JP2005500315A - ヘルペスウイルス感染の予防および治療用イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体 - Google Patents

ヘルペスウイルス感染の予防および治療用イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は式(I)：
【化１】
Figure 2005500315

［式中全ての式可変部は本明細書中で定義されているとおりである］の化合物、該化合物を含む医薬組成物、該化合物の調製方法および医薬製剤としてのその使用を提供する。本発明の化合物はヘルペスウイルス感染の予防および治療に有用である。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は新規な化合物、該化合物を含む医薬製剤、ならびに治療における該化合物の使用に関する。さらに詳しくは、本発明はヘルペスウイルス感染の予防および治療用の化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
DNAウイルスの中で、ヘルペス族のウイルスが、ヒトで最も多く発症しているウイルス性疾患の原因病原体である。この族には単純ヘルペスウイルス１型および2型（HSV）、水疱瘡ウイルス（VZV）、サイトメガロウイルス（CMV）、エプスタイン・バー[Epstein-Barr]ウイルス(EBV)、ヒトヘルペスウイルス6型(HHV-6)、ヒトヘルペスウイルス7型(HHV-7)およびヒトヘルペスウイルス8型(HHV-8)が含まれる。HSV-1およびHSV-2が、ヒトの、最もよく見られる感染病原体である。これらのウイルスの多くは宿主の神経細胞内で生存し続けることができ、ひとたび感染すると、感染した個体は、感染疾患症状再発のリスクに曝され、これは肉体的にも精神的にも苦痛なものである。
【０００３】
単純ヘルペスウイルス(HSV-1および-2)は口唇ヘルペスおよび陰部ヘルペスの原因病原体である。HSV感染は多くの場合皮膚、口、および／または陰部の広範囲にわたる消耗性の病変によって特徴づけられる。初感染は症状を示さないこともあるが、以前にそのウイルスに曝されたことのある個体が感染するよりも重症になる傾向がある。HSVが眼に感染すると角膜炎または白内障になることがあり、患者の視力が脅かされる。新生児における感染、免疫不全患者における感染、あるいは感染の中枢神経系への侵入、は致命的となり得る。米国のみで四千万人がHSV-2に感染しており、この数は2007年までには六千万人に増えると予測されている。HSV-2に感染している人のうち80%を越える人が自分はウイルスに感染しまたそれをばら撒いていることを知らず、HSV-2ウイルスに感染していると診断された者のうちの20%未満が経口治療を受けた。最終結果としては感染人口の5％未満が治療を受けている。同様に世界中では5億3千万人がHSV-1を保有し、このうちの症状を示している人口の81%が治療を受けないでいる。HSV感染には治療法はなく、一旦感染すると、個体はそのウイルスを休眠状態で生涯保有することになる。潜伏期からのウイルスの再活動は周期的に起こり、ストレス、環境要因、および／または宿主免疫系の低下により引き起こされる。現在のところバラシクロビル（VALTREX(登録商標)）およびアシクロビル（ZOVIRAX(登録商標)）などのヌクレオシド類似物を用いるのが、大発生している陰部ヘルペスウイルスを管理するための標準的な治療法である。
【０００４】
水疱瘡ウイルス（VZV)（帯状ヘルペスウイルスとも呼ばれる）は、水痘および帯状疱疹を引き起こすヘルペスウイルスである。水痘は免疫のない宿主が罹る一次疾患であり、幼児では通常水疱疹および熱によって特徴づけられる軽度の病気である。帯状疱疹または水疱瘡は、以前にVZVに感染したことのある成人で起る、この病気の再発症状である。帯状疱疹の臨床症状は、神経痛および、分布が片側性でありまた皮膚性である水胞性皮膚発疹により特徴づけられる。炎症の広がりは麻痺状態または引き付けを起すことがある。髄膜が冒されると昏睡が起り得る。VZVは、移植目的であるいは悪性新生物の治療で免疫抑制薬を受けている患者では深刻な問題であり、またAIDS患者では患者の免疫系障害のため深刻な合併症になる。
【０００５】
他のヘルペスウイルスと同様に、CMVに感染するとウイルスと宿主は一生の付き合いとなる。妊娠中の母親の感染により起る生まれつきの感染では、死産または重症障害（小頭症、肝脾腫大症、黄疸、精神遅滞）、失明を引き起こし得る網膜炎、あるいは、軽度の症状では、成長障害、ならびに胸部および耳の感染に罹りやすいなどの臨床結果が多くなる可能性がある。例えば、悪性腫瘍、移植の後の免疫抑制薬による治療、あるいはヒト免疫不全ウイルスへの感染、の結果として免疫不全となった患者のCMV感染では、網膜炎、肺炎、胃腸疾患、および神経疾患が多くなる可能性がある。CMV感染は、再狭窄やアテローム性動脈硬化症などの心臓血管疾患および病状とも関係している。
【０００６】
EBVによって引き起こされる主な疾患は急性または慢性の伝染性単核細胞症（腺熱）である。他のEBVまたはEBV関連疾患としては、先天性または後天性細胞免疫欠陥のある人にしばしば起るリンパ増殖性疾患、主に若年の少年に起るＸ染色体連鎖リンパ増殖性疾患、EBV-関連B-細胞腫瘍、ホジキン病、鼻咽腔悪性腫瘍、バーキットリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胸腺リンパ腫および口腔毛髪状白斑が挙げられる。EBV感染は、肺も含めた上部および下部呼吸器気道の、様々な上皮細胞由来の腫瘍と関連していることも明らかにされている。EBV感染は、慢性疲労症候群、多発性硬化症、およびアルツハイマー病などの他の疾患および病状とも関連していることが明らかにされている。
【０００７】
HHV-6は、子供の乳児発疹、ならびに腎臓移植患者および骨髄移植患者におけるそれぞれ腎臓拒絶反応および間質性肺炎の原因病原体であることが明らかになっており、また多発性硬化症などの他の疾患とも関係している可能性がある。また骨髄移植患者における幹細胞数減少の証拠もある。HHV-7は原因論的には病気が未確定である。
【０００８】
B型肝炎ウイルス（HBV）は世界的規模において非常に注目されているウイルス病原体である。このウイルスは原因論的には一次肝細胞癌と関係しており、世界の肝臓癌の80%を引き起こしていると考えられている。HBV感染の臨床症状は頭痛、発熱、倦怠感、悪心、嘔吐、食欲不振および腹痛である。このウイルスの複製は通常免疫応答によって抑制され、回復の過程がヒトでは何週間もあるいは何ヶ月間も続くが、感染がさらにひどくなることがあり、その場合上記で概説したなかなか治らない慢性肝臓疾患になることがある。
【０００９】
SmithKline Beecham Corp.出願のPCT公開第WO 91/00092号は、単核白血球および／またはマクロファージによるインターロイキン-1および腫瘍壊死因子の産生の阻害で使用される式(I)
【化１】
Figure 2005500315
【００１０】
［式中：
W1は-(CR4R5)-(CR6R7)-、-CR5=CR7-、-N=CR7-、-S(O)m-または-O-であり；R1およびR0のうちの一方は4-ピリジルまたはC1-4アルキル-4-ピリジルであるが、R1がC1-4アルキル-4-ピリジルである場合はこのアルキル置換基は該ピリジン環の2位に位置しており、そしてR1およびR0のうちのもう一方は
(a)フェニルまたは一置換フェニル［ここで、この置換基はC1-3アルキルチオ、C1-3アルキルスルフィニル、C2-51-アルケニル-1-チオ、C2-51-アルケニル-1-スルフィニル、C3-52-アルケニル-1-チオ、C3-52アルケニル-1-スルフィニル、1-アシルオキシ-1-アルキルチオ、C1-2アルコキシ、ハロ、C1-4アルキルまたはZ[Zは-S-S-Z1であり、Z1はフェニルまたはC1-9アルキルである]である］であるか；または
(b)二置換フェニル［ここで、この置換基は独立にC1-3アルキルチオ、C1-2アルコキシ、ハロまたはC1-4アルキルである］であるか；または
(c)二置換フェニル［ここで、この置換基の１つはC1-3アルキルスルフィニル、C2-51-アルケニル-1-チオ、C2-51-アルケニル-1-スルフィニル、C3-52-アルケニル-1-チオ、C3-52アルケニル-1-スルフィニル、または1-アシルオキシ-1-アルキルチオであり、もう１つはC1-2アルコキシ、ハロまたはC1-4アルキルである］であるか；または
(d)二置換フェニル［ここで、この２つの置換基は同じであり、C1-3アルキルスルフィニル、C2-51-アルケニル-1-チオ、C2-51-アルケニル-1-スルフィニル、C3-52-アルケニル-1-チオ、C3-52アルケニル-1-スルフィニル、または1-アシルオキシ-1-アルキルチオであるか、またはこの２つの置換基は一緒にメチレンジオキシ基を形成している］であるか；または
(e)一置換フェニル［ここで、この置換基は
【化２】
Figure 2005500315
【００１１】
[式中、tは0または1であり；W1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は本明細書で定義されているとおりである]である］であるが；
1)W1が-(CR4R5)-(CR6R7)-である場合は
nは0または1であり；
且つR2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は独立に-HまたはC1-2アルキルであり；且つR1またはR0が4-ピリジルである場合は、R1およびR0のもう１つはモノ-C1-2アルコキシ-置換フェニルまたはモノ-ハロ-置換フェニル以外のものであるか；または
nが0である場合は、R4およびR5は共にオキソであり；R4およびR5はいずれもフルオロであるか、またはR4およびR5のうちの１つはHであり、もう１つはOHである；
2)W1が-CR5=CR7-または-N=CR7-である場合は
nは1であり；
R3、R5、R7およびR9は独立に-HまたはC1-2アルキルであり；そして
R2およびR8は共にB環（このB環は芳香族ピリジンまたはピリミジン環となる）の二重結合を表わす；
3)W1が-S(O)m-である場合は
mは0、1または2であり；
nは1または2であり；
R3およびR9は独立に-HまたはC1-2アルキルであり；
R2およびR8は独立に-HまたはC1-2アルキルまたはR2およびR8は共にB環（このB環は芳香族チアゾール環となる）の二重結合を表わし；
さらに：
(a)R2およびR8が独立に-HまたはC1-2アルキルであり、R1またはR0が4-ピリジルである場合は、R1およびR0のうちのもう１つはモノ-C1-2アルコキシ-置換フェニルまたはモノ-ハロ-置換フェニル以外のものであり；そして
(b)R2およびR8が共にB環（このB環は芳香族チアゾール環となる）の二重結合を表わす場合は、前記mは0であり、nは1である；そして
4)W1が-O-である場合は
nは1であり；
R3およびR9は独立に-HまたはC1-2アルキルであり；そして
R2およびR8は共にB環（このB環は芳香族オキサゾール環となる）の二重結合を表わす］のイミダゾ[1,2-a]ピリジン化合物またはそれの医薬的に許容される塩を記載している。
【００１２】
Mitsuderaら出願の米国特許第5,498,774号および欧州特許第0 404 190号は、農薬として有用である式(I)：
【化３】
Figure 2005500315
【００１３】
［式中、Qは、不置換または置換されている橋頭に窒素原子を持つ縮合へテロ環式基であり、Xは水素原子または、C、O、SもしくはNを介して結合している基であり、そしてYは電子吸引性基である］の縮合へテロ環式化合物またはその塩に関するものである。
【発明の開示】
【００１４】
本発明は式(I)：
【化４】
Figure 2005500315
【００１５】
［式中：
pは0、1、2、3または4である；
それぞれのR1は同じであるかまたは異なっており、そしてハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OR10Ay、-OHet、-OR10Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Ay、-C(O)NHR10Het、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10O-C(O)R9、-R10O-C(O)Ay、-R10O-C(O)Het、-R10O-S(O)nR9、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHC(NH)NR9R11、シアノ、ニトロおよびアジドからなる群から独立に選択されるものであるか；または
２つの隣接するR1基はそれらが結合している原子と一緒になってC5-6シクロアルキルまたは1もしくは2個のヘテロ原子を持つ5もしくは6員ヘテロ環を形成しており；
それぞれのR7およびR8は同じであるかまたは異なっており、そしてH、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、-OR9、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)NR9R11、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR9R11、-SO2R10、-SO2NR9R11、-R10シクロアルキル、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R10、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR9R11、-R10NHCOR9、-R10NHSO2R9および-R10NHC(NH)NR9R11からなる群から独立に選択されるものであり；
それぞれのR9およびR11は同じであるかまたは異なっており、そしてH、アルキル、シクロアルキル、-R10シクロアルキル、-R10OH、-R10(OR10)w[式中wは1-10である]、および-R10NR10R10からなる群から独立に選択されるものであり；
それぞれのR10は同じであるかまたは異なっており、そしてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択されるものであり；
Ayはアリールであり；
Hetは5もしくは6員ヘテロ環式またはヘテロアリール基である；
R2はハロ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nNR7R8、-S(O)nHet、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10NR7R8および-R10NR7Ayからなる群から選択されるものである；
nは0、1または2である；
YはNまたはCHである；
R3およびR4は同じであるかまたは異なっており、そしてH、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-C(O)R7、-C(O)Ay、-CO2R7、-CO2Ay、-SO2NHR9、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10OR7、-R10OAy、-R10NR7R8および-R10NR7Ayからなる群から独立に選択されるものである；
qは0、1、2、3、4または5であり；且つ
それぞれのR5は同じであるかまたは異なっており、そしてハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Ay、-OR10Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Het、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10Het、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11,-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHC(NH)NR9R11、シアノ、ニトロおよびアジドからなる群から独立に選択されるものであるか；または
２つの隣接するR5基はそれらが結合している原子と一緒になってC5-6シクロアルキルまたはアリールを形成しており；
ここでYがCHである場合は、R3は-NR7Ayであることはない］
の化合物ならびにそれの医薬的に許容される塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体を提供する。
【００１６】
本発明はまた式(I)の化合物を含む医薬組成物を提供する。１つの実施形態では、この医薬組成物は医薬的に許容される担体または希釈剤をさらに含む。１つの実施形態では、この医薬組成物はアシクロビルおよびバラシクロビルからなる群から選択される抗ウイルス薬をさらに含む。
【００１７】
本発明はまた動物のヘルペスウイルス感染の予防または治療方法を提供する。この方法は、式(I)の化合物またはそれの医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体の治療的に有効な量を投与することを含んでなる。このヘルペスウイルス感染は単純ヘルペスウイルス1型、単純ヘルペスウイルス2型、サイトメガロウイルス、エプスタイン・バーウイルス、水疱瘡ウイルス、ヒトヘルペスウイルス6型、ヒトヘルペスウイルス7型およびヒトヘルペスウイルス8型のいずれであってもよい。
【００１８】
本発明はまた、動物のヘルペスウイルス感染に伴う病状または疾患の予防または治療方法を提供する。この方法は、該動物に式(I)の化合物またはそれの医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体の治療的に有効な量を投与することを含んでなる。
【００１９】
本発明はまた、YがNであり；R2がアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nNR7R8、-S(O)nHet、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10NR7R8および-R10NR7Ayからなる群から選択されるものであり；そしてR3およびR4がいずれもHである式(I)の化合物の調製方法を提供する。その方法は、式(VI)：
【化５】
Figure 2005500315
【００２０】
［式中、p、R1、q,およびR5は式(I)の化合物に関連して上記で定義されたとおりである］の化合物を；
式(VII)
【化６】
Figure 2005500315
【００２１】
の化合物と反応させることを含んでなる。
【００２２】
もう１つの態様では、本発明は、YがNであり；R2がアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nNR7R8、-S(O)nHet、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10NR7R8および-R10NR7Ayからなる群から選択されるものであり；R3がH、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ay、Het、-C(O)R7、-CO2R7、-SO2NHR9、-NR7R8(式中R7およびR8はHであることはない)、-R10OR7および-R10NR7R8からなる群から選択されるものであり；そしてR4がHである式(I)の化合物の調製方法を提供する。その方法は、式(XI)：
【化７】
Figure 2005500315
【００２３】
［式中、p、R1、qおよびR5は式(I)の化合物に関連して上記で定義されたとおりである］の化合物を；
式(VII)
【化８】
Figure 2005500315
【００２４】
の化合物と反応させることを含んでなる。
【００２５】
本発明は、YがNであり、R2がアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nNR7R8、-S(O)nHet、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10NR7R8および-R10NR7Ayからなる群から選択されるものである式(I)の化合物のもう１つの調製方法を提供する。その方法は、式(XIV)：
【化９】
Figure 2005500315
【００２６】
「式中、p、R1、R3、R4、qおよびR5は式(I)の化合物に関連して上記で定義されたとおりである］の化合物を；
式(VII)
【化１０】
Figure 2005500315
【００２７】
の化合物と反応せることを含んでなる。
【００２８】
本発明は式(I)のもう１つの調製方法を提供する。その方法は式(XV)：
【化１１】
Figure 2005500315
【００２９】
［式中、p、R1、qおよびR5は式(I)の化合物に関連して上記で定義されたとおりであり、X1はハロである］の化合物と；
式(XVI)
【化１２】
Figure 2005500315
【００３０】
［式中、Y、R2、R3およびR4は式(I)の化合物に関連して上記で定義されたとおりであり、M2は-B(OH)2、-B(ORa)2、-B(Ra)2、-Sn(Ra)3、Zn-ハロゲン化合物、ZnRa,およびMg-ハロゲン化合物[式中Raはアルキルまたはシクロアルキルであり、ハロゲン化合物はハロである]からなる群から選択されるものである］の化合物を反応させることを含んでなる。
【００３１】
本発明は放射線標識をした式(I)の化合物またはそれの医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体を提供する。１つの実施形態では、本発明はトリチウム化された式(I)の化合物またはそれの医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体を提供する。別の態様では、本発明はビオチン化された式(I)の化合物またはそれの医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体を提供する。
【００３２】
本発明は治療で使用するための式(I)の化合物を提供する。
【００３３】
本発明は動物、特にヒトのヘルペスウイルス感染の予防または治療で使用される式(I)の化合物を提供する。
【００３４】
本発明は動物、特にヒトのヘルペスウイルス感染に伴う病状または疾患の予防または治療で使用されるの式(I)の化合物を提供する。
【００３５】
本発明は、動物、特にヒトのヘルペスウイルス感染の予防または治療用医薬の製造のための式(I)の化合物の使用を提供する。
【００３６】
本発明は、動物、特にヒトのヘルペスウイルス感染に伴う病状または疾患の予防または治療用医薬の製造のための式(I)の化合物の使用を提供する。本発明はまた、動物、特にヒトのヘルペスウイルス感染の予防または治療で使用される、式(I)の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
本明細書で用いる場合、「本発明の化合物」または「式(I)の化合物」とは、式(I)の化合物またはそれの医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能する誘導体を意味する。同様に、例えば式(VI)、(XI)、XIV)、および(XV)の化合物などの分離可能な中間体に関しては、用語「式(数字)の化合物」とは、その化学式を有する化合物ならびにそれの医薬的に許容される塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体を意味する。
【００３８】
本明細書で用いる場合、用語「アルキル」（およびアルキレン）とは1〜8個の炭素原子を持つ直鎖状または分岐状炭化水素鎖を意味する。本明細書で用いる場合「アルキル」の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、イソブチル、イソプロピル、およびt-ブチルが挙げられる。本明細書で用いる場合「アルキレン」の例としては、限定するものではないが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、およびイソブチレンが挙げられる。「アルキル」および「アルキレン」はまた置換アルキルおよび置換アルキレンも包含する。アルキル基は場合によっては、メルカプト、ニトロ、シアノおよびハロからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。トリフルオロメチルなどのペルハロアルキルは１つの特定的なアルキル基である。
【００３９】
本明細書で用いる場合、用語「シクロアルキル」とは、3〜8個の炭素原子を持ち且つ炭素-炭素二重結合を持たない非芳香族炭素環を意味する。「シクロアルキル」としては例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。「シクロアルキル」はまた置換シクロアルキルも包含する。シクロアルキルは場合によっては置換可能な炭素において、メルカプト、ニトロ、シアノ、ハロおよびアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４０】
本明細書で用いる場合、用語「アルケニル」とは、2〜8個の炭素原子を持ち且つ少なくとも１つそして最高３つまでの炭素-炭素二重結合を持つ直鎖状または分岐状炭化水素鎖を意味する。本明細書で用いられる「アルケニル」の例としては、限定するものではないが、エテニルおよびプロペニルが挙げられる。「アルケニル」はまた置換アルケニルも包含する。アルケニル基は場合によっては置換可能な炭素において、メルカプト、ニトロ、シアノ、ハロおよびアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４１】
本明細書で用いる場合、用語「シクロアルケニル」とは、3〜8個の炭素原子（特に特定しない限りにおいて）を持ち且つ最高３つまでの炭素-炭素二重結合を持つ非芳香族炭素環を意味する。「シクロアルケニル」としては例えばシクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。「シクロアルケニル」はまた置換シクロアルケニルも包含する。シクロアルケニルは場合によっては置換可能な炭素において、メルカプト、ニトロ、シアノ、ハロおよびアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４２】
本明細書で用いる場合、用語「アルキニル」とは、2〜8個の炭素原子を持ち且つ少なくとも１つそして最高３つまでの炭素-炭素三重結合を持つ直鎖状または分岐状炭化水素鎖を意味する。本明細書で用いられる「アルキニル」の例としては、限定するものではないが、エチニルおよびプロピニルが挙げられる。「アルキニル」はまた置換アルキニルも包含する。アルキニル基は場合によっては置換可能な炭素において、メルカプト、ニトロ、シアノ、ハロおよびアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４３】
用語「ハロ」または「ハロゲン」とは元素フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００４４】
用語「Ay」とは、5〜12個の炭素原子（特に特定しない限りにおいて）を持ち且つ少なくとも１つの芳香族環を持つ単環式炭素環基および縮合二環式炭素環基を意味する。特定のアリール基の例としては、限定するものではないが、フェニルおよびナフチルが挙げられる。「アリール」はまた置換アリールも包含する。アリール基は場合によっては置換可能な炭素において、ハロ、アルキル（ペルハロアルキルを含む)、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルキルアミン、シクロアルキルアミン、Het、アミジン、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、シアノ、ニトロおよびアジドからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。本発明で好ましいアリール基としては、限定するものではないが、フェニルおよび置換フェニルが挙げられる。
【００４５】
用語「ヘテロ環式」（または「ヘテロ環」）とは、特定の員数を有し且つN、OおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を持つ単環式飽和または不飽和非芳香族基および縮合二環式非芳香族基を意味する。特定のヘテロ環式基の例としては、限定するものではないが、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピラン、オキセタン、チエタン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、1,3-ジオキサラン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリミジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェンなどが挙げられる。「ヘテロ環式」はまた置換ヘテロ環式も包含する。ヘテロ環式基は置換可能な炭素またはヘテロ原子において、ハロ、アルキル（ペルハロアルキルを含む）、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルキルアミン、シクロアルキルアミン、Het、アミジン、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、シアノ、ニトロおよびアジドからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。本発明で好ましいヘテロ環式基としては、限定するものではないが、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンおよびピペラジンならびにこれらの置換変形体が挙げられる。
【００４６】
用語「ヘテロアリール」とは、特定の員数を有し且つN、OおよびSから選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を持つ芳香族単環式基および芳香族縮合二環式基（この場合、少なくとも１つの環は芳香族環である）を意味する。特定のヘテロアリール基の例としては、限定するものではないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、およびインダゾールが挙げられる。「ヘテロアリール」はまた置換へテロアリールも包含する。ヘテロアリール基は場合によっては置換可能な炭素またはヘテロ原子において、ハロ、アルキル（ペルハロアルキルを含む）、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルキルアミン、シクロアルキルアミン、Het、アミジン、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、シアノ、ニトロおよびアジドからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。本発明で好ましいヘテロアリール基としては、限定するものではないが、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、およびピリミジン、ならびにこれらの置換変形体が挙げられる。
【００４７】
ヘテロ環式基およびヘテロアリール基との関連における用語「員」（およびそれの変形体、例えば「員数」）とは、環を形成する全原子、すなわち炭素およびヘテロ原子N、Oおよび／またはSを意味する。つまり、6員へテロ環の１つの例がピペリジンであり、6員へテロアリール環の１つの例がピリジンである。
【００４８】
本明細書で用いる場合、用語「場合によっては」とは、そのあとに記載される事象が起るかも知れないしまた起らないかも知れないことを意味し、起る事象および起こらない事象の両方を含む。
【００４９】
本発明は、式(I)：
【化１３】
Figure 2005500315
【００５０】
［式中：
pは0、1、2、3または4である；
それぞれのR1は同じであるかまたは異なっており、そしてハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OR10Ay、-OHet、-OR10Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Ay、-C(O)NHR10Het、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10O-C(O)R9、-R10O-C(O)Ay、-R10O-C(O)Het、-R10O-S(O)nR9、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHC(NH)NR9R11、シアノ、ニトロおよびアジドからなる群から独立に選択されるものであるか；または
２つの隣接するR1基はそれらが結合している原子と一緒になってC5-6シクロアルキルまたは1もしくは2個のヘテロ原子を持つ5もしくは6員ヘテロ環を形成しており；
それぞれのR7およびR8は同じであるかまたは異なっており、そしてH、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、-OR9、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)NR9R11、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR9R11、-SO2R10、-SO2NR9R11、-R10シクロアルキル、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R10、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR9R11、-R10NHCOR9、-R10NHSO2R9および-R10NHC(NH)NR9R11からなる群から独立に選択されるものであり；
それぞれのR9およびR11は同じであるかまたは異なっており、そしてH、アルキル、シクロアルキル、-R10シクロアルキル、-R10OH、-R10(OR10)w[式中wは1-10である]、および-R10NR10R10からなる群から独立に選択されるものであり；
それぞれのR10は同じであるかまたは異なっており、そしてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択されるものであり；
Ayはアリールであり；
Hetは5もしくは6員ヘテロ環式またはヘテロアリール基である；
R2はハロ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nNR7R8、-S(O)nHet、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10NR7R8および-R10NR7Ayからなる群から選択されるものである；
nは0、1または2である；
YはNまたはCHである；
R3およびR4は同じであるかまたは異なっており、そしてH、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-C(O)R7、-C(O)Ay、-CO2R7、-CO2Ay、-SO2NHR9、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10OR7、-R10OAy、-R10NR7R8および-R10NR7Ayからなる群から独立に選択されるものである；
qは0、1、2、3、4または5であり；且つ
それぞれのR5は同じであるかまたは異なっており、そしてハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Ay、-OR10Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Het、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10Het、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11,-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHC(NH)NR9R11、シアノ、ニトロおよびアジドからなる群から独立に選択されるものであるか；または
２つの隣接するR5基はそれらが結合している原子と一緒になってC5-6シクロアルキルまたはアリールを形成しており；
ここでYがCHである場合は、R3は-NR7Ayであることはない］
の化合物ならびにそれの医薬的に許容される塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体、を提供するものである。
【００５１】
式(I)の化合物の１つの類では、YはCHである。式(I)の化合物のもう１つの類では、YはNである。
【００５２】
式(I)の化合物の１つの特定の類では、pは0、1、2または3である。もう１つの実施形態では、pは0、1、または2である。１つの特定の実施形態では、pは1または2である。１つの特定の実施形態ではpは1である。もう１つの実施形態ではpは2である。１つの実施形態では、Pは2であり、場合によっては２つの隣接するR1基は、それらが結合している原子と一緒になってC5-6シクロアルキルまたは5もしくは6員ヘテロ環式基を形成している。用語「２つの隣接するR1基」とは、２つのR1基が、それぞれイミダゾール-ピリジン環上の隣接する炭素原子に結合していることを意味する。２つの隣接するR1基がそれらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロ環式基を形成している実施形態では、pは典型的には2、3または4であり；より典型的には2である。
【００５３】
R1は5、6、7または8位に在ってよい。１つの実施形態では、Pは1であり、R1はC8位に在る。１つの実施形態では、Pは1であり、R1はC6位に在る。１つの実施形態ではPは2であり、そして１つのR1はC8位に在り、１つのR1はC6位に在る。
【００５４】
式(I)の化合物の１つの類として、少なくとも1つのR1基がアリール、ヘテロ環式またはヘテロアリール部分構造を持ち（１つの実施形態では、少なくとも１つのR1基がヘテロ環式またはヘテロアリール部分構造を持つ）、２つの隣接するR1基が、それらが結合している原子と一緒になってC5-6シクロアルキルまたは5もしくは6員ヘテロ環式基を形成していると定義される化合物が挙げられる。式(I)の化合物のもう１つの類として、pが3または4であり、少なくとも１つのR1基がアリール、ヘテロ環式またはヘテロアリール部分構造を持ち（１つの実施形態では、少なくとも１つのR1基がヘテロ環式またはヘテロアリール部分構造を持つ）、２つの隣接するR1基がそれらが結合している原子と一緒になってC5-6シクロアルキルまたは5もしくは6員ヘテロ環式基を形成していると定義される化合物が挙げられる。式(I)の化合物のもう１つの類として、R1基がアリール、ヘテロ環式またはヘテロアリール部分構造を持たず（または、１つの実施形態ではR1基がヘテロ環式またはヘテロアリール部分構造を持たない）、２つの隣接するR1基がそれらが結合している原子と一緒になってC5-6シクロアルキルまたは5もしくは6員ヘテロ環式基を形成していると定義される化合物が挙げられる。式(I)の化合物のもう１つの類として、pが2、3または4であり、R1基がアリール、ヘテロ環式またはヘテロアリール部分構造を持たず（または、１つの実施形態ではR1基がヘテロ環式またはヘテロアリール部分構造を持たない）、２つの隣接するR1基がそれらが結合している原子と一緒になってC5-6シクロアルキルまたは5もしくは6員ヘテロ環式基を形成していると定義される化合物が挙げられる。
【００５５】
R1がヘテロ環式またはヘテロアリール部分構造を持つ実施形態の例は、Het、-OHet、-OR10Het、-C(O)Het、-C(O)NHR10Het、-S(O)nHet、-NHHet、-NHR10Het、-R10Het、-R10O-C(O)Hetおよび-R10C(O)NHR10Hetからなる群、またはこれらのいずれかの従属集団から選択される。R1がアリール、ヘテロ環式またはヘテロアリール部分構造を持つ実施形態の例は、Ay、Het、-OAy、-OR10Ay、-OHet、-OR10Het、-C(O)Ay、-C(O)Het、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Ay、-C(O)NHR10Het、-C(NH)NR7Ay、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7Ay、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10Ay、-R10Het、-R10O-C(O)Ay、-R10O-C(O)Het、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Hetおよび-R10NR7Ayからなる群、またはこれらのいずれかの従属集団から選択される。R1がアリール、ヘテロ環式またはヘテロアリール部分構造を持たない実施形態の例は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-OR7、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-R10シクロアルキル、-R10O-C(O)R9、-R10O-S(O)nR9、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NHC(NH)NR9R11、シアノ、ニトロおよびアジドからなる群、またはこれらのいずれかの従属集団から選択される。
【００５６】
２つの隣接するR1基が、それらが結合している原子と一緒になって1もしくは2個のヘテロ原子を持つC5-6シクロアルキルまたは5もしくは6員ヘテロ環式基を形成している実施形態では、それぞれのR1基は同じであるかまたは異なっていてもよく、そしてアルキル、アルケニル、-OR7、-S(O)nR9および-NR7R8からなる群から選択することができる。例えば、１つの実施形態では２つの隣接するR1基は-OR7であり、そしてそれらが結合している原子と一緒になって以下：
【化１４】
Figure 2005500315
【００５７】
のようなヘテロ環式基を形成している。
【００５８】
もう１つの実施形態では、２つの隣接するR1基はアルキルであり、そしてそれらが結合している原子と一緒になって以下：
【化１５】
Figure 2005500315
【００５９】
のようなシクロアルキル基を形成している。
【００６０】
もう１つの実施形態では２つの隣接するR1基はそれぞれ-OR7および-NR7R8として定義され、そしてそれらが結合している原子と一緒になって以下：
【化１６】
Figure 2005500315
【００６１】
のようなヘテロ環式基を形成している。
【００６２】
これらの例から、当業者ならさらなる実施形態を容易に考え付くことができる。
【００６３】
１つの実施形態では、２つの隣接するR1基は、それらが結合している原子と一緒になってC5-6シクロアルキルまたは1もしくは2個のヘテロ原子を持つ5もしくは6員ヘテロ環を持たない。
【００６４】
１つの実施形態では、それぞれのR1は同じであるかまたは異なっており、そしてハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OR10Ay、-OHet、-OR10Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R10、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Ay、-C(O)NHR10Het、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10O-C(O)R9、-R10O-C(O)Ay、-R10O-C(O)Het、-R10O-S(O)nR9、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHC(NH)NR9R11、シアノ、ニトロおよびアジドからなる群から独立に選択されるか；または２つの隣接するR1基はそれらが結合している原子と一緒になってC5-6シクロアルキルまたは1もしくは2個のヘテロ原子を持つ5もしくは6員ヘテロ環を形成している。
