JP2003528102A - 抗ウイルス剤としての４−ヒドロキシ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド - Google Patents

抗ウイルス剤としての４−ヒドロキシ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド

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JP2003528102A JP2001568943A JP2001568943A JP2003528102A JP 2003528102 A JP2003528102 A JP 2003528102A JP 2001568943 A JP2001568943 A JP 2001568943A JP 2001568943 A JP2001568943 A JP 2001568943A JP 2003528102 A JP2003528102 A JP 2003528102A
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Abstract

(57)【要約】 式ＩＶ： 【化１】 ［式中、Ｒ１は、（ａ）Ｃｌ、（ｂ）Ｂｒ、（ｃ）ＣＮ、（ｄ）ＮＯ２または（ｅ）Ｆ；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、（ａ）Ｈ、（ｂ）ハロ、（ｃ）アリール、（ｄ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、（ｅ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、（ｆ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ ９、（ｇ）シアノ、（ｈ）ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合し、（ｉ）ＯＲ１０、（ｊ）Ｏｈｅｔ、（ｋ）ＮＲ７Ｒ８、（ｌ）ＳＲ１０、（ｍ）Ｓｈｅｔ、（ｎ）ＮＨＣＯＲ１２、（ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１２または（ｐ）部分的に不飽和であってよく、所望により、群Ｒ１１、ＯＲ１３、ＳＲ１０、ＳＲ１ ３、ＮＲ７Ｒ８、ハロ、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−７アルキルもしくはＳＯｍＲ９の１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキル；Ｒ６〜Ｒ１４、ｎ、ｍ、Ｍ、アリールおよびｈｅｔは、本明細書の記載に同じ］で表される化合物またはその医薬上許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景 １．発明の分野 本発明は、抗ウイルス剤として（例えば、ヘルペス科のウイルスに対する薬剤
として）有用である新規１,８−ナフチリジンを提供する。
【０００２】 ２．技術の説明 ヘルペスウイルスは、二本鎖ＤＮＡウイルスの大きなファミリーを含む。それ
らは、ヒトにおける最もありふれたウイルス性の病気の源でもある。８つのヘル
ペスウイルス、単純ヘルペスウイルス１型および２型（ＨＳＶ−１およびＨＳＶ
−２）、水痘帯状ウイルス（ＶＺＶ）、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）
、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、およびヒトヘルペスウイルス６、７
および８（ＨＨＶ−６、ＨＨＶ−７およびＨＨＶ−８）は、ヒトに感染すること
が示されている。
【０００３】 ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２は、それぞれ、口唇および生殖器にヘルペス性損
傷を引き起こす。また、それらは、場合によって、眼感染および脳炎を引き起こ
す。ＨＣＭＶは、胎児において先天性欠損、および免疫機能が十分に発揮されな
い患者において、網膜炎、肺炎、および胃腸疾患のごとき様々な疾患を引き起こ
す。ＶＺＶは、水痘および帯状疱疹の原因となる媒介物である。ＥＢＶは感染性
単核細胞症を引き起こす。また、それは、免疫機能が十分に発揮されない患者に
おいてリンパ腫も引き起こし、バーキットリンパ腫、鼻咽頭癌およびホジキン病
も引き起こし得る。ＨＨＶ−６は、ばら疹の原因となる媒介物であり、多発性硬
化症および慢性疲労症候群と関連するであろう。ＨＨＶ−７病関連は不明である
が、それはばら疹のいくつかの場合に関連するであろう。ＨＨＶ−８は、カポシ
肉腫、体腔ベースのリンパ腫および多発性骨髄腫に関連している。
【０００４】 米国特許第４,８２６,８３７号は、４−ヒドロキシシンノリン−３−カルボキ
サミド、ならびに哺乳動物における腫瘍性疾患、および細菌およびウイルス起源
の両方の急性および慢性感染の治療のためのそれらの使用を開示する。 米国特許第４,８８６,８００号は、４−置換−シンノリン−３−カルボン酸お
よび３−アシル−４−置換−シンノリン誘導体、ならびに中枢神経系抗うつ剤と
してのそれらの使用を開示する。 米国特許第５,７５３,６６６号および５,８９１,８７８号およびＷＯ９７／０
４７７５は、ホスホジエステラーゼＩＶエステラーゼおよび／または腫瘍壊死因
子活性の阻害を介して治療上有用性を有するとされている１−アルキル−置換−
キノロン−３−カルボキサミドを開示する。 ＷＯ９９／３８８６７は、１−シクロアルキル−１,８−ナフチリジン−４−
オン誘導体；その医薬上許容される塩またはその溶媒和物；および有効成分とし
て前記のいずれかを含有するホスホジエステラーゼＩＶインヒビターを開示する
。 ＷＯ９９／０７７０４は、ホスホジエステラーゼＩＶインヒビターとしてＮ−
１−アリールおよびヘテロアリール １,８ ナフチリジンを開示する。 共有譲渡されたＰＣＴ／ＵＳ９８／２５１９２は、抗ウイルス剤として４−ヒ
ドロキシキノリン−３−カルボキサミドおよびヒドラジドを開示する。 前記の教示にもかかわらず、依然として、望ましい抗ウイルス活性を示す新規
化合物に対する必要性が当該技術分野に存在する。
【０００５】 発明の概要 本発明により、抗ウイルス活性を示す新規化合物が提供される。より詳細には
、該化合物は４−ヒドロキシ［１,８］ナフチリジン−３−カルボキサミドであ
り、それは抗ウイルス剤として、特にヘルペスウイルスに対して有用である。 さらにより詳細には、該化合物は、式（ＩＶ）のものであり、式ＩＶ：
【０００６】
【化３】
【０００７】 ［式中、Ｒ１は、 （ａ） Ｃｌ、 （ｂ） Ｂｒ、 （ｃ） ＣＮ、 （ｄ） ＮＯ２、または （ｅ） Ｆ； Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、 （ａ） Ｈ、 （ｂ） ハロ、 （ｃ） アリール、 （ｄ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、 （ｅ） （Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、 （ｆ） （Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、 （ｇ） シアノ、 （ｈ） ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合し、 （ｉ） ＯＲ１０、 （ｊ） Ｏｈｅｔ、 （ｋ） ＮＲ７Ｒ８、 （ｌ） ＳＲ１０、 （ｍ） Ｓｈｅｔ、 （ｎ） ＮＨＣＯＲ１２、 （ｏ） ＮＨＳＯ２Ｒ１２、または （ｐ） 部分的に不飽和であってよく、所望により、群Ｒ１１、Ｏ
