JPH02215716A - ３―（ｎ―ピペリジノメチル―アジノ）メチルリファマイシンｓを活性成分として含有する薬剤組成物 - Google Patents
３―（ｎ―ピペリジノメチル―アジノ）メチルリファマイシンｓを活性成分として含有する薬剤組成物Info
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- JPH02215716A JPH02215716A JP1029587A JP2958789A JPH02215716A JP H02215716 A JPH02215716 A JP H02215716A JP 1029587 A JP1029587 A JP 1029587A JP 2958789 A JP2958789 A JP 2958789A JP H02215716 A JPH02215716 A JP H02215716A
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Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、３−（Ｎ−ピペリジノメチル−アジノ）メチ
ルリファマイシン５（ＦＣＥＺ２８０））を活性成分と
して含有する薬剤組成物に係る。
ルリファマイシン５（ＦＣＥＺ２８０））を活性成分と
して含有する薬剤組成物に係る。
いずれも本出願人名義の米国特許第４，４４７，４３２
号及び対応英国特許第２，１１０，６７７号及び日本特
許公開第９２６８２７８３号（・出願第１９９１４）７
８２号）は、式で示されるアジノーリファマイシン化合
物及び対応する酸化キノンを開示し特許請求の範囲に記
載している。
号及び対応英国特許第２，１１０，６７７号及び日本特
許公開第９２６８２７８３号（・出願第１９９１４）７
８２号）は、式で示されるアジノーリファマイシン化合
物及び対応する酸化キノンを開示し特許請求の範囲に記
載している。
かかる化合物はダラム陽性菌及びダラム陰性菌特に結核
菌に対して強力な抗菌活性を有する。
菌に対して強力な抗菌活性を有する。
す′ファンピシンが結核菌に対して世界的に使用されて
いる基本的なりファマイシン誘導体であることは公知で
ある。
いる基本的なりファマイシン誘導体であることは公知で
ある。
過去数年の間にその他の多くのりファマイシン誘導体が
発見され特許を獲得している。
発見され特許を獲得している。
Ｒｏｙａｌ Ｐｏｓｔｇｒａｄｕａｔｅ Ｍｅｄｉｃａ
ｌ ５ｃｈｏｏｌ ｏｆ ＬｏｎｄｏｎのＤｅｐａｒｔ
ｍｅｎｔ ｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ所属のＪｅ
ａｎ Ｍ。
ｌ ５ｃｈｏｏｌ ｏｆ ＬｏｎｄｏｎのＤｅｐａｒｔ
ｍｅｎｔ ｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ所属のＪｅ
ａｎ Ｍ。
Ｄｉｅｋｉｎｓｏｎ及びり、＾、 Ｍｉｔｃｈｉｓｏｎ
は、リファンピシンを含む複数の最も有望な公知のりフ
ァマイシン誘導体を試験し互いを比較することによって
、３−（Ｎ−ピペリジノメチル−アジノ）メチルリファ
マイシンＳｖ（特許権所有者によってｒ ＦＥＣ２２２
５０Ｊと命名された）が重要な細菌活性をもち、また最
も有効な殺菌薬であり半減期も長いという結論に達した
。
は、リファンピシンを含む複数の最も有望な公知のりフ
ァマイシン誘導体を試験し互いを比較することによって
、３−（Ｎ−ピペリジノメチル−アジノ）メチルリファ
マイシンＳｖ（特許権所有者によってｒ ＦＥＣ２２２
５０Ｊと命名された）が重要な細菌活性をもち、また最
も有効な殺菌薬であり半減期も長いという結論に達した
。
かかる結果はＴυＢＥＲＣＬＥ（１９８７） ６８．１
８３〜１９３に公表された。
８３〜１９３に公表された。
実験動物に対するＦＣＥ２２２５０の抗菌活性を含む顕
著な生物学的特性及び有利な薬物動態学的特性は１９８
５年６月発刊（７）Ｔｌ（Ｅ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ
八ＮＴｒＢＩＯＴＩＣＳ。
著な生物学的特性及び有利な薬物動態学的特性は１９８
５年６月発刊（７）Ｔｌ（Ｅ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ
八ＮＴｒＢＩＯＴＩＣＳ。
Ｖｏｌ、３８． Ｎｏ、６． ｐｐ、７７９−７８６に
報告されている。
報告されている。
これによると、実験動物を経口的に治療しているる。
ＦＣＥ２２２５０の経口投与を用いた更に精密な生体内
（ｉｎ ｖｉｖｏ）テストでは、この薬剤が完全に十分
には吸収されないことが判明した。このため現在では、
この薬剤は実際にはそのままの形態では経口投与に不適
当である。また現在では吸収後に生物体内で加水分解さ
れ得るＦＣＥ２２２５０の塩またはエステル誘導体は知