【００６５】
１つの実施形態では、それぞれのR1は同じであるかまたは異なっており、そしてハロ、アルキル、シクロアルキル、Ay、Het、-OR7、-C(O)R9、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Het、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10Het、-R10OR9、-R10C(O)NR7Ay、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、シアノ、ニトロおよびアジドからなる群、またはこれらのいずれかの従属集団から独立に選択される。
【００６６】
より特定的には、それぞれのR1は同じであるかまたは異なっており、そしてハロ、アルキル、Ay、Het、-OR7、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ayおよび-NHR10Hetからなる群から独立に選択される。
【００６７】
１つの特定の実施形態では、それぞれのR1は同じであるかまたは異なっており、そしてハロ、アルキル、Het、-NR7R8、-NR7Ay,および-NHHetからなる群、またはこれらのいずれかの従属集団から独立に選択される。特に式(I)の化合物は、それぞれのR1が同じであるかまたは異なっており、そしてハロ、Hetおよび-NR7R8からなる群、またはこれらのいずれかの従属集団から独立に選択される。
【００６８】
本発明の実施形態のより特定的な例は、それぞれのR1が同じであるかまたは異なっており、そしてハロ、アリール、Het（および置換Het）、-NH2、-NHアルキル、-NHシクロアルキル、-N(アルキル)(アルキル)、-Nアルキル-O-アルキル,および-NHAyからなる群、またはこれらのいずれかの従属集団から独立に選択されるものであると定義される。いくつかの特定のR1基の具体的な例は、Br、Cl、フェニル、-NH2、-NH-メチル、-NH-ブチル、-N(CH3)2、-NH-シクロペンチル、-NH-シクロプロピル、-NH-イソプロピル、-NH-フェニル、-N(CH2)2OCH3、ピロリジン、およびモルホリンからなる群、またはこれらのいずれかの従属集団から選択される。
【００６９】
１つの実施形態では、式(I)の化合物は、R2がアリール、ヘテロ環式またはヘテロアリール部分構造を持つものと定義される。もう１つの実施形態では、式(I)の化合物は、R2がヘテロ環式またはヘテロアリール部分構造を持つものと定義される。さらにもう１つの実施形態では、式(I)の化合物は、R2がアリール、ヘテロ環式またはヘテロアリール部分構造を持たないものと定義される。もう１つの実施形態では、R2はヘテロアリールまたはヘテロ環式部分構造を持たないが、アリール部分構造を持つ場合がある。R1に関して上記で説明した実施形態から、当業者なら、アリール、ヘテロ環式および／またはヘテロアリール部分構造を持つまたは持たない、R2を定義している基を容易に決めることができる。
【００７０】
１つの実施形態では、R2は、ハロ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Het、-S(O)nR9、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Het、-R10NR7R8および-R10NR7Ayからなる群、またはこれらのいずれかの従属集団から選択される。特に、R2は、Het、-OR7、-S(O)nR9、-NR7R8、-NHHetおよび-NHR10Hetからなる群、またはこれらのいずれかの従属集団から選択される。より特定的には、R2は-NR7R8、Het、-NHR10Hetおよび-NHHetからなる群、またはこれらのいずれかの従属集団から選択される。１つの特定的な実施形態では、式(I)の化合物は、R2が-NR7R8であるもとの定義される。
【００７１】
本発明の実施形態のさらに特定的な例は、R2が、-NH2、-NH-アルキル、-NH-シクロアルキル、-Het、-NHHetおよび-NH-アルキル-Hetからなる群、またはこれらのいずれかの従属集団から選択されるものであると定義される。特定的な実施形態としては、R2が-NH2、-NH-プロピル、-NH-イソプロピル、-NH-シクロプロピル、-NH-ブチル、-NH-イソブチル、-NH-シクロブチル、-NH-シクロペンチル、-NH-シクロヘキシル、-NH(CH2)2OCH3、ピロリジン(例えば、Nを介して結合しているピロリジン)、およびモルホリン(例えば、Nを介して結合しているモルホリン)、またはこれらのいずれかの従属集団である式(I)の化合物が挙げられる。
【００７２】
１つの実施形態では、R7およびR8はそれぞれ同じであるかまたは異なっており、そしてH、アルキル、シクロアルキル、-C(O)R9、-R10-シクロアルキル、-R10OR9、-R10CO2R9および-R10NR9R11からなる群、またはこれらのいずれかの従属集団から独立に選択される。より特定的には、R7およびR8はそれぞれ同じであるかまたは異なっており、そしてH、アルキル、シクロアルキル、および-R10-シクロアルキルからなる群、またはこれらのいずれかの従属集団から独立に選択される。１つの実施形態では、R7およびR8はそれぞれ同じであるかまたは異なっており、そしてH、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択される。
【００７３】
R9およびR11の定義の中の基-R10(OR10)wはPEG鎖を意味する。１つの実施形態では、R9およびR11はそれぞれ同じであるかまたは異なっており、そしてH、アルキル、シクロアルキル、および-R10-シクロアルキルからなる群、またはこれらのいずれかの従属集団から独立に選択される。さらに特定的には、R9およびR11はそれぞれ同じであるかまたは異なっており、そしてHおよびアルキルからなる群から独立に選択される。
【００７４】
好ましくはR10はアルキルまたはシクロアルキルであり；より好ましくはアルキルである。
【００７５】
もう１つの実施形態では、式(I)の化合物には、少なくとも１つのR3およびR4がアリール、ヘテロ環式またはヘテロアリール部分構造を持つ（またはヘテロ環式またはヘテロアリール部分構造を持つがアリール部分構造を持たない）と定義される化合物が含まれる。もう１つの実施形態には、R3およびR4のいずれもがアリール、ヘテロ環式またはヘテロアリール部分構造を持たない（または、いずれもヘテロ環式またはヘテロアリール部分構造を持たないが、アリール部分構造を持つことがある）式(I)の化合物が含まれる。R1に対して上記で記載した指針に基づき、当業者なら、アリール、ヘテロ環式および／またはヘテロアリール部分構造を持つかまたは持たないR3およびR4を定義する適当な基の一覧表を容易につくることができる。
【００７６】
１つの実施形態では、R3はH、ハロ、アルキル、Ay、-OR7、-CO2R7、-NR7R8、-R10OR7および-R10NR7R8からなる群、またはこれらのいずれかの従属集団から選択される。より特定的には、R3はH、ハロ、アルキル、-OR7、および-NR7R8からなる群、またはこれらのいずれかの従属集団から選択される。１つの実施形態では、R3はHまたはアルキルである。１つの実施形態ではR3はHである。
【００７７】
１つの実施形態では、R4はH、ハロ、アルキル、Ay、-OR7、-CO2R7、-NR7R8、-R10OR7および-R10NR7R8からなる群、またはこれらのいずれかの従属集団から選択される。より好ましくは、R4はH、ハロ、アルキル、-OR7、および-NR7R8からなる群、またはこれらのいずれかの従属集団から選択される。１つの実施形態では、R4はHまたはアルキルである。１つの実施形態では、R4はHである。
【００７８】
１つの実施形態では、qは0、1または2である。１つの実施形態では、qは0である。１つの実施形態では、qは1である。１つの実施形態では、qは2であり、場合によっては２つの隣接するR5基は、それらが結合している原子と一緒になってC5-6シクロアルキルまたはアリールを形成している。用語「２つの隣接するR5基」とは、２つのR5基が、それぞれフェニル環の隣接する炭素原子に結合していることを意味する。２つの隣接するR5基がそれらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルまたはアリールを形成している実施形態では、qは典型的には2、3、4または5であり；より典型的には2である。
【００７９】
R5はオルト位、メタ位、またはパラ位に在ることができる。
【００８０】
式(I)の化合物のもう１つの類としては、少なくとも１つのR5基がアリール、ヘテロ環式またはヘテロアリール部分構造（または、１つの実施形態ではヘテロ環式またはヘテロアリール部分構造）を持ち、そして２つの隣接するR5基が、それらが結合している原子と一緒になってC5-6シクロアルキルまたはアリールを形成していないと定義される化合物が挙げられる。式(I)の化合物のもう１つの類としては、qが3、4または5であり、少なくとも１つのR5基がアリール、ヘテロ環式またはヘテロアリール部分構造（または、１つの実施形態では、ヘテロ環式またはヘテロアリール部分構造）を持ち、そして２つの隣接するR5基が、それらが結合している原子と一緒になってC5-6シクロアルキルまたはアリールをまさに形成していると定義される化合物が挙げられる。式(I)の化合物のもう１つの類としては、R5基がアリール、ヘテロ環式またはヘテロアリール部分構造を持たず（または、１つの実施形態ではR5基はヘテロ環式またはヘテロアリール部分構造を持たない）、そして２つの隣接するR5基が、それらが結合している原子と一緒になってC5-6シクロアルキルまたはアリールを形成していないと定義される化合物が挙げられる。式(I)の化合物のもう１つの類としては、qが2、3、4または5であり、R5基がアリール、ヘテロ環式またはヘテロアリール部分構造を持たず（または、１つの実施形態ではR5基はヘテロ環式またはヘテロアリール部分構造を持たない）、そして２つの隣接するR5基が、それらが結合している原子と一緒になってC5-6シクロアルキルまたはアリールを形成していないと定義される化合物が挙げられる。
【００８１】
２つの隣接するR5基が、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルまたはアリールをまさに形成している場合は、それぞれのR5基は同じであるかまたは異なっており、そしてアルキルおよびアルケニルからなる群から選択される。２つの隣接するR5基により、それらが結合している原子と一緒になって形成されるシクロアルキルの具体的な例は、同様な環を形成する２つの隣接するR1基の説明に関連して上記に記載されている。上記に記載された指針に基づいて、２つの隣接するR5基によって、それらが結合している原子と一緒になって形成されるアリール環の例は、当業者なら容易に決めることができる。１つの好ましい実施形態では、２つの隣接するR5基はそれらが結合している原子と一緒になってC5-6シクロアルキルまたはアリールを形成しない。
【００８２】
１つの実施形態では、それぞれのR5基は同じであるかまたは異なっており、そしてハロ、アルキル、アルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-NR7Ay、-NHR10Ay、シアノ、ニトロおよびアジドからなる群、またはこれらのいずれかの従属集団から独立に選択される。より特定的には、それぞれのR5基は同じであるかまたは異なっており、そしてハロ、アルキル、Het、-OR7、-C(O)NR7R8、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、シアノ、ニトロおよびアジドからなる群、またはこれらのいずれかの従属集団から独立に選択される。１つの実施形態では、それぞれのR5基は同じであるかまたは異なっており、そしてハロ、アルキル、-OR7、-NR7R8およびシアノからなる群,またはこれらのいずれかの従属集団から独立に選択される。
【００８３】
式(I)の化合物のより特定的な例は、それぞれのR5が同じであるかまたは異なっており、そしてそれぞれハロ(例えば、フルオロ、クロロまたはブロモ)、アルキル(例えば、メチルおよびトリフルオロメチル)、O-アルキル(例えば、O-メチル、O-イソブチル,および
【化１７】
Figure 2005500315
【００８４】
)、O-アリル、シアノ、-NH-CH3、および-N(CH3)2からなる群、またはこれらのいずれかの従属集団から独立に選択されるものであると定義される。
【００８５】
本発明は、上記で定義された特定の基および好ましい基の全ての組み合せならびに従属集団を包含することを理解すべきである。
【００８６】
式(I)の化合物の具体的な例としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる：
3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
4-[8-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン;
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
N-シクロペンチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-8-(1-ピロリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン;
N-ブチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メトキシエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
4-[8-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-メチル-2-ピリミジンアミン;
N-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(メチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
4-[8-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン;
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
4-{8-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}フェノール;
8-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-フルオロ-4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン;
4-[8-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリジンアミン;
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリジニル]-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
4-[8-クロロ-2-(3-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン;
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(3-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
3-{8-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}フェノール;
2-[3-(アリルオキシ)フェニル]-N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
4-[8-クロロ-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン;
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-N-(2-メトキシエチル)-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
N-シクロペンチル-4-[2-(4-メチルフェニル)-8-(4-モルホリニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン;
4-[8-クロロ-2-(2-ナフチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-ピリミジンアミン;
N-シクロプロピル-3-[2-(シクロプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(2-ナフチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
4-{8-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンゾニトリル;
4-{8-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンゾニトリル;
4-[3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-8-(4-モルホリニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンゾニトリル;
4-[3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-8-(4-モルホリニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンザミド;
4-{8-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンザミド;
N-{4-[8-クロロ-2-(3-ニトロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-N-シクロペンチルアミン;
N-シクロペンチル-4-[8-(4-モルホリニル)-2-(3-ニトロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン;
4-[2-(3-アミノフェニル)-8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン;
2-(3-アミノフェニル)-N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-{3-[(シクロプロピルメチル)アミノ]フェニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
2-{3-[ビス(シクロプロピルメチル)アミノ]フェニル}-N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
3-{8-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンゾニトリル;
3-{8-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンゾニトリル;
N-シクロペンチル-4-[6,8-ジクロロ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン;
N-{4-[6-クロロ-8-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-N-シクロペンチルアミン;
N-シクロペンチル-4-[6,8-ジブロモ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン;
N-{4-[6-ブロモ-8-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-N-シクロペンチルアミン;
6-ブロモ-N-ブチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
N-シクロペンチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-6,8-ジ(4-モルホリニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン;
N-{4-[6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-N-シクロペンチルアミン;
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン;
N-シクロペンチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン;
N-{4-[6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-N-シクロペンチルアミン;
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン;
N-シクロペンチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン;
N-シクロペンチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-6-(4-モルホリニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン;
3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-N-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン；
2-[4-(アリルオキシ)フェニル]-N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
3-{8-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}安息香酸;
2-(3-アジドフェニル)-N-ブチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
4-[8-(ベンジルオキシ)-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチルピリミジン-2-アミン;および
3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-オール,
ならびにこれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体。
【００８７】
特には、限定するものではないが、以下のいくつかの式(I)の化合物が挙げられる：
3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
N-ブチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メトキシエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(3-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
2-[3-(アリルオキシ)フェニル]-N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-N-(2-メトキシエチル)-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
N-シクロペンチル-4-[2-(4-メチルフェニル)-8-(4-モルホリニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン;
4-[8-クロロ-2-(2-ナフチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-ピリミジンアミン;
N-シクロプロピル-3-[2-(シクロプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(2-ナフチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
4-{8-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンゾニトリル;
4-{8-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンゾニトリル;
4-[3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-8-(4-モルホリニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンゾニトリル;
3-{8-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンゾニトリル;
N-シクロペンチル-4-[6,8-ジクロロ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン;
N-{4-[6-クロロ-8-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-N-シクロペンチルアミン;
N-シクロペンチル-4-[6,8-ジブロモ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン;
N-{4-[6-ブロモ-8-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-N-シクロペンチルアミン;
6-ブロモ-N-ブチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
N-シクロペンチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-6,8-ジ(4-モルホリニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン;
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン;
N-シクロペンチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-6-(4-モルホリニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン;
3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-N-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
2-[4-(アリルオキシ)フェニル]-N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
4-[8-(ベンジルオキシ)-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチルピリミジン-2-アミン;および
3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-オール、
ならびにこれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体。
【００８８】
本発明の化合物はまたその医薬的に許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能する誘導体の形態で用いることができることは当業者には理解されるところである。式(I)の化合物の医薬的に許容される塩としては、医薬的に許容される無機または有機の酸または塩基から形成される通常の塩ならびに四級アンモニウム塩が挙げられる。好適な酸塩のさらに具体的な例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、蟻酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、パルミチン酸、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸(メシラート)、ナフタレン-2-スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化水素酸、リンゴ酸、ステロイド酸、タンニン酸などの塩が挙げられる。１つの実施形態では、式(I)の化合物はメシラート塩の形態にある。シュウ酸などの他の酸は、それ自体は医薬的に許容されないが、本発明の化合物ならびにその医薬的に許容される塩を得る上での中間体として使用できる塩の調製に有用であり得る。好適な塩基塩のより具体的な例としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、N-メチルグルカミン塩およびプロカイン塩が挙げられる。
【００８９】
用語「溶媒和物」は本明細書で用いる場合、溶質（式(I)の化合物）と溶媒とによって形成される可変化学量論の複合体を意味する。溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、または酢酸が挙げられる。
【００９０】
用語「生理学的に機能する誘導体」は本明細書で用いる場合、本発明の化合物の医薬的に許容される誘導体を意味し、例えば式(I)の化合物のエステルまたはアミドで、これらは動物、特にヒトなどの哺乳動物に投与すると、本発明の化合物またはそれの活性代謝生成物を（直接または間接的に）生ずることが可能である。例えば、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practiceを参照されたい。
【００９１】
式(I)の化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体の製造方法は当技術分野で一般的なものである。例えば、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 5th Edition, Vol 1: Principles and Practiceを参照されたい。
【００９２】
当業者には明らかなように、後述する式(I)の化合物の調製方法においては、いくつかの中間体は、該化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能する誘導体の形態にある場合がある。式(I)の化合物の調製方法で用いられる中間体に適用される用語は、式(I)の化合物に関して上記したのと同じ意味を持つ。そのような中間体の医薬的に許容される塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体の製造方法は当技術分野で公知であり、そして式(I)の化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体の製造方法に類似したものである。
【００９３】
式(I)の化合物の調製方法で用いられるいくつかの式(I)の化合物および中間体は立体異性体の形態で存在する場合がある（例えば、それらが１以上の不斉炭素原子を持つことがあるか、またはシス-トランス異性を呈することがある）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、式(I)で表わされる化合物の個々の異性体を、１以上のキラル中心が反転しているそれら異性体の混合物として包含する。同様に、式(I)の化合物は、化学式で示された形態以外に互変異性体の形態で存在することがあり、そしてこれらもまた本発明の範囲内に含まれるものと了解されたい。
【００９４】
本発明はさらに医療、例えばヒトなどの哺乳動物におけるウイルス性疾患の、症状再発の抑制も含めた治療または予防などの医療で使用するための式(I)の化合物を提供するものである。式(I)の化合物は、ヘルペスウイルス感染などのウイルス性疾患の治療または予防に特に有用である。ヘルペスウイルス感染としては、例えば、単純ヘルペスウイルス1型（HSV-1）、単純ヘルペスウイルス2型（HSV-2）、サイトメガロウイルス（CMV）、エプスタインバーウイルス（EBV）、水疱瘡ウイルス（VZV）、ヒトヘルペスウイルス6型（HHV-6）、ヒトヘルペスウイルス7型（HHV-7）、およびヒトヘルペスウイルス8型（HHV-8）が挙げられる。つまり、本発明の化合物はまたヘルペスウイルス感染の症状または影響の治療または予防にも有用である。
【００９５】
本発明の化合物は、動物、例えばヒトなどの哺乳動物におけるヘルペスウイルス感染に伴う病状または疾患、特に潜伏ヘルペスウイルス感染に伴う病状または疾患の治療または予防に有用である。ヘルペスウイルス感染に伴う病状または疾患とは、ウイルス感染それ自体は除いて、ウイルス感染の存在から生じる、例えばEBV感染に伴う慢性疲労症候群；EBVやHHV-6などのヘルペスウイルス感染に伴うとされている多発性硬化症などの病状または疾患を意味する。このような病状または疾患のさらなる例は上記の背景技術のところに記載されている。
【００９６】
これらの病状および疾患に加えて本発明の化合物は、ヘルペスウイルス感染に伴う心臓血管疾患および病状、特にアテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患および再狭窄、そして特に血管形成術後の再狭窄（RFA）の治療または予防に用いることもできる。再狭窄は血管が狭くなることで、これは血管壁への傷によって起り、例えばバルーン血管形成術または他の外科的および／または診断的手技により生じた傷により起り、処置された血管壁中の平滑筋細胞の過度の増殖により特徴づけられる。血管形成術後再狭窄(RFA)を患う多くの患者においては、ウイルス感染、特にCMVおよび／またはHHV-6による感染が、心臓血管の平滑筋細胞の増殖に極めて重要な役割を演じていると考えられる。再狭窄は多くの外科的および／または診断的手技、例えば移植手術、血管移植、心臓バイパス移植のあと、そして最も一般的には血管形成術のあと起ることがある。
【００９７】
in vitroおよびin vivoの両方で行なわれた研究の証拠により、再狭窄は多因子過程であることが示唆されている。数種のサイトカインおよび成長因子が協調して作用し、血管平滑筋細胞の移動および増殖ならびに細胞外間質物質の生産を刺激し、これらが蓄積して血管を閉塞する。ほかには成長抑制因子が作用してSMCの増殖および細胞外間質物質の生産を抑制する。
【００９８】
さらには、式(I)の化合物はB型肝炎ウイルスまたはC型肝炎ウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス（HPV）およびHIVの治療または予防に有用である可能性がある。
【００９９】
本発明はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）などの動物におけるウイルス感染、特にヘルペスウイルス感染の治療法または予防方法を提供するもので、この方法は該動物に、式(I)の化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる。
【０１００】
本明細書で用いる場合、用語「予防」とは、感染の完全な予防、感染被験者における症状発生の予防、感染被験者における症状再発の予防、または被験者におけるウイルス感染の症状、病状または疾患の程度または頻度の低下を意味する。
【０１０１】
本明細書で用いる場合、用語「治療」とは、症状が部分的または全面的に無くなること、または被験者におけるウイルス感染の症状、病状または疾患の程度の低下、または被験者におけるウイルスの存在の除去または低下を意味する。
【０１０２】
本明細書で用いる場合、用語「治療的に有効な量」とは、式(I)の化合物が投与される被験者において、記載された疾患、病状または感染を治療または予防するのに十分な式(I)の化合物の量を意味する。例えば、ヘルペスウイルス感染の治療に治療的に有効な式(I)の化合物の量は、被験者のヘルペスウイルス感染を治療するのに十分な量である。
【０１０３】
本発明はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）などの動物におけるヘルペスウイルス感染に伴う病状または疾患の治療または予防方法を提供するものであり、その方法は該動物に式(I)の化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる。１つの実施形態では、本発明は哺乳動物（例えば、ヒト）などの動物における慢性疲労症候群および多発性硬化症の治療または予防方法を提供し、その方法は該動物に式(I)の化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる。上記の方法は、ヘルペスウイルスの潜伏性感染に伴う慢性疲労症候群および多発性硬化症の治療または予防に特に有用である。
【０１０４】
別の実施形態では本発明は、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患または再狭窄（特に血管形成術後の再狭窄）などの心臓血管病状の治療または予防方法を提供し、その方法は該動物に式(I)の化合物の治療的に有効な抗ウイルス量を投与することを含んでなる。
【０１０５】
本発明はさらに哺乳動物（例えば、ヒト）などの動物におけるB型肝炎ウイルスまたはC型肝炎ウイルスの治療または予防方法を提供し、その方法は該動物に式(I)の治療的に有効な量を投与することを含んでなる。
【０１０６】
本発明はさらに哺乳動物（例えば、ヒト）などの動物におけるヒトパピローマ(乳頭腫)ウイルスの治療または予防方法を提供し、その方法は該動物に式(I)の治療的に有効な量を投与することを含んでなる。
【０１０７】
本発明はさらに哺乳動物（例えば、ヒト）などの動物におけるHIVの治療または予防方法を提供し、その方法は該動物に式(I)の治療的に有効な量を投与することを含んでなる。
【０１０８】
本発明はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）などの動物におけるウイルス感染、特にヘルペスウイルス感染の治療または予防用医薬の製造における式(I)の化合物の使用；ヘルペスウイルス感染に伴う病状または疾患の治療用医薬の製造における式(I)の化合物の使用；B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、ヒト乳頭腫ウイルスおよびHIVの治療または予防用医薬の製造における式(I)の化合物の使用を提供する。特に本発明はまた、慢性疲労症候群または多発性硬化症の治療または予防用医薬の製造における式(I)の化合物の使用を提供する。１つの実施形態では本発明は、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症などの心臓血管疾患の治療または予防用医薬の製造における式(I)の化合物の使用を提供する。
【０１０９】
式(I)の化合物は医薬組成物の形態で簡便に投与される。そのような組成物は１以上の生理学的に許容される担体または希釈剤と混ぜて、通常の方法で使用されるために簡便に提供することができる。
【０１１０】
本発明の化合物をそのままの化学物質として治療目的に投与することもできるが、本活性成分を医薬組成物として提供するほうがより好ましい。その医薬組成物は医薬的に許容される担体または希釈剤を含んでいてもよい。担体または希釈剤は、製剤中の他の成分と適合性があり且つそれの被験者に有害でないという意味において「許容される」ものでなければならない。
【０１１１】
従って本発明は、式(I)の化合物を、それの１以上の医薬的に許容される担体および、場合によっては他の治療目的および／または予防目的の成分と一緒に含む医薬製剤または組成物を提供する。
【０１１２】
剤形としては、経口、非経口（皮下(例えば注射によるあるいはデポ[depot]タブレットによる)、皮内、鞘内、筋内(例えばデポ注射による)、静脈内など）、直腸および局所（皮膚、口内、舌下など）投与に好適なものが挙げられるが、最も適切な投与経路は例えば被験者の健康状態、年齢、および障害ならびに治療を受けているウイルス感染または疾患によって決められるものである。製剤は単位用量の形態で都合よく提供することができ、そして薬学の技術分野で周知のどのような方法ででも製造することができる。すべての方法において、本化合物（「活性成分」）と、１以上の補助的成分からなる担体とを組み合せる工程が含まれる。製剤は、活性成分を、液体担体または微細化された固体担体またはその両者と均一に且つ十分に混和することにより調製され、そのあと、必要な場合はその生成物を所望の剤形に形成する。
【０１１３】
経口投与に好適な製剤は、各々が活性成分の所定量を含有しているカプセル（ソフトジェルカプセルなど）、カシェイまたはタブレット（例えば特に小児用に投与するためのチュアブルタブレット）などの個別の単位として；粉末または顆粒として；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として；あるいは水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションとして提供することができる。活性成分はまたボーラス剤、舐剤またはペースト剤として提供することができる。
【０１１４】
タブレットは、場合によっては１つ以上の補助的成分と一緒に圧縮成形または鋳型成形により製造することができる。圧縮成形によるタブレットは、粉末または顆粒などの自由流動形態にある活性成分を、場合によっては結合剤（例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプン糊またはポリビニルピロリドン）、増量剤（例えば、乳糖、砂糖、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウムまたはソルビトール）、滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）またはラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤などの他の通常の腑形剤と一緒に混ぜて、適切な装置中で圧縮することにより製造される。鋳型成形によるタブレットは、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な装置中で成形することにより製造することができる。成形タブレットは適当な装置中で、不活性液体希釈剤で湿らせた本粉末化合物の混合物を成型することによりつくることができる。タブレットは場合によってはコーティングされていてもよいし、あるいは刻み目が付けられていてもよく、またタブレット中の活性成分の遅延または制御放出を提供できるように製剤化されていてもよい。タブレットは、当該技術分野で周知の方法によりコーティングすることができる。
【０１１５】
別の形態としては、本発明の化合物を、例えば水性または油性の懸濁液、溶液、エマルション、シロップまたはエリキシルなどの経口用液体調合剤の中に組み込むこともできる。さらに、これらの化合物を含有する製剤を、使用の前に水または他の適当なビヒクルと一緒にされる乾燥製剤として提供することもできる。そのような液体製剤は、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース/糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂などの懸濁化剤；レシチン、ソルビタンモノ-オレイン酸またはアラビアゴムなどの乳化剤；アーモンド油、精製ココナッツ油、油性エステル類、プロピレングリコールまたはエチルアルコールなどの非水性ビヒクル（食用油を含み得る）；およびp-ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸などの防腐剤；などの在来の添加剤を含んでいてもよい。そのような調合剤は、例えばカカオ脂あるいはグリセリドなどの通常の坐剤用基剤を含有している坐剤として製剤化することもできる。液体製剤は、例えばポリエチレングリコールのような慣用のソフトジェル添加剤を含有している、経口投与用のソフトジェルカプセルとしても製剤化することができる。