Ｒ１３、ＳＲ１０、ＳＲ１３、ＮＲ７Ｒ８、ハロ、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−７アルキル
もしくはＳＯｍＲ９の１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−７アル
キル； Ｒ６は、 （ａ） Ｃ１−７アルキル、 （ｂ） ＮＲ７Ｒ８、 （ｃ） アリール、または （ｄ） ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合し； Ｒ７およびＲ８は、独立して、 （ａ） Ｈ、 （ｂ） アリール、 （ｃ） 部分的に不飽和であってよく、所望により、ＮＲ１０Ｒ１ ０ 、Ｒ１１、ＳＯｍＲ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１０もしくはハロから選択される１以
上の置換基により置換されているＣ１−７アルキルであるか、または （ｄ） Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する窒素と一緒になって
、ｈｅｔを形成し； Ｒ９は、 （ａ） アリール、 （ｂ） ｈｅｔ、 （ｃ） Ｃ３−８シクロアルキル、 （ｄ） メチル、または （ｅ） 部分的に不飽和であってよく、所望により、ＮＲ１０Ｒ１ ０ 、Ｒ１１、ＳＨ、ＣＯＮＲ１０Ｒ１０もしくはハロから選択される１以上の置
換基により置換されているＣ２−７アルキル； Ｒ１０は、 （ａ） Ｈ、 （ｂ） メチル、または （ｂ） 所望により、ＯＨにより置換されているＣ２−７アルキル
； Ｒ１１は、 （ａ） ＯＲ１０、 （ｂ） Ｏｈｅｔ、 （ｃ） Ｏアリール、 （ｄ） ＣＯ２Ｒ１０、 （ｅ） ｈｅｔ、 （ｆ） アリール、または （ｇ） ＣＮ； Ｒ１２は、 （ａ） Ｈ、 （ｂ） ｈｅｔ、 （ｃ） アリール、 （ｄ） Ｃ３−８シクロアルキル、 （ｅ） メチル、または （ｆ） 所望により、ＮＲ７Ｒ８もしくはＲ１１により置換されて
いるＣ２−７アルキル； Ｒ１３は、 （ａ） （Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ１４）２、 （ｂ） ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｎＳＯ３ − Ｍ＋、 （ｃ） アミノ酸、 （ｄ） Ｃ（＝Ｏ）アリール、または （ｅ） 所望により、ＮＲ７Ｒ８、アリール、ｈｅｔ、ＣＯ２Ｈも
しくはＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１４により置換されているＣ（＝Ｏ）Ｃ１−７ア
ルキル； Ｒ１４は、 （ａ） Ｈ、または （ｂ） Ｃ１−７アルキル； 各ｎは独立して１、２、３、４または５； 各ｍは独立して０、１または２； Ｍはナトリウム、カリウムまたはリチウム； アリールはフェニル基、または少なくとも１つの環が芳香性であるオル
ト縮合二環式炭素環基； ここに、いずれのアリールも、所望により、ハロ、ＯＨ、シアノ、ＣＯ ２ Ｒ１４、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、および１ないし３個のＳＲ１４、ＮＲ １４ Ｒ１４、ＯＲ１４またはＣＯ２Ｒ１４基によりさらに置換されていてもよい
Ｃ１−６アルキルよりなる群から選択される１以上の置換基で置換され； ｈｅｔは、酸素、硫黄および窒素よりなる群から選択される１、２また
は３個のヘテロ原子を有する四（４）−、五（５）−、六（６）−または七（７
）−員の飽和または不飽和複素環であり、所望により、ベンゼン環またはいずれ
かの二環式複素環基と縮合し； ここに、いずれのｈｅｔも、所望により、ハロ、ＯＨ、シアノ、フェニ
ル、ＣＯ２Ｒ１４、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、オキシム、および１
ないし３個のＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１４、ＯＲ１４またはＣＯ２Ｒ１４基により
さらに置換されていてもよいＣ１−６アルキルよりなる群から選択される１以上
の置換基で置換されている］ で表される化合物またはその医薬上許容される塩である。 特に好ましい具体例において、Ｒ３は、ＣＨ２−モルホリン、ＣＨ２−（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）、アルキニル−ＣＨ２ＯＨまたは（ＣＨ２ ）３ＯＨのいずれかである。
【０００８】 本発明のもう一つの具体例は、前記に規定された式（ＩＶ）で表される化合物
またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物
を提供する。好ましい具体例において、該組成物は、好ましくは、治療上有効量
の該化合物または塩を含む。
【０００９】 本発明のなおもう一つの具体例は、ウイルス感染、特に、ヘルペスウイルス感
染によって引き起こされた哺乳動物における疾患または状態を治療する方法を提
供し、それは該哺乳動物に治療上有効量の式（ＩＶ）で表される化合物またはそ
の医薬上許容される塩を投与することを特徴とする。
【００１０】 本発明のさらなる具体例は、ウイルス感染および、特にヘルペスウイルス感染
によって引き起こされた疾患または障害の治療または予防用の医薬を調製するた
めの式（ＩＶ）で表される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を含む。
【００１１】 本発明の最後の具体例は、ウイルスＤＮＡポリメラーゼを阻害する方法を含み
、（ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏにて）該ポリメラーゼを有効阻害量の
式（ＩＶ）で表される化合物またはその医薬上許容される塩と接触させることを
特徴とする。
【００１２】 本発明の目的は、生物学的活性を有する新規化合物を提供することにある。 本発明のさらなる目的は、新規な医薬組成物を提供することにある。 本発明のなおもう一つの目的は、ウイルス感染、特にヘルペスウイルス感染に
よって引き起こされた哺乳動物における疾患または状態を治療または予防する方
法を提供することにある。
【００１３】 本発明のもう一つの目的は、ウイルスＤＮＡポリメラーゼを阻害する方法を提
供することにある。 これらのおよび他の目的は、好ましい具体例の詳細な記載を参照して、当業者
に容易に明らかとなるであろう。
【００１４】 好ましい具体例の詳細な記載 好ましい具体例を記載することにおいて、明確化のためある種の専門用語を用
いる。かかる専門用語は、列挙された具体例ならびに同様の結果を達成するとい
う同様な目的のため同様なやり方で行われる技術的同等物を包含することを意図
する。
【００１５】 １．専門用語の定義 特記しない限り、次の定義を用いる：ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたは
ヨードである。アルキルは直鎖状および分枝鎖状基の両方を意味するが；「プロ
ピル」のごとき個別の基への言及は直鎖状基のみを包含し、「イソプロピル」の
ごとき分枝鎖状異性体は特別に言及する。アルキルが部分的に不飽和であり得る
場合、該アルキル鎖は１以上（例えば、１、２、３または４）個の二重または三
重結合を該鎖中に含むことができる。
【００１６】 アリールは、フェニル基、または少なくとも１つの環が芳香性であるオルト縮