られていない。
（ｉｎ ｖｉｖｏ）テストでは、この薬剤が完全に十分
には吸収されないことが判明した。このため現在では、
この薬剤は実際にはそのままの形態では経口投与に不適
当である。また現在では吸収後に生物体内で加水分解さ
れ得るＦＣＥ２２２５０の塩またはエステル誘導体は知
られていない。
この問題を極めて綿密に検討すると、（動物の消化管に
おけるごと＜）ｐＨが実質的に中性から約１の環境では
ＦＥＣ２２２５０の生体有効性（ｂｉｏａｖａｉ １ａ
ｂｉ−１ｉｔｙ＞と溶解度とがかなり低いことが知見さ
れた。
おけるごと＜）ｐＨが実質的に中性から約１の環境では
ＦＥＣ２２２５０の生体有効性（ｂｉｏａｖａｉ １ａ
ｂｉ−１ｉｔｙ＞と溶解度とがかなり低いことが知見さ
れた。
経口投与されたＦＣＥ２２２５０が十分に吸収されない
理由はここにあると考えられる。
理由はここにあると考えられる。
意外にも、ＦＣＥ２２２５０の酸化（キノン）誘導体即
ち３−（Ｎ−ピペリジノメチル−アジノ）メチルリファ
マイシンＳ（特許権所有者によってＦＣＥ２２８０７と
命名された）が、その対応還元化合物（ＦＣＥ２２２５
０ ）に比較して驚異的に高い溶解度と卓越した生体有
効性とをもつことが知見された。この知見より、経口投
与されたＦＣＥ２Ｚ８０７は吸収され易いことが予測さ
れ、ｉｎ ｖｉｖｏテストを開始しな、また、動物の器
官（特に肝臓）には酸化化合物を対応還元化合物に変換
しまたその逆の変換を行なう酵素が存在することが知ら
れている。従って、ＦＣＥ２２８０７の全部または一部
が対応還元化合物ＦＣＥ２２２５０に代謝されることも
考えられる。
ち３−（Ｎ−ピペリジノメチル−アジノ）メチルリファ
マイシンＳ（特許権所有者によってＦＣＥ２２８０７と
命名された）が、その対応還元化合物（ＦＣＥ２２２５
０ ）に比較して驚異的に高い溶解度と卓越した生体有
効性とをもつことが知見された。この知見より、経口投
与されたＦＣＥ２Ｚ８０７は吸収され易いことが予測さ
れ、ｉｎ ｖｉｖｏテストを開始しな、また、動物の器
官（特に肝臓）には酸化化合物を対応還元化合物に変換
しまたその逆の変換を行なう酵素が存在することが知ら
れている。従って、ＦＣＥ２２８０７の全部または一部
が対応還元化合物ＦＣＥ２２２５０に代謝されることも
考えられる。
標題化合物、即ち３−（Ｎ−ピペリジノメチル−アジノ
）メチルリファマイシン５（ＦＣＥ２２８０７）及びそ
の合成は、前出の米国特許第４，４４７，４３２号の実
施例１の末尾に既に記載されている。この生成物はその
ＭＳ及びＲｆ特性値によって同定されている。
）メチルリファマイシン５（ＦＣＥ２２８０７）及びそ
の合成は、前出の米国特許第４，４４７，４３２号の実
施例１の末尾に既に記載されている。この生成物はその
ＭＳ及びＲｆ特性値によって同定されている。
しかしながら、酸化（キノン）ＦＣＥ２２８０７が対応
する還元（ハ（ドロキノン）ＦＣＥ２２２５０に比較し
て卓越した溶解度と生体有効性とをもつことは全く言及
されていない、このような効果を該特ＷＩＦ−Ｏ記載に
基づいて当業者が予測することはできない。
する還元（ハ（ドロキノン）ＦＣＥ２２２５０に比較し
て卓越した溶解度と生体有効性とをもつことは全く言及
されていない、このような効果を該特ＷＩＦ−Ｏ記載に
基づいて当業者が予測することはできない。
実際、世界中の数多くの大学及び研究所が行なってきた
膨大な試験においても、常に還元ＦＣＥＺ２２５０（Ｉ
Ｌ ＦＡＲＭΔＣＯ，Ｍａｙ １９８５． Ｎｏ、５参
照）が使用されており対応ＦＣＥ２２８０７は使用され
たことはなかった。
膨大な試験においても、常に還元ＦＣＥＺ２２５０（Ｉ
Ｌ ＦＡＲＭΔＣＯ，Ｍａｙ １９８５． Ｎｏ、５参
照）が使用されており対応ＦＣＥ２２８０７は使用され
たことはなかった。
ＦＣＥ２２８０７の真に驚異的に優れた溶解度及び生体
有効性は、３−（トビベリジノメチルーアジノ）メチル
リファマイシンＳを活性成分として含有する経口投与に
適した薬剤組成物の調製を可能にする。
有効性は、３−（トビベリジノメチルーアジノ）メチル
リファマイシンＳを活性成分として含有する経口投与に
適した薬剤組成物の調製を可能にする。
かかる薬剤組成物が本発明の目的である。
ＦＣＥ２２２５０とＦＣＥ２２８０７との溶解度及び固
有溶解速度の違いを以下の表１及び表２に示す。
有溶解速度の違いを以下の表１及び表２に示す。
Ｈ２Ｏ
ｐｉ（１，２（塩化物バッファ戸
ｐＨ３，１（グリシンバッファ）本
ｐＨ５，５（酢酸バッファ）本
ｐＨ６，８（リン酸バ・ンファ）本
ｐＨ７，４（リン酸バッファ）本
本イオン強度＝０．１
ＦＣＥ２２８０７ ＦＣＥ２２２５０６．３
１ １６８．４ １ １６．６ １ ６．５ １ ２０．０ ６．９ ５８．８ ３４．０ 宍」し ２２５０及び、リファンピシンよりｆｌれていることが
判明した。
１ １６８．４ １ １６．６ １ ６．５ １ ２０．０ ６．９ ５８．８ ３４．０ 宍」し ２２５０及び、リファンピシンよりｆｌれていることが