【０１１６】
非経口投与用の製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および、製剤を対象被験者の血液と等張性にする溶質、を含有していてもよい水性および非水性滅菌注射用溶液；および、懸濁化剤および増粘剤を含有していてもよい水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。
【０１１７】
上記製剤は、例えば密封のアンプルおよびバイアルなどの単位用量用容器または複数用量用容器に入れて提供することができ、また例えば使用直前に注射用の水などの滅菌液体担体を加えることのみを必要とする凍結乾燥の状態で保存することもできる。即製注射用溶液および懸濁液は、上記に記載した種類の滅菌粉末、顆粒およびタブレットから調製することもできる。
【０１１８】
直腸内投与用製剤は、カカオ脂、硬質脂肪またはポリエチレングリコールなどの通常の担体を用いた坐剤として提供することができる。
【０１１９】
局所（例えば、皮膚）または鼻腔内投与に好適な剤形としては、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾルおよびオイルが挙げられる。そのような剤形に好適な担体としては、鉱油ゼリー、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、ならびにこれらの組み合せが挙げられる。
【０１２０】
例えば頬または舌下などの口の中での局所投与用の剤形としては、本活性成分を、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントなどの芳香基剤中に含むトローチ剤、および、本活性成分をゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムなどの基剤中に含有する香錠が挙げられる。
【０１２１】
本化合物はデポ製剤として剤形化することもできる。そのような長期間作用する製剤は埋め込みにより（例えば皮下または筋肉内）あるいは筋肉内注射により投与することができる。従って、例えば、本化合物は適当なポリマー性または疎水性の材料（例えば許容される油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂で剤形化することができ、あるいは、例えばやや溶けにくい塩としての遅溶解性誘導体として剤形化することもできる。
【０１２２】
上記で詳しく記載した成分の外に、本製剤には当該の製剤のタイプに関係する、当技術分野で常套的となっている他の試剤が含まれていてもよく、例えば経口投与に好適なものには芳香剤が含まれていてもよい。
【０１２３】
治療に用いるのに必要とされる本発明の化合物の量が、治療を受けている病状の内容ならびに患者の年齢および健康状態によって変化し、最終的には担当の医師または獣医の判断によるものであることは理解されよう。とは言うものの、一般に成人の治療に用いられる用量は典型的には１日当り0.02〜5000mgの範囲内であり、好ましくは１日当り100〜1500mgである。所望の用量は都合良く単一用量として提供してもよいし、あるいは適当な間隔で投与される分割用量、例えば１日当り２、３、４またはそれ以上の分割用量として提供してもよい。本発明の製剤は、本活性成分を0.1〜99%、都合良くはタブレットおよびカプセルには30〜95%、また液体製剤には3〜50%含有させることができる。
【０１２４】
本発明で使用される式(I)の化合物は他の治療薬、例えば非ヌクレオチド逆転写酵素阻害薬、ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬、タンパク質分解酵素阻害薬および／または他の抗ウイルス薬との組み合せで用いることができる。従って本発明はさらなる態様で、ウイルス感染の治療における、式(I)の化合物ともう１つの治療薬との組み合せの使用を提供する。本発明の化合物と組み合せることができる特定の抗ウイルス薬としては、アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、ドコサノール、ミリバビル、アムプレナビル、ラミブジン、ジドブジン、およびアバカビルが挙げられる。本発明の化合物と組み合せるのに好ましい抗ウイルス薬としてはアシクロビルおよびバラシクロビルが挙げられる。従って本発明はさらなる態様で、式(I)の化合物と、アシクロビルおよびバラシクロビルからなる群から選択される抗ウイルス薬を含む組み合せ；ウイルス感染の治療ならびにウイルス感染治療用医薬の製造におけるそのような組み合せの使用を提供し、また式(I)の化合物と、アシクロビルおよびバラシクロビルからなる群から選択される抗ウイルス薬を投与することを含んでなるウイルス感染の治療法をも提供する。
【０１２５】
式(I)の化合物を他の治療薬と組み合せて用いる場合は、本化合物は都合のよい経路で順次か同時に投与することができる。
【０１２６】
上記した組み合せは、都合良くは医薬製剤の形態での使用用に提供することができ、従って、場合によっては医薬的に許容される担体または希釈剤と一緒の、上記で定義された組み合せを含む医薬製剤が本発明のさらなる態様を構成する。そのような組み合せの個々の成分は、別々のまたは組み合せの医薬製剤で順次または同時に投与することができる。
【０１２７】
２つの化合物を１つの製剤中に組み合せる場合は、その２つの化合物は安定であり且つ、相互にまた製剤中のその他の成分と適合性のあるものでなければならず、そうした上で投与のために製剤化されることは理解されるところである。別々に製剤化される場合は、各化合物は都合のよい製剤形態で、当技術分野でそのような化合物に対して公知となっている方法で提供することができる。
【０１２８】
ウイルス感染に対して活性である第２の治療薬と組み合せて式(I)の化合物を用いる場合は、各化合物の用量はその化合物が単独で用いられる場合のものとは異なることがある。当業者なら適切な用量は容易に分かるものである。
【０１２９】
YがNであり；R2がアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nNR7R8、-S(O)nHet、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10NR7R8および-R10NR7Ayからなる群から選択されるものであり；そしてR3およびR4がいずれもHである式(I)の化合物は以下のスキーム１に示されている方法により簡便に調製することができる。
【０１３０】
スキーム１
【化１８】
Figure 2005500315
【０１３１】
［式中：
pは0、1、2、3または4である；
それぞれのR1は同じであるかまたは異なっており、そしてハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OR10Ay、-OHet、-OR10Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Ay、-C(O)NHR10Het、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10O-C(O)R9、-R10O-C(O)Ay、-R10O-C(O)Het、-R10O-S(O)nR9、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHC(NH)NR9R11、シアノ、ニトロおよびアジドからなる群から独立に選択されるか；または
２つの隣接するR1基はそれらが結合している原子と一緒になってC5-6シクロアルキルまたは1もしくは2個のヘテロ原子を持つ5もしくは6員ヘテロ環を形成しており；
それぞれのR7およびR8は同じであるかまたは異なっており、そしてH、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、-OR9、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)NR9R11、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR9R11、-SO2R10、-SO2NR9R11、-R10シクロアルキル、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R10、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR9R11、-R10NHCOR9、-R10NHSO2R9および-R10NHC(NH)NR9R11からなる群から独立に選択され；
それぞれのR9およびR11は同じであるかまたは異なっており、そしてH、アルキル、シクロアルキル、-R10シクロアルキル、-R10OH、-R10(OR10)w[式中wは1-10である]、および-R10NR10R10からなる群から独立に選択され；
それぞれのR10は同じであるかまたは異なっており、そしてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され；
Ayはアリールであり；
Hetは5もしくは6員ヘテロ環式またはヘテロアリール基である；
R2はアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nNR7R8、-S(O)nHet、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10NR7R8および-R10NR7Ayからなる群から選択される;
nは0、1または2である；
YはNである；
R3およびR4はいずれもHである；
qは0、1、2、3、4または5である；
それぞれのR5は同じであるかまたは異なっており、そしてハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Ay、-OR10Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Het、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10Het、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHC(NH)NR9R11、シアノ、ニトロおよびアジドからなる群から独立に選択されるか；または
２つの隣接するR5基はそれらが結合している原子と一緒になってC5-6シクロアルキルまたはアリールを形成している；そして
Raはアルキルまたはシクロアルキルである］。
【０１３２】
一般的には、YがNであり；R2がアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nNR7R8、-S(O)nHet、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10NR7R8および-R10NR7Ayからなる群から選択されるものであり；そしてR3およびR4がいずれもHである式(I)の化合物（全ての式および全てのその他の式可変部はスキーム１に関連して既に定義されている）の調製方法は、以下の工程を有してなる：
(a)式(III)のアミノピリジンを式(II)の2-ブロモアセトフェノンと反応させて式(IV)の化合物を得る工程；
(b)式(IV)の化合物をアシル化して式(V)の化合物を得る工程；
(c)式(V)の化合物を式(CH3)2NCH(ORa)2のジメチルホルムアミドジアルキルアセタールと反応させて式(VI)の化合物を得る工程；および
(d)式(VI)の化合物を式(VII)の化合物と反応させて式(I)の化合物を得る工程。
【０１３３】
さらに特定的には、YがNであり；R2がアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nNR7R8、-S(O)nHet、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10NR7R8および-R10NR7Ayからなる群から選択されるものであり；そしてR3およびR4がいずれもHである式(I)の化合物は、式(VI)の化合物を式(VII)の化合物と反応させることで調製することができる。
【化１９】
Figure 2005500315
【０１３４】
［式中全ての式可変部はスキーム１に関連して上記で定義されたとおりである］。
【０１３５】
この方法は、適当な溶媒中で、場合によっては塩基の存在下（好ましくはアミジンが塩の形態にある場合）式(VI)の化合物を式(VII)の化合物と混合し、そしてその混合物を20-150℃で加熱することにより容易に行うことができる。代表的な溶媒としては、低級アルコール（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール）、ジメチルホルムアミド、1-メチル-2-ピロリジノンなどが挙げられる。塩基は代表的にはナトリウムアルコキシド、炭酸カリウム、またはトリエチルアミンのようなアミン塩基である。１つの実施形態では、溶媒はエタノールであり、塩基は炭酸カリウム、またはトリエチルアミンのようなアミン塩基である。
【０１３６】
式(VI)の化合物は、式(V)の化合物をジメチルホルムアミドジアルキルアセタールと反応させることにより簡便に調製することができる。
【化２０】
Figure 2005500315
【０１３７】
［式中全ての式可変部はスキーム１に関連して上記で定義されたとおりである］。
【０１３８】
この方法で使用される代表的なジメチルホルムアミドジアルキルアセタール化合物は、限定するものではないが、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールおよびジメチルホルムアミドジ-t-ブチルアセタールが挙げられる。この反応は、場合によっては加熱しながら、また場合によってはN,N-ジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下で式(V)の化合物をジメチルホルムアミドジアルキルアセタールと混合することにより行なわれる。
【０１３９】
式(V)の化合物は、アシル化法を用いて式(IV)の化合物から簡便に調製することができる。
【化２１】
Figure 2005500315
【０１４０】
［式中全ての式可変部はスキーム１に関連して上記で定義されたとおりである］。
【０１４１】
代表的にはこのアシル化反応は、場合によっては酸またはルイス酸触媒の存在下で、場合によっては不活性溶媒中で、場合によっては加熱しながら式(IV)の化合物をアシル化剤で処理することにより行なわれる。代表的なアシル化剤は当業者なら容易に決められると思われる。１つの好ましいアシル化剤は無水酢酸である。酸触媒も当業者には公知である。この反応で用いられる１つの好ましい酸触媒は硫酸である。この反応は、場合によっては不活性溶媒中で、場合によっては加熱しながらN,N-ジメチルアセタミドおよびオキシ塩化リンを用いて行うこともできる。
【０１４２】
式(IV)の化合物は、塩基の存在下で式(III)のアミノピリジン類を式(II)の2-ブロモアセトフェノン類と縮合させることで簡便に調製される。
【化２２】
Figure 2005500315
【０１４３】
［式中全ての式可変部はスキーム１に関連して上記で定義されたとおりである］。
【０１４４】
式(III)のアミノピリジンと式(II)の2-ブロモアセトフェノンとの縮合は適当な溶媒中、温度約20-200℃で、場合によっては塩基の存在下で行うことができる。好適な不活性溶媒としては、限定するものではないが、エタノール、イソプロパノールおよびN,N-ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。好適な塩基としては、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。
【０１４５】
式(II)および(III)の化合物は市販されているかあるいは当業者には公知の方法を用いて調製することができる。
【０１４６】
上記した式(I)のいくつかの化合物の調製方法に加えて、本発明はまた、上記の方法によるそのような式(I)の化合物の調製で使用されるいくつかの中間体化合物を提供する。そのような中間体は上記スキーム１に記載されている。
【０１４７】
本発明のさらなる実施形態では、YがNであり；R2がアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nNR7R8、-S(O)nHet、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10NR7R8および-R10NR7Ayからなる群から選択されるものであり；R3がH、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ay、Het、-C(O)R7、-CO2R7、-SO2NHR9、-NR7R8[式中R7およびR8はHであることはない]、-R10OR7および-R10NR7R8からなる群から選択されるものであり；そしてR4がHである式(I)の化合物は、以下のスキーム２に示されている方法により容易に調製することができる。
【０１４８】
スキーム２
【化２３】
Figure 2005500315
【０１４９】
［式中：
pは0、1、2、3または4である；
それぞれのR1は同じであるかまたは異なっており、そしてハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OR10Ay、-OHet、-OR10Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Ay、-C(O)NHR10Het、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10O-C(O)R9、-R10O-C(O)Ay、-R10O-C(O)Het、-R10O-S(O)nR9、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHC(NH)NR9R11、シアノ、ニトロおよびアジドからなる群から独立に選択されるものであるか；または
２つの隣接するR1基はそれらが結合している原子と一緒になってC5-6シクロアルキルまたは1もしくは2個のヘテロ原子を持つ5もしくは6員ヘテロ環を形成しており；
それぞれのR7およびR8は同じであるかまたは異なっており、そしてH、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、-OR9、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)NR9R11、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR9R11、-SO2R10、-SO2NR9R11、-R10シクロアルキル、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R10、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR9R11、-R10NHCOR9、-R10NHSO2R9および-R10NHC(NH)NR9R11からなる群から独立に選択されるものであり；
それぞれのR9およびR11は同じであるかまたは異なっており、そしてH、アルキル、シクロアルキル、-R10シクロアルキル、-R10OH、-R10(OR10)w[式中wは1-10である]、および-R10NR10R10からなる群から独立に選択されるものであり；
それぞれのR10は同じであるかまたは異なっており、そしてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択されるものであり；
Ayはアリールであり；
Hetは5もしくは6員ヘテロ環式またはヘテロアリール基である；
R2はアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nNR7R8、-S(O)nHet、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10NR7R8および-R10NR7Ayからなる群から選択される；
nは0、1または2である；
YはNである；
R3はH、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ay、Het、-C(O)R7、-CO2R7、-SO2NHR9、-NR7R8[式中R7およびR8はHであることはない]、-R10OR7および-R10NR7R8からなる群から選択される；
R4はHである；
qは0、1、2、3、4または5である；
それぞれのR5は同じであるかまたは異なっており、そしてハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Ay、-OR10Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Het、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10Het、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11,-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHC(NH)NR9R11、シアノ、ニトロおよびアジドからなる群から独立に選択されるものであるか；または
２つの隣接するR5基はそれらが結合している原子と一緒になってC5-6シクロアルキルまたはアリールを形成しており；そして
M1はLi、Mg-halideまたはセリウム-halideである(ここでhalideはハロである)］。
【０１５０】
一般的には、、YがNであり；R2がアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nNR7R8、-S(O)nHet、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10NR7R8および-R10NR7Ayからなる群から選択され；R3がH、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ay、Het、-C(O)R7、-CO2R7、-SO2NHR9、-NR7R8[式中R7およびR8はHであることはない]、-R10OR7および-R10NR7R8からなる群から選択され；そしてR4がHである式(I)の化合物（全ての式可変部はスキーム２に関連して上記で既に定義されている）の調製方法は、以下の工程を有してなる：
(a)式(III)のアミノピリジンを式(II)の2-ブロモアセトフェノンと反応させて式(IV)の化合物を調製する工程；
(b)式(IV)の化合物をホルミル化して式(VIII)の化合物を調製する工程；
(c)式(VIII)の化合物を式(IX)の化合物と反応させて式(X)の化合物を調製する工程；
(d)式(X)の化合物を酸化させて式(XI)の化合物を調製する工程；
(e)式(XI)の化合物を式(VII)の化合物と反応させて式(I)の化合物を調製する工程。
【０１５１】
さらに特定的には、YがNであり；R2がアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nNR7R8、-S(O)nHet、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10NR7R8および-R10NR7Ayからなる群から選択されるものであり；R3がH、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ay、Het、-C(O)R7、-CO2R7、-SO2NHR9、-NR7R8[式中R7およびR8はHであることはない]、-R10OR7および-R10NR7R8からなる群から選択されるものであり；そしてR4がHである式(I)の化合物は、式(XI)の化合物を式(VII)の化合物と反応させることにより調製することができる。
【化２４】
Figure 2005500315
【０１５２】
［式中全ての式可変部はスキーム２に関連して上記で定義されたとおりである］。
【０１５３】
この方法は、適当な溶媒中で、場合によっては塩基の存在下式(XI)の化合物を式(VII)の化合物と混合することで容易に行うことができる。この反応は50-150℃に加熱してもよいしあるいは周辺温度で行ってもよい。代表的な溶媒としては、限定するものではないが、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコールが挙げられる。代表的な塩基は例えば、ナトリウムアルコキシド、炭酸カリウム、またはトリエチルアミンのようなアミン塩基である。もう１つの実施形態では、溶媒はN,N-ジメチルホルムアミド、1-メチル-2-ピロリジノンなどであり、塩基は炭酸カリウムまたはトリエチルアミンのようなアミン塩基である。
【０１５４】
式(XI)の化合物は式(X)の化合物の酸化により簡便に調製することができる。
【化２５】
Figure 2005500315
【０１５５】
［式中全ての式可変部はスキーム２に関連して上記で定義されたとおりである］。
【０１５６】
好ましい酸化剤としては、限定するものではないが、不活性溶媒中の二酸化マンガンなどが挙げられる。好適な不活性溶媒としては、限定するものではないが、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N-ジメチルホルムアミド、エーテルなどが挙げられる。もう１つの実施形態では式(X)の化合物は、Swern 酸化(Omura, K.；Swern, D. Tetrahedron, 1978, 34, 1651)またはDess Martin ペルヨージナン[periodinane]酸化(Dess, D. B.；Martin, J. C. J.Org.Chem., 1983,48,4155)などの有機化学の分野の当業者に周知の酸化方法を用いて酸化される。
【０１５７】
式(X)の化合物は式(VIII)の化合物を式(IX)の化合物と反応させることで簡便に調製することができる。
【化２６】
Figure 2005500315
【０１５８】
［式中全ての式可変部はスキーム２に関連して上記で定義されたとおりである］。
【０１５９】
式(IX)の化合物中の好ましい金属(M1)としては、限定するものではないが、リチウム、ハロゲン化マグネシウム(II)、ハロゲン化セリウム(III)などが挙げられる。式(IX)の化合物は販売元から購入することができるかまたは当業者には公知の方法により調製することができる。
【０１６０】
式(VIII)の化合物は式(IV)の化合物からホルミル化反応により簡便に調製することができる。
【化２７】
Figure 2005500315
【０１６１】
［式中全ての式可変部はスキーム２に関連して上記で定義されたとおりである］。
【０１６２】
代表的にはホルミル化はVilsmeier-Haack反応により行われる。Vilsmeier-Haack試薬は販売元から購入することができるかまたはin situで調製することができる。好ましい条件としては、限定するものではないが、式(IV)の化合物をN,N-ジメチルホルムアミド中のオキシ塩化リンの予混溶液で場合によってはその混合物を50-150℃に加熱しながら処理することが挙げられる。式(IV)の化合物は上記のスキーム１に関連して説明された方法により調製される。
【０１６３】
上記した式(I)のいくつかの化合物の調製方法に加えて、本発明はまた、上記の方法によるそのような式(I)の化合物の調製で使用されるいくつかの中間体化合物を提供する。そのような中間体は上記スキーム２に記載されている。
【０１６４】
さらに、YがNであり、R2がアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nNR7R8、-S(O)nHet、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10NR7R8および-R10NR7Ayからなる群から選択されるものである式(I)の化合物は以下のスキーム３に示されている方法により簡便に調製することができる。
【０１６５】
スキーム３
【化２８】
Figure 2005500315
【０１６６】
［式中：
pは0、1、2、3または4である；
それぞれのR1は同じであるかまたは異なっており、そしてハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OR10Ay、-OHet、-OR10Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Ay、-C(O)NHR10Het、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10O-C(O)R9、-R10O-C(O)Ay、-R10O-C(O)Het、-R10O-S(O)nR9、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHC(NH)NR9R11、シアノ、ニトロおよびアジドからなる群から独立に選択されるものであるか；または
２つの隣接するR1基はそれらが結合している原子と一緒になってC5-6シクロアルキルまたは1もしくは2個のヘテロ原子を持つ5もしくは6員ヘテロ環を形成しており；
それぞれのR7およびR8は同じであるかまたは異なっており、そしてH、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、-OR9、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)NR9R11、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR9R11、-SO2R10、-SO2NR9R11、-R10シクロアルキル、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R10、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR9R11、-R10NHCOR9、-R10NHSO2R9および-R10NHC(NH)NR9R11からなる群から独立に選択されるものであり；
それぞれのR9およびR11は同じであるかまたは異なっており、そしてH、アルキル、シクロアルキル、-R10シクロアルキル、-R10OH、-R10(OR10)w[式中wは1-10である]、および-R10NR10R10からなる群から独立に選択されるものであり；
それぞれのR10は同じであるかまたは異なっており、そしてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択されるものであり；
Ayはアリールであり；
Hetは5もしくは6員ヘテロ環式またはヘテロアリール基である；
R2はアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nNR7R8、-S(O)nHet、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10NR7R8および-R10NR7Ayからなる群から選択されるものである；
nは0、1または2である；
YはNである；
R3およびR4は同じであるかまたは異なっており、そしてH、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-C(O)R7、-C(O)Ay、-CO2R7、-CO2Ay、-SO2NHR9、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10OR7、-R10OAy、-R10NR7R8および-R10NR7Ayからなる群から独立に選択されるものである；
qは0、1、2、3、4または5であり；
それぞれのR5は同じであるかまたは異なっており、そしてハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Ay、-OR10Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Het、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10Het、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11,-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHC(NH)NR9R11、シアノ、ニトロおよびアジドからなる群から独立に選択されるものであるか；または
２つの隣接するR5基はそれらが結合している原子と一緒になってC5-6シクロアルキルまたはアリールを形成しており；そして
M1はLi、Mg-halideまたはセリウム-halideである(ここでhalideはハロである)］。
【０１６７】
一般的には、YがNであり、R2がアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nNR7R8、-S(O)nHet、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10NR7R8および-R10NR7Ayからなる群から選択されるものである式(I)の化合物（全ての式および全てのその他の式可変部はスキーム３に関連して上記で既に定義されている）の調製方法は以下の工程を有する：
(a)式(III)のアミノピリジンを式(II)の2-ブロモアセトフェノンと反応させて式(IV)の化合物を調製する工程；
(b)式(IV)の化合物をホルミル化して式(VIII)の化合物を調製する工程；
(c)式(VIII)の化合物を式(XII)の化合物と反応させて式(XIII)の化合物を調製する工程；
(d)式(XIII)の化合物を酸化させて式(XIV)の化合物を調製する工程；そして
(e)式(XIV)の化合物を式(VII)の化合物と反応させ、そのあと酸化させて式(I)の化合物を調製する工程。
【０１６８】
より特定的には、YがNであり、R2がアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nNR7R8、-S(O)nHet、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10NR7R8および-R10NR7Ayからなる群から選択されるものである式(I)の化合物は、式(XIV)の化合物を式(VII)の化合物と反応させ、そのあと酸化的芳香族化することにより調製することができる。
【化２９】
Figure 2005500315
【０１６９】
［式中全ての式可変部はスキーム３に関連して上記で定義されたとおりである］。
【０１７０】
この縮合反応は、式(XIV)の化合物を式(VII)の化合物で不活性溶媒中、場合によっては塩基の存在下で処理することで簡便に行われる。この反応は50-150℃に加熱してもよいし、あるいは周辺温度で行ってもよい。好適な不活性溶媒としては、低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）などが挙げられる。塩基は代表的にはナトリウムアルコキシド、炭酸カリウム、またはトリエチルアミンのようなアミン塩基である。もう１つの実施形態では、溶媒はN,N-ジメチルホルムアミドであり、塩基は炭酸カリウム、またはトリエチルアミンのようなアミン塩基である。この反応はジヒドロピリミジン中間体を生成する。
【０１７１】
好ましくはその同じ反応容器中で、ジヒドロピリミジン中間体を酸化剤を加えることで式(I)の化合物に酸化させてもよい。反応は50-150℃に加熱してもよいし、あるいは周辺温度で行ってもよい。好ましくは、酸化剤は酸素(O2)、炭素担持のパラジウム、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノンなどである。
【０１７２】
式(XIV)の化合物は式(XIII)の化合物を酸化することで簡便に調製される。
【化３０】
Figure 2005500315
【０１７３】
［式中全ての式可変部はスキーム３に関連して上記で定義されたとおりである］。
【０１７４】
式(XIII)の化合物を酸化させるのに好ましい酸化剤としては、限定するものではないが、二酸化マンガンなどが挙げられる。この酸化反応は典型的には不活性溶媒（例えばジクロロメタン、クロロホルム、N,N-ジメチルホルムアミド、エーテルなど）中で行われる。もう１つの実施形態では式(XIII)の化合物は、Swern 酸化(Omura、K.; Swern, D. Tetrahedron, 1978, 34, 1651)またはDess Martin ペルヨージナン酸化(Dess, D. B.; Martin, J. C. J.Org.Chem., 1983,48,4155)のような有機化学の分野で周知の酸化方法を用いて酸化される。
【０１７５】
式(XIII)の化合物は式(VIII)の化合物を式(XII)の化合物と反応させることにより簡便に調製することができる。
【化３１】
Figure 2005500315
【０１７６】
［式中M1は、例えばリチウム、ハロゲン化マグネシウム(II)、ハロゲン化セリウム(III)などの金属であり、また全ての式可変部はスキーム３に関連して上記で定義されたとおりである］。
【０１７７】
式(XII)の化合物は販売元から購入することができるか、または当業者には公知の方法により調製することができる。式(VIII)の化合物は上記スキーム２に関連して上記で説明した方法を用いて調製することができる。
【０１７８】
上記した式(I)のいくつかの化合物の調製方法に加えて、本発明はまた、上記の方法によるそのような式(I)の化合物の調製で使用されるいくつかの中間体化合物を提供する。そのような中間体は上記スキーム３に記載されている。
【０１７９】
式(I)の化合物はまた、以下のスキーム４に示されている方法によっても簡便に調製することができる。
【０１８０】
スキーム４
【化３２】
Figure 2005500315
【０１８１】
［式中：
pは0、1、2、3または4である；
それぞれのR1は同じであるかまたは異なっており、そしてハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OR10Ay、-OHet、-OR10Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Ay、-C(O)NHR10Het、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10O-C(O)R9、-R10O-C(O)Ay、-R10O-C(O)Het、-R10O-S(O)nR9、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHC(NH)NR9R11、シアノ、ニトロおよびアジドからなる群から独立に選択されるものであるか；または
２つの隣接するR1基はそれらが結合している原子と一緒になってC5-6シクロアルキルまたは1もしくは2個のヘテロ原子を持つ5もしくは6員ヘテロ環を形成しており；
それぞれのR7およびR8は同じであるかまたは異なっており、そしてH、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、-OR9、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)NR9R11、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR9R11、-SO2R10、-SO2NR9R11、-R10シクロアルキル、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R10、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR9R11、-R10NHCOR9、-R10NHSO2R9および-R10NHC(NH)NR9R11からなる群から独立に選択されるものであり；
それぞれのR9およびR11は同じであるかまたは異なっており、そしてH、アルキル、シクロアルキル、-R10シクロアルキル、-R10OH、-R10(OR10)w[式中wは1-10である]、および-R10NR10R10からなる群から独立に選択されるものであり；
それぞれのR10は同じであるかまたは異なっており、そしてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択されるものであり；
Ayはアリールであり；
Hetは5もしくは6員ヘテロ環式またはヘテロアリール基である；
R2はハロ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nNR7R8、-S(O)nHet、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10NR7R8および-R10NR7Ayからなる群から選択されるものである；
nは0、1または2である；
YはNまたはCHである；
R3およびR4は同じであるかまたは異なっており、そしてH、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-C(O)R7、-C(O)Ay、-CO2R7、-CO2Ay、-SO2NHR9、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10OR7、-R10OAy、-R10NR7R8および-R10NR7Ayからなる群から独立に選択されるものである；
qは0、1、2、3、4または5であり；且つ
それぞれのR5は同じであるかまたは異なっており、そしてハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Ay、-OR10Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Het、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10Het、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11,-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHC(NH)NR9R11、シアノ、ニトロおよびアジドからなる群から独立に選択されるものであるか；または
２つの隣接するR5基はそれらが結合している原子と一緒になってC5-6シクロアルキルまたはアリールを形成しており；
X1はハロ、好ましくはブロモまたはヨードである；そして
M2は-B(OH)2、-B(ORa)2、-B(Ra)2、-Sn(Ra)3、Zn-halide、ZnRa、Mg-halideである(ここでRaはアルキルまたはシクロアルキルであり、halideはハロである)］。
【０１８２】
一般的には、式(I)の化合物（全ての式および式可変部はスキーム４に関連して上記で既に定義されている）の調製方法は以下の工程を有してなる：
(a)式(III)のアミノピリジンを式(II)の2-ブロモアセトフェノンと反応させて式(IV)の化合物を調製する工程；
(b)式(IV)の化合物をハロゲン化させて式(XV)の化合物を調製する工程；および
(c)式(XV)の化合物を式(XVI)の化合物と反応させて式(I)の化合物を調製する工程。
【０１８３】
さらに特定的には、式(I)の化合物は式(XV)の化合物を式(XVI)の化合物と反応させることで調製することができる。
【化３３】
Figure 2005500315
【０１８４】
［式中全ての式可変部はスキーム４に関連して上記で定義されたとおりである］。
【０１８５】