合二環式炭素環基を意味する。Ｈｅｔは、非過酸化物酸素、硫黄および窒素より
なる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する四（４）−、五（
５）−、六（６）−または七（７）−員の飽和または不飽和の環であり、所望に
より、ベンゼン環またはいずれかの二環式複素環基と縮合する。Ｈｅｔは、「ヘ
テロアリール」を含み、それは、炭素と、非過酸化物酸素、硫黄、およびＮ（Ｘ
）よりなる群から各々選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなり
、ここに、Ｘは存在しないか、またはＨ、Ｏ、Ｃ１−４アルキル、フェニルもし
くはベンジルである５または６個の環原子を含有する単環式芳香族環の環炭素を
介して結合する基を包含する。
【００１７】 不斉中心を有する本発明の化合物は光学活性形態およびラセミ体形態で存在す
るか、または単離することができることは当業者に理解されるであろう。いくつ
かの化合物は多型性を示すであろう。本発明は、本明細書に記載した有用な特性
を有する本発明の化合物のいずれのラセミ体、光学活性、多型性、互変異性、ま
たは立体異性の形態、またはそれらの混合物を含み、いかにして光学活性形態を
(例えば、再結晶技術によるラセミ体形態の分割によって、光学活性出発物質か
らの合成によって、不斉合成によって、または不斉固定相を用いるクロマトグラ
フィー分離によって）調製するか、およびいかにして本明細書に記載した標準試
験を用いるか、または当業者によく知られている他の同様な試験を用いて抗ウイ
ルス活性を決定するかは当該技術分野でよく知られていることが理解されるべき
である。 いずれの医薬上活性な化合物が開示されるか特許請求される限度において、ｉ
ｎ ｖｉｖｏにて生成されるすべての活性代謝物を含むことが明確に意図される
。
【００１８】 種々の炭化水素含有部分の炭素原子含有量は、該部分中の上限および下限の炭
素原子数を意味する接頭詞により表示される。すなわち、接頭詞Ｃｉ−ｊは包括
的に整数「ｉ」ないし「ｊ」個の炭素原子の部分を示す。かくして、例えば、Ｃ １−７ アルキルは包括的に１ないし７個の炭素原子のアルキルを意味する。 本発明の化合物は、一般的に、ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名法に準じて命名さ
れる。当業者によく知られた略称を用いることができる（例えば、フェニルに対
して「Ｐｈ」、メチルに対して「Ｍｅ」、エチルに対して「Ｅｔ」、時間に対し
て「ｈ」および室温に対して「ｒｔ」）。
【００１９】 基、置換基および範囲に対する以下に列記する特定のおよび好ましい値は単に
例示であり；それらは、他に規定された値または該基および置換基に対して規定
された範囲内の他の値を排除するものではない。本発明の化合物は、本明細書に
記載された値、特定の値、より特定な値、および好ましい値のいずれの組合せも
有する式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物を含む。
【００２０】 ２．本発明 本発明は、式（ＩＶ）：
【００２１】
【化４】
【００２２】 ［式中、Ｒ１は、 （ａ） Ｃｌ、 （ｂ） Ｂｒ、 （ｃ） ＣＮ、 （ｄ） ＮＯ２、または （ｅ） Ｆ； Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、 （ａ） Ｈ、 （ｂ） ハロ、 （ｃ） アリール、 （ｄ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、 （ｅ） （Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、 （ｆ） （Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、 （ｇ） シアノ、 （ｈ） ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合し、 （ｉ） ＯＲ１０、 （ｊ） Ｏｈｅｔ、 （ｋ） ＮＲ７Ｒ８、 （ｌ） ＳＲ１０、 （ｍ） Ｓｈｅｔ、 （ｎ） ＮＨＣＯＲ１２、 （ｏ） ＮＨＳＯ２Ｒ１２、または （ｐ） 部分的に不飽和であってよく、所望により、群Ｒ１１、Ｏ
Ｒ１３、ＳＲ１０、ＳＲ１３、ＮＲ７Ｒ８、ハロ、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−７アルキル
もしくはＳＯｍＲ９の１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−７アル
キル； Ｒ６は、 （ａ） Ｃ１−７アルキル、 （ｂ） ＮＲ７Ｒ８、 （ｃ） アリール、または （ｄ） ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合し； Ｒ７およびＲ８は、独立して、 （ａ） Ｈ、 （ｂ） アリール、 （ｃ） 部分的に不飽和であってよく、所望により、ＮＲ１０Ｒ１ ０ 、Ｒ１１、ＳＯｍＲ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１０もしくはハロから選択される１以
上の置換基により置換されているＣ１−７アルキルであるか、または （ｄ） Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する窒素と一緒になって
、ｈｅｔを形成し； Ｒ９は、 （ａ） アリール、 （ｂ） ｈｅｔ、 （ｃ） Ｃ３−８シクロアルキル、 （ｄ） メチル、または （ｅ） 部分的に不飽和であってよく、所望により、ＮＲ１０Ｒ１ ０ 、Ｒ１１、ＳＨ、ＣＯＮＲ１０Ｒ１０もしくはハロから選択される１以上の置
換基により置換されているＣ２−７アルキル； Ｒ１０は、 （ａ） Ｈ、 （ｂ） メチル、または （ｂ） 所望により、ＯＨにより置換されているＣ２−７アルキル
； Ｒ１１は、 （ａ） ＯＲ１０、 （ｂ） Ｏｈｅｔ、 （ｃ） Ｏアリール、 （ｄ） ＣＯ２Ｒ１０、 （ｅ） ｈｅｔ、 （ｆ） アリール、または （ｇ） ＣＮ； Ｒ１２は、 （ａ） Ｈ、 （ｂ） ｈｅｔ、 （ｃ） アリール、 （ｄ） Ｃ３−８シクロアルキル、 （ｅ） メチル、または （ｆ） 所望により、ＮＲ７Ｒ８もしくはＲ１１により置換されて
いるＣ２−７アルキル； Ｒ１３は、 （ａ） （Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ１４）２、 （ｂ） ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｎＳＯ３ − Ｍ＋、 （ｃ） アミノ酸、 （ｄ） Ｃ（＝Ｏ）アリール、または （ｅ） 所望により、ＮＲ７Ｒ８、アリール、ｈｅｔ、ＣＯ２Ｈも
しくはＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１４により置換されているＣ（＝Ｏ）Ｃ１−７ア
ルキル； Ｒ１４は、 （ａ） Ｈ、または （ｂ） Ｃ１−７アルキル； 各ｎは独立して１、２、３、４または５； 各ｍは独立して０、１または２； Ｍはナトリウム、カリウムまたはリチウム； アリールはフェニル基、または少なくとも１つの環が芳香性であるオル
ト縮合二環式炭素環基； ここに、いずれのアリールも、所望により、ハロ、ＯＨ、シアノ、ＣＯ ２ Ｒ１４、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、および１ないし３個のＳＲ１４、ＮＲ １４ Ｒ１４、ＯＲ１４またはＣＯ２Ｒ１４基によりさらに置換されていてもよい
