏病，脑血管紊乱，周围循环系统紊乱和高血压的药物。
当本发明吡咯磺酰胺化合物(I)被用作药物时，可用其本身直接以有效剂量给药。或者，用各种已知方法将其制成多种制剂形式后给药。
药物制剂的实例包括口服给药的制剂形式，如片剂，胶囊剂和糖浆，以及胃肠外给药的制剂形式，如注射剂和栓剂。无论使用哪种制剂形式，都可以使用适于制剂配方的各种已知液体或固体填充剂或载体。
这些填充剂或载体的实例包括聚乙烯吡咯烷酮，阿拉伯胶，明胶，山梨糖醇，环糊精，黄蓍胶，硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，聚乙烯醇，二氧化硅，乳糖，结晶纤维素，蔗糖，淀粉，磷酸钙，植物油，羧甲基纤维素，月桂基硫酸钠，水，乙醇，甘油，甘露糖醇，糖浆等。
当用本发明化合物(I)作药物时，给药剂量要根据给药目的，所要给药的患者年龄，体重，身体条件等而变化。对于口服给药，日剂量通常约为0.01-1000mg。
具体实施方式
下面将通过下列实施例和试验进一步详细说明本发明。但是，应该注意，下列实施例并不限制本发明。实施例1    3-吡咯磺酸钠(化合物1)的合成
将30.0g(447mmol)吡咯，75.0g(471mmol)三氧化硫·吡啶复合物和250mL 1，2-二氯乙烷的混合物回流16小时。通过滗析除去反应混合物的上层。在剩余物中依次加入150mL水和30g碳酸钠。待所得混合物沸腾后减压蒸馏掉溶剂。在剩余物中加入乙醇-水(9∶1v/v，500mL)，然后回流1小时。将反应混合物进行热过滤，然后让滤液冷却下来。收集沉淀的晶体，用冷乙醇和乙醚洗涤，减压干燥，得到17.0g粉末状晶体。实施例2    2-(3-吡咯磺酰胺)乙酸苄酯(化合物2)的合成
将16.9g(100mmol)化合物1和22.9g(110mmol)五氯化磷的750mL乙醚悬浮液在室温下搅拌2小时，然后回流4小时。待反应混合物冷却下来后进行过滤。依次用水(两次)，冷碳酸氢钠饱和水溶液，冰水和冷氯化钠饱和水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相，然后减压浓缩，得到11.2g 3-吡咯磺酰氯，为粗结晶体。
将整个如此得到的粗晶体，32.6g(96.6mmol)对甲苯磺酸甘氨酸苄酯，19.6g(193mmol)三乙胺和250mL四氢呋喃(以下简称“THF”)的混合物回流6小时之后减压浓缩反应混合物。在剩余物中加入乙酸乙酯。所得混合物依次用10％柠檬酸水溶液，水和氯化钠饱和水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。在甲醇中加热的同时用活性炭处理剩余物，然后从甲醇重结晶，得到12.6g标题化合物(产率43％)。实施例3    3-(3-吡咯磺酰胺)丙酸苄酯(化合物3)的合成
将通过实施例2方法得到的1.66g(10mmol)3-吡咯磺酰氯，7.03g(20mmol)对甲苯磺酸β-丙氨酸苄酯，4.05g(40mmol)三乙胺和100mL THF的混合物回流16小时。减压浓缩反应混合物，然后在剩余物中加入乙酸乙酯。依次用碳酸氢钠饱和水溶液，水，10％柠檬酸水溶液，水和氯化钠饱和水溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。用硅胶柱色谱(Merck & Co.Inc.No.9385)(在以下实施例中使用相同的硅胶)纯化剩余物(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到2.82g标题化合物(产率92％)。实施例4    2-[N-甲基-(3-吡咯磺酰胺)]乙酸乙酯(化合物4)的合成
将19.87g(120mmol)用实施例2方法获得的3-吡咯磺酰氯和27.65g(180mmol)肌氨酸乙酯盐酸盐悬浮于400mL THF。搅拌下加入36.43g(360mmol)三乙胺的100mL THF溶液，然后回流16小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液，然后在剩余物中加入乙酸乙酯。有机相依次用10％柠檬酸水溶液，水，碳酸氢钠饱和水溶液，水和氯化钠饱和水溶液洗涤。将所得有机溶液用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。剩余物从乙酸乙酯-异丙醚重结晶，得到18.49g标题化合物(产率63％)。实施例5    3-[N-甲基-(3-吡咯磺酰胺)]丙酸乙酯(化合物5)的合成
在冰冷却且搅拌的条件下向994mg(6mmol)用实施例2方法获得的3-吡咯磺酰氯的40mL THF溶液中慢慢加入1.18g(9mmol)3-甲基氨基丙酸乙酯和911mg(9mmol)三乙胺的10mL THF溶液，然后回流16小时。以实施例4类似的方式进行预处理，剩余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到1.24g标题化合物(产率80％)。实施例6    2-(3-吡咯磺酰胺)乙酸(化合物6)的合成
向4.85g(16mmol)化合物2的150mL THF溶液中加入480mg 10％钯-炭，接着，在氢气流下室温中搅拌15小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。剩余物从乙腈重结晶，得到2.87g标题化合物(产率88％)。实施例7    3-(3-吡咯磺酰胺)丙酸(化合物7)的合成