この反応は、不活性溶媒中パラジウム(0)またはニッケル(0)触媒の存在下で行うことができる。反応は場合によっては約50-150℃に加熱してもよい。好ましくはこの反応は等モル量の式(XV)の化合物と式(XVI)のHet-金属化合物とを反応させることにより行うが、反応は式(XVI)の化合物の過剰量の存在下で行ってもよい。パラジウムまたはニッケル触媒は式(XV)の化合物に対して好ましくは1-10モル%で存在させる。好適なパラジウム触媒の例としては、限定するものではないが、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニル-ホスフィン)パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、および二塩酸ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)パラジウム(II)が挙げられる。好適な溶媒としては、限定するものではないが、N,N-ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、および1-メチル-2-ピロリジノンが挙げられる。式(XVI)のHet-金属化合物がアリールボロン酸もしくはエステルまたはアリールボリネートである場合はこの反応は塩基を式(XVI)の化合物の量と同等またはより多い量で加えることにより簡便に行われる。式(XVI)のHet-金属化合物は販売元から入手することができるか、あるいは別個の単離された化合物として調製することができるかまたは当業者には公知に方法を用いてin situで生成させることができる(Suzuki、A. J. Organomet. Chem. 1999、576、147; Stille、J. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986、25、508; Snieckus、V. J. Org. Chem. 1995、60、292)。
【０１８６】
式(XV)の化合物は式(IV)の化合物からハロゲン化方法により調製することができる。
【化３４】
Figure 2005500315
【０１８７】
［式中全ての式可変部はスキーム４に関連して上記で定義されたとおりである］。
【０１８８】
代表的には、このハロゲン化反応は式(IV)の化合物を適当な溶媒中でハロゲン化剤で処理することにより行われる。好適なハロゲン化剤としては、限定するものではないが、ヨウ素、N-ブロモスクシンイミド、三臭化トリアルキルアンモニウム、臭素、N-クロロスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド、一塩化ヨウ素などが挙げられる。好適な溶媒としては、例えばN,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1-メチル-2-ピロリジノン、四塩化炭素、トルエン、ジクロロメタン、ジエチルエーテルなどが挙げられる。
【０１８９】
式(IV)の化合物はスキーム１に関連して上記で説明された方法により調製することができる。
【０１９０】
上記した式(I)の化合物の調製方法に加えて、本発明はまた、上記の方法によるそのような式(I)の化合物の調製で使用されるいくつかの中間体化合物も提供する。そのような中間体は上記スキーム４に記載されている。
【０１９１】
上記した方法のそれぞれは、当業者には周知の方法を用いて式(I)の化合物を、それらの塩、溶媒和物、または生理学的に機能する誘導体に変換させる工程をさらに有していてもよい。
【０１９２】
当業者には明らかであるように、式(I)の化合物は、当技術分野で周知の方法を用いてもう１つの式(I)の化合物に変換させることができる。例えば、式(I)の化合物をもう１つの式(I)の化合物に変換させる１つの方法は、a) 式(I-A)の化合物を酸化させて式(I-B)の化合物を調製し、そしてそのあとb)場合によっては式(I-B)の化合物を酸素または、Nを介して結合しているHet、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Het、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ayおよび-NHR10Hetからなる群から選択されるアミン求核基と反応させて、R2がNを介して結合しているHet、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Het、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ayおよび-NHR10Hetからなる群から選択されるものである式(I)の化合物を生成させることからなる。
【化３５】
Figure 2005500315
【０１９３】
［式中、R2はNを介して結合しているHet、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Het、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ayおよび-NHR10Hetからなる群から選択されるものであり、またn’は1または2であり；また全てのその他の式可変部は上記で説明したいずれかの方法に関連して定義したとおりである］。
【０１９４】
より特定的には、式(I)の化合物は式(I-B)の化合物（すなわち、R2が-S(O)n ’R9[式中n’は1または2である]である式(I)の化合物）を酸素または、Nを介して結合しているHet、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Het、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ayおよび-NHR10Hetからなる群から選択されるアミン求核基と反応させることにより調製することができる。この反応は溶媒なしでまたは適当な溶媒中で行うことができ、そして50-150℃に加熱してもよい。典型的には溶媒は低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）または溶剤（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなど）である。場合によっては反応を促進させるために塩基を用いてもよい。典型的には塩基は炭酸カリウム、またはトリエチルアミンのようなアミン塩基であることができる。式(I-B)の化合物は不活性溶媒中で、場合によっては塩基の存在下式(I-A)の化合物（すなわち、R2が-S(O)nR9[式中nは0である]である式(I)の化合物）を酸化剤と反応させることにより簡便に調製することができる。
【０１９５】
典型的には酸化剤は、場合によっては重炭酸ナトリウムのような塩基と一緒のm-クロロ過安息香酸のような過酸またはその同類物である。酸化剤と基質の間の化学量論を注意深くモニターすることによりスルホキシド(n=1)とスルホン(n=2)の間の生成物分布の調節が可能となる。好適な溶媒としては、限定するものではないが、ジクロロメタン、クロロホルムおよびその同類物が挙げられる。
【０１９６】
式(I-A)の化合物は、R2が-SR9である上記で説明した方法により、式(VI)の化合物、式(XI)の化合物および式(XIV)の化合物からなる群から選択される化合物と式(VII-A)の化合物（すなわち、R2が-SR9である式(VII)の化合物）の反応から調製される。必須の式(VII-A)の化合物は販売元から入手することができるかまたは、当業者には公知の方法により調製することができる。
【０１９７】
式(I)の化合物をもう１つの式(I)の化合物に変換するもう１つの特に有用な方法は、式(I-C)の化合物（すなわち、R2がフルオロである式(I)の化合物）をアミン求核基(置換アミン、ヘテロ環およびヘテロアリールがあり、特にNを介して結合しているもの)と反応させ、そして場合によってはその混合物を50-150℃に加熱して式(I-D)の化合物（すなわち、R2がHet、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ayおよび-NHR10Hetからなる群から選択されるものである式(I)の化合物）を調製することからなる。
【化３６】
Figure 2005500315
【０１９８】
［式中、R2 ’はHet、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ay、および-NHR10Hetからなる群から選択される求核基であり、全ての他の式可変部は上記で説明したいずれかの方法に関連して定義されたとおりである］。
【０１９９】
この反応は、他に何も加えられていないアミン、または適当な溶媒中の式(I-C)の化合物を過剰のアミンと混合して式(I-D)の化合物を生成させることにより行うことができる。典型的には溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはその同類物などの低級アルコールである。他の好適な溶媒としては、N,N-ジメチルホルム-アミド、1-メチル-2-ピロリジンおよびその同類物を挙げることができる。当業者なら、上記の変換反応で、式NH2Het、Nを介して結合しているH-Het、H-NHR10Het、H-NHR10Ay、およびその同類物のアミンのような他のアミンを本発明でも用いることができると考えられることは理解するであろう。
【０２００】
さらなる例として、Xがハロゲンである式(I-E)の化合物は、当業者には公知のアミノ化法を用いて式(I-F)の化合物に変換することができる。
【化３７】
Figure 2005500315
【０２０１】
［式中：
Xはクロロ、ブロモまたはヨードなどのハロである；
R1 ’は、Nを介して結合しているHet、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ayおよび-NHR10Hetからなる群から選択されるアミン求核基である；
p’は0、1、2または3である；
そして全ての他の式可変部は上記で説明したスキームに関連して定義したとおりである］。
【０２０２】
この反応は、文献(Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. J. Org. Chem. 2000, 65, 1144) に在る方法を適用することで行うことができ、この場合式(I-E)の化合物は、場合によっては適当な溶媒中、室温〜200℃の温度で、アミン、パラジウム(0)またはニッケル(0)源および塩基で処理される。好適なパラジウム(0)源としては、限定するものではないが、酢酸パラジウム(II)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)が挙げられる。この反応で用いられる代表的な塩基としては、例えばナトリウムt-ブトキシドおよび炭酸セシウムが挙げられる。反応は他に何も加えていないアミン中または適当な溶媒中で行うことができる。トルエンは好適な溶媒の例である。
【０２０３】
さらなる例として、式(I-G)の化合物（すなわち、qが１以上であり且つ少なくとも１つのR5が-O-メチルである式(I)の化合物）は慣用の脱メチル化法を用いて式(I-H)の化合物（すなわち、qが１以上であり且つ少なくとも１つのR5が-OHである式(I)の化合物）に変換することができる。加えるに、式(I-H)の化合物は場合によっては式(I-J)の化合物（すなわち、qが１以上であり且つ少なくとも１つのR5が-OR10である式(I)の化合物）に変換することもできる。例えば、上記の変換反応は模式的には以下のように表される：
【化３８】
Figure 2005500315
【０２０４】
［式中、q’は1、2、3または4であり；Meはメチルであり、そして全ての他の式可変部は上記で説明した方法のいずれかに関連して定義したとおりである］。
【０２０５】
この脱メチル化反応は、適当な溶媒中の式(I-G)の化合物を-78℃〜室温の温度でルイス酸で処理して式(I-H)の化合物を生成させることで行うことができる。典型的にはこの溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエンおよびその同類物などの不活性溶媒である。ルイス酸は三臭化ホウ素、ヨウ化トリメチルシリルおよびその同類物であってもよい。
【０２０６】
場合によっては、式(I-H)の化合物はアルキル化反応により式(I-J)の化合物にさらに変換することもできる。このアルキル化反応は適当な溶媒中の式(I-H)の化合物を式R10-ハロ[式中R10は上記で定義したとおりである]のハロゲン化アルキルで処理してもう１つの式(I-J)の化合物を生成させることにより行うこともできる。この反応は好ましくは塩基の存在下で、また場合によっては50-200℃に加熱しながら行う。反応は、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびその同類物などの溶媒中で行うこともできる。代表的には塩基は炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムまたはその同類物である。加えて、当業者には明らかであるように、このアルキル化反応はMitsunobu条件下で行うことができる。
【０２０７】
上記の反応方法は、少なくとも１つのR1が-OMeである式(I)の化合物を、少なくとも１つのR1が-OHである式(I)の化合物、および少なくとも１つのR1が-OR10である式(I)の化合物に変換するのにも用いることができる。もう１つの実施形態では、上記の方法は、R3またはR4が-OMeである場合同じ変換を行って、R3またはR4が-OHである式(I)の化合物、あるいはR3またはR4が-OR10である式(I)の化合物を調製するのに用いられる。
【０２０８】
さらにもう１つの例では、式(I-K)の化合物（すなわち、qが1以上であり且つ少なくとも1つのR5がハロである式(I)の化合物）または式(I-M)の化合物（すなわち、qが1以上であり且つ少なくとも1つのR5がニトロである式(I)の化合物）を式(I-L)の化合物（すなわち、qが1以上であり且つ少なくとも1つのR5が-NH2である式(I)の化合物）に変換することができる。場合によっては、式(I-L)の化合物はそのあと式(I-N)の化合物（すなわち、qが1以上であり且つ少なくとも1つのR5が-NR7R8[式中R7およびR8は両方がHであることはない]である式(I)の化合物）に変換させることもできる。例えば、上記の変換反応は模式的には以下のように表される：
【化３９】
Figure 2005500315
【０２０９】
［式中q’は1、2、3または4であり、全ての他の式可変部は上記で説明した方法のいずれかに関連して定義したとおりである］。
【０２１０】
式(I-K)の化合物を式(I-L)の化合物に変換させる工程は、パラジウム(0)源、塩基および適当なリガンドの存在下で式(I-K)の化合物をイミンと反応させ、そのあと加水分解により式(I-L)の化合物を得ることで行われる。J. Wolfe、et al.、Tetrahedron Letters 38:6367-6370 (1997) 、を参照されたい。典型的にはイミンはベンゾフェノンイミンであり、パラジウム(0)源はトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)であり、塩基はナトリウムt-ブトキシドであり、リガンドはラセミ-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチルである。好適な溶媒としてはN,N-ジメチルホルムアミドおよびその同類物が挙げられる。
【０２１１】
式(I-L)の化合物は式(I-M)の化合物から還元反応により得ることもできる。この還元反応は、有機合成の当業者には明らかであるように、水素雰囲気下適当な溶媒中で、亜鉛、錫または鉄および酸を用いることにより、塩化錫(II)を用いることにより、あるいはパラジウムまたは白金触媒を用いることにより簡便に行うことができる。
【０２１２】
適当な溶媒中塩基の存在下での、場合によっては加熱しながらの式(I-L)の化合物と式R7-ハロゲンの化合物の反応を用いて式(I-N)の化合物を調製することもできる。典型的には塩基はトリエチルアミンまたはピリジンであり、溶媒はN,N-ジメチルホルムアミドおよびその同類物である。
【０２１３】
式(I-N)のさらなる化合物は、ケトンまたはアルデヒドによる式（I-L）の化合物の還元的アミノ化により得ることができる。A. Abdel-Magid, et al., J. Org. Chem. 61:3849-3862（1996）を参照されたい。代表的には式(I-L)の化合物は、ジクロロエタンおよびその同類物などの不活性溶媒中で、酢酸などの酸および、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの還元剤の存在下で、アルデヒドまたはケトンで処理される。
【０２１４】
上記の反応方法は、少なくとも１つのR1がハロである式(I)の化合物を、少なくとも１つのR1が-NH2である式(I)の化合物、または少なくとも１つのR6が-NR7R8[式中、R7およびR8はいずれもがHであることはない]である式(I)の化合物に変換させるのに用いることもできる。もう１つの実施形態では、R3またはR4がハロである場合上記の方法を用いて同じ変換反応を行い、R3またはR4が-NH2である式(I)の化合物、またはR3またはR4が-NR7R8[式中R7およびR8は両方がHであることはない]である式(I)の化合物が調製される。
【０２１５】
アニリンを用いる当業者には周知の他の変換反応を用いて式(I-L)の化合物を式(I-N)の化合物に変換することもできる。
【０２１６】
当業者には明らかなように、上記の合成反応の工程および上記で説明した変換反応は、当技術分野で通常の知識により適当に配置を換えることができる。従って、上記の合成スキーム中ならびに上記に記載された変換反応中の工程の順序は本発明を実施するのに臨界的ではない。
【０２１７】
本開示および本明細書中に含まれている実施例に基づき、当業者なら、式(I)の化合物またはそれの医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体を、もう１つの式(I)の化合物、またはそれの医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体に容易に変換することができる。
【０２１８】
本発明はまた放射線標識された式(I)の化合物およびビオチン化された式(I)の化合物を提供するものである。放射線標識された式(I)の化合物およびビオチン化された式(I)の化合物は慣用の方法を用いて調製することができる。例えば、放射線標識された式(I)の化合物は、式(I)の化合物を、適当な触媒の存在下でトリチウムガスと反応させて放射線標識された式(I)の化合物を生成させることで調製することができる。
【０２１９】
１つの好ましい実施形態では、式(I)の化合物がトリチウム化される。
【０２２０】
放射線標識された式(I)の化合物およびビオチン化された式(I)の化合物は、ヘルペスウイルス感染などのウイルス感染の治療および予防のための化合物を同定するアッセイに有用である。従って、本発明はヘルペスウイルス感染などのウイルス感染の治療または予防に対して活性を有する化合物を同定するためのアッセイ方法を提供し、その方法は、放射線標識された式(I)の化合物またはビオチン化された式(I)の化合物をその標的タンパク質に特異的に結合させる段階を有してなる。より詳しくは、好適なアッセイ方法は競合結合アッセイを含んでいるものである。本放射線標識された式(I)の化合物は、当技術分野で慣用されている方法によるアッセイで用いることができる。
【実施例】
【０２２１】
以下の実施例は本発明を説明するための実施形態であり、本発明は添付の特許請求の範囲により定義されるが、これらは決して本発明の範囲を限定するものではない。試薬類は市販されているものであるか、または文献に在る方法により調製される。実施例の番号は表に掲載されている化合物と対応する。1H-NMRスペクトルおよび13C-NMRスペクトルは、それぞれ、300または400MHz、および75または100MHzで、Varian Unity Plus NMR分光光度計で得た。19F-NMRを282MHzで記録した。マススペクトルは、Atmospheric Chemical Ionization(APCI)かElectrospray Ionization(ESI)を用いて、Micromass Ltd.(Altrincham、UK)製のMicromass Platform、またはZMDマススペクトル計で得た。単離することができなかった、または不安定なため十分なキャラクタリゼーションができなかったいくつかの中間体の純度を確認するために、また反応の進行を追跡するために、分析用薄層クロマトグラフィーを用いた。特に断らない限り、これはシリカゲル（Merck Silica Gel 60 F254）を用いて行った。特に断らない限り、一部の化合物を精製するためのカラムクロマトグラフィーでは、Merck Silica gel 60（230-400メッシュ）ならびに記載されている溶媒系を加圧下で使用した。特に断らない限り、全ての化合物は、その遊離塩基の形態としてキャラクタリゼーションを行った。所々注記してあるところでは、対応する塩酸塩を生成させて固形物をつくった。
【０２２２】
実施例１： 3-[2-( シクロペンチルアミノ )-4- ピリミジニル ]-2-(4- フルオロフェニル ) イミダゾ [1,2-a] ピリジン -8- アミン
【化４０】
Figure 2005500315
【０２２３】
a) 2-(4-フルオロフェニル)-8-ニトロイミダゾ[1,2-a]ピリジン
N,N-ジメチルホルムアミド（20mL）中の2-アミノ-3-ニトロピリジン（1.3g、9.3ミリモル)の溶液に2-ブロモ-4’-フルオロアセトフェノン（2g、9.3ミリモル）を加え、そしてこの反応混合物を還流で6時間加熱した。得られた混合物を真空中で固形物となるまで濃縮した。この残留物をジクロロメタン中に溶解させ、そしてその有機相を重炭酸ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム水溶液で洗った。この有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、シリカゲルパッドで濾過し、そして濃縮して固形物を得た。この固形物をメタノールから再結晶させて2-(4-フルオロフェニル)-8-ニトロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-870mg（36%）を褐色固形物として得た。1H NMR (d6-DMSO): δ 8.98 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.10 (q, 2H), 7.36 (t, 2H), 7.15 (t, 1H); 19F NMR (DMSO-d6) δ -113.7; MS m/z 258 (M+1)。
【０２２４】
b) 1-[2-(4-フルオロフェニル)-8-ニトロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]エタノン
2-(4-フルオロフェニル)-8-ニトロイミダゾ[1,2-a]ピリジン（2g、7.8ミリモル）を無水酢酸（15mL）に加えた。この混合物に濃硫酸の触媒量を加え、そしてこの反応混合物を還流させて1時間加熱した。得られた混合物をスラリーとなるまで濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることで中和し、そして酢酸エチルで抽出した。これの有機相を乾燥させて（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして固形物となるまで濃縮した。この固形物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル: ヘキサン)で精製して1-[2-(4-フルオロフェニル)-8-ニトロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]エタノン1.3g（55%）を褐色固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6): δ 9.93 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.78 (q, 2H), 7.46 (m, 3H), 2.20 (s, 3H); MS m/z 300 (M+1)。
【０２２５】
c) 1-[8-アミノ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]エタノン
メタノール（3mL）中の1-[2-(4-フルオロフェニル)-8-ニトロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]エタノン（100mg、0.33ミリモル）の溶液を、メタノール水溶液中の鉄（93mg、1.7ミリモル）および、塩化アンモニウム（149mg、2.8ミリモル）の懸濁液に加えた。この反応混合物を還流させて10時間加熱した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧下で固形物となるまで濃縮した。この固形物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中メタノール5%）で精製して1-[8-アミノ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]エタノン63mg（70%）を泡状物として得た。1H NMR（CDCl3): δ 9.21 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 6.94 (t, 1H) 6.72 (d, 1H), 4.63 (広い s, 2H), 2.19 (s, 3H); MS m/z 270 (M+1)。
【０２２６】
d) N'-[3-[(2E)-3-(ジメチルアミノ)-2-プロペノイル]-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]-N,N-ジメチルイミドホルムアミド
N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（5mL））中の1-[8-アミノ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]エタノン（150mg、0.56ミリモル）の溶液を還流で6日間加熱した。この混合物を室温まで冷却させて、酢酸エチルおよび水を加えた。これの相を分け、そしてその有機層をブラインで洗った。それの水層を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および濃縮のあとシリカゲルクロマトグラフィー（1:1 アセトン:酢酸エチル）によりN'-[3-[(2E)-3-(ジメチルアミノ)-2-プロペノイル]-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]-N,N-ジメチルイミドホルムアミド130mg（62%）を泡状物として得た。1H NMR (CDCl3): δ 9.28 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.76 (q, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.13 (t, 2H), 6.87 (m, 2H), 5.12 (d, 1H), 2.4-3.3 (m, 12 H); MS m/z 380 (M+1)。
【０２２７】
e) 塩酸N-シクロペンチルグアニジン
（Bannard, R. A. B.; Casselman, A. A.; Cockburn, W.F.;およびBrown, G. M. Can. J. Chem. 1958, 36, 1541-1549、の方法の改変で調製した）。水（40mL）中の硫酸2-メチル-2-チオプソイド尿素（13.9g、50.0ミリモル）にシクロペンチルアミン（14.8mL、150ミリモル）を加えた。得られた混合物を55℃に20分間、そしてそのあと還流させて2.5時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、そして真空中で濃縮して、メタノールで共沸させた。水を加え（約100mL）、そしてAmberlite IRA 400（Cl-）レジンを加えた。この混合物を1時間攪拌し、そしてそのあとレジンを濾過により除去した。溶液を真空中で濃縮し、メタノールで共沸させた。残留物をメタノール-アセトンから再結晶させて塩酸N-シクロペンチルグアニジン（7.0g、86%）を微細白色固形物として得た。1H NMR (D2O): δ 3.62 (m, 1 H), 1.75 (m, 2 H), 1.52-1.32 (m, 6 H); 13C NMR (D2O) δ 156.23, 53.11, 32.15, 23.13; MS m/z 128 (M+1)。
【０２２８】
f) N'-[3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]-N,N-ジメチルイミドホルムアミド
N,N-ジメチルホルムアミド中N'-[3-[(2E)-3-(ジメチルアミノ)-2-プロペノイル]-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]-N,N-ジメチルイミドホルムアミド（130mg、0.34ミリモル）溶液に塩酸N-シクロペンチルグアニジン（168mg、1.02ミリモル）、そのあと無水炭酸カリウム（140mg、1.02ミリモル）を加えた。得られた溶液を100℃で16時間加熱した。室温まで冷却させたあと、酢酸エチルと水を加えた。相を分離し、そして有機相をブラインで洗った。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製してN'-[3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]-N,N-ジメチルイミドホルムアミド（80mg、53%）を固形物として得た。1H NMR (CDCl3): δ 9.09 (広い s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.63 (q, 2H), 7.04 (t, 2H), 6.78 (m, 2H), 6.36 (d, 1H), 5.14 (d, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.4-1.9 (m, 6H); MS m/z 444 (M+1)。
【０２２９】
g) 3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン
N'-[3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]-N,N-ジメチルイミドホルムアミド（70mg、0.16ミリモル）をメタノールに溶解させた。この溶液に1N水酸化ナトリウムを加え、そして得られた混合物を還流で6時間加熱した。得られた混合物を真空中で濃縮し、そのあと酢酸エチルと水を加えた。相を分離し、酢酸エチル相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。得られた固形物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン55mg（88%）を固形物として得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.97 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.68 (q, 2H), 7.15 (t, 2H), 6.78 (t, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.4-1.9 (m, 6H); 19F NMR (CDCl3) δ -113.7 ;MS m/z 389 (M+1)。
【０２３０】
実施例２： 4-[8- クロロ -2-(4- フルオロフェニル ) イミダゾ [1,2-a] ピリジン -3- イル ]-N- シクロペンチル -2- ピリミジンアミン
【化４１】
Figure 2005500315
【０２３１】
a) 2-アミノ-3-クロロピリジン
2,3-ジクロロピリジン（20g、0.14モル）をスチールボンベに入れた。これに濃水酸化アンモニウム（300mL）を加え、ボンベを密封し、そして190℃で48時間加熱した。容器を室温まで冷却させ、そして開けた。酢酸エチルと水を加えた。相を分離し、そして酢酸エチル相を水で洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、固形物となるまで濃縮した。この固形物を少量の酢酸エチルから結晶化させて2-アミノ-3-クロロピリジン12.6g（70%）を白色固形物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.95 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 6.58 (q, 1H), 5.0 (広い s, 2H); MS m/z 129 (M+H)。
【０２３２】
b) 8-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン
エタノール（100mL）中2-アミノ-3-クロロピリジン（6.51g、51ミリモル）および、2-ブロモ-4’-フルオロアセトフェノン（13.0g、60ミリモル）の溶液に重炭酸ナトリウム（4.91g、60ミリモル）を加え、そして反応混合物を還流で6時間加熱した。得られた混合物を真空中で固形物となるまで濃縮した。この残留物を酢酸エチルに溶解させ、そして有機相を水および塩化ナトリウム水溶液で洗った。この有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、シリカゲルパッドで濾過し、そして濃縮して固形物を得た。この固形物をアセトニトリルから再結晶させて8-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン10.1g（80%）を固形物として得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.06 (d, 1H), 7.96 (q, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.13 (t, 2H), 6.73 (t, 1H); 19F NMR (CDCl3) δ -114.0; MS m/z 247 (M+1)。
【０２３３】
c) 8-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルバルデヒド
N,N-ジメチルホルムアミド（10mL）を0℃まで冷却し、オキシ塩化リン（1.0mL、11ミリモル）で処理した。添加が完了したあと、混合物を室温まで加温し、10分間攪拌した。これに8-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン（1.15g、4.7ミリモル）を加え、そして得られた溶液を一晩攪拌した。反応には水を加えた。混合物を水酸化アンモニウムでpH 7に中和した。水相をジクロロメタン（3 x 50mL）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をアセトニトリルから再結晶させて8-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルバルデヒド（1.1g、85%）を白色固形物として得た。1H NMR (CDCl3): δ 10.05 (s, 1 H), 9.60 (d, 1H), 7.86 (q, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.23 (t, 2H), 7.08 (t, 1H); 19F NMR (CDCl3) δ -110.8; MS m/z 275 (M+1)。
【０２３４】
d) 1-[8-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン
テトラヒドロフラン(20mL)中8-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルバルデヒド（0.94g、3.42ミリモル）の冷(-78℃)懸濁液に臭化エチニルマグネシウム（15mL、テトラヒドロフラン中0.5 M、7.5ミリモル）を滴下で加えた。反応混合物を-78℃で1時間、そのあと0℃で2時間攪拌した。得られた溶液を水の中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗い、そして合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および濃縮により白色固形物を得た。この固形物をジクロロメタン（60mL）に溶解させ、そしてこの溶液に二酸化マンガン(10g、115ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。この懸濁液をセライトパッドで濾過し、そして濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（1:1 ヘキサン:酢酸エチル）で精製して1-[8-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン（0.56g、55%）を白色固形物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.67 (d, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.12 (m, 3H), 2.89 (s, 1H); 19F NMR (CDCl3) δ -111.6; MS m/z 299 (M+1)。
【０２３５】
e) 4-[8-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン
エタノール（20mL）中1-[8-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン（740mg、2.5ミリモル）の溶液に塩酸シクロペンチルグアニジン（600mg、3.7ミリモル）、そのあと固体炭酸カリウム（510mg、3.7ミリモル）を加えた。得られた溶液を80℃で12時間加熱した。反応混合物を固形物となるまで濃縮した。水およびジクロロメタンを加えた。相を分離し、そして有機相をブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた固形物をアセトニトリルから結晶化させて、4-[8-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン（600mg、59%）を白色固形物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.48 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.68 (q, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.11 (t, 2H), 6.86 (t, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.28 (d, 1H), 4.35 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.4-1.9 (m, 6H); 19F NMR (CDCl3) δ -113.0; MS m/z 408 (M+1)。
【０２３６】
実施例３： N- シクロペンチル -3-[2-( シクロペンチルアミノ )-4- ピリミジニル ]-2-(4- フルオロフェニル ) イミダゾ [1,2-a] ピリジン -8- アミン
【化４２】
Figure 2005500315
【０２３７】
シクロペンチルアミン（10mL）中4-[8-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン（200mg、0.49ミリモル）の溶液に順次にラセミ-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル（91mg、0.15ミリモル）、炭酸セシウム（0.24g、0.7ミリモル）および酢酸パラジウム(II)（22mg、0.1ミリモル）を加えた。得られた混合物を密封試験管中100℃で18時間加熱したが、この時点で反応は薄層クロマトグラフィーにより完了と判断された。溶液を室温まで冷却し、そして酢酸エチルおよび水を加えた。相を分離し、そして有機層を水およびブラインで洗った。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして固形物となるまで濃縮した。この固形物をシリカゲルクロマトグラフィー（1:1 ヘキサン:酢酸エチル）により精製してN-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン（120mg、55%）を固形物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.80 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.62 (q, 2H), 7.10 (t, 2H), 6.76 (t, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.22 (d, 2H), 4.34 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 4H), 1.4-1.9 (m, 12H); 19F NMR (CDCl3) δ -113.9; MS m/z 457 (M+1)。
【０２３８】
実施例４： N- シクロペンチル -4-[2-(4- フルオロフェニル )-8-(1- ピロリジニル ) イミダゾ [1,2-a] ピリジン -3- イル ]-2- ピリミジンアミン
【化４３】
Figure 2005500315
【０２３９】
実施例３で記載したと同様にして、4-[8-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン（150mg、0.37ミリモル）および、ピロリジン（5mL）からN-シクロペンチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-8-(1-ピロリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン（70mg、43%）を固形物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.77 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.66 (q, 2H), 7.07 (t, 2H), 6.72 (t, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.22 (d, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.81 (m, 4H), 2.0-2.1 (m, 6H), 1.4-1.9 (m, 6H); 19F NMR (CDCl3) δ -114.5; MS m/z 443 (M+1)。
【０２４０】
実施例５： N- ブチル -3-[2-( シクロペンチルアミノ )-4- ピリミジニル ]-2-(4- フルオロフェニル ) イミダゾ [1,2-a] ピリジン -8- アミン
【化４４】
Figure 2005500315
【０２４１】