Ｃ１−６アルキルよりなる群から選択される１以上の置換基で置換され； ｈｅｔは、酸素、硫黄および窒素よりなる群から選択される１、２また
は３個のヘテロ原子を有する四（４）−、五（５）−、六（６）−または七（７
）−員の飽和または不飽和複素環であり、所望により、ベンゼン環またはいずれ
かの二環式複素環基と縮合し； ここに、いずれのｈｅｔも、所望により、ハロ、ＯＨ、シアノ、フェニ
ル、ＣＯ２Ｒ１４、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、オキシム、および１
ないし３個のＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１４、ＯＲ１４またはＣＯ２Ｒ１４基により
さらに置換されていてもよいＣ１−６アルキルよりなる群から選択される１以上
の置換基で置換されている］ で表される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００２３】 特に、Ｃ１−７アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシルまたはヘ
プチルであり得；Ｃ３−７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロへプチルであり得る。
【００２４】 Ｃ１−７アルキルが部分的に不飽和である場合、特に、それはビニル、アリル
、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニ
ル、１,３−ブタジエニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル
、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘ
キセニル、５−ヘキセニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−
ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３
−ペンチニル、４−ペンチニル、５−ヘキセン−１−イニル、２−ヘキシニル、
３−ヘキシニル、４−ヘキシニルまたは５−ヘキシニルであり得る。
【００２５】 特に好ましい化合物は、Ｒ１がＣｌであって、Ｒ３が、ＣＨ２−モルホリン、
ＣＨ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）、アルキニル−ＣＨ２ＯＨ
または（ＣＨ２）３ＯＨであるものである。
【００２６】 特に好ましい化合物には、限定されるものではないが、以下のものが含まれる
： Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−７−メチル［１,８］ナフチリ
ジン−３−カルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−６−（テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）［１,８］ナフチリジン−３−カルボキサ
ミド； ６−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−７−メチル［１,
８］ナフチリジン−３−カルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−１−プ
ロピニル）−７−メチル［１,８］ナフチリジン−３−カルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−ヨード−７−メチル［１,
８］ナフチリジン−３−カルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−６−（４−モルホ
リニルメチル）［１,８］ナフチリジン−３−カルボキサミド；および ６−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−２−
メチル［１,８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチル。
【００２７】 以下のチャート１〜３は、本発明の化合物の調製を記載する。全ての出発物質
および最終化合物はこれらのチャートに記載された手順によって、または有機化
学の当業者によく知られているであろうそれらに類似する手順によって調製する
。該チャートにおいて用いられる全ての変数は、後記の定義に同じかまたは特許
請求の範囲にあるものである。
【００２８】 基本環系は、チャート１により調製できる。置換２−アミノピリジンをジエチ
ルエトキシメチレンマロネートと縮合させ、引き続いて環化は、１,８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エステルを供する。この化合物の４−クロロベンジルア
ミンでの処理は、１,８−ナフチリジン−３−カルボキサミドを供する。
【００２９】
【化５】
【００３０】 これらの環系はさらに合成に付し得る。かかる合成の一例をチャート２に示す
。当該ヨウ化アリールをプロパルギルアルコールのごときアセチレンとパラジウ
ム触媒カップリングし、引き続き該アルキンを接触還元して６−（３−ヒドロキ
シプロピル）−１,８−ナフチリジン−３−カルボキサミドを供する。
【００３１】
【化６】
【００３２】 合成の第２の例をチャート３に図示する。該ヨウ化アリールをパラジウム触媒
カルボメチル化して７−メチルエステルを供する。
【００３３】
【化７】
【００３４】 本発明の化合物は、それらの元来の形態でまたは塩として用いることができる
。化合物が安定な非毒性酸性塩または塩基性塩を形成するのに十分に塩基性また
は酸性である場合、塩として該化合物を投与するのが適当であろう。医薬上許容
される塩の例は、生理学上許容されるアニオンを形成する酸で形成された有機酸
付加塩であり、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩
、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケ
トグルタル酸塩およびα−グリセロリン酸塩である。適当な無機酸塩を形成する
こともでき、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩を含む。
【００３５】 医薬上許容される塩は、当該技術分野でよく知られている標準的手順を用いて
、例えば、アミンのごとき十分に塩基性の化合物を生理学上許容されるアニオン
を生じる適当な酸と反応させることによって得ることができる。また、アルカリ
金属(例えば、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）またはアルカリ土類金
属（例えば、カルシウム）のカルボン酸塩を生成できる。
【００３６】 本発明の化合物は、適当な賦形剤と組み合せて該化合物を含有する医薬組成物
中で好都合に投与でき、該組成物はウイルス感染と戦うのに有用である。抗ウイ
ルス使用に適当な化合物を含有する医薬組成物は、当該技術分野でよく知られた
方法によって調製され、当該技術分野でよく知られた賦形剤を含有する。かかる
方法および成分の一般的に認識された大要は、E.W. Martinによる（Remington's
Pharmaceutical Sciences (Mark Publ. Co., 15th Ed., 1975)）である。完成
に必要な限度まで、この刊行物は、出典明示して明らかに本明細書の一部とみな
す。本発明の化合物および組成物は、該調製物を内部または外部ウイルス感染の