向19.60g(64mmol)化合物3的400mL THF溶液中加入1.96g 5％钯-炭，接着，在氢气流下室温中搅拌4小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。剩余物从乙酸乙酯重结晶，得到11.96g标题化合物(产率86％)。实施例8    2-[N-甲基-(3-吡咯磺酰胺)]乙酸(化合物8)的合成
将4.93g(20mmol)化合物4和60mL 1N氢氧化钠水溶液的混合物在50℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌1小时。在反应混合物中加入6N盐酸使其酸化。冰冷却所得混合物，过滤收集沉淀的晶体，用水洗涤，然后干燥。减压浓缩滤液，在剩余物中加入乙酸乙酯。有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将剩余物和上面得到的晶体合并，然后从乙酸乙酯-己烷重结晶，得到4.11g标题化合物(产率94％)。实施例9    3-[N-甲基-(3-吡咯磺酰胺)]丙酸(化合物9)的合成
将16.46g(63mmol)化合物5和253mL 1N氢氧化钠水溶液的混合物在60℃搅拌6小时。在反应混合物中加入6N盐酸使其酸化。加入氯化钠使其饱和。所得混合物用乙酸乙酯萃取三次。有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。剩余物从乙酸乙酯-苯重结晶，得到13.05g标题化合物(产率89％)。实施例10    2，3，4，5-四氢吡咯并[2，3-e][1，2]噻嗪-4-酮1，1-二氧化物(化合物10)和2，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-e][1，2]噻嗪-4-酮1，1-二氧化物(化合物11)的合成
冰冷却下将5.00g(24.5mmol)化合物6，4.27mL(49mmol)草酰氯，120mL THF和3滴DMF混合，然后将所得混合物搅拌1小时。减压浓缩反应混合物。在剩余物中加入120mL 1，2-二氯甲烷，然后在冰冷却及搅拌的同时加入6.53g(49mmol)氯化铝。将如此得到的混合物在同样温度下搅拌2.5小时。冰冷却下加入43mL 6N盐酸，然后加入氯化钠使其饱和。所得混合物用THF萃取三次。有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。剩余物经硅胶柱色谱分离(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/1至2/1梯度洗脱)，得到2.27g化合物10和62mg化合物11(产率分别为50％和1％)。实施例11    2-甲基-2，3，4，5-四氢吡咯并[2，3-e][1，2]噻嗪-4-酮1，1-二氧化物(化合物12)的合成
将436mg(2mmol)化合物8和24g多磷酸的混合物在80℃油浴上搅拌30分钟。冰冷却反应混合物，然后加入约30mL冰水。加入4N氢氧化钠水溶液将pH值调节至5。用氯化钠将其饱和。所得混合物用THF萃取三次。有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。剩余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到134mg标题化合物(产率33％)。实施例12    3，4，5，6-四氢-2H-吡咯并[2，3-f][1，2]硫杂吖庚因-5-酮1，1-二氧化物(化合物13)和3，4，5，7-四氢-2H-吡咯并[3，4-f][1，2]硫杂吖庚因-5-酮1，1-二氧化物(化合物14)的合成
冰冷却下将436mg(2mmol)化合物7，1mL(11mmol)草酰氯，40mLTHF和1滴DMF混合，然后将所得混合物在室温搅拌20小时。减压浓缩反应混合物。在剩余物中加入50mL 1，2-二氯甲烷，然后在冰冷却及搅拌的同时加入533mg(4mmol)氯化铝。将如此得到的混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取两次。有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。剩余物经硅胶柱色谱分离(洗脱剂：甲醇/氯仿＝1/19)，得到73mg化合物13和59mg化合物14(产率分别为18％和14％)。实施例13    3，4，5，6-四氢-2H-吡咯并[2，3-f][1，2]硫杂吖庚因-5-酮1，1-二氧化物(化合物13)和3，4，5，7-四氢-2H-吡咯并[3，4-f][1，2]硫杂吖庚因-5-酮1，1-二氧化物(化合物14)的合成(另一种方法)
将6.00g(27.5mmol)化合物7和300g多磷酸的混合物在100℃油浴上搅拌1小时。冰冷却反应混合物，然后将其倒入冰水中。加入浓氢氧化钠水溶液将pH值调至4。用类似实施例11的方式进行预处理。剩余物经硅胶柱色谱分离(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝2/1)，得到2.50g化合物13和497mg化合物14(产率分别为46％和9％)。实施例14    2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡咯并[2，3-f][1，2]硫杂吖庚因-5-酮1，1-二氧化物(化合物15)和2-甲基-3，4，5，7-四氢-2H-吡咯并[3，4-f][1，2]硫杂吖庚因-5-酮1，1-二氧化物(化合物16)的合成