実施例３で記載したと同様にして、4-[8-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン（150mg、0.37ミリモル）およびn-ブチルアミン（10mL）からN-ブチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン（90mg、55%）を固形物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.81 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.62 (q, 2H), 7.07 (t, 2H), 6.76 (t, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.24 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.27 (q, 2H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.4-1.9 (m, 10 H), 0.98 (t, 3H); 19F NMR (CDCl3) δ -113.9; MS m/z 445 (M+1)。
【０２４２】
実施例６： 3-[2-( シクロペンチルアミノ )-4- ピリミジニル ]-2-(4- フルオロフェニル )-N-(2- メトキシエチル ) イミダゾ [1,2-a] ピリジン -8- アミン
【化４５】
Figure 2005500315
【０２４３】
実施例３で記載したと同様にして、4-[8-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン（150mg、0.37ミリモル）およびメトキシエチルアミン（5mL）から3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メトキシエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン（70mg、42%）を固形物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.83 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.65 (q, 2H), 7.10 (t, 2H), 6.77 (t, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 5.48 (t ,1H), 5.22 (d, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.69 (q, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.4-1.9 (m, 6H); 19F NMR (CDCl3) δ -113.9; MS m/z 447 (M+1)。
【０２４４】
実施例７： 4-[8- クロロ -2-(4- フルオロフェニル ) イミダゾ [1,2-a] ピリジン -3- イル ]-N- メチル -2- ピリミジンアミン
【化４６】
Figure 2005500315
【０２４５】
実施例２で記載したと同様にして、1-[8-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン（300mg、1.0ミリモル）、塩酸1-メチルグアニジン（164mg、1.5ミリモル）および炭酸カリウム（210mg、1.5ミリモル）から4-[8-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-メチル-2-ピリミジンアミン（270mg、76%）を固形物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.47 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.65 (q, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.10 (t, 2H), 6.84 (t, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.08 (d, 3H); 19F NMR (CDCl3) δ -113.0; MS m/z 354 (M+1)。
【０２４６】
実施例８： N- シクロペンチル -2-(4- フルオロフェニル )-3-[2-( メチルアミノ )-4- ピリミジニル ] イミダゾ [1,2-a] ピリジン -8- アミン
【化４７】
Figure 2005500315
【０２４７】
実施例３で記載したと同様にして、4-[8-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-メチル-2-ピリミジンアミン（126mg、0.36ミリモル）およびシクロペンチルアミン（5mL）からN-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(メチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン（70mg、48%）を固形物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.80 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.63 (q, 2H), 7.10 (t, 2H), 6.77 (t, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 5.24 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.09 (d, 3H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.4-1.9 (m, 6H); 19F NMR (CDCl3) δ -113.9; MS m/z 403 (M+1)。
【０２４８】
実施例９： 4-[8- クロロ -2-(4- メトキシフェニル ) イミダゾ [1,2-a] ピリジン -3- イル ]-N- シクロペンチル -2- ピリミジンアミン
【化４８】
Figure 2005500315
【０２４９】
a) 8-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン
実施例２で記載したと同様にして、エタノール（80mL）中の2-アミノ-3-クロロピリジン（6.0g、47ミリモル）、2-ブロモ-4’-メトキシアセトフェノン（11.8g、52ミリモル）および重炭酸ナトリウム（4.34g、52ミリモル）から、酢酸エチルからの再結晶ののち8-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン（8.9g、73%）を固形物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.04 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.69 (t, 1H), 3.85 (s, 3H); MS m/z 259 (M+1)。
【０２５０】
b) 8-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルバルデヒド
実施例２で記載したと同様にして、N,N-ジメチルホルムアミド中の8-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン（5g、19.4ミリモル）およびオキシ塩化リン（2.72mL、29.1ミリモル）から、アセトニトリルからの再結晶ののち8-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルバルデヒド（4.8g、86%）を白色固形物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 10.06 (s, 1H) 9.59 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.03 (m, 3H), 3.89 (s, 3H); MS m/z 287 (M+1)。
【０２５１】
c) 1-[8-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン
実施例２で記載したと同様にして、8-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルバルデヒド（4g、14ミリモル）から1-[8-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン（2.2g、2段階で51%）を白色固形物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.67 (d, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.08 (t, 1H), 6.97 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.90 (s, 1H) ; MS m/z 311 (M+1)。
【０２５２】
d) 4-[8-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン
実施例２で記載したと同様にして、1-[8-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン（1.6g、5.2ミリモル）、塩酸シクロペンチルグアニジン（1.26g、7.7ミリモル）および炭酸カリウム（1.26g、7.7ミリモル）から4-[8-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン（1.1g、50%）を白色固形物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.52 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.83 (t, 1H), 6.47 (d, 1H), 5.24 (d, 1), 4.35 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.4-1.9 (m, 6H) ; MS m/z 420 (M+1)。
【０２５３】
実施例１０： N- シクロペンチル -3-[2-( シクロペンチルアミノ )-4- ピリミジニル ]-2-(4- メトキシフェニル ) イミダゾ [1,2-a] ピリジン -8- アミン
【化４９】
Figure 2005500315
【０２５４】
実施例３で記載したと同様にして、4-[8-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン（670mg、1.6ミリモル）およびシクロペンチルアミン（10mL）からN-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン（397mg、53%）を固形物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.86 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 6.76 (t, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 5.27 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.0-2.1 (m, 4H), 1.4-1.9 (m, 12H); MS m/z 469 (M+1)。
【０２５５】
実施例１１： 4-{8-( シクロペンチルアミノ )-3-[2-( シクロペンチルアミノ )-4- ピリミジニル ] イミダゾ [1,2-a] ピリジン -2- イル } フェノール
【化５０】
Figure 2005500315
【０２５６】
-78℃のジクロロメタン（10mL）中N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン（0.4g、0.9ミリモル）の溶液に三臭化ボロン（2.6mL、ジクロロメタン中1.0M、2.6ミリモル）を滴下で加えた。得られた溶液を室温まで加温した。室温で15時間攪拌したのち、混合物を0℃まで冷却し、そして水および重炭酸ナトリウム水溶液を加えることでクェンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして濃縮して固体残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（95:5 クロロホルム-メタノール）により精製して4-{8-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}フェノールを固形物（280mg、70%）として得た。1H NMR (DMSO-d6): δ 9.63 (s, 1H), 8.86 (広い s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 6.80 (m, 3H), 6.30 (m, 2H), 5.60 (d, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 1.9-2.1 (m, 4H), 1.4-1.9 (m, 12H); MS m/z 455 (M+1)。
【０２５７】
実施例１２： 8- クロロ -2-(4- フルオロフェニル )-3-(2- フルオロ -4- ピリジニル ) イミダゾ [1,2-a] ピリジン
【化５１】
Figure 2005500315
【０２５８】
a) 8-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン
8-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン（2g、8.1ミリモル）をジクロロメタン（30mL）に溶解させた。この溶液にN-ヨードスクシンイミド（2.7g、12.1ミリモル）を加え、そして得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物にさらなるジクロロメタンを加え、そしてこの混合物を1M水酸化ナトリウム（2 x 60mL）および水で抽出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして固形物となるまで濃縮した。アセトニトリルからの再結晶により8-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン（2.4g、80%）を白色固形物として得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.22 (d, 1H), 8.11 (q, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.20 (t, 2H), 6.94 (t, 1H); 19F NMR (CDCl3) δ -113.2; MS m/z 373 (M+1)。
【０２５９】
b) 2-フルオロピリジン-4-イルボロン酸
-78℃の乾燥ジエチルエーテル（20mL）中n-ブチルリチウム（3.2mL、2.5M、8.0ミリモル）の攪拌溶液に乾燥エーテル（10mL）中の2-フルオロ-4-ヨードピリジン（1.5g、6.7ミリモル）溶液を加えた。ホウ酸トリブチル（2.4mL、2.01g、8.7ミリモル）を加え、そして反応混合物を室温まで2時間で加温させた。水（5mL）、そのあと2N水酸化ナトリウム水溶液（10mL）を加えて固形物を溶解させた。これの有機相を分離させた。水相を6N塩酸を用いてpH 3に酸性化し、そして得られた白色固形物を濾過により回収し、そして真空下で乾燥させて表題化合物、0.74g（78%）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.65 (br s, 2H), 8.21 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.37 (d, 1H)。
【０２６０】
c) 8-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-フルオロ-4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン
8-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン（0.15g、0.4ミリモル）をN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）に溶解させた。この溶液に2-フルオロ-4-ピリジニルボロン酸（120mg、0.8ミリモル）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（60mg、0.08ミリモル）および炭酸ナトリウム水溶液（170mg、1.6ミリモル）を加えた。得られた溶液を100℃で一晩加熱した。この反応混合物に水を加え、そしてその混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして固形物となるまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（1:1 酢酸エチル: ヘキサン）による精製により8-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-フルオロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン（110mg、81%）を白色固形物として得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.41 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.62 (q, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.07 (m, 3H), 6.87 (t, 1H); 19F NMR (CDCl3) δ -65.46および-112.94; MS m/z 342 (M+1)。
【０２６１】
実施例１３： 4-[8- クロロ -2-(4- フルオロフェニル ) イミダゾ [1,2-a] ピリジン -3- イル ]-N- シクロペンチル -2- ピリジンアミン
【化５２】
Figure 2005500315
【０２６２】
8-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-フルオロ-4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン（0.10g、0.29ミリモル）をシクロペンチルアミン（5mL）に溶解させた。この溶液をガラス管中150℃で72時間加熱した。この反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、そして相を分離させた。その有機相を水で洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして固形物となるまで濃縮した。この固形物をシリカゲルクロマトグラフィー（1:1 酢酸エチル:ヘキサン）により精製して4-[8-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリジンアミン（90mg、76%）を白色泡状物として得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.26 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.73 (q, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.05 (t, 2H), 6.77 (t, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.4 (s, 1H), 4.85 (d, 1H), 3.92 (m, 1H), 2.0-1.4 (m, 8H); 19F NMR (CDCl3) δ-114.07; MS m/z 407 (M+1)。
【０２６３】
実施例１４： N- シクロペンチル -3-[2-( シクロペンチルアミノ )-4- ピリジニル ]-2-(4- フルオロフェニル ) イミダゾ [1,2-a] ピリジン -8- アミン
【化５３】
Figure 2005500315
【０２６４】
実施例３で記載したと同様にして、4-[8-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリジンアミン（80mg、0.2ミリモル）およびシクロペンチルアミンから、シリカゲルクロマトグラフィー（1:1 酢酸エチル:ヘキサン）のあと N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリジニル]-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン（25mg、27%）を固形物として得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.21 (d, 1H), 7.67 (q, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.05 (t, 2H), 6.69 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.34 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.00-3.8 (m, 2H), 1.3-2.2 (m, 16H); 19F NMR (CDCl3) δ-115.10; MS m/z 457 (M+1)。
【０２６５】
実施例１５： 4-[8- クロロ -2-(3- メトキシフェニル ) イミダゾ [1,2-a] ピリジン -3- イル ]-N- シクロペンチル -2- ピリミジンアミン
【化５４】
Figure 2005500315
【０２６６】
a) 8-クロロ-2-(3-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン
実施例２で記載したと同様にして3-クロロ-2-ピリジンアミン（4.8g、37.4ミリモル）および2-ブロモ-1-(3-メトキシフェニル)エタノン（8.56g、37.4ミリモル）から8-クロロ-2-(3-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン（6.7g、70%）を褐色粉末として得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.03 (d, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.57-7.52 (m, 2 H), 7.33 (t, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.71 (t, 1 H), 3.89 (s, 3 H); 13C NMR (CDCl3): δ 159.94, 146.31, 142.96, 134.61, 129.65, 124.30, 123.58, 123.26, 118.81, 114.33, 112.02, 111.44, 109.91, 55.39; MS m/z 259 (M+1); C14H11ClN2Oの分析計算値: C, 64.93; H, 4.29; N, 10.83。実測値: C, 64.58; H, 4.51; N, 10.52。
【０２６７】
b) 8-クロロ-2-(3-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルバルデヒド
実施例２で記載したと同様にしてN,N-ジメチルホルムアミド（30mL）中の8-クロロ-2-(3-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン（2.0g、7.75ミリモル）およびオキシ塩化リン（1.08mL、11.62ミリモル）から8-クロロ-2-(3-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルバルデヒド（2.2g、99%）を白色固形物として生成させた。1H NMR (CDCl3): δ 10.09 (s, 1 H), 9.60 (d, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.45-7.37 (m, 3 H), 7.09-7.05 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H); MS m/z 287 (M+1); C15H11ClN2O2の分析計算値: C, 62.84; H, 3.87; N, 9.77。実測値: C, 62.79; H, 3.92; N, 9.64。
【０２６８】
c) 1-[8-クロロ-2-(3-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オール
実施例２で記載したと同様にして8-クロロ-2-(3-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルバルデヒド（1.06g、3.70ミリモル）および臭化エチニルマグネシウム（18.53mL、テトラヒドロフラン中0.5 M、9.26ミリモル）から1-[8-クロロ-2-(3-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オール（910mg、79%）を白色固形物として生成させた。1H NMR (CDCl3): δ 8.61 (d, 1 H), 7.33-7.26 (m, 2 H), 7.16-7.11 (m, 2 H), 6.88 (m, 1 H), 6.79 (m, 1 H), 6.14 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.27 (広い, 1 H), 2.64 (d, 1 H); 13C NMR (CDCl3): δ 159.64, 144.46, 134.12, 129.56, 124.99, 124.51, 123.03, 121.37, 119.43, 114.54, 114.13, 111.81, 111.27, 79.96, 75.03, 55.88, 55.38; MS m/z 313 (M+1); C17H13ClN2O2の分析計算値: C, 65.29; H, 4.19; N, 8.96。実測値: C, 65.23; H, 4.34; N, 8.81。
【０２６９】
d) 1-[8-クロロ-2-(3-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン
実施例２で記載したと同様にして1-[8-クロロ-2-(3-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オール（870mg、2.78ミリモル）から1-[8-クロロ-2-(3-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン（680mg、78%）を黄金色泡状物として生成させた。1H NMR (CDCl3): δ 9.66 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.34 (t, 1 H), 7.28-7.22 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 2.86 (s, 1 H); MS m/z 311 (M+1)。
【０２７０】
e) 4-[8-クロロ-2-(3-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン
実施例２で記載したと同様にしてエタノール中の1-[8-クロロ-2-(3-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン（530mg、1.70ミリモル）、塩酸N-シクロペンチルグアニジン（557mg、3.41ミリモル）およびエタノール中の炭酸カリウムから4-[8-クロロ-2-(3-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン（390mg、55%）を白色固形物として生成させた。1H NMR (CDCl3): δ 9.53 (広い, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.31 (t, 1 H), 7.26-7.21 (m, 2 H), 6.94 (m, 1 H), 6.85 (t, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 5.18 (d, 1 H), 4.33 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 2.14-2.07 (m, 2 H), 1.82-1.74 (m, 2 H), 1.72-1.64 (m, 2 H), 1.63-1.54 (m, 2 H); 13C NMR (CDCl3): δ 1161.79, 159.68, 157.90, 157.70, 148.82, 143.61, 135.54, 129.61, 126.08, 125.30, 123.18, 122.21, 114.93, 114.61, 112.43, 111.27, 110.04, 55.39, 53.06, 33.54, 23.81; MS m/z 420 (M+1); C23H22ClN5Oの分析計算値: C, 65.79; H, 5.28; N, 16.68。実測値: C, 65.78; H, 5.09; N, 16.70。
【０２７１】
実施例１６： N- シクロペンチル -3-[2-( シクロペンチルアミノ )-4- ピリミジニル ]-2-(3- メトキシフェニル ) イミダゾ [1,2-a] ピリジン -8- アミン
【化５５】
Figure 2005500315
【０２７２】
実施例３で記載したと同様にして4-[8-クロロ-2-(3-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン（162mg、0.39ミリモル）および、シクロペンチルアミンからN-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(3-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン（55mg、31%）を白色固形物として生成させた。1H NMR (CDCl3): δ 8.90 (m, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.37-7.22 (m, 2 H), 6.96 (m, 1 H), 6.79 (t, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 6.30 (d, 1 H), 5.40 (d, 1 H), 5.31 (d, 1 H), 4.37 (m, 1 H), 3.94 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 2.14-2.07 (m, 4 H), 1.82-1.56 (m, 12 H); MS m/z 469 (M+1)。
【０２７３】
実施例１７： 3-{8-( シクロペンチルアミノ )-3-[2-( シクロペンチルアミノ )-4- ピリミジニル ] イミダゾ [1,2-a] ピリジン -2- イル } フェノール
【化５６】
Figure 2005500315
【０２７４】
ジクロロメタン（5mL）中の生成したN-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(3-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン（42mg、0.09ミリモル）の冷(-78℃)溶液に三臭化ボロン（0.5mL、ジクロロメタン中1M、0.5ミリモル）を滴下で加えた。この溶液を室温まで4時間かけて加温させ、そしてさらに16時間攪拌した。反応をメタノール、そのあと飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることによりクェンチした。エーテルを加え、そして層を分離させた。その有機層をブラインで洗った。この水層をエーテルで抽出し、そして合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過と濃縮のあとフラッシュクロマトグラフィー（1:1 ヘキサン:酢酸エチル）により3-{8-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}フェノール（30mg、73%）を黄色固形物として得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.90 (広い, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.17 (t, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 6.81-6.75 (m, 2 H), 6.38 (d, 1 H), 6.27 (d, 1 H), 5.53 (d, 1 H), 5.28 (d, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 2.10-1.93 (m, 4 H), 1.78-1.48 (m, 12 H); MS m/z 455 (M+1)。
【０２７５】
実施例１８： 2-[3-( アリルオキシ ) フェニル ]-N- シクロペンチル -3-[2-( シクロペンチルアミノ )-4- ピリミジニル ] イミダゾ [1,2-a] ピリジン -8- アミン
【化５７】
Figure 2005500315
【０２７６】
N,N-ジメチルホルムアミド中3-{8-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}フェノール（12mg、0.03ミリモル）の溶液に炭酸セシウム（11mg、0.04ミリモル）、そのあと臭化アリル（0.1mL、1.15ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で5時間攪拌した。エーテルを加え、そのあと水を加えた。有機層をブラインで洗った。これの水層をエーテルで抽出し、そして合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過と濃縮のあとフラッシュクロマトグラフィー（2:1 ヘキサン:酢酸エチル）により2-[3-(アリルオキシ)フェニル]-N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン（10mg、77%）を油状物として得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.87 (広い, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.30 (t, 1 H), 7.20-7.17 (m, 2 H), 6.95 (m, 1 H), 6.78 (t, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 6.28 (d, 1 H), 6.03 (m, 1 H), 5.43-5.24 (m, 4 H), 4.54 (d, 2 H), 4.34 (m, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 2.12-2.04 (m, 4 H), 1.82-1.55 (m, 12 H); MS m/z 495 (M+1)。この物質をエーテル中の無水塩酸で処理して対応する塩酸塩を黄色固形物として得た。
【０２７７】
実施例１９： 4-[8- クロロ -2-(4- メチルフェニル ) イミダゾ [1,2-a] ピリジン -3- イル ]-N- シクロペンチル -2- ピリミジンアミン
【化５８】
Figure 2005500315
【０２７８】
a) 8-クロロ-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン
実施例２で記載したと同様にして2-ブロモ-1-(4-メチルフェニル)エタノン（3.5g、16.4ミリモル）および3-クロロ-2-ピリジンアミン（2.1g、16.4ミリモル）から8-クロロ-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン（4g、99%）を白色固形物として生成させた。1H NMR (CDCl3): δ 8.06 (d, 1 H), 7.90 (d, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 7.24 (d, 1 H), 6.72 (t, 1 H), 2.40 (s, 3 H); MS m/z 243 (M+1)。
【０２７９】
b) 8-クロロ-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルバルデヒド
実施例２で記載したと同様にしてN,N-ジメチルホルムアミド（50mL）中の8-クロロ-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン（4g、16.4ミリモル）および、オキシ塩化リン（2.29mL、24.6ミリモル）から8-クロロ-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルバルデヒド（1.7g、38%）を白色固形物として得た。1H NMR (CDCl3): δ 10.09 (s, 1 H), 9.61 (d, 1 H), 7.77 (d, 2 H), 7.64 (d, 1 H), 7.35 (d, 2 H), 7.06 (t, 1 H), 2.46 (s, 3 H); 13C NMR (CDCl3): δ 180.07, 158.51, 145.16, 140.34, 129.93, 129.62, 129.15, 129.01, 127.26, 123.40, 121.69, 114.81, 21.42; MS m/z 271 (M+1)。
【０２８０】
c) 1-[8-クロロ-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オール
実施例２で記載したと同様にして8-クロロ-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルバルデヒド（1.04g、3.85ミリモル）および、臭化エチニルマグネシウム（19.25mL、テトラヒドロフラン中0.5 M、9.62ミリモル）から1-[8-クロロ-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オール（1.1g、99%）を白色固形物として得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.57 (d, 1 H), 7.37 (d, 2 H), 7.26 (m, 1 H), 7.10 (d, 2 H), 6.75 (t, 1 H), 6.10 (d, 1 H), 3.71 (広い, 1 H), 2.62 (d, 1 H), 2.33 (s, 3 H); MS m/z 297 (M+1)。
【０２８１】
d) 1-[8-クロロ-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン
実施例２で記載したと同様にして1-[8-クロロ-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オール（1.10g、3.71ミリモル）から1-[8-クロロ-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン（943mg、87%）を褐色固形物として生成させた。1H NMR (CDCl3): δ 9.68 (d, 1 H), 7.67-7.61 (m, 3 H), 7.27-7.07 (m, 3 H), 2.86 (s, 1 H), 2.44 (s, 3 H); MS m/z 295 (M+1)。
【０２８２】
e) 4-[8-クロロ-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン
実施例２で記載したと同様にしてエタノール中の1-[8-クロロ-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン（743mg、2.52ミリモル）、塩酸N-シクロペンチルグアニジン（618mg、3.79ミリモル）および炭酸カリウムから4-[8-クロロ-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン（513mg、51%）を黄色固形物として生成させた。1H NMR (CDCl3): δ 9.51 (広い、1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.56 (d, 2 H), 7.38 (d, 1 H), 7.21 (d, 2 H), 6.83 (t, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 5.19 (d, 1 H), 4.33 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 2.14-2.07 (m, 2 H), 1.82-1.74 (m, 2 H), 1.72-1.65 (m, 2 H), 1.64-1.53 (m, 2 H); 13C NMR (CDCl3): δ 161.81, 157.91, 157.85, 149.12, 143.64, 138.64, 131.25, 129.52, 129.25, 125.97, 125.16, 123.08, 119.52, 112.26, 110.02, 53.06, 33.53, 23.80, 21.39; MS m/z 404 (M+1)。
【０２８３】
実施例２０： N- シクロペンチル -3-[2-( シクロペンチルアミノ )-4- ピリミジニル ]-2-(4- メチルフェニル ) イミダゾ [1,2-a] ピリジン -8- アミン
【化５９】
Figure 2005500315
【０２８４】
実施例３で記載したと同様にして4-[8-クロロ-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン（130mg、0.32ミリモル）および、シクロペンチルアミンからN-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン（110mg、76%）を黄色固形物として生成させた。1H NMR (CDCl3): δ 8.86 (広い, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.52 (d, 2 H), 7.20 (d, 2 H), 6.74 (t, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 6.25 (d, 1 H), 5.28-5.26 (m, 2 H), 4.34 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 2.12-2.04 (m, 4 H), 1.80-1.53 (m, 12 H); 13C NMR (CDCl3): δ 161.79, 158.57, 157.17, 146.77, 139.94, 138.08, 136.70, 132.14, 129.29, 129.24, 119.10, 115.25, 114.18, 109.70, 99.69, 54.22, 52.98, 33.48, 33.17, 24.16, 23.77, 21.32; MS m/z 453 (M+1)。