治療のいずれに用いるかに依存して、（例えば、静脈内、腹腔内または筋肉内注
射によって）非経口、局所、鼻腔内、経口、膣内または直腸内投与できる。
【００３７】 経口治療投与に関して、該活性化合物を１以上の賦形剤と組み合せ、摂取可能
な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロッ
プ剤、ウエハース等の形態で用いることができる。かかる組成物および調製物は
、少なくとも０.１％の活性化合物を含有すべきである。該組成物および調製物
のパーセンテージは、もちろん、変更でき、好都合には、所定の単位投与形態の
重量の約２ないし約６０％の間であろう。かかる治療上有用な組成物中の活性化
合物の量は、有効用量レベルが得られるようなものである。
【００３８】 また、錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤等は以下を含有する：トラガカン
トガム、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンのごとき結合剤；リン
酸二カルシウムのごとき賦形剤；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、アル
ギン酸等のごとき崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのごとき滑沢剤；およびス
クロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルタームのごとき甘味剤、
またはペパーミント、冬緑油もしくはチェリーフレーバのごとき矯味剤を添加で
きる。該単位投与形態がカプセル剤である場合、それは、前記タイプの物質に加
えて、植物油またはプロピレングリコールのごとき液体担体を含有できる。コー
ティング剤として、さもなければ、当該固体単位投与形態の物理的形態を修正す
るために、種々の他の物質を存在させることができる。例えば、錠剤、丸剤、ま
たはカプセル剤をゼラチン、ワックス、セラックまたは糖類等でコーティングす
ることができる。シロップ剤またはエリキシル剤は該活性化合物、甘味剤として
スクロースまたはフルクトース、保存剤としてメチルパラベンおよびプロピルパ
ラベン、色素、およびチェリーまたはオレンジフレーバのごとき矯味剤を含有で
きる。もちろん、いずれの単位投与形態を調製するのに用いるいずれの物質も用
いる量において医薬上許容され実質的に非毒性であるべきである。さらに、該活
性化合物はALZA Corp.により開発されたＯＲＯＳ型デバイスのごとき浸透圧輸送
に依拠するものを含めた徐放性の製剤およびデバイスに配合できる。
【００３９】 また、該化合物または組成物は、点滴または注射によって静脈内または腹腔内
投与もし得る。該活性化合物またはその塩の溶液は、所望により非毒性表面活性
剤と混合された水中で調製できる。また、分散剤は、グリセロール、液体ポリエ
チレングリコール、トリアセチン、シクロデキストリンおよびそれらの混合物中
および油中で、調製できる。貯蔵および使用の通常の条件下、これらの調製物は
微生物の増殖を防止するための保存剤を含有する。
【００４０】 注射または点滴に適した医薬投与形態は、滅菌注射可能または点滴可能液剤ま
たは分散剤の即席調製用に適合され、所望によりリポソーム中にカプセル化され
た有効成分を含む滅菌した水性液剤もしくは懸濁剤、または滅菌した散剤を含み
得る。全ての場合、最終投与形態は、製造および貯蔵条件下で滅菌、流体および
安定であるべきである。該液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール
、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレ
ングリコール等）、植物油、非毒性グリセリルエステル、およびそれらの適当な
混合物を含む溶媒または液体分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、リポ
ソームの形成によって、分散剤の場合には、必要な粒径の維持によって、または
表面活性剤の使用によって維持できる。微生物の活動の防止は、種々の抗菌剤お
よび抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸
、チメロサール等によって達成できる。多くの場合、等張剤、例えば、糖類、緩
衝剤または塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。該注射可能組成物の
持続的な吸収は、吸収を遅延させる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム
およびゼラチンの組成物における使用によって達成できる。
【００４１】 滅菌注射可能液剤は、必要であれば、上で列挙された種々の他の成分が入った
適当な溶媒に必要量の該活性化合物を配合し、その後、濾過滅菌することによっ
て調製できる。滅菌注射可能液剤の調製物用の滅菌散剤の場合、調製の好ましい
方法は真空乾燥および凍結乾燥技術であり、それらは、該有効成分に加え予め濾
過滅菌された溶液中に存在するいずれのさらなる所望の成分の粉末を与える。
【００４２】 局所投与に関して、本発明の化合物は純粋な形態で、すなわち、それらが液体
の場合、適用することができる。しかしながら、一般的に、それらは、固体また
は液体であってよい皮膚科学上許容される担体と組み合せて組成物または製剤と
して皮膚に投与することが望ましい。
【００４３】 有用な固体担体は、タルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナ等の
ごとき微細に分割された固体を含む。有用な液体担体は、水、アルコールまたは
グリコール、または水−アルコール／グリコールブレンドであって、そこに、本
発明の化合物は、所望により非毒性表面活性剤の助けにより、有効レベルにて溶
解または懸濁できる。芳香剤およびさらなる抗菌剤のごとき補助剤を添加して、
所与の使用のための特性を最適化できる。得られた液体組成物は吸収パッドから
適用するか、包帯および他の手当て用品に染み込ませるために用いるか、または
ポンプタイプもしくはエアロゾル噴霧器を用いて冒された領域に噴霧できる。合
成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸の塩およびエステル、脂肪アルコール、変性セルロ
ースまたは変性ミネラル物質のごとき増粘剤を液体担体と一緒に用いて、使用者
の皮膚に直接適用するための塗布可能パスタ剤、ジェル、軟膏、せっけん等を形
成できる。
【００４４】 式ＩＶで表される化合物を皮膚に送達するのに用い得る有用な皮膚科学的組成
物の例は、当該技術分野で知られている；例えば、Jacquetら（米国特許第４,６
０８,３９２号）、Geria（米国特許第４,９９２,４７８号）、Smithら（米国特
許第４,５５９,１５７号）およびWortzman（米国特許第４,８２０,５０８号）を
参照されたし。
【００４５】 式ＩＶで表される化合物の有用な用量は、それらのｉｎ ｖｉｔｒｏ活性と動
物モデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏ活性とを比較することによって決定できる。マ
ウスおよび他の動物における有効用量のヒトへの外挿は当該技術分野で知られて
いる；例えば、米国特許第４,９３８,９４９号を参照されたし。
【００４６】 該化合物は、好都合には、例えば、単位投与形態あたり５ないし１０００ｍｇ