将500mg(2.15mmol)化合物9和25g多磷酸的混合物在80℃油浴上搅拌1小时。冰冷却反应混合物，然后将其倒入冰水中。用氯化钠将其饱和，所得混合物用THF萃取三次。有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。剩余物经氧化铝柱色谱分离(Merck & Co.Inc.No.1097)(洗脱剂：乙酸乙酯)后再用硅胶柱色谱进一步分离(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到175mg化合物15和36mg化合物16(产率分别为38％和8％)。实施例15    5-(4-氯丁基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢吡咯并[2，3-e][1，2]噻嗪-4-酮1，1-二氧化物(化合物17)的合成
将400mg(2mmol)化合物12，1.37g(8mmol)1-溴-4-氯丁烷和1.11g(8mmol)碳酸钾的20mL 2-丁酮悬浮液回流3小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。剩余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/2)，得到582mg标题化合物(产率100％)。实施例16    6-(4-氯丁基)-2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡咯并[2，3-f][1，2]硫杂吖庚因-5-酮1，1-二氧化物(化合物18)的合成
将429mg(2mmol)化合物15，1.37g(8mmol)1-溴-4-氯丁烷和1.11g(8mmol)碳酸钾的30mL 2-丁酮悬浮液回流20小时。减压浓缩反应混合物。在剩余物中加入10％柠檬酸水溶液，然后用氯仿萃取所得混合物三次。有机相依次用水和氯化钠饱和水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。剩余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/2)，得到535mg标题化合物(产率88％)。实施例17    7-(4-氯丁基)-2-甲基-3，4，5，7-四氢-2H-吡咯并[3，4-f][1，2]硫杂吖庚因-5-酮1，1-二氧化物(化合物18)的合成
将257mg(1.2mmol)化合物16，823mg(4.8mmol)1-溴-4-氯丁烷和663mg(4.8mmol)碳酸钾的30mL 2-丁酮悬浮液回流20小时。用类似于实施例16的方式进行后处理。剩余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到306mg标题化合物(产率84％)。实施例18    5-(4-氯丁基)-4-羟亚氨基-2-甲基-2，3，4，5-四氢吡咯并[2，3-e][1，2]噻嗪-4-酮1，1-二氧化物(化合物20)的合成
将145mg(0.5mmol)化合物17，104mg(1.5mmol)羟胺盐酸盐和123mg(1.5mmol)乙酸钠的15mL甲醇悬浮液回流166小时。减压浓缩反应混合物，然后在剩余物中加入碳酸钾半饱和水溶液。用氯仿萃取所得混合物两次。有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。剩余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：氯仿)，得到69mg标题化合物(产率45％)。实施例19    6-(4-氯丁基)-5-羟亚氨基-2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡咯并[2，3-f][1，2]硫杂吖庚因1，1-二氧化物(化合物21)的合成
将152mg(0.5mmol)化合物18，174mg(2.5mmol)羟胺盐酸盐和205mg(2.5mmol)乙酸钠的20mL乙醇悬浮液回流20小时。减压浓缩反应混合物，然后在剩余物中加水。用氯仿萃取所得混合物三次。有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。剩余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：甲醇/氯仿＝3/97)，得到116mg标题化合物(产率73％)。实施例20    5-[4-[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶子基]丁基]-2-甲基-2，3，4，5-四氢吡咯并[2，3-e][1，2]噻嗪-4-酮1，1-二氧化物(化合物22)的合成
将145mg(0.5mmol)化合物17，134mg(0.55mmol)4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐，185mg(2.2mmol)碳酸氢钠和165mg(1.1mmol)碘化钠的20mL乙腈悬浮液回流50小时。用类似于实施例18的方式进行预处理。剩余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：甲醇/氯仿＝3/97)，得到220mg标题化合物(产率95％)。实施例21    5-[4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丁基]-2-甲基-2，3，4，5-四氢吡咯并[2，3-e][1，2]噻嗪-4-酮1，1-二氧化物(化合物23)的合成