【０２８５】
実施例２１： 3-[2-( シクロペンチルアミノ )-4- ピリミジニル ]-N-(2- メトキシエチル )-2-(4- メチルフェニル ) イミダゾ [1,2-a] ピリジン -8- アミン
【化６０】
Figure 2005500315
【０２８６】
実施例３で記載したと同様にして4-[8-クロロ-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン（128mg、0.32ミリモル）および、2-メトキシエチルアミンから3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-N-(2-メトキシエチル)-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン（37mg、30%）を黄色固形物として生成させた。1H NMR (CDCl3): δ 8.88 (広い, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.52 (d, 2 H), 7.20 (d, 2 H), 6.75 (t, 1 H), 6.40 (d, 1 H), 6.26 (d, 1 H), 5.48 (m, 1 H), 5.21 (d, 1 H), 4.34 (m, 1 H), 3.68 (m, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 3.40 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.14-2.06 (m, 2 H), 1.80-1.54 (m, 6 H); MS m/z 443 (M+1)。
【０２８７】
実施例２２： N- シクロペンチル -4-[2-(4- メチルフェニル )-8-(4- モルホリニル ) イミダゾ [1,2-a] ピリジン -3- イル ]-2- ピリミジンアミン
【化６１】
Figure 2005500315
【０２８８】
実施例３で記載したと同様にして4-[8-クロロ-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン（120mg、0.30ミリモル）およびモルホリンからN-シクロペンチル-4-[2-(4-メチルフェニル)-8-(4-モルホリニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン（89mg、66%）を黄色固形物として生成させた。1H NMR (CDCl3): δ 9.11 (広い, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.57 (d, 2 H), 7.19 (d, 2 H), 6.77 (t, 1 H), 6.56 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 5.26 (広い, 1 H), 4.34 (m, 1 H), 3.97 (m, 4 H), 3.56 (m, 4 H), 2.38 (s, 3 H), 2.13-2.06 (m, 2 H), 1.80-1.51 (m, 6 H); MS m/z 455 (M+1)。
【０２８９】
実施例２３： 4-[8- クロロ -2-(2- ナフチル ) イミダゾ [1,2-a] ピリジン -3- イル ]-N- シクロプロピル -2- ピリミジンアミン
【化６２】
Figure 2005500315
【０２９０】
a) 8-クロロ-2-(2-ナフチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン
実施例２で記載したと同様にして2-ブロモ-1-(2-ナフチル)エタノン（2.7g、21.0ミリモル）および3-クロロ-2-ピリジンアミン（5.23g、21.0ミリモル）から8-クロロ-2-(2-ナフチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン（3.18g、54%）を褐色固形物として生成させた。1H NMR (DMSO-d6): δ 8.65 (s, 1 H), 8.55 (m, 2 H), 8.09 (dd, 1 H), 8.03-7.90 (m, 3 H), 7.54-7.44 (m, 3 H), 6.90 (t, 1 H); 13C NMR (DMSO-d6): δ 145.34, 142.84, 133.92, 133.45, 131.47, 129.01, 128.89, 128.33, 127.19, 126.93, 126.83, 124.99, 124.84, 124.74, 121.82, 112.86, 112.39; MS m/z 279 (M+1); C17H11ClN2の分析計算値: C, 73.25; H, 3.98; N, 10.05。実測値: C, 72.98; H, 3.97; N, 9.92。
【０２９１】
b) 8-クロロ-2-(2-ナフチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルバルデヒド
実施例２で記載したと同様にしてN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）中の8-クロロ-2-(2-ナフチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン（1.75g、6.3ミリモル）およびオキシ塩化リン（0.88mL、9.4ミリモル）から8-クロロ-2-(2-ナフチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルバルデヒド（1.92g、99%）を白色固形物として生成させた。1H NMR (CDCl3): δ 10.18 (s, 1 H), 9.63 (d, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.02-7.91 (m, 4 H), 7.66 (d, 1 H), 7.59-7.55 (m, 2 H), 7.08 (t, 1 H); 13C NMR (CDCl3): δ 180.17, 158.30, 145.27, 133.90, 133.10, 130.13, 129.29, 129.24, 128.76, 128.66, 127.82, 127.30, 126.82, 126.80, 123.54, 122.03, 115.00; MS m/z 307 (M+1); C18H11ClN2O・1H2Oの分析計算値: C, 66.66; H, 3.39; N, 8.64。実測値: C, 66.32; H, 3.63; N, 8.76。
【０２９２】
c) 1-[8-クロロ-2-(2-ナフチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オール
実施例２で記載したと同様にして8-クロロ-2-(2-ナフチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルバルデヒド（1.05g、3.42ミリモル）および臭化エチニルマグネシウム（17.1mL、テトラヒドロフラン中0.5M、8.55ミリモル）から1-[8-クロロ-2-(2-ナフチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オール（1.1g、99%）を白色固形物として生成させた。1H NMR (DMSO-d6): δ 8.71 (d, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.07-8.03 (m, 2 H), 7.97 (m, 1 H), 7.87 (dd, 1 H), 7.61-7.56 (m, 3 H), 7.08 (t, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 6.10 (dd, 1 H), 3.67 (d, 1 H); MS m/z 333 (M+1)。
【０２９３】
d) 1-[8-クロロ-2-(2-ナフチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン
実施例２で記載したと同様にして1-[8-クロロ-2-(2-ナフチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オール（1.11g、3.34ミリモル）から1-[8-クロロ-2-(2-ナフチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン（800mg、72%）を固形物として生成させた。1H NMR (CDCl3): δ 9.72 (d, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.94-7.82 (m, 4 H), 7.69 (d, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 7.13 (t, 1 H), 2.68 (s, 1 H); MS m/z 331 (M+1)。
【０２９４】
e) 4-[8-クロロ-2-(2-ナフチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-ピリミジンアミン
実施例２で記載したと同様にしてエタノール中の1-[8-クロロ-2-(2-ナフチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン（800mg、2.42ミリモル）、硫酸N-シクロプロピルグアニジン（711mg、2.42ミリモル）および炭酸カリウムから4-[8-クロロ-2-(2-ナフチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-ピリミジンアミン（170mg、17%）を黄色固形物として生成させた。1H NMR (CDCl3): δ 9.87 (広い, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.93-7.88 (m, 3 H), 7.76 (m, 1 H), 7.58-7.52 (m, 2 H), 7.46 (d, 1 H), 6.90 (t, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 5.71 (広い, 1 H), 2.90 (m, 1 H), 0.96-0.90 (m, 2 H), 0.73-0.69 (m, 2 H); MS m/z 412 (M+1)。
【０２９５】
実施例２４： N- シクロプロピル -3-[2-( シクロプロピルアミノ )-4- ピリミジニル ]-2-(2- ナフチル ) イミダゾ [1,2-a] ピリジン -8- アミン
【化６３】
Figure 2005500315
【０２９６】
実施例３で記載したと同様にして4-[8-クロロ-2-(2-ナフチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-ピリミジンアミン（83mg、0.20ミリモル）および、シクロプロピルアミンからN-シクロプロピル-3-[2-(シクロプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(2-ナフチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン（25mg、30%）を白色固形物として生成させた。1H NMR (CDCl3): δ 9.19 (広い, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.88-7.84 (m, 3 H), 7.70 (d, 1 H), 7.51-7.48 (m, 2 H), 6.82 (t, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 5.64 (s, 1 H), 5.50 (s, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 2.58 (m, 1 H), 0.91-0.86 (m, 2 H), 0.83-0.79 (m, 2 H), 0.66 (m, 4 H); 13C NMR (CDCl3): δ 163.03, 158.41, 157.31, 147.00, 139.99, 137.51, 133.48, 133.20, 132.60, 128.62, 128.37, 128.18, 127.70, 127.25, 126.37, 126.20, 119.40, 116.73, 114.31, 110.34, 101.19, 24.48, 24.08, 7.44, 7.03; MS m/z 433 (M+1)。
【０２９７】
実施例２５： 4-{8- クロロ -3-[2-( シクロペンチルアミノ )-4- ピリミジニル ] イミダゾ [1,2-a] ピリジン -2- イル } ベンゾニトリル
【化６４】
Figure 2005500315
【０２９８】
a) 4-(8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンゾニトリル
実施例２で記載したと同様にして4-(ブロモアセチル)ベンゾニトリル（3.68g、16.4ミリモル）および3-クロロ-2-ピリジンアミン（2.1g、16.4ミリモル）から4-(8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンゾニトリル（1.5g、36%）を白色固形物として生成させた。 1H NMR (CDCl3): δ 8.09-8.07 (m, 3 H), 7.99 (s, 1 H), 7.69 (d, 2 H), 7.29 (d, 1 H), 6.77 (t, 1 H); 13C NMR (CDCl3): δ 144.23, 143.38, 137.64, 132.51, 126.65, 124.49, 124.33, 123.64, 118.95, 112.63, 111.42, 110.97; MS m/z 254 (M+1); C14H8ClN3・1/3H2Oの分析計算値: C, 64.61; H, 3.07; N, 16.15。実測値: C, 64.34; H, 3.02; N, 15.93。
【０２９９】
b) 4-(8-クロロ-3-ホルミルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンゾニトリル
実施例２で記載したと同様にしてN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）中の4-(8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンゾニトリル（1.47g、5.81ミリモル）およびオキシ塩化リン（0.81mL、8.71ミリモル）から4-(8-クロロ-3-ホルミルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンゾニトリル（1.63g、99%）を白色固形物として生成させた。 1H NMR (DMSO-d6): δ 10.09 (s, 1 H), 9.55 (d, 1 H), 8.17 (d, 2 H), 8.06 (d, 2 H), 8.00 (d, 1 H), 7.37 (t, 1 H), ); 13C NMR (DMSO-d6): δ 179.83, 153.83, 144.13, 136.27, 132.76, 130.52, 130.13, 127.29, 122.04, 121.88, 118.50, 116.31, 112.28; MS m/z 282 (M+1)。
【０３００】
c) 4-[8-クロロ-3-(1-ヒドロキシ-2-プロピニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンゾニトリル
実施例２で記載したと同様にして4-(8-クロロ-3-ホルミルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンゾニトリル（830mg、2.95ミリモル）および臭化エチニルマグネシウム（7.08mL、テトラヒドロフラン中0.5M、3.54ミリモル）から4-[8-クロロ-3-(1-ヒドロキシ-2-プロピニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンゾニトリル（910mg、99%）を白色固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6): δ 8.71 (d, 1 H), 7.99 (d, 2 H), 7.93 (d, 2 H), 7.63 (d, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 6.04 (m, 1 H), 3.68 (d, 1 H); MS m/z 308 (M+1)。
【０３０１】
d) 4-(8-クロロ-3-プロピオロイルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンゾニトリル
実施例２で記載したと同様にして、4-[8-クロロ-3-(1-ヒドロキシ-2-プロピニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンゾニトリル（832mg、2.71ミリモル）から4-(8-クロロ-3-プロピオロイルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンゾニトリル（800mg、96%）を茶色固形物として生成させた。1H NMR (CDCl3): δ 9.68 (d, 1 H), 7.86 (d, 2 H), 7.77 (d, 2 H), 7.71 (d, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 2.90 (m, 1 H); MS m/z 306 (M+1)。
【０３０２】
e) 4-{8-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンゾニトリル
実施例２で記載したと同様にしてエタノール中の4-(8-クロロ-3-プロピオロイルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンゾニトリル（690mg、2.26ミリモル）、塩酸N-シクロペンチルグアニジン（553mg、3.39ミリモル）およびナトリウムエトキシドから4-{8-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンゾニトリル（300mg、32%）を白色固形物として生成させた。1H NMR (CDCl3): δ 9.30 (広い, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.84 (d, 2 H), 7.69 (d, 2 H), 7.43 (d, 1 H), 6.88 (t, 1 H), 6.37 (d, 1 H), 5.25 (d, 1 H), 4.32 (m, 1 H), 2.15-2.06 (m, 2 H), 1.80-1.53 (m, 6 H); MS m/z 415 (M+1)。
【０３０３】
実施例２６： 4-{8-( シクロペンチルアミノ )-3-[2-( シクロペンチルアミノ )-4- ピリミジニル ] イミダゾ [1,2-a] ピリジン -2- イル } ベンゾニトリル
【化６５】
Figure 2005500315
【０３０４】
実施例３で記載したと同様にして4-{8-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンゾニトリル（73mg、0.18ミリモル）およびシクロペンチルアミンから4-{8-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンゾニトリル（30mg、37%）を黄色固形物として生成させた。1H NMR (CDCl3): δ 8.65 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.86 (d, 2 H), 7.71 (d, 2 H), 6.82 (t, 1 H), 6.39 (d, 1 H), 6.31 (d, 1 H), 5.33 (d, 1 H), 5.25 (d, 1 H), 4.36 (m, 1 H), 3.96 (m, 1 H) 2.19-2.08 (m, 4 H), 1.84-1.56 (m, 12 H); IR (ニート) 2225 (cm-1); MS m/z 464 (M+1)。
【０３０５】
実施例２７： 4-[3-[2-( シクロペンチルアミノ )-4- ピリミジニル ]-8-(4- モルホリニル )- イミダゾ [1,2-a] ピリジン -2- イル ] ベンゾニトリル
【化６６】
Figure 2005500315
【０３０６】
実施例３で記載したと同様にして4-{8-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンゾニトリル（88mg、0.21ミリモル）およびモルホリンから4-[3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-8-(4-モルホリニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンゾニトリル（30mg、31%）を黄色固形物として生成させた。1H NMR (CDCl3): δ 8.90 (広い, 1 H), 8.22 (m, 1 H), 7.89 (d, 2 H), 7.70 (d, 2 H), 6.86 (t, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 5.28 (広い, 1 H), 4.37 (m, 1 H), 4.05-4.02 (m, 4 H), 3.63-3.59 (m, 4 H), 2.20-2.08 (m, 2 H), 1.86-1.58 (m, 6 H); MS m/z 466 (M+1)。
【０３０７】
実施例２８： 4-[3-[2-( シクロペンチルアミノ )-4- ピリミジニル ]-8-(4- モルホリニル ) イミダゾ [1,2-a] ピリジン -2- イル ] ベンザミド
【化６７】
Figure 2005500315
【０３０８】
メタノール（2mL）およびテトラヒドロフラン(2mL))中の4-[3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-8-(4-モルホリニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンゾニトリル（16mg、0.03ミリモル）の冷(0℃)溶液に濃水酸化アンモニウム（1mL、28%）を、そのあと過酸化水素（0.1mL、30%）を加えた。冷浴を取り除き、そしてこの混合物を室温で2時間攪拌し、そしてこの時点でさらなる30%過酸化水素0.1mLを加えた。さらなる１4時間の後、反応をチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液を加えることによりクェンチした。エーテルを加え、そして層を分離させた。有機層をブラインで洗った。水層をエーテルで抽出し、そして合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過と濃縮のあとフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中3%〜10%メタノール）により4-[3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-8-(4-モルホリニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンザミド（17mg、99%）を白色固形物として得た。1H NMR (CDCl3): δ 9.03 (広い, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.89-7.82 (m, 4 H), 6.85 (t, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 6.22-5.94 (広い, 2 H), 5.36 (m, 1 H), 4.37 (m, 1 H), 4.02 (m, 4 H), 3.61 (m, 4 H), 2.20-2.11 (m, 2 H), 1.84-1.57 (m, 6 H); MS m/z 484 (M+1)。
【０３０９】
実施例２９： 4-{8-( シクロペンチルアミノ )-3-[2-( シクロペンチルアミノ )-4- ピリミジニル ] イミダゾ [1,2-a] ピリジン -2- イル } ベンザミド
【化６８】
Figure 2005500315
【０３１０】
実施例２８で記載したと同様にしてテトラヒドロフラン/メタノール中の4-{8-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンゾニトリル（15mg、0.03ミリモル）、水酸化アンモニウム、および過酸化水素から4-{8-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンザミド（8mg、52%）を黄色固形物として生成させた。1H NMR (CDCl3): δ 8.76 (広い, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.88 (d, 2 H), 7.81 (d, 2 H), 6.82 (t, 1 H), 6.40 (d, 1 H), 6.31 (d, 1 H), 5.27 (m, 2 H), 4.38 (m, 1 H), 3.97 (m, 1 H), 2.19-2.10 (m, 4 H), 1.84-1.58 (m, 12 H); MS m/z 482 (M+1)。
【０３１１】
実施例３０： N-{4-[8- クロロ -2-(3- ニトロフェニル ) イミダゾ [1,2-a] ピリジン -3- イル ]-2- ピリミジニル }-N- シクロペンチルアミン
【化６９】
Figure 2005500315
【０３１２】
8-クロロ-2-(3-ニトロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン
実施例２で記載したと同様にして2-ブロモ-1-(3-ニトロフェニル)エタノン（4.27g、17.5ミリモル）および3-クロロ-2-ピリジンアミン（2.25g、17.5ミリモル）から8-クロロ-2-(3-ニトロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン（2.80g、59%）を白色固形物として生成させた。1H NMR (CDCl3): δ 8.76 (m, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 8.18 (m, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.62 (t, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 6.79 (t, 1 H); 13C NMR (CDCl3): δ 148.65, 144.03, 143.35, 135.11, 132.26, 129.72, 124.51, 124.33, 123.66, 122.82, 120.97, 112.64, 110.56; MS m/z 274 (M+1); C13H8ClN3O2の分析計算値: C,57.05; H, 2.95; N, 15.35。実測値: C, 57.13; H, 3.01; N, 15.20。
【０３１３】
8-クロロ-2-(3-ニトロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルバルデヒド
実施例２で記載したと同様にしてN,N-ジメチルホルムアミド（25mL）中の8-クロロ-2-(3-ニトロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン（2.40g、8.79ミリモル）およびオキシ塩化リン（1.23mL、13.18ミリモル）から8-クロロ-2-(3-ニトロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルバルデヒド（1.7g、38%）を白色固形物として生成させた。1H NMR (DMSO-d6): δ 10.11 (s, 1 H), 9.54 (d, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.43-8.40 (m, 2 H), 7.98 (d, 1 H), 7.87 (t, 1 H), 7.36 (t, 1 H); MS m/z 302 (M+1)。
【０３１４】
1-[8-クロロ-2-(3-ニトロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オール
実施例２で記載したと同様にして8-クロロ-2-(3-ニトロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルバルデヒド（2.70g、8.97ミリモル）および臭化エチニルマグネシウム（54mL、テトラヒドロフラン中0.5 M、26.9ミリモル）から1-[8-クロロ-2-(3-ニトロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オール（2.60g、89%）を白色固形物として生成させた。1H NMR (DMSO-d6): δ 8.73 (d, 1 H), 8.57 (m, 1 H), 8.29 (dd, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 7.83 (t, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.09 (m, 1 H), 3.67 (d, 1 H); MS m/z 328 (M+1)。
【０３１５】
1-[8-クロロ-2-(3-ニトロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン
実施例２で記載したと同様にして1-[8-クロロ-2-(3-ニトロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オール（2.5g、7.64ミリモル）から1-[8-クロロ-2-(3-ニトロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン（2.20g、88%）を茶色固形物として生成させた。1H NMR (DMSO-d6): δ 9.54 (d, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.77 (t, 1 H), 7.37 (t, 1 H), 4.46 (s, 1 H); MS m/z 326 (M+1)。
【０３１６】
e) N-{4-[8-クロロ-2-(3-ニトロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-N-シクロペンチルアミン
実施例２で記載したと同様にしてエタノール中の1-[8-クロロ-2-(3-ニトロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン（1.95g、6.0ミリモル）および塩酸N-シクロペンチルグアニジン（1.46g、9.0ミリモル）およびナトリウムエトキシドからN-{4-[8-クロロ-2-(3-ニトロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-N-シクロペンチルアミン（1.0g、38%）を黄色固形物として生成させた。1H NMR (CDCl3): δ 9.38-9.20 (広い, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.29-8.24 (m, 2 H), 8.10 (d, 1 H), 7.76-7.68 (m, 2 H), 7.52 (d, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 6.47 (広い, 1 H), 4.18 (広い, 1 H), 1.98-1.85 (m, 2 H), 1.75-1.53 (m, 6 H); MS m/z 435 (M+1)。
【０３１７】
実施例３１： N- シクロペンチル -4-[8-(4- モルホリニル )-2-(3- ニトロフェニル ) イミダゾ [1,2-a] ピリジン -3- イル ]-2- ピリミジンアミン
【化７０】
Figure 2005500315
【０３１８】
厚壁ガラス管にN-{4-[8-クロロ-2-(3-ニトロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-N-シクロペンチルアミン（44mg、0.10ミリモル）およびモルホリン（4mL）をいれた。容器を密封し、150℃まで4日間加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、そしてシリカゲル(2:1〜1:1 ヘキサン:酢酸エチル)でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製してN-シクロペンチル-4-[8-(4-モルホリニル)-2-(3-ニトロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン（3mg、6%）を黄色固形物として生成させた。1H NMR (CDCl3): δ 8.92 (m, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 8.13 (m, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.53 (t, 1 H), 6.83 (t, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 6.40 (d, 1 H), 5.33 (m, 1 H), 4.33 (m, 1 H), 4.00 (m, 4 H), 3.58 (m, 4 H), 2.14-2.06 (m, 2 H), 1.83-1.54 (m, 6 H); MS m/z 486 (M+1)。
【０３１９】
実施例３２： 4-[2-(3- アミノフェニル )-8- クロロイミダゾ [1,2-a] ピリジン -3- イル ]-N- シクロペンチル -2- ピリミジンアミン
【化７１】
Figure 2005500315
【０３２０】
エタノール（25mL）中のN-{4-[8-クロロ-2-(3-ニトロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-N-シクロペンチルアミン（744mg、1.71ミリモル）の溶液に塩化錫(II)二水和物（1.62g、8.57ミリモル）を加えた。この混合物を80℃で4時間加熱した。この溶液を室温まで冷却させ、そして重炭酸ナトリウム飽和水溶液を滴下添加することによりクェンチした。ジクロロメタンを加え、そしてその有機層をブラインで洗った。水層をジクロロメタンで抽出し、そして合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過と濃縮のあとフラッシュクロマトグラフィー（1:1 to 1:2 ヘキサン:酢酸エチル）により4-[2-(3-アミノフェニル)-8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン（690mg、99%）を泡状物として得た。1H NMR (CDCl3): δ 9.54 (広い, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.16 (t, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 6.84 (t, 1 H), 6.72 (m, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 5.18 (d, 1 H), 4.3ｆ3 (m, 1 H), 3.72 (広い, 2 H), 2.14-2.06 (m, 2 H), 1.82-1.54 (m, 6 H); MS m/z 405 (M+1)。
【０３２１】
実施例３３： 2-(3- アミノフェニル )-N- シクロペンチル -3-[2-( シクロペンチルアミノ )-4- ピリミジニル ] イミダゾ [1,2-a] ピリジン -8- アミン
【化７２】
Figure 2005500315
【０３２２】
実施例３で記載したと同様にして4-[2-(3-アミノフェニル)-8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン（100mg、0.25ミリモル）およびシクロペンチルアミンから2-(3-アミノフェニル)-N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン（40mg、36%）を黄色固形物として生成させた。1H NMR (CDCl3): δ 8.89 (広い, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 6.97-6.95 (m, 2 H), 6.76-6.68 (m, 2 H), 6.43 (d, 1 H), 6.25 (d, 1 H), 5.28 (広い, 2 H), 4.33 (m, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 3.72 (広い, 2 H), 2.09-2.03 (m, 4 H), 1.82-1.54 (m, 12 H); MS m/z 454 (M+1)。
【０３２３】
実施例３４： N- シクロペンチル -3-[2-( シクロペンチルアミノ )-4- ピリミジニル ]-2-{3-[( シクロプロピルメチル ) アミノ ] フェニル } イミダゾ [1,2-a] ピリジン -8- アミンおよび
実施例３５： 2-{3-[ ビス ( シクロプロピルメチル ) アミノ ] フェニル }-N- シクロペンチル -3-[2-( シクロペンチルアミノ )-4- ピリミジニル ] イミダゾ [1,2-a] ピリジン -8- アミン
【化７３】
Figure 2005500315
【０３２４】
1,2-ジクロロエタン（3mL）中の2-(3-アミノフェニル)-N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン（26mg、0.06ミリモル）の溶液にシクロプロパンカルボキサルデヒド（5.3μL、0.08ミリモル）、酢酸（2滴）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（25mg、0.11ミリモル）を加えた。この混合物を室温で2時間攪拌し、そしてそのあと飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることによりクェンチした。エーテルを加え、そして層を分離させた。有機層をブラインで洗った。水層をエーテルで抽出し、そして合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過と濃縮のあとフラッシュクロマトグラフィー（3:1〜2:1 ヘキサン:酢酸エチル）により先ず2-{3-[ビス(シクロプロピルメチル)アミノ]フェニル}-N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン（3.5mg、10%）（実施例３５）を油状物として、次にN-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-{3-[(シクロプロピルメチル)アミノ]フェニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン（11.5mg、40%）（実施例３４）を黄色固形物として生成させた。実施例３５には: 1H NMR (CDCl3): δ 8.96 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.23 (t, 1 H), 6.95-6.92 (m, 2 H), 6.80 (t, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 6.30 (d, 1 H), 5.32 (m, 1 H), 5.21 (m, 1 H), 4.39 (m, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 3.00 (d, 2 H), 2.17-2.09 (m, 4 H), 1.82-1.59 (m, 12 H), 1.12 (m, 1 H), 0.57 (m, 2 H), 0.26 (m, 2 H); MS m/z 508 (M+1)。実施例３５には: 1H NMR (CDCl3): δ 8.91 (広い, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 6.84 (dd, 1 H), 6.76 (t, 1 h), 6.46 (d, 1 H), 6.26 (d, 1 H), 5.28 (d, 1 H), 5.14 (m, 1 H), 4.34 (m, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 3.23 (d, 4 H), 2.14-2.04 (m, 4 H), 1.82-1.53 (m, 12 H), 0.99 (m, 2 H), 0.45 (m, 4 H), 0.17 (m, 4 H); MS m/z 562 (M+1)。実施例３５に対してはこの物質をエーテル中の無水塩酸で処理して対応する塩酸塩を黄色固形物として得た。
【０３２５】
実施例３６： 3-{8- クロロ -3-[2-( シクロペンチルアミノ )-4- ピリミジニル ] イミダゾ [1,2-a] ピリジン -2- イル } ベンゾニトリル
【化７４】
Figure 2005500315
【０３２６】
a) 3-(8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンゾニトリル
実施例２で記載したと同様にして3-(ブロモアセチル)ベンゾニトリル（2.45g、10.9ミリモル）および3-クロロ-2-ピリジンアミン（1.40g、10.9ミリモル）から3-(8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンゾニトリル（1.67g、61%）を褐色固形物として生成させた。1H NMR (DMSO-d6): δ 8.67 (s, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.67 (t, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 6.93 (t, 1 H); MS m/z 254 (M+1)。
【０３２７】
b) 3-(8-クロロ-3-ホルミルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンゾニトリル
実施例２で記載したと同様にしてN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）中の3-(8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンゾニトリル（1.65g、6.52ミリモル）およびオキシ塩化リン（0.91mL、9.78ミリモル）から3-(8-クロロ-3-ホルミルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンゾニトリル（1.80g、98%）を白色固形物として生成させた。1H NMR (DMSO-d6): δ 10.07 (s, 1 H), 9.53 (d, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.78 (t, 1 H), 7.35 (t, 1 H); MS m/z 282 (M+1)。