、好都合には１０ないし７５０ｍｇ、最も好都合には５０ないし５００ｍｇの有
効成分を含有する単位投与形態で投与される。所望の用量は、好都合には、単一
用量中に、または例えば、１日あたり２、３、４またはそれを超えるサブ用量と
して、適当な間隔で投与される分割用量として存在できる。該サブ用量自体は、
例えば、吸入器からの複数吸入、または複数点眼の適用によるごとき多数の別個
の漠然と間隔を開けた投与にさらに分割することができる。
【００４７】 内部感染に関して、該組成物は、遊離塩基換算で、約０.１ないし３００ｍｇ
／ｋｇ体重（哺乳動物）、好ましくは約１.０ないし３０ｍｇ／ｋｇ体重（哺乳
動物）の用量レベルにて、経口または非経口投与でき、単位用量あたり１ないし
１０００ｍｇの量で１日１ないし４回投与される単位投与形態でヒトに用い得る
。
【００４８】 非経口投与または眼感染用の点眼としての投与に関して、該化合物は約０.１
ないし約１０％、より好ましくは約０.１ないし約７％の濃度で水性液剤中に存
在する。該液剤は、乳化剤、抗酸化剤または緩衝剤のごとき他の成分を含有でき
る。
【００４９】 一般的に、ローション剤のごとき液体組成物中の式（Ｉ）で表される（複数の
）化合物の濃度は、約０.１〜２５重量％、好ましくは約０.５〜１０重量％であ
ろう。ジェルまたは散剤のごとき半固体または固体組成物中の濃度は、約０.１
〜５重量％、好ましくは約０.５〜２.５重量％であろう。
【００５０】 本明細書に開示される化合物および組成物の正確な投与法は、治療されるべき
個々の対象の必要性、治療のタイプ、および、もちろん、担当医の判断に必ず依
存する。本発明の化合物は、治療を必要とする動物に投与できる。ほとんどの場
合、これはヒトであるが、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、シカ等の
食糧動物）および伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ、魚、ウマおよびトリ）の治療
も、本発明の範囲内にあると考えられる。 本発明を以下の非限定的実施例によってさらに説明する。
【００５１】 実施例１ Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−７−メチル［１,８］ナフチ
リジン−３−カルボキサミド
【００５２】
【化８】
【００５３】 ４−ヒドロキシ−７−メチル［１,８］ナフチリジン−３−カルボン酸（０.２
０４ｇ）および４−クロロベンジルアミン（０.１２ｍＬ）の溶液を加熱還流す
る。これに三塩化リン（０.０４ｍＬ）を滴下する。還流を３時間続ける。混合
物を冷却し、水を添加して、過剰なＰＣｌ３を砕く。溶媒を除去する。残渣をＥ
ｔＯＡｃと水との間に分配させる。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。合わ
せた有機層をブライン（１×）で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカで
吸着させ、クロマトグラフィー（溶出剤 ５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付す
。ＴＬＣによる均質な画分を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンでトリチュレートして
、黄色固体として０.０１７ｇ（５％）の所望の生成物を得る。物理的特性は以
下の通り：ｍ.ｐ. ２８０−２８５℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ
ＭＳＯ）δ １３.０、１０.２０、８.６３、８.４７、７.３８、４.５２、２.６
１；ＩＲ（マル）３１８６、３１４８、３０５５、３０３４、１６５５、１６０
５、１５７０、１５４６、１４９４、１３３３、１２４３、１０９７、８１４、
７９９、６２３ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３２７（Ｍ＋）、１８８、１８
７、１６１、１６０、１４２、１４０、１３２、１３１、１０４；ＨＲＭＳ（Ｅ
Ｉ）Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２として 計算値 ３２７.０７７５、実測値 ３２
７.０７８３.
【００５４】 調製例１ ６−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−メチル［１,８］ナフチリジン−３−カル
ボン酸エチル
【００５５】
【化９】
【００５６】 ６−アミノ−３−ブロモ−２−メチルピリジン（１.８９ｇ）およびジエトキ
シメチレンマロネート（２.１６ｇ）の溶液を１１０℃にて３０分間加熱する。
反応物を冷却し、残渣をＥｔＯＨで再結晶する。得られた固体を４５ｍＬのＰｈ ２ Ｏに溶解させる。混合物を２５０℃まで３時間加熱する。次いで、その溶液を
室温まで冷却し、得られた沈殿を集め、乾燥させる。粗生成物をシリカのクロマ
トグラフィー（Biotage flash ４０Ｍ、２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ 溶出剤）
に付す。ＴＬＣによる均質な画分を集め、濃縮して、黄色固体として１.０７５
ｇ（３５％）の所望の生成物を得る。物理的特性は以下の通り：ｍ.ｐ. ２７０
℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２.７３、８.４９、８.４７
、４.２１、２.６７、１.２７.
【００５７】 実施例２ ６−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−７−メチル［１
,８］ナフチリジン−３−カルボキサミド
【００５８】
【化１０】
【００５９】 ６−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−メチル［１,８］ナフチリジン−３−カル
ボン酸エチル（調製例１ ０.５７ｇ）および４−クロロベンジルアミン（２.５
９ｇ）の溶液を１８０℃まで１時間加熱する。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希
釈する。得られた沈殿を集め、乾燥させる。物理的特性は以下の通り：ｍ.ｐ.
２６９−２７０℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３.２１、１０.０９、
８.６７、８.６２、７.３８、４.５４、２.７１；ＩＲ（ドリフト）３０２８、
２９７４、２９０７、１６５３、１５９８、１５５５、１５２６、１４９３、１
４１０、１３５４、１３２６、１２４２、１０９６、８０６、６３９ｃｍ−１；
元素分析 Ｃ１７Ｈ１３ＢｒＣｌＮ３Ｏ２として 計算値：Ｃ、５０.２１；Ｈ
、３.２２；Ｎ、１０.３３；実測値：Ｃ、５０.３１；Ｈ、３.２３；Ｎ、１０.
１７.
【００６０】 実施例３ Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−１−
プロピニル）−７−メチル［１,８］ナフチリジン−３−カルボキサミド
【００６１】
【化１１】
【００６２】 ３ｍＬのＤＭＦ中の６−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキ
シ−７−メチル［１,８］ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例２. ０.
２４４ｇ）、プロパルギルアルコール（０.０４７ｇ）、トリエチルアミン（０.