将233mg(0.8mmol)化合物17，216mg(1.2mmol)1-(4-氟苯基)哌嗪，166mg(1.2mmol)碳酸钾和240mg(1.6mmol)碘化钠的20mL乙腈悬浮液回流23小时。用类似于实施例18的方式进行后处理。剩余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：甲醇/氯仿＝1/49)，得到291mg标题化合物(产率84％)。实施例22    7-[4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁基]-2-甲基-3，4，5，7-四氢-2H-吡咯并[3，4-f][1，2]硫杂吖庚因-5-酮1，1-二氧化物(化合物24)的合成
将152mg(0.5mmol)化合物19，144mg(0.75mmol)1-(2-甲氧基苯基)哌嗪，104mg(0.75mmol)碳酸钾和150mg(1mmol)碘化钠的20mL乙腈悬浮液回流17小时。用类似于实施例18的方式进行后处理。剩余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：甲醇/氯仿＝1/19)，得到160mg标题化合物(产率99％)。实施例23    5-[3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丁基]-2-甲基-2，3，4，5-四氢吡咯并[2，3-e][1，2]噻嗪-4-酮1，1-二氧化物(化合物25)的合成
将200mg(1mmol)化合物12，385mg(1.5mmol)1-(3-氯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪和207mg(1.5mmol)碳酸钾的15mL 2-丁酮悬浮液回流24小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。剩余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：氯仿)，得到335mg标题化合物(产率80％)。实施例24    6-[3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基]-2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡咯并[2，3-f][1，2]硫杂吖庚因1，1-二氧化物(化合物26)的合成
将214mg(1mmol)化合物15，385mg(1.5mmol)1-(3-氯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪和207mg(1.5mmol)碳酸钾的20mL 2-丁酮悬浮液回流17小时。用类似于实施例18的方式进行后处理。剩余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝4/1)，得到400mg标题化合物(产率92％)。实施例25    6-[3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡咯并[2，3-f][1，2]硫杂吖庚因-5-酮1，1-二氧化物(化合物27)的合成
将200mg(1mmol)化合物13，257mg(1mmol)1-(3-氯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪和138mg(1mmol)碳酸钾的20mL二噁烷悬浮液回流16小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。剩余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：甲醇/氯仿＝3/37)，得到116mg标题化合物(产率28％)。实施例26    5-[4-[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶子基]丁基]-4-肟基-2-甲基-2，3，4，5-四氢吡咯并[2，3-e][1，2]噻嗪1，1-二氧化物(化合物28)的合成
将61mg(0.2mmol)化合物20，54mg(0.22mmol)4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐，74mg(0.88mmol)碳酸氢钠和66mg(0.44mmol)碘化钠的10mL乙腈悬浮液回流29小时。用类似于实施例20的方式进行后处理和纯化，得到75mg标题化合物(产率79％)。实施例27    6-[4-[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶子基]丁基]-5-肟基-2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡咯并[2，3-f][1，2]硫杂吖庚因1，1-二氧化物(化合物29)的合成
将110mg(0.34mmol)化合物21，83mg(0.34mmol)4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐和102mg(0.68mmol)碘化钠的10mL乙腈悬浮液回流17小时。用类似于实施例18的方式进行预处理。剩余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：甲醇/氯仿＝11/189)，得到108mg标题化合物(产率64％)。实施例28    5-[4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丁基]-4-肟基-2-甲基-2，3，4，5-四氢吡咯并[2，3-e][1，2]噻嗪1，1-二氧化物(化合物30)的合成