【０３２８】
c) 3-[8-クロロ-3-(1-ヒドロキシ-2-プロピニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンゾニトリル
実施例２で記載したと同様にして3-(8-クロロ-3-ホルミルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンゾニトリル（1.79g、6.34ミリモル）および臭化エチニルマグネシウム（15.23mL、テトラヒドロフラン中0.5 M、7.62ミリモル）から3-[8-クロロ-3-(1-ヒドロキシ-2-プロピニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンゾニトリル（1.94g、99%）を白色固形物として生成させた。1H NMR (CDCl3): δ 8.62 (d, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.49 (t, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 6.84 (t, 1 H), 6.02 (d, 1 H), 3.72 (広い, 1 H), 2.69 (d, 1 H); MS m/z 308 (M+1)。
【０３２９】
d) 3-(8-クロロ-3-プロピオロイルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンゾニトリル
実施例２で記載したと同様にして3-[8-クロロ-3-(1-ヒドロキシ-2-プロピニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンゾニトリル（1.0g、3.25ミリモル）から3-(8-クロロ-3-プロピオロイルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンゾニトリル（950mg、%）を茶色固形物として生成させた。1H NMR (CDCl3): δ 9.72 (d, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.63 (t, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 2.95 (s, 1 H); MS m/z 306 (M+1)。
【０３３０】
e) 3-{8-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンゾニトリル
実施例２で記載したと同様にしてエタノール中の3-(8-クロロ-3-プロピオロイルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンゾニトリル（950mg、3.11ミリモル）および塩酸N-シクロペンチルグアニジン（1.01g、6.23ミリモル）および炭酸カリウムから3-{8-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンゾニトリル（170mg、13%）を黄色固形物として生成させた。1H NMR (CDCl3): δ 9.39 (広い, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.55 (t, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 6.92 (t, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 5.39 (広い, 1 H), 4.36 (m, 1 H), 2.22-2.07 (m, 2 H), 1.84-1.58 (m, 6 H); MS m/z 415 (M+1)。
【０３３１】
実施例３７： 3-{8-( シクロペンチルアミノ )-3-[2-( シクロペンチルアミノ )-4- ピリミジニル ] イミダゾ [1,2-a] ピリジン -2- イル } ベンゾニトリル
【化７５】
Figure 2005500315
【０３３２】
実施例３で記載したと同様にして3-{8-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンゾニトリル（125mg、0.30ミリモル）およびシクロペンチルアミンから3-{8-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンゾニトリル（60mg、43%）を黄色固形物として生成させた。1H NMR (CDCl3): δ 8.62 (広い, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.48 (t, 1 H), 6.78 (t, 1 H), 6.33 (d, 1 H), 6.27 (d, 1 H), 5.26 (d, 1 H), 5.20 (d, 1 H), 4.32 (m, 1 H), 3.92 (m, 1 H), 2.14-2.06 (m, 4 H), 1.80-1.51 (m, 12 H); MS m/z 464 (M+1)。
【０３３３】
実施例３８： N- シクロペンチル -4-[6,8- ジクロロ -2-(4- フルオロフェニル ) イミダゾ [1,2-a] ピリジン -3- イル ]-2- ピリミジンアミン
【化７６】
Figure 2005500315
【０３３４】
a) 2-アミノ-3,5-ジクロロピリジン
2,3,5-トリクロロピリジン（20g、0.11モル）をスチールボンベに入れ、そして実施例２で記載したと同様にして190℃で水酸化アンモニウム（300mL）で処理して2-アミノ-3,5-ジクロロピリジン（15g）を白色固形物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.92 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 5.1 (広い s, 2H); MS m/z 163 (M+H)。
【０３３５】
b) 6,8-ジクロロ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン
実施例２で記載したと同様にして2-アミノ-3,5-ジクロロピリジン（7.0g、43ミリモル）、2-ブロモ-4’-フルオロアセトフェノン（9.6g、44ミリモル）および重炭酸ナトリウム（4.0g、44ミリモル）から、メタノールから再結晶させた後6,8-ジクロロ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン（8g、67%）を固形物として得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.10 (s, 1H), 7.94 (q, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.12 (t, 2H); 19F NMR (CDCl3) δ -113.4; MS m/z 282 (M+1)。
【０３３６】
c) 6,8-ジクロロ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルバルデヒド
6,8-ジクロロ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン（6g、0.021モル）を実施例２で記載したと同様にして、N,N-ジメチルホルムアミド中のオキシ塩化リン（3.0mL、33ミリモル）で処理して6,8-ジクロロ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルバルデヒド（4.9g、75%）を白色固形物として得た。1H NMR (CDCl3): δ 10.05 (s, 1 H), 9.69 (d, 1H), 7.86 (q, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.25 (t, 2H); 19F NMR (CDCl3) δ -110.3; MS m/z 309 (M+1)。
【０３３７】
d) 1-[6,8-ジクロロ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン
実施例２で記載したと同様にして6,8-ジクロロ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルバルデヒド（6g、0.019ミリモル）から1-[6,8-ジクロロ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン（1.6g、25%）を黄色固形物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.74 (d, 1H), 7.7 (m, 3H), 7.15 (t, 2H), 2.92 (s, 1H); 19F NMR (CDCl3) δ -111.1; MS m/z 333 (M+1)。
【０３３８】
e) N-シクロペンチル-4-[6,8-ジクロロ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン
エタノール中の1-[6,8-ジクロロ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン（700mg、2.1ミリモル）、塩酸シクロペンチルグアニジン（514mg、3.2ミリモル）および炭酸カリウム（440mg、3.2ミリモル）からN-シクロペンチル-4-[6,8-ジクロロ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン（720mg、78%）を固形物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.77 (広い s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.64 (q, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.12 (t, 2H), 6.39 (d, 1H), 5.4 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.4-1.9 (m, 6H); 19F NMR (CDCl3) δ -112.5; MS m/z 442 (M+1)。
【０３３９】
実施例３９： N-{4-[6- クロロ -8-( シクロペンチルアミノ )-2-(4- フルオロフェニル ) イミダゾ [1,2-a] ピリジン -3- イル ]-2- ピリミジニル }-N- シクロペンチルアミン
【化７７】
Figure 2005500315
【０３４０】
実施例３で記載したと同様にしてN-シクロペンチル-4-[6,8-ジクロロ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン（250mg、0.57ミリモル）およびシクロペンチルアミンからN-{4-[6-クロロ-8-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-N-シクロペンチルアミン（140mg、50%）を固形物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.03 (広い s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.61 (q, 2H), 7.11 (t, 2H), 6.33 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.34 (d, 1H), 5.26 (d, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 4H), 1.4-1.9 (m, 12H); 19F NMR (CDCl3) δ -113.4; MS m/z 491 (M+1)。
【０３４１】
実施例４０： N- シクロペンチル -4-[6,8- ジブロモ -2-(4- フルオロフェニル ) イミダゾ [1,2-a] ピリジン -3- イル ]-2- ピリミジンアミン
【化７８】
Figure 2005500315
【０３４２】
a) 6,8-ジブロモ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン
実施例２で記載したと同様にして2-アミノ-3,5-ジブロモピリジン（15.0g、60ミリモル）、2-ブロモ-4’-フルオロアセトフェノン（13g、60ミリモル）および無水炭酸カリウム（8.22g、60ミリモル）から、エタノールからの再結晶化の後6,8-ジブロモ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン（18g、82%）を固形物として得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.28 (s, 1H), 7.98 (q, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.16 (t, 2H); 19F NMR (CDCl3) δ -113.4; MS m/z 369 (M+1)。
【０３４３】
b) 1-[6,8-ジブロモ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]エタノン
実施例１で記載したと同様にして6,8-ジブロモ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン（3g、8.0ミリモル）、無水酢酸（30mL）および触媒量の硫酸から1-[6,8-ジブロモ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]エタノンを黄色固形物として生成させた。1H NMR (CDCl3): δ 9.97 (d, 1 H), 7.92 (d, 1H), 7.61 (q, 2H), 7.24 (t, 2H), 2.22 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3) δ -111.5; MS m/z 411 (M+1)。
【０３４４】
c) N-シクロペンチル-4-[6,8-ジブロモ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン
実施例１で記載したと同様にして、1-[6,8-ジブロモ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]エタノン（850mg、2.1ミリモル）をN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（30mL）で処理し、そのあと得られた(2E)-1-[6,8-ジブロモ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-3-(ジメチルアミノ)-2-プロペン-1-オンをシクロペンチルグアニジンと縮合させてN-シクロペンチル-4-[6,8-ジブロモ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン（600mg、２段階で54%）を黄色固形物として生成させた。1H NMR (CDCl3): δ 9.98 (広い s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.68 (q, 2H), 7.14 (t, 2H), 6.40 (d, 1H), 5.61 (d, 1H), 4.36 (m, 1H), 2.0-2.2 (m, 2H), 1.4-2.0 (m, 6H); 19F NMR (CDCl3) δ -112.5; MS m/z 530 (M+1)。
【０３４５】
実施例４１： N-{4-[6- ブロモ -8-( シクロペンチルアミノ )-2-(4- フルオロフェニル ) イミダゾ [1,2-a] ピリジン -3- イル ]-2- ピリミジニル }-N- シクロペンチルアミン
【化７９】
Figure 2005500315
【０３４６】
実施例３で記載したと同様にしてN-シクロペンチル-4-[6,8-ジブロモ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン（100mg、0.19ミリモル）およびシクロペンチルアミンからN-{4-[6-ブロモ-8-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-N-シクロペンチルアミン（70mg、69%）を黄色っぽい固形物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.15 (広い s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.64 (q, 2H), 7.15 (t, 2H), 6.38 (m, 2H), 5.36 (d, 1H), 5.30 (d, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 2.0-2.2 (m, 4H), 1.5-2.0 (m, 12H); 19F NMR (CDCl3) δ -113.5; MS m/z 535 (M+1)。
【０３４７】
実施例４２： 6- ブロモ -N- ブチル -3-[2-( シクロペンチルアミノ )-4- ピリミジニル ]-2-(4- フルオロフェニル ) イミダゾ [1,2-a] ピリジン -8- アミン
【化８０】
Figure 2005500315
【０３４８】
実施例３で記載したと同様にしてN-シクロペンチル-4-[6,8-ジブロモ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン（100mg、0.19ミリモル）およびn-ブチルアミンから6-ブロモ-N-ブチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン（50mg、50%）を黄色っぽい固形物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.20 (広い s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.63 (q, 2H), 7.15 (t, 2H), 6.37 (m, 2H), 5.29 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.4-1.9 (m, 10H), 1.02 (t, 3H); 19F NMR (CDCl3) δ -113.4; MS m/z 523(M+1)。
【０３４９】
実施例４３： N- シクロペンチル -4-[2-(4- フルオロフェニル )-6,8- ジ (4- モルホリニル ) イミダゾ [1,2-a] ピリジン -3- イル ]-2- ピリミジンアミン
【化８１】
Figure 2005500315
【０３５０】
実施例３で記載したと同様にしてN-シクロペンチル-4-[6,8-ジブロモ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン（100mg、0.19ミリモル）およびモルホリンから100℃3日間でN-シクロペンチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-6,8-ジ(4-モルホリニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン（25mg、24%）を黄色っぽい固形物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.66 (q, 2H), 7.10 (t, 2H), 6.49 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.03 (m, 4H), 3.94 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 3.13 (m, 4H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.4-1.9 (m, 6H); 19F NMR (CDCl3) δ -114.1; MS m/z 545 (M+1)。
【０３５１】
実施例４４： N-{4-[6- ブロモ -2-(4- フルオロフェニル )-8- メチルイミダゾ [1,2-a] ピリジ ン -3- イル ]-2- ピリミジニル }-N- シクロペンチルアミン
【化８２】
Figure 2005500315
【０３５２】
a) 6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
実施例２で記載したと同様にして2-アミノ-5-ブロモ-3-メチルピリジン（14.0g、75ミリモル）、2-ブロモ-4’-フルオロアセトフェノン（19.5g、90ミリモル）および無水炭酸カリウム（12.4g、90ミリモル）から6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン（16.2g、71%）を固形物として得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.16 (s, 1H), 7.96 (q, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.16 (t, 2H), 7.09 (s, 1H), 2.68 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3) δ -114.3; MS m/z 305 (M+1)。
【０３５３】
b) 6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルバルデヒド
6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン（6g、0.021モル）を実施例２で記載したと同様にしてN,N-ジメチルホルムアミド中のオキシ塩化リン（2.8mL）で処理して6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルバルデヒド（5.7g、85%）を白色固形物として得た。1H NMR (CDCl3): δ 10.04 (s, 1 H), 9.73 (s, 1H), 7.86 (q, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.25 (t, 2H), 2.75 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3) δ -111.0; MS m/z 334 (M+1)。
【０３５４】
c) N-{4-[6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-N-シクロペンチルアミン
実施例２で記載したと同様にして6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルバルデヒド（4g、0.012ミリモル）から1-[6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン（1.9g、44%）を固形物として得た。この固形物を、実施例２で記載したと同様にしてエタノール中の塩酸シクロフェニルグアニジン（1.3g、8ミリモル）および無水炭酸（1.11g、8ミリモル）で処理して、シリカゲルクロマトグラフィー（1:1 酢酸エチル:ヘキサン）の後N-{4-[6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-N-シクロペンチルアミン（1.2g、25%）を固形物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.83 (広い s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.67 (q, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.16 (t, 2H), 6.39 (d, 1H), 5.27 (d, 1H), 4.42 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.5-2.0 (m, 6H); 19F NMR (CDCl3) δ -113.8; MS m/z 467 (M+1)。
【０３５５】
実施例４５： N- シクロペンチル -3-[2-( シクロペンチルアミノ )-4- ピリミジニル ]-2-(4- フルオロフェニル )-8- メチルイミダゾ [1,2-a] ピリジン -6- アミン
【化８３】
Figure 2005500315
【０３５６】
実施例３で記載したと同様にしてN-{4-[6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-N-シクロペンチルアミン（100mg、0.21ミリモル）およびシクロペンチルアミンからN-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン（40mg、40%）を黄色っぽい泡状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.73 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.63 (q, 2H), 7.12 (t, 2H), 6.72 (m, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.0-2.1 (m, 4H), 1.4-1.9 (m, 12H); 19F NMR (CDCl3) δ -114.4; MS m/z 472 (M+1)。
【０３５７】
実施例４６： N- シクロペンチル -4-[2-(4- フルオロフェニル )-8- メチルイミダゾ [1,2-a] ピリジン -3- イル ]-2- ピリミジンアミン
【化８４】
Figure 2005500315
【０３５８】
N-{4-[6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-N-シクロペンチルアミン（120mg、0.26ミリモル）をエタノールに溶解させた。この溶液に活性炭担持の10%パラジウムを加え、反応系を水素雰囲気下（1気圧）、室温で3時間攪拌した。触媒を濾過により取り除き、そして得られた溶液を固形物となるまで濃縮した。この固形物をシリカゲルクロマトグラフィー（1:1 酢酸エチル:ヘキサン）により精製してN-シクロペンチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン70mg（70%）を黄色っぽい泡状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.45 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.67 (q, 2H), 7.15 (m, 3H), 6.86 (t, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.26 (d, 1H), 4.41 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.4-1.9 (m, 6H); 19F NMR (CDCl3) δ -113.7。
【０３５９】
実施例４７： N-{4-[6- ブロモ -2-(4- フルオロフェニル ) イミダゾ [1,2-a] ピリジン -3- イル ]-2- ピリミジニル }-N- シクロペンチルアミン
【化８５】
Figure 2005500315
【０３６０】
a) 6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン
実施例２で記載したと同様にして2-アミノ-5-ブロモピリジン（14.0g、81ミリモル）、2-ブロモ-4’-フルオロアセトフェノン（21.0g、97ミリモル）および無水炭酸カリウム（13.4g、97ミリモル）から、アセトニトリルからの再結晶の後6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン（12.5g、53%）を固形物として得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.30 (d, 1H), 7.94 (q, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.17 (t, 2H); 19F NMR (CDCl3) δ -113.8; MS m/z 291 (M+1)。
【０３６１】
b) 6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルバルデヒド
6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン（7g、0.024モル）を、実施例２で記載したと同様にしてN,N-ジメチルホルムアミド中のオキシ塩化リン（3.4mL、36ミリモル）で処理して、アセトニトリルからの再結晶の後6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルバルデヒド（6.12g、80%）を白色固形物として得た。1H NMR (CDCl3): δ 10.08 (s, 1 H), 9.88 (s, 1H), 7.86 (q, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.28 (t, 2H); 19F NMR (CDCl3) δ -110.6; MS m/z 320 (M+1)。
【０３６２】
c) 1-[6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オール
6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルバルデヒド（5g、0.016モル）を、実施例２で記載したと同様にして臭化エチニルマグネシウム（テトラヒドロフラン中の0.5 M溶液80mL）で処理して、酢酸エチルからの再結晶の後1-[6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オール（3.3g、60%）を白色固形物として得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.87 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.39 (t, 2H), 6.62 (d, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.74 (d, 1H); 19F NMR (CDCl3) δ -114.0; MS m/z 345 (M+1)。
【０３６３】
d) 1-[6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン
1-[6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オール（2g、5.8ミリモル）を実施例２で記載したと同様にして酸化マンガン(VI)で処理して、濾過およびシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中2%メタノール）処理の後1-[6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン（1.2g、60%）を固形物として得た。1H NMR (CDCl3): δ 9.94 (s, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.22 (t, 2H), 2.94 (s, 1H); 19F NMR (CDCl3) δ -111.3。
【０３６４】
e) N-{4-[6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-N-シクロペンチルアミン
実施例２で記載したと同様にして1-[6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン（1.0g、2.9ミリモル）、塩酸シクロペンチルグアニジン（0.71g、4.4ミリモル）および無水炭酸塩（0.6g、4.4ミリモル）からN-{4-[6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-N-シクロペンチルアミン（0.8g、61%）を固形物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 10.0 (広い s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.44 (dd, 1H), 7.17 (t, 2H), 6.45 (s, 1H), 5.30 (d, 1H), 4.40 (m, 1H), 2.1 (m, 2H), 1.4-2.0 (m, 6H); 19F NMR (CDCl3) δ -112.8; MS m/z 452 (M+1)。
【０３６５】
実施例４８： N- シクロペンチル -3-[2-( シクロペンチルアミノ )-4- ピリミジニル ]-2-(4- フルオロフェニル ) イミダゾ [1,2-a] ピリジン -6- アミンおよび
実施例４９： N- シクロペンチル -4-[2-(4- フルオロフェニル ) イミダゾ [1,2-a] ピリジン -3- イル ]-2- ピリミジンアミン
【化８６】
Figure 2005500315
【０３６６】
実施例３で記載したと同様にしてN-{4-[6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-N-シクロペンチルアミン（100mg、0.22ミリモル）およびシクロペンチルアミンからN-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン（43mg、43%）を緑色っぽい泡状物として、またN-シクロペンチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン（10mg、12%）を泡状物として得た。N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミンに対しては: 1H NMR (CDCl3) δ 8.83 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.64 (q, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.12 (t, 2H), 6.90 (dd, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.18 (d, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.75 (m 1H), 3.5 (広い s, 1H), 2.0-2.1 (m, 4H), 1.4-1.9 (m, 12 H); 19F NMR (CDCl3) δ -114.1; MS m/z 457 (M+1)。N-シクロペンチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミンに対しては: 1H NMR (CDCl3) δ 9.58 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.15 (t, 2H), 6.96 (t, 1H), 6.46 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 4.40 (m, 1H), 2.1-2.0 (m, 2H), 1.9-1.4 (m, 6H); 19F NMR (CDCl3) δ -113.4。
【０３６７】
実施例５０： N- シクロペンチル -4-[2-(4- フルオロフェニル )-6-(4- モルホリニル ) イミダゾ [1,2-a] ピリジン -3- イル ]-2- ピリミジンアミン
【化８７】
Figure 2005500315
【０３６８】
実施例３で記載したと同様にしてN-{4-[6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-N-シクロペンチルアミン（100mg、0.22ミリモル）およびモルホリンからN-シクロペンチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-6-(4-モルホリニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン（20mg、20%）を泡状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.08 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.25 (dd, 1H), 7.13 (t, 2H), 6.44 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.94 (m, 4H), 3.15 (m, 4H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.4-1.9 (m, 6H); 19F NMR (CDCl3) δ -113.7; MS m/z 459 (M+1)。
【０３６９】
実施例５１： 3-[2-( シクロペンチルアミノ )-4- ピリミジニル ]-N- シクロプロピル -2-(4- フルオロフェニル ) イミダゾ [1,2-a] ピリジン -8- アミン
【化８８】
Figure 2005500315
【０３７０】
実施例３で記載したと同様にしてN-シクロペンチル-4-[6,8-ジブロモ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン（70mg、0.13ミリモル）およびシクロプロピルアミンから3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-N-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン（10mg、18%）を泡状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.92 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.64 (q, 2H), 7.14 (t, 2H), 6.85 (t, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.21 (d, 1H), 4.40 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 0.6-1.9 (m, 10H); 19F NMR (CDCl3) δ -113.83; MS m/z 430 (M+1)。
【０３７１】
実施例５２： 2-[4-( アリルオキシ ) フェニル ]-N- シクロペンチル -3-[2-( シクロペンチルアミノ )-4- ピリミジニル ] イミダゾ [1,2-a] ピリジン -8- アミン
【化８９】
Figure 2005500315
【０３７２】
N,N-ジメチルホルムアミド（5mL）中の4-{8-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}フェノール（110mg、0.24ミリモル）の溶液に臭化アリル（27μL、0.31ミリモル）および炭酸セシウム（160mg、0.48ミリモル）を加えた。この混合物を80℃で3時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、そして水を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルの相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして固形物となるまで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（1:1 酢酸エチル:ヘキサン）により精製して2-[4-(アリルオキシ)フェニル]-N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン（40mg、34%）を黄色泡状物として得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.87 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.75 (t, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 6.1 (m, 1H), 5.43 (d, 1H), 5.30 (m, 3H), 4.58 (d, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 4H), 1.76-1.45 (m, 12H); MS m/z 495 (M+1)。
【０３７３】
実施例５３： N- シクロペンチル -3-[2-( シクロペンチルアミノ )-4- ピリミジニル ]-2-[4-( シクロプロピルメトキシ ) フェニル ] イミダゾ [1,2-a] ピリジン -8- アミン
【化９０】
Figure 2005500315
【０３７４】
上記で記載したと同様にして、4-{8-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}フェノール（65mg、0.14ミリモル）および臭化シクロプロピルメチルからN-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン（34mg、47%）を黄色泡状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.87 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 6.74 (t, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.25 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.84 (d, 2H), 2.06 (m, 4H), 1.77-1.53 (m, 12H), 0.88 (m, 1H), 0.67 (m, 2H), 0.38 (m, 2H)。 MS m/z 509 (M+1)。
【０３７５】
実施例５４： N- シクロペンチル -3-[2-( シクロペンチルアミノ )-4- ピリミジニル ]-2-(4- フルオロフェニル )-6-( トリフルオロメチル ) イミダゾ [1,2-a] ピリジン -8- アミン
【化９１】
Figure 2005500315
【０３７６】
上記で記載したと同様にして、N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミンを黄色固形物として生成させた。Rf 0.31 (4:1 ヘキサン:酢酸エチル); 1H NMR (CDCl3) δ 9.32 (br, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.09 (t, 2H), 6.35 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.41 (d, 1H), 5.38 (d, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 4H), 1.81-1.50 (m, 12H); MS m/z 525 (M+1)。