３８ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０.０２３ｇ）の溶液を９０℃ま
で２.５時間加熱する。得られた溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間に分配さ
せる。形成した固体を濾過し、廃棄する。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する
。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮する。粗生成物をシリカ
のクロマトグラフィー（Biotage flash ４０S、溶出剤 ２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２
Ｃｌ２、次いで、３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に付す。ＴＬＣによる均質な画
分を合わせ、濃縮して、黄色固体として、０.０８１ｇ（３５％）の所望の生成
物を得る。物理的特性は以下の通り：ｍ.ｐ. ２７９−２８１℃（分解）；１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３.１９、１０.１２、８.６４、８.４３、７.３
８、５.４６、４.５４、４.４０、２.７１；ＩＲ（ドリフト）３１９４、３０６
５、２９４４、１６４５、１５９７、１５６６、１５２２、１４８８、１４１８
、１３５７、１２５７、１２０８、１０１５、８５１、８０９ｃｍ−１；ＯＡＭ
Ｓ支持イオン：ＥＳＩ＋ ３８１.９ ＥＳＩ− ３７９.９；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）
Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３＋Ｈ１として 計算値 ３８２.０９５８、実測値 ３
８２.０９６０.
【００６３】 調製例２ ２−アミノ−５−ヨード−６−ピコリン
【００６４】
【化１２】
【００６５】 ２−アミノ−６−ピコリン（５.４０ｇ）、過ヨウ素酸（２.２８ｇ）およびヨ
ウ素（５.００ｇ）の混合物を、酢酸（３０ｍＬ）、水（６ｍＬ）および硫酸（
０.９ｍＬ）の溶液中で８０℃にて３時間加熱する。反応物を室温まで冷却し、
１００ｍＬの１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液に注ぐ。この水溶液をジエチル
エーテル（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機物を１０％ ＮａＯＨで
洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。クロマトグラフ
ィーによる精製（溶出剤 ＥｔＯＡｃ）は、黄色液体を与える。この液体を真空
ポンプで乾燥させ、それを結晶化して、２−アミノ−５−ヨード−６−ピコリン
（４.４８ｇ、３８％）を得る。物理的特性は以下の通り：１Ｈ ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７.６０、６.０９、６.０５、２.３８.
【００６６】 調製例３ ２−｛［（５−ヨード−６−メチル−２−ピリジニル）アミノ］メチレン）マ
ロン酸ジエチル
【００６７】
【化１３】
【００６８】 ２−アミノ−５−ヨード−６−ピコリン（調製例２ ４.４８ｇ）およびジエチ
ルエトキシメチレンマロネート（４.２５ｍＬ）の溶液を９５℃にて１.５時間加
熱する。反応物を室温まで冷却する。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、得られた
固体を濾過し、最小量のヘキサンで洗浄し、乾燥させて、所望のエナミン（６.
４５ｇ、８３％）を得る。 物理的特性は以下の通り：ｍ.ｐ. １３８−１３９℃
；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０.７０、８.９６、８.
１１、７.０３、４.２１、４.１４、１.２６、１.２４；ＩＲ（ドリフト）２９
８９、１６８６、１６４１、１６０３、１５６８、１５４８、１４２１、１３７
３、１３６３、１３３３、１２７２、１２５１、１２３２、１２１１、８００ｃ
ｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０４.９（Ｍ＋Ｈ）＋、４０２.９（Ｍ−Ｈ）
−；元素分析 Ｃ１４Ｈ１７ＩＮ２Ｏ４として 計算値：Ｃ、４１.６０；Ｈ、
４.２４；Ｎ、６.９３；実測値：Ｃ、４１.６８；Ｈ、４.３５；Ｎ、６.８３.
【００６９】 調製例４ ４−ヒドロキシ−６−ヨード−７−メチル［１,８］ナフチリジン−３−カル
ボン酸エチル
【００７０】
【化１４】
【００７１】 ２０ｍＬのジフェニルエーテル中の２−｛［（５−ヨード−６−メチル−２−
ピリジニル）アミノ］メチレン｝マロン酸ジエチル 調製例３（１.０９ｇ）の溶
液を２５０℃にて２時間加熱し、Dean−Starkトラップを介してエタノールを除
去する。反応物を室温まで冷却する。ヘキサン（１５ｍＬ）を添加し、固体を濾
過し、ヘキサンで十分洗浄し、乾燥させる。粗製の固体をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯ
Ｈに溶解させ、シリカで吸着させる。クロマトグラフィーによる精製（溶出剤
ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）、１％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）、２％ ＭｅＯＨ
／ＣＨ２Ｃｌ２（２Ｌ））は、黄緑色固体として生成物（０.５０ｇ、５２％）
を与える。物理的特性は以下の通り：ｍ.ｐ. ２７５−２７７℃（分解）；１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２.８０、８.７２、８.４７、４
.２１、２.７４、１.２７；ＩＲ（ドリフト）２９８１、１７１８、１６０６、
１５２４、１４０７、１３７６、１３５６、１３１９、１２９１、１２４４、１
１９２、１１８５、１１０９、８０９、６２３ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ
３５８.９（Ｍ＋Ｈ）＋、３５６.９（Ｍ−Ｈ）−；元素分析 Ｃ１２Ｈ１１Ｉ
Ｎ２Ｏ３として 計算値：Ｃ、４０.２４；Ｈ、３.１０；Ｎ、７.８２；実測値
：Ｃ、４０.１５；Ｈ、３.０５；Ｎ、７.８１.
【００７２】 実施例４ Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−ヨード−７−メチル［１
,８］ナフチリジン−３−カルボキサミド
【００７３】
【化１５】
【００７４】 ４−ヒドロキシ−６−ヨード−７−メチル［１,８］ナフチリジン−３−カル
ボン酸エチル 調製例４（０.４１ｇ）および４−クロロベンジルアミン（２.５
０ｍＬ）の溶液を１８０℃にて１時間加熱する。反応物を室温まで冷却する。酢
酸エチル（１０ｍＬ）、次いで、ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、固体を濾過し
、ヘキサンで十分洗浄し、乾燥させる。粗製の固体をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに
溶解させ、シリカで吸着させる。クロマトグラフィーによる精製（溶出剤 ＣＨ
２Ｃｌ２（１Ｌ）、１％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３Ｌ）、１.５％ ＭｅＯＨ
／ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）、２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２Ｌ））は、白色固
体として所望の生成物（０.３０ｇ、０.６６ミリモル、５８％）を与える。物理
的特性は以下の通り：ｍ.ｐ. ２７６−２７７℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、
ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３.１７、１０.１０、８.８３、８.６６、７.４０、７.
３５、４.５４、２.７７；ＩＲ（ドリフト）３０６３、３０２２、２９５７、２
８９５、１６５０、１５９６、１５５２、１５２１、１４９３、１４０５、１３
５２、１３２３、１２４１、１０９５、８０７ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ
４５３.６（Ｍ＋Ｈ）＋、４５１.７（Ｍ−Ｈ）−；元素分析 Ｃ１７Ｈ１３Ｃ
ｌＩＮ３Ｏ２として 計算値：Ｃ、４５.０１；Ｈ、２.８９；Ｎ、９.２６；実
測値：Ｃ、４４.９２；Ｈ、２.７８；Ｎ、９.１７.