将174mg(0.4mmol)化合物23和111mg(1.6mmol)羟胺盐酸盐的10mL吡啶悬浮液在80℃油浴上搅拌24小时。用类似于实施例21的方式进行后处理和纯化，得到159mg标题化合物(产率88％)。实施例29    5-[3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基]-4-肟基-2-甲基-2，3，4，5-四氢吡咯并[2，3-e][1，2]噻嗪1，1-二氧化物(化合物31)的合成
将168mg(0.4mmol)化合物25和111mg(1.6mmol)羟胺盐酸盐的10mL吡啶悬浮液在60℃油浴上搅拌21小时。用类似于实施例18的方式进行后处理。剩余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：甲醇/氯仿＝1/99)，得到144mg标题化合物(产率83％)。实施例30    6-[3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基]-5-肟基-2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡咯并[2，3-f][1，2]硫杂吖庚因1，1-二氧化物(化合物32)的合成
将174mg(0.4mmol)化合物26，56mg(0.8mmol)羟胺盐酸盐和66mg(0.8mmol)乙酸钠的20mL甲醇悬浮液回流17小时。用类似于实施例20的方式进行后处理和纯化，得到119mg标题化合物(产率66％)。
实施例1-30所得化合物的物理数据示于表1-8。
                        表1
Figure C9880288600401
*除非另有具体说明，否则用TMS作为内部标准在CDCl3中进行测量。**TSP-d4＝3-(三甲基甲硅烷基)丙酸钠-d4
                     表2
Figure C9880288600411
*除非另有具体说明，否则用TMS作为内部标准在CDCl3中进行测量。
                   表3*除非另有具体说明，否则用TMS作为内部标准在CDCl3中进行测量。
                        表4
Figure C9880288600431
*除非另有具体说明，否则用TMS作为内部标准在CDCl3中进行测量。
                         表5
Figure C9880288600441
*除非另有具体说明，否则用TMS作为内部标准在CDCl3中进行测量。
                    表6
Figure C9880288600451
*除非另有具体说明，否则用TMS作为内部标准在CDCl3中进行测量。
                     表7
Figure C9880288600461
*除非另有具体说明，否则用TMS作为内部标准在CDCl3中进行测量。
                      表8
Figure C9880288600471
*除非另有具体说明，否则用TMS作为内部标准在CDCl3中进行测量。试验
对于本发明一些化合物，其抗-α1作用和抗5-羟色胺(5-HT)作用将用下文所述方法进行研究。一些代表性化合物的研究结果示于表9。(1)抗-α1作用
将各雄性Hartley天竺鼠(体重300-500g)的胸大动脉切下，制成螺旋状的一段，然后在1g张力以下悬浮于装有台氏液(溶液中已经充有95％O2和5％CO2的混合气体)的Magnus圆筒中，并保持在37℃。用等长(isometric)传感器(“TB-612J”，Nihon Kohden Corporation制造)和压力前置放大器(“AP-620G”，Nihon Kohden Corporation制造)测量张力的变化。用热笔写记录器记录等长张力(“WT-647G”，Nihon Kohden Corporation制造)。将由10-5M去甲肾上腺素(NE)引起的紧张性收缩记为100％，测定以10-8M和10-7M的水平添加各种试验药物后造成的收缩百分比，记为α1作用。(2)抗-5-羟色胺(5-HT)作用
将各雄性Hartley天竺鼠(体重300-500g)的肠系膜动脉上部切下，制成螺旋状的一段，然后在0.3g试验张力以下悬浮于装有台氏液(溶液中已经充有95％O2和5％CO2的混合气体)的Magnus圆筒中，并保持在37℃。用等长(isometric)传感器(“UL-10”，SHINKOH K.K制造)和压力前置放大器(“DSA-605A”，SHINKOH K.K制造)测量张力的变化。用笔写记录器记录等长张力(“VP-6537A”，NATIONALK.K制造)。将由10-5M5-羟色胺(5-HT)引起的收缩记为100％，测定有10-7M和10-6M的各种试验药物存在后10-5M5-羟色胺(5-HT)的收缩百分比，记为抗-5-HT作用。(3)结果
                                               表9
化合物编号 抗5-HT作用(占对照组的％) 抗α1作用(占对照组的％)
 10-7M  10-6M  10-8M  10-7M
 22262829  80.495.573.579.0  41.147.530.232.5  66.695.280.083.1  43.255.645.833.4
本发明吡咯磺酰胺化合物(I)及其盐有很强的α1-阻断作用和5-羟色胺-2阻断作用。因此，本发明能够提供针对所有循环系统疾病，如高血压，心力衰竭，局部缺血性心脏病，脑血管紊乱和周围循环系统紊乱的预防剂和治疗剂。