【０３７７】
実施例５５： 3-{8-( シクロペンチルアミノ )-3-[2-( シクロペンチルアミノ ) ピリミジン -4- イル ] イミダゾ [1,2-a] ピリジン -2- イル } 安息香酸
【化９２】
Figure 2005500315
【０３７８】
表題化合物をこれまでの実施例と同様にして調製して橙色固形物をその塩酸塩として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.04 (m, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 7.93 (m, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 6.54 (m, 1 H), 6.37 (m, 1 H), 4.41 (m, 1 H), 3.93 (m, 1 H), 2.15-1.65 (m, 16 H); MS m/z 483 (M+1)。
【０３７９】
実施例５６： 2-(3- アジドフェニル )-N- ブチル -3-[2-( シクロペンチルアミノ ) ピリミジン -4- イル ] イミダゾ [1,2-a] ピリジン -8- アミン
【化９３】
Figure 2005500315
【０３８０】
表題化合物をこれまでの実施例と同様にして調製して褐色固形物を得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.49 (広い, 1 H), 8.17 (m, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.43-7.35 (m, 3 H), 7.06 (d, 1 H), 7.00 (t, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 5.29 (広い, 1 H), 4.55 (t, 2 H), 4.35 (m, 1 H), 2.15-2.09 (m , 2 H), 1.79-1.47 (m, 10 H), 1.27 (m, 2 H), 0.86 (t, 3 H); MS m/z 467 (M+1); IR (フィルム) 2101 cm-1。
【０３８１】
実施例５７： 4-[8-( ベンジルオキシ )-2-(4- フルオロフェニル ) イミダゾ [1,2-a] ピリジン -3- イル ]-N- シクロペンチルピリミジン -2- アミン
【化９４】
Figure 2005500315
【０３８２】
a) 8-(ベンジルオキシ)-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン
エタノール（30mL）中の3-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-アミン（2.52g、13ミリモル）および2-ブロモ-1-(4-フルオロフェニル)エタノン（2.73g、13ミリモル）を７5℃で16時間加熱した。この混合物を濃縮し、そしてその残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによりジクロロメタンで、そしてそのあとジクロロメタン中10%メタノールで溶離させて精製し、8-(ベンジルオキシ)-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン1.03g（25%）を得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.01 (dd, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.41(m, 3H), 7.14 (t, 2H), 6.65 (t, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.44 (s, 2H); MS m/z 319 (M+1)。
【０３８３】
b) 8-(ベンジルオキシ)-2-(4-フルオロフェニル)-3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン
N,N-ジメチルホルムアミド（8.0mL）中8-(ベンジルオキシ)-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン（0.25g、0.79ミリモル）の0℃溶液に、N,N-ジメチルホルムアミド（4mL）中N-ヨードスクシンイミド（0.17g、0.79ミリモル）の溶液を滴下で加えた。この反応系を2.5時間攪拌し、2mLの体積となるまで濃縮した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、1M水酸化ナトリウム水溶液で二度洗い、そして濃縮した。この残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによりジクロロメタン中の5%アセトンで溶離させて精製し、8-(ベンジルオキシ)-2-(4-フルオロフェニル)-3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン0.23（67%）を得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.10 (dd, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.19 (t, 2H), 6.81 (t, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.46 (s, 2H); MS m/z 445 (M+1)。
【０３８４】
c) 2-(メチルフルファニル)-4-(トリブチルスタンニル)ピリミジン
テトラヒドロフラン(6mL）中4-ヨード-2-(メチルフルファニル)ピリミジン（1.0g、4.0ミリモル）の溶液に、1,1,1,2,2,2-ヘキサブチルジスタンナン（4.1mL、8.2ミリモル）、酢酸ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（0.090g、0.12ミリモル）、およびテトラヒドロフラン(12mL、12ミリモル）中の1Mフッ化テトラブチルアンモニウムを加えた。この混合物を室温で3時間攪拌し、そして濃縮した。その残留物を酢酸エチル中に取り込み、水で洗い、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。この溶液を濃縮し、そしてその残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン中の10%酢酸エチルで溶離させて精製し、2-(メチルフルファニル)-4-(トリブチルスタンニル)ピリミジン0.34g（37%）を得た。MS m/z 416 (M+1)。
【０３８５】
d) 8-(ベンジルオキシ)-2-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(メチルフルファニル)ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン
トルエン（3mL）中の8-(ベンジルオキシ)-2-(4-フルオロフェニル)-3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン（0.15g、0.35ミリモル）およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（30mg、0.0035ミリモル）の混合物に、2-(メチルフルファニル)-4-(トリブチルスタンニル)ピリミジン（0.19g、0.46ミリモル）を加えた。この混合物を冷却させ、そして酢酸エチルで希釈したのち10%フッ化カリウム水溶液の中に注いだ。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、そしてその残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによりジクロロメタン、そのあとジクロロメタン中5%アセトンで溶離させて精製し、8-(ベンジルオキシ)-2-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(メチルフルファニル)ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-60mg（39%）を得た。1H NMR (CDCl3): δ 9.18 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.68 (dd, 2H), 7.54 (2H), 7.41 (m, 3H), 7.16 (t, 2H), 6.83 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.67 (s, 3H). MS m/z 443 (M+1)。
【０３８６】
e) 4-[8-(ベンジルオキシ)-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチルピリミジン-2-アミン
ジクロロメタン（3mL）中8-(ベンジルオキシ)-2-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(メチルフルファニル)ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン（60mg、0.14ミリモル）の0℃溶液に3-クロロペルオキシ安息香酸（34mg、0.20ミリモル）を加えた。この混合物を室温まで加温させ、そして2時間攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、そして濃縮した。その残留物をシクロペンチルアミン中に溶解させ、そして室温で2.5時間攪拌した。この混合物を濃縮し、そしてその残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによりジクロロメタン中5%アセトンで溶離させて精製し、4-[8-(ベンジルオキシ)-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチルピリミジン-2-アミン55mg（84%）をえた。1H NMR (CDCl3): δ 9.11 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.72 (dd, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.13 (t, 2H), 6.76 (t, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 5.46 (d, 2H), 5.30 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.75 (m, 6H); MS m/z 480 (M+1)。
【０３８７】
実施例５８： 3-[2-( シクロペンチルアミノ ) ピリミジン -4- イル ]-2-(4- フルオロフェニル ) イミダゾ [1,2-a] ピリジン -8- オール
【化９５】
Figure 2005500315
【０３８８】
エタノール（2mL）中4-[8-(ベンジルオキシ)-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチルピリミジン-2-アミン（30mg、0.063ミリモル）の溶液に炭素担持の10%パラジウム（4mg）を加えた。この混合物を水素10psi下で3時間攪拌した。さらなる炭素担持の10%パラジウム（5mg）を加え、そしてこの混合物を水素15psi下で1時間攪拌した。この混合物をセライトで濾過することにより触媒を取り除いた。その濾液を濃縮し、そしてその残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによりジクロロメタン中10%アセトンで溶離させて精製し、3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-オール15mg（60%）を得た。1H NMR (CDCl3): δ 9.10 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.64 (dd, 2H), 7.15 (t, 2H), 6.86 (m, 2H), 6.41 (d, 1H), 5.27 (d, 1H), 4.38 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.73 (m, 6H); MS m/z 390 (M+1)。
【０３８９】
実施例５９：生物活性
以下の実施例では、「MEM」は最小必須培地(Minimal Essential Media)を意味し；「FBS」はウシ胎仔血清(Fetal Bovine Serum)を意味し；「NP40」および「Igepal」は界面活性剤であり；「MOI」は感染多重度(Multiplicity of Infection)を意味し；「ＮaＯＨ」は水酸化ナトリウムを意味し；「ＭgＣl2」は塩化マグネシウムを意味し；「dATP」はデオキシアデノシン5'-三リン酸を意味し；「dUTP」はデオキシウリジン5'-三リン酸を意味し；「dCTP」はデオキシシチジン5'-三リン酸を意味し；「dGTP」はデオキシグアノシン5'-三リン酸を意味し；「GuSCN」はグアニジニウムチオシアネートを意味し；「EDTA」はエチレンジアミン四酢酸を意味し；「TE」はトリス-EDTAを意味し；「SCC」は塩化ナトリウム/クエン酸ナトリウムを意味し；「APE」は酢酸アンモニア、リン酸アンモニア、EDTAの溶液を意味し；「PBS」はリン酸緩衝生理食塩水を意味し；そして、「HRP」はホースラディシュペルオキシダーゼを意味する。
【０３９０】
(a) 組織培養およびHSV感染
ベロ76細胞は、アール液[Earle's Salts]、L-グルタミン、8% FBS(Hyclone、A-1111-L)および100単位/mLのペニシリン-100μg/mLストレプトマイシンを加えてあるMEM中に維持されていた。アッセイ条件用に、FBSを2%に減らした。細胞を、HSV-1またはHSV-2(MOI=0.001)の存在下に37℃で45分間インキュベートしたあと、5×104細胞/ウェルの密度で96-ウェル組織培養プレート中に播種した。このウェルに試験化合物を加え、そのプレートを37℃で40〜48時間インキュベートした。細胞溶解産物を次のようにして調製した。すなわち、培地を除去し、1% Igepal CA 630またはNP-40を加えてある0.2N ＮaＯＨ 150μL/ウェルで置き換えた。蒸発を防止するために、加湿したチャンバー内で、プレートを室温で最長14日間インキュベートした。
【０３９１】
(b) 検出DNAの調製
検出プローブ用に、HSV UL-15配列の、ゲル精製され、ジゴキシゲニンで標識された710塩基対PCRフラグメントを用いた。PCR条件は、0.5μM プライマー、180μM dTTP、20μM dUTP-ジゴキシゲニン(Boehringer Mannheim 1558706)、それぞれ200μMのdATP、dCTP、およびdGTP、1X PCR Buffer II(Perkin Elmer)、2.5mM ＭgＣl2、0.025単位/μLのAmpliTaq Goldポリメラーゼ(Perkin Elmer)、および、100μL当たりゲル精製HSV DNA 5ngを含んでいた。伸張条件は、95℃で10分間、そのあと、95℃で1分間、55℃で30秒間、および、72℃で2分間、を30サイクルであった。増幅を、72℃での10分間のインキュベーションで完結させた。プライマーは、HSV1 UL15 オープンリーディングフレーム(ヌクレオチド 249-977)セクションにまたがる728塩基対プローブを増幅するものを選択した。一本鎖転写産物をPromega M13 Wizard キットを用いて精製した。最終生成物を1:1で、6M GuSCN、100mM EDTAおよび200μg/mL ニシン精子DNAの混合物と混合し、4℃で保存した。
【０３９２】
(c) 捕獲[capture]プレートの調製
捕獲DNAプラスミド(pUC中のHSV UL13 領域)をXba-Iで切断することで線状化し、95℃で15分間変性させ、そして直ちにReacti-Bind DNA Coating Solution(Pierce、17250、TEバッファーで1:1に稀釈、pH8)中に1ng/μLで稀釈した。Corning(No.3922または9690)白色96-ウェルプレートに75μL/ウェルを添加し、そして室温で少なくとも4時間インキュベートし、そのあと300μL/ウェルの0.2X SSC/0.05% Tween-20(SSC/Tバッファー)で2回洗浄した。このプレートを次に、150μL/ウェルの0.2N ＮaＯＨ、1% IGEPALおよび10μg/mL ニシン精子DNAを加えて室温で一晩インキュベートした。
【０３９３】
(d) ハイブリダイゼーション
細胞溶解産物27μLをハイブリダイゼーション溶液（最終濃度：3M GuSCN、50mM EDTA、100μg/mL サケ精子DNA、5X Denhardt's 溶液、0.25X APE、およびジゴキシゲニン標識検出プローブ5ng）45μLと合わせた。APEは、ＮＨ4-酢酸1.5M、リン酸一塩基アンモニウム0.15M、およびpH 6.0に調節したEDTA 5mMである。蒸発を防止するためミネラルオイル（50μL)を添加した。ハイブリダイゼーションプレートを95℃で10分間インキュベートしてDNAを変性させ、そのあと42℃で一晩インキュベートした。各ウェルを300μL/ウェルのSSC/Tバッファーで6回洗浄し、そのあと、抗ジゴキシゲニン-HRP複合抗体（Boehringer Mannheim 1207733、TE中1:5000)75μL/ウェルを加えて室温で30分間インキュベートした。各ウェルを、PBS/0.05% Tween-20が入った300μL/ウェルで6回洗浄し、そのあとSuperSignal LBA 基質（Pierce)75μL/ウェルを加えた。プレートを室温で30分間インキュベートし、そして化学発光をWallac Victor読取装置で測定した。
【０３９４】
(e) 結果
HSV-1に対して以下の結果が得られた。
【表１】
Figure 2005500315
Figure 2005500315
【０３９５】
この結果は、本発明の化合物がヘルペスウイルス感染の治療および予防に有用であることを示している。

Claims (32)

  1. 次式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体。
    Figure 2005500315
    式中、
    pは0、1、2、3または4であり、
    R1はそれぞれ同じであるかまたは異なっており、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OR10Ay、-OHet、-OR10Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Ay、-C(O)NHR10Het、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10O-C(O)R9、-R10O-C(O)Ay、-R10O-C(O)Het、-R10O-S(O)nR9、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHC(NH)NR9R11、シアノ、ニトロおよびアジドからなる群から独立に選択されるか、または
    ２つの隣接するR1基がそれらが結合している原子と一緒になってC5-6シクロアルキルまたは1もしくは2個のヘテロ原子を持つ5もしくは6員ヘテロ環を形成しており、
    R7およびR8はそれぞれ同じであるかまたは異なっており、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、-OR9、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)NR9R11、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR9R11、-SO2R10、-SO2NR9R11、-R10シクロアルキル、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R10、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR9R11、-R10NHCOR9、-R10NHSO2R9および-R10NHC(NH)NR9R11からなる群から独立に選択され、
    R9およびR11はそれぞれ同じであるかまたは異なっており、H、アルキル、シクロアルキル、-R10シクロアルキル、-R10OH、-R10(OR10)w[式中、wは1〜10である]、および-R10NR10R10からなる群から独立に選択されるものであり；
    R10はそれぞれ同じであるかまたは異なっており、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され、
    Ayはアリールであり、
    Hetは5または6員ヘテロ環式またはヘテロアリール基であり、
    R2はハロ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nNR7R8、-S(O)nHet、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10NR7R8および-R10NR7Ayからなる群から選択され、
    nは0、1または2であり、
    YはNまたはCHであり、
    R3およびR4は同じであるかまたは異なっており、H、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-C(O)R7、-C(O)Ay、-CO2R7、-CO2Ay、-SO2NHR9、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10OR7、-R10OAy、-R10NR7R8および-R10NR7Ayからなる群から独立に選択され、
    qは0、1、2、3、4または5であり、
    R5はそれぞれ同じであるかまたは異なっており、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Ay、-OR10Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Het、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10Het、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11,-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHC(NH)NR9R11、シアノ、ニトロおよびアジドからなる群から独立に選択されるか、または
    ２つの隣接するR5基がそれらが結合している原子と一緒になってC5-6シクロアルキルまたはアリールを形成している。但し、YがCHである場合、R3は-NR7Ayではない。
  2. R1がそれぞれ同じであるかまたは異なっており、ハロ、アルキル、シクロアルキル、Ay、Het、-OR7、-C(O)R9、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Het、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10Het、-R10OR9、-R10C(O)NR7Ay、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、シアノ、ニトロおよびアジドからなる群から独立に選択される請求項１記載の化合物。
  3. R1がそれぞれ同じであるかまたは異なっており、ハロ、アルキル、Het、-NR7R8、-NR7Ay、および-NHHetからなる群から独立に選択される請求項１記載の化合物。
  4. pが1または2である請求項１に記載の化合物。
  5. R2がHet、-OR7、-S(O)nR9、-NR7R8、-NHHetおよび-NHR10Hetからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  6. R2が-NR7R8である請求項１に記載の化合物。
  7. YがNである請求項１に記載の化合物。
  8. YがCHである請求項１に記載の化合物。
  9. R3およびR4が同じであるかまたは異なっており、それぞれH、ハロ、アルキル、Ay、-OR7、-CO2R7、-NR7R8、-R10OR7および-R10NR7R8からなる群から独立に選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. R3およびR4がいずれもHである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. qが0、1または2である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. R5がそれぞれ同じであるかまたは異なっており、ハロ、アルキル、アルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-NR7Ay、-NHR10Ay、シアノ、ニトロおよびアジドからなる群から独立に選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. R5がそれぞれ同じであるかまたは異なっており、ハロ、アルキル、-OR7、-NR7R8およびシアノからなる群から独立に選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. 3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
    4-[8-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン;
    N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
    N-シクロペンチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-8-(1-ピロリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン;
    N-ブチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
    3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メトキシエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
    4-[8-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-メチル-2-ピリミジンアミン;
    N-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(メチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
    4-[8-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン;
    N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
    4-{8-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}フェノール;
    8-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-フルオロ-4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン;
    4-[8-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリジンアミン;
    N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリジニル]-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
    4-[8-クロロ-2-(3-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン;
    N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(3-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
    3-{8-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}フェノール;
    2-[3-(アリルオキシ)フェニル]-N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
    4-[8-クロロ-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン;
    N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
    3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-N-(2-メトキシエチル)-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
    N-シクロペンチル-4-[2-(4-メチルフェニル)-8-(4-モルホリニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン;
    4-[8-クロロ-2-(2-ナフチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-ピリミジンアミン;
    N-シクロプロピル-3-[2-(シクロプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(2-ナフチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
    4-{8-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンゾニトリル;
    4-{8-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンゾニトリル;
    4-[3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-8-(4-モルホリニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンゾニトリル;
    4-[3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-8-(4-モルホリニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンザミド;
    4-{8-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンザミド;
    N-{4-[8-クロロ-2-(3-ニトロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-N-シクロペンチルアミン;
    N-シクロペンチル-4-[8-(4-モルホリニル)-2-(3-ニトロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン;
    4-[2-(3-アミノフェニル)-8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン;
    2-(3-アミノフェニル)-N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
    N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-{3-[(シクロプロピルメチル)アミノ]フェニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
    2-{3-[ビス(シクロプロピルメチル)アミノ]フェニル}-N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
    3-{8-クロロ-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンゾニトリル;
    3-{8-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンゾニトリル;
    N-シクロペンチル-4-[6,8-ジクロロ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン;
    N-{4-[6-クロロ-8-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-N-シクロペンチルアミン;
    N-シクロペンチル-4-[6,8-ジブロモ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン;
    N-{4-[6-ブロモ-8-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-N-シクロペンチルアミン;
    6-ブロモ-N-ブチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
    N-シクロペンチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-6,8-ジ(4-モルホリニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン;
    N-{4-[6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-N-シクロペンチルアミン;
    N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン;
    N-シクロペンチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン;
    N-{4-[6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-N-シクロペンチルアミン;
    N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン;
    N-シクロペンチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン;
    N-シクロペンチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-6-(4-モルホリニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン;
    3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-N-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
    2-[4-(アリルオキシ)フェニル]-N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
    N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
    N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-2-(4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
    3-{8-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}安息香酸;
    2-(3-アジドフェニル)-N-ブチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン;
    4-[8-(ベンジルオキシ)-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロペンチルピリミジン-2-アミン;および
    3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-オール
    からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体。
  15. 請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  16. 医薬的に許容される担体または希釈剤をさらに含む請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. アシクロビルおよびバラシクロビルからなる群から選択される抗ウイルス薬をさらに含む、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
  18. 請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量を動物に投与することを含んでなる、動物のヘルペスウイルス感染の予防または治療方法。
  19. 前記ヘルペスウイルス感染が、単純ヘルペスウイルス1型、単純ヘルペスウイルス2型、サイトメガロウイルス、EBウイルス、水疱瘡ウイルス、ヒトヘルペスウイルス6型、ヒトヘルペスウイルス7型、およびヒトヘルペスウイルス8型からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
  20. 請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量を動物に投与することを含んでなる、動物のヘルペスウイルス感染に伴う病状または疾患の予防または治療方法。
  21. YがNであり、R2がアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nNR7R8、-S(O)nHet、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10NR7R8および-R10NR7Ayからなる群から選択され、R3およびR4がいずれもHである請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の調製方法であって、
    式(VI)：
    Figure 2005500315
    の化合物を式(VII)
    Figure 2005500315
    の化合物と反応させることを含んでなる上記方法。
  22. YがNであり、R2がアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nNR7R8、-S(O)nHet、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10NR7R8および-R10NR7Ayからなる群から選択され、R3がH、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ay、Het、-C(O)R7、-CO2R7、-SO2NHR9、-NR7R8(式中R7およびR8はHではない)、-R10OR7および-R10NR7R8からなる群から選択され、R4がHである請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の調製方法であって、
    式(XI)：
    Figure 2005500315
    の化合物を式(VII)
    Figure 2005500315
    の化合物と反応させることを含んでなる上記方法。
  23. YがNであり、R2がアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nNR7R8、-S(O)nHet、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10NR7R8および-R10NR7Ayからなる群から選択される請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の調製方法であって、式(XIV)：
    Figure 2005500315
    の化合物を式(VII)
    Figure 2005500315
    の化合物と反応させることを含んでなる上記方法。
  24. 請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の調製方法であって、式(XV)：
    Figure 2005500315
    ［式中X1はハロである］の化合物を式(XVI)
    Figure 2005500315
    ［式中M2は-B(OH)2、-B(ORa)2、-B(Ra)2、-Sn(Ra)3、Zn-halide、ZnRaおよびMg-halide[式中、Raはアルキルまたはシクロアルキルであり、halideはハロである]からなる群から選択される］の化合物と反応させることを含んでなる上記方法。
  25. 式(I)の化合物をその医薬的に許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能する誘導体に変換する工程をさらに含む、請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
  26. 式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体を、式(I)の別の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体に変換する工程をさらに含む、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
  27. 治療で使用するための請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  28. 動物のヘルペスウイルス感染の予防または治療で使用するための請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  29. 動物のヘルペスウイルス感染に伴う病状または疾患の予防または治療で使用するための請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  30. 動物のヘルペスウイルス感染の予防または治療用の医薬の製造のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  31. 動物のヘルペスウイルス感染に伴う病状または疾患の予防または治療用の医薬の製造のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  32. 動物のヘルペスウイルス感染の予防または治療で使用される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
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