判明した。
６．５９２Ｘ１０−” ３．１２Ｘ１０−’ｔＰａｄ
ｄｌｅ法−〇、Ｓ、Ｐ、ＸＸ １３００ｒ、ｐ、ｍ、；
Ｔ＝ ３７℃；ｐ）［＝ ７．４リン酸バッファ；イオ
ン強度＝０．１ また、＾ｎｓａｍｙｃ ｉｎ化合物に関して文献に開示
された方法（ＩＬ ＦＡＲＭ＾ＣＯ，Ｅｄ、 Ｓｃ、、
２８．２９８（１９７３）参照）に従い、リファンピ
シンと比較したＦＣＥ２２８０７及びＦＣＥ２２２５０
の親油性を逆相りロマトグラフィーで決定した。得られ
た結果（クロマトグラフ移動度の値で示される親油性指
数（Ｉｉｐｏｐｈｙｌｉｃ １ｎｄｅｘ））を以下に示
す。
ｄｌｅ法−〇、Ｓ、Ｐ、ＸＸ １３００ｒ、ｐ、ｍ、；
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された方法（ＩＬ ＦＡＲＭ＾ＣＯ，Ｅｄ、 Ｓｃ、、
２８．２９８（１９７３）参照）に従い、リファンピ
シンと比較したＦＣＥ２２８０７及びＦＣＥ２２２５０
の親油性を逆相りロマトグラフィーで決定した。得られ
た結果（クロマトグラフ移動度の値で示される親油性指
数（Ｉｉｐｏｐｈｙｌｉｃ １ｎｄｅｘ））を以下に示
す。
リファンピシン＝ −０，３０５
Claims (1)
- （１）３−（Ｎ−ピペリジノメチル−アジノ）メチルリ
ファマイシンＳ（ＦＣＥ２２８０７）を活性成分として
含有する薬剤組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1029587A JPH02215716A (ja) | 1989-02-08 | 1989-02-08 | ３―（ｎ―ピペリジノメチル―アジノ）メチルリファマイシンｓを活性成分として含有する薬剤組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1029587A JPH02215716A (ja) | 1989-02-08 | 1989-02-08 | ３―（ｎ―ピペリジノメチル―アジノ）メチルリファマイシンｓを活性成分として含有する薬剤組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02215716A true JPH02215716A (ja) | 1990-08-28 |
Family
ID=12280208
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1029587A Pending JPH02215716A (ja) | 1989-02-08 | 1989-02-08 | ３―（ｎ―ピペリジノメチル―アジノ）メチルリファマイシンｓを活性成分として含有する薬剤組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH02215716A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015528823A (ja) * | 2012-08-13 | 2015-10-01 | アディファルム・エアドゥ | ３−ホルミルリファマイシンｓｖ及び３−ホルミルリファマイシンｓの３−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）アミノ誘導体を含有する医薬製剤並びにこれらの製造方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5892682A (ja) * | 1981-11-17 | 1983-06-02 | フアーミタリア・カルロ・エルバ・ソシエタ・ア・レスポンサビリタ・リミタータ | 新規なアジノリフアマイシン類 |
-
1989
- 1989-02-08 JP JP1029587A patent/JPH02215716A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5892682A (ja) * | 1981-11-17 | 1983-06-02 | フアーミタリア・カルロ・エルバ・ソシエタ・ア・レスポンサビリタ・リミタータ | 新規なアジノリフアマイシン類 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015528823A (ja) * | 2012-08-13 | 2015-10-01 | アディファルム・エアドゥ | ３−ホルミルリファマイシンｓｖ及び３−ホルミルリファマイシンｓの３−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）アミノ誘導体を含有する医薬製剤並びにこれらの製造方法 |
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