Claims (29)

1.吡咯磺酰胺化合物或其盐，所说吡咯磺酰胺化合物由下面式(I)表示，
Figure C9880288600021
其中，式 代表的P环指由下列结构式表示的吡咯环，或
其中，A代表未取代的C2-C10亚烷基；
Y代表式
Figure C9880288600025
基团，
其中，W代表CH或氮原子；而且，
当W代表CH时，m代表1，B代表羰基，当W代表氮原子时，m代
表0；
E1和E2各代表氢原子或C1-C4烷基；及
D代表取代或未取代的C6-C10芳香烃，其中的取代基为卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
l代表0或1；
虚线不存在，Z1和Z2结合一起代表氧原子或NOR5基团，其中R5代
表氢原子，或未被取代的C1-C4烷基；及
R代表氢原子，直链或支链C1-C8烷基，C3-C8环烷基。
2.根据权利要求1的吡咯磺酰胺化合物或其盐，在式(I)中，Z1和Z2结合一起代表氧原子或NOR5基团，其中R5代表H原子。
3.根据权利要求1或2的吡咯磺酰胺化合物或其盐，在式(I)中，A是四亚甲基。
4.根据权利要求1或2的吡咯磺酰胺化合物或其盐，在式(I)中，W是CH，B是羰基，m是1，而D是取代或未取代的苯基，其中的取代基为卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
5.根据权利要求3的吡咯磺酰胺化合物或其盐，在式(I)中，W是CH，B是羰基，m是1，而D是取代或未取代的苯基，其中的取代基为卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
6.根据权利要求1或2的吡咯磺酰胺化合物或其盐，在式(I)中，W是氮原子，m是0，而D是取代或未取代的苯基、其中的取代基为卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
7.根据权利要求3的吡咯磺酰胺化合物或其盐，在式(I)中，W是氮原子，m是0，而D是取代或未取代的苯基、其中的取代基为卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
8.根据权利要求1或2的吡咯磺酰胺化合物或其盐，在式(I)中，E1和E2均代表氢原子。
9.根据权利要求3的吡咯磺酰胺化合物或其盐，在式(I)中，E1和E2均代表氢原子。
10.根据权利要求4的吡咯磺酰胺化合物或其盐，在式(I)中，E1和E2均代表氢原子。
11.根据权利要求6的吡咯磺酰胺化合物或其盐，在式(I)中，E1和E2均代表氢原子。
12.根据权利要求1或2的吡咯磺酰胺化合物或其盐，在式(I)中，l是1。
13.根据权利要求3的吡咯磺酰胺化合物或其盐，在式(I)中，l是1。
14.根据权利要求4的吡咯磺酰胺化合物或其盐，在式(I)中，l是1。
15.根据权利要求6的吡咯磺酰胺化合物或其盐，在式(I)中，l是1。
16.根据权利要求8的吡咯磺酰胺化合物或其盐，在式(I)中，l是1。
17.根据权利要求1或2的吡咯磺酰胺化合物或其盐，在式(I)中，环P代表下式基团：
Figure C9880288600041
其中，A和Y定义如权利要求1。
18.根据权利要求3的吡咯磺酰胺化合物或其盐，在式(I)中，环P代表下式基团：其中，A和Y定义如权利要求1。
19.根据权利要求4的吡咯磺酰胺化合物或其盐，在式(I)中，环P代表下式基团：
Figure C9880288600043
其中，A和Y定义如权利要求1。
20.根据权利要求6的吡咯磺酰胺化合物或其盐，在式(I)中，环P代表下式基团：其中，A和Y定义如权利要求1。
21.根据权利要求8的吡咯磺酰胺化合物或其盐，在式(I)中，环P代表下式基团：
Figure C9880288600051
其中，A和Y定义如权利要求1。
22.根据权利要求12的吡咯磺酰胺化合物或其盐，在式(I)中，环P代表下式基团：
Figure C9880288600052
其中，A和Y定义如权利要求1。
23.制备下面式(Ia)或(Ia’)表示的吡咯磺酰胺化合物的方法，
Figure C9880288600053
其中，A，R，Y和l定义如权利要求1，该方法包括：将式(III)表示的化合物
X-A-X’              (III)其中，A定义如权利要求1，X和X’代表相同或不同的离去基团，与式(II)或(II’)表示的化合物反应，
Figure C9880288600054
其中，R和l定义如权利要求1，得到式(IV)或(IV’)表示的化合物，
Figure C9880288600061
其中，A，R和l定义如权利要求1，X的定义同上；然后与式(V)表示的含氮化合物反应，
H-Y               (V)其中，Y定义如权利要求1，或将式(VI)表示的化合物
X-A-Y             (VI)其中，A和Y定义如权利要求1，X的定义同上，与式(II)或(II’)表示的化合物反应，其中，R和l定义如权利要求1；或
为制备下面式(Ie)或(Ie’)表示的吡咯磺酰胺化合物，
Figure C9880288600071
其中，A，R，R5，Y和l定义如权利要求1，该方法包括：将式(VII)表示的羟胺或其衍生物
NH2OR5            (VII)其中，R5定义如权利要求1，与式(IV)或(IV’)表示的化合物反应，其中，A，R和l定义如权利要求1，X定义同上，得到式(VIII)或(VIII’)表示的化合物，
Figure C9880288600073
其中，A，R，R5和l定义如权利要求1，X定义同上，然后与式(V)表示的含氮化合物反应，
H-Y               (V)其中，Y定义如权利要求1。
24.下面式(II)或(II’)表示的化合物，
Figure C9880288600081
其中，R和l定义如权利要求1。
25.下面式(XII)或(XII’)表示的化合物，其中，A，R，Z1，Z2和l定义如权利要求1，X定义同权利要求23。
26.制备下面式(II)或(II’)表示的吡咯磺酰胺化合物的方法，
Figure C9880288600083
其中，R和l定义如权利要求1，该方法包括：将式(XIII)表示的吡咯-3-磺酸或其盐其中，M代表氢离子，碱金属离子，碱土金属离子或季铵离子，以及当M代表氢离子，碱金属离子或季铵离子时p代表1，而当M代表碱土金属离子时p代表2，转变成式(XIV)表示的化合物，
Figure C9880288600092
其中，X”代表氯原子或溴原子；与式(XV)表示的α-氨基乙酸，β-氨基丙酸或其衍生物进行反应，
RNH(CH2)1CH2COOR6                  (XV)其中，R6代表氢原子或羧基保护基，而R和l定义如权利要求1，得到式(XVI)表示的化合物，其中，R和l定义如权利要求1，R6的定义同上；然后将所得化合物进行闭环反应。
27.一种药物，它含有作为有效成分的权利要求1的吡咯磺酰胺化合物或其盐和药学上可接受的载体。
28.权利要求1的吡咯磺酰胺化合物或其盐用于制备治疗循环系统疾病药物的用途。
29.权利要求1的吡咯磺酰胺化合物或其盐用于制备5-羟色胺-2受体拮抗剂的用途。
CN988028867A 1997-12-26 1998-12-25 新的吡咯磺酰胺化合物 Expired - Fee Related CN1131870C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP9366757A JPH11193290A (ja) 1997-12-26 1997-12-26 ピロールスルホンアミド系化合物
JP366757/1997 1997-12-26