【００７５】 実施例５ ６−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−２
−メチル［１,８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチル
【００７６】
【化１６】
【００７７】 ５ｍＬの無水ＤＭＦを含む火炎乾燥したフラスコを窒素で１５分間気体を入れ
換える。これに、Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−ヨード−
７−メチル［１,８］ナフチリジン−３−カルボキサミド 実施例４（０.２６ｇ
）、ＮＥｔ３（０.１６ｍＬ）、メタノール（０.９２ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ ３ ）２Ｃｌ２（０.０４３ｇ、０.０６１ミリモル）を添加する。反応物をＣＯバ
ルーン雰囲気下に置き、７０℃にて２４時間加熱する。反応物を室温まで冷却し
、４０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌに注ぐ。得られた固体を濾過し、乾燥させ、次いで、
ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに溶解し、シリカで吸着する。クロマトグラフィーによ
る精製（溶出剤 ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）、１％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）
、１.５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）、２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（
１Ｌ）、２.５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ））は、ベージュ色の固体とし
て所望の生成物（０.１３ｇ、５９％）を与える。物理的特性は以下の通り：ｍ.
ｐ. ２６５−２６７℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３
.２８、１０.０６、８.９６、８.６９、７.４１、７.３６、４.５５、３.９１、
２.８５；ＩＲ（ドリフト）１７２９、１６５７、１６０２、１５５６、１５２
５、１４９４、１４３８、１４２１、１３５８、１２６７、１２３６、１１９５
、１１３４、８１０、７８４ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８６.０（Ｍ＋
Ｈ）＋、３８４.１（Ｍ−Ｈ）−；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＮ３
Ｏ４＋Ｎａとして 計算値 ４０８.０７２７、実測値 ４０８.０７１７.
【００７８】 本発明化合物の試験 本発明の化合物の抗ウイルス活性は、当該技術分野でよく知られている薬理学
的モデルを用いて、または後記の試験Ａを用いて決定できる。
【００７９】 式（ＩＶ）で表される化合物およびその医薬上許容される塩は、抗ウイルス剤
として有用である。かくして、それらは、ヒトを含む動物におけるウイルス感染
と戦うのに有用である。該化合物は一般的にヘルペスウイルスに対して活性であ
り、特に水痘帯状ウイルス（ＺＶＺ）、エプスタイン−バーウイルス、単純ヘル
ペスウイルス、ヒトヘルペスウイルス８型（ＨＨＶ−８）およびサイトメガロウ
イルス（ＣＭＶ）に対して有用である。
【００８０】 本発明の化合物の多くがＣＭＶポリメラーゼに対して活性を示したが、これら
の化合物は、このまたは他の作用メカニズムによってサイトメガロウイルスに対
して活性であろう。かくして、ＣＭＶポリメラーゼに対するこれらの化合物の活
性についての以下の記載は本発明を特定の作用メカニズムに限定することを意味
しない。
【００８１】 試験Ａ ＨＣＭＶポリメラーゼアッセイは、出典明示して本明細書の一部とみなされる
N.D. Cookら、Pharmaceutical Manufacturing International, pages 49-53 (19
92)； K. Takeuchi、Laboratory Practice, September issue (1992)；米国特許
第４,５６８,６４９号（１９８６）のごときいくつかの参考文献に記載されてい
るシンチレーション・プロキシミティー・アッセイ（scintillation proximity
assay; SPA）を用いて行う。反応は９６ウェルプレート中で行う。該アッセイは
、５.４ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.５）、１１.７ｍＭ ＫＣｌ、４.５ｍＭ Ｍｇ
Ｃｌ２、０.３６ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡおよび９０ｎＭ ３Ｈ−ｄＴＴＰ入りの１０
０μＬ体積中で実行した。アッセイは、２ｍＭの最終濃度のＣＨＡＰＳ（３−［
（３−コラミドプロピル）−ジメチルアンモニオ］−１−プロパン−スルホナー
ト）の有無で行う。ＨＣＭＶポリメラーゼは５０％グリセロール、２５０ｍＭ
ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.５）、１００μｇ／ｍＬ ＢＳＡおよ
び０.０１％アジ化ナトリウムを含有する酵素希釈バッファーで希釈する。該Ｈ
ＣＭＶポリメラーゼは、組換えバキュロウイルス感染ＳＦ−９細胞中で発現され
、文献手順によって精製されるが、それを最終反応体積、すなわち、１００μＬ
の１０％（すなわち、１０μＬ）で添加する。化合物は５０％ ＤＭＳＯで希釈
し、各ウェルに１０μＬを添加する。対照ウェルは、同等濃度のＤＭＳＯを含有
する。特記しない限り、反応は、当該酵素、基質および興味のある化合物を含有
する反応混合物に６ｎＭビオチン化ポリ（ｄＡ）−オリゴ（ｄＴ）テンプレート
／プライマーを添加することによって開始する。プレートは、２５℃または３７
℃ Ｈ２Ｏ浴中でインキュベートし、ウェルあたり４０μｌ／反応の０.５Ｍ Ｅ
ＤＴＡ（ｐＨ８）を添加することによって停止する。反応は、基質取込みが線形
であって、用いる酵素および条件に依存して変化する時間枠以内に停止する、す
なわち、ＨＣＭＶポリメラーゼに関しては３０分間である。１０μＬのストレプ
トアビジン−ＳＰＡビーズ（ＰＢＳ／１０％グリセロール中２０ｍｇ／ｍＬ）を
該反応停止後に添加する。プレートを３７℃にて１０分間インキュベートし、次
いで、室温に平衡化し、次いで、パッカードトップカウント(Packard Topcount)
で計数する。コンピュータソフトウェアを用いて、線形回帰を行い、ＩＣ５０を
計算する。
【００８２】 前記ＨＣＭＶポリメラーゼアッセイの修正バージョンを前記のごとく行うが、
以下の変更をする：アッセイバッファーへの最終希釈まで１００％ＤＭＳＯで化
合物を希釈する。先のアッセイにおいては、化合物は５０％ＤＭＳＯで希釈する
。４.５ｍＭジチオテロトール（ＤＴＴ）を該ポリメラーゼバッファーに添加す
る。また、異なるロットのＣＭＶポリメラーゼを用い、それはより活