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB031328490A Division CN1193014C (zh) 1997-12-26 1998-12-25 新的吡咯磺酰胺化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1261366A CN1261366A (zh) 2000-07-26
CN1131870C true CN1131870C (zh) 2003-12-24

Family

ID=18487596

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB031328490A Expired - Fee Related CN1193014C (zh) 1997-12-26 1998-12-25 新的吡咯磺酰胺化合物
CN988028867A Expired - Fee Related CN1131870C (zh) 1997-12-26 1998-12-25 新的吡咯磺酰胺化合物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB031328490A Expired - Fee Related CN1193014C (zh) 1997-12-26 1998-12-25 新的吡咯磺酰胺化合物

Country Status (9)

Country Link
US (3) US6331623B1 (zh)
EP (1) EP0970089A2 (zh)
JP (1) JPH11193290A (zh)
KR (1) KR20000075642A (zh)
CN (2) CN1193014C (zh)
AU (1) AU752510B2 (zh)
CA (1) CA2282815A1 (zh)
HU (1) HUP0001183A3 (zh)
WO (1) WO1999033841A2 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11193290A (ja) * 1997-12-26 1999-07-21 Suntory Ltd ピロールスルホンアミド系化合物
JPH11193289A (ja) * 1997-12-26 1999-07-21 Suntory Ltd ピロールスルホンアミド誘導体
WO2018236745A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 Carnot, Llc COMPOSITIONS AND METHODS FOR INCREASING THE EFFICACY OF CARDIAC METABOLISM
US11780811B2 (en) 2020-06-30 2023-10-10 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
US11530184B2 (en) 2020-06-30 2022-12-20 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
US11883396B2 (en) 2021-05-03 2024-01-30 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating kidney conditions using modified forms of trimetazidine

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3198117B2 (ja) 1990-02-07 2001-08-13 サントリー株式会社 ピロロアゼピン誘導体
FR2675802B1 (fr) * 1991-04-26 1993-12-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Antiserotonines, leur preparation et les medicaments les contenant.
DE69232981T2 (de) * 1991-08-07 2004-01-08 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Pyrroloazepinverbindungen
US5397780A (en) 1991-08-07 1995-03-14 Suntory Limited Pyrroloazepine derivative
WO1995018117A1 (fr) * 1993-12-24 1995-07-06 Suntory Limited Derive de benzothiazine
ATE251135T1 (de) 1995-11-02 2003-10-15 Daiichi Suntory Pharma Co Ltd Verfahren zur herstellung von 1-substituierten pyrrol-3-carbonsäure-derivaten
AU719230B2 (en) 1995-12-01 2000-05-04 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd Pyrroloazepine derivatives
JPH10251258A (ja) 1997-03-14 1998-09-22 Suntory Ltd ピロロアゼピン系化合物
JPH11193290A (ja) 1997-12-26 1999-07-21 Suntory Ltd ピロールスルホンアミド系化合物
JPH11193289A (ja) 1997-12-26 1999-07-21 Suntory Ltd ピロールスルホンアミド誘導体
CN1201740C (zh) 1999-02-17 2005-05-18 第一三得利制药株式会社 包含吡咯并氮杂䓬类化合物的间歇性跛行治疗药物

Also Published As

Publication number Publication date
US20020137928A1 (en) 2002-09-26
JPH11193290A (ja) 1999-07-21
AU1690799A (en) 1999-07-19
CN1193014C (zh) 2005-03-16
EP0970089A2 (en) 2000-01-12
WO1999033841B1 (en) 2001-05-25
WO1999033841A2 (en) 1999-07-08
KR20000075642A (ko) 2000-12-26
HUP0001183A3 (en) 2002-12-28
US6331623B1 (en) 2001-12-18
CN1495163A (zh) 2004-05-12
CA2282815A1 (en) 1999-07-08
AU752510B2 (en) 2002-09-19
HUP0001183A2 (hu) 2000-10-28
US6583296B2 (en) 2003-06-24
CN1261366A (zh) 2000-07-26
US6743913B2 (en) 2004-06-01
WO1999033841A3 (en) 1999-09-02
US20030229070A1 (en) 2003-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100621287B1 (ko) 신경 펩타이드 ｙ 수용체에 대한 리간드로서의 퀴놀린유도체
US6172081B1 (en) Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives
JPH10511687A (ja) グリコーゲンホスホリラーゼ抑制剤としての置換されたｎ−（インドール−２−カルボニル）−グリシンアミド類および誘導体
WO2001025228A1 (fr) Derives d'amines
JP2002531547A (ja) Ｎ置換されている２−シアノピロリジン
WO2006078006A1 (ja) インドール類およびそれを含む医薬組成物
CN1082543A (zh) 吲哚衍生物
EP1341782A2 (en) Inhibitors of p38 kinase
JP4076234B2 (ja) テトラヒドロベンズインドール化合物
EA004925B1 (ru) 2-(1h-индол-3-ил)-2-оксоацетамиды, обладающие противоопухолевой активностью
CN1131870C (zh) 新的吡咯磺酰胺化合物
JP3563076B2 (ja) ピロロアゼピン誘導体
CN1152874C (zh) 抗精神病的4-(1h-吲哚基-1-基)-1-取代哌啶衍生物
CN1063177C (zh) 治疗偏头痛的吲哚烷基－吡啶基和嘧啶基哌嗪的1,2,5－噻二唑衍生物
US6624314B2 (en) Pyrrolothiazine and pyrrolothiazepine compounds having serotonin-2 receptor antagonistic and alpha-1-blocking action
BG109767A (bg) Пиридинови производни на алкил оксиндоли като 5-нт7 рецепторни активни агенти
WO2000005206A1 (en) Arylpiperazine derivatives useful as uro-selective alpha-1-adrenoceptor blockers
MXPA06013766A (es) Composicion para el control del dolor neuropatico.
CN1094126C (zh) 吡咯并吖庚因化合物
EP1097134A1 (en) Arylpiperazine derivatives useful as uroselective alpha1-adrenoceptor blockers
JPH0641071A (ja) インドール酢酸エステル誘導体
CN1087632A (zh) 1，3，4-苯并三氮杂䓬-5(4h)-酮衍生物及其制备方法
JPH09301972A (ja) Ｎ−（１−置換−アザシクロアルカン−３−イル）カルボキサミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物
ZA200500952B (en) 3,6 Disubstituted azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists.

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: SUNTORY LTD

Free format text: FORMER OWNER: SUNTORY LTD.

Effective date: 20030418

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20030418

Address after: Tokyo, Japan

Applicant after: Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd.

Address before: Osaka

Applicant before: Suntory Ltd.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: THE FIRST ASHBIAO PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME OR ADDRESS: SUNTORY LTD

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Tokyo, Japan

Patentee after: Daiichi Asubio Pharma Co., Ltd.

Address before: Tokyo, Japan

Patentee before: Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd.

C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: ASTERIX PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME OR ADDRESS: THE FIRST ASHBIAO PHARMACEUTICAL CO., LTD.

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Tokyo, Japan

Patentee after: Asubio Pharma Co., Ltd.

Address before: Tokyo, Japan

Patentee before: Daiichi Asubio Pharma Co., Ltd.

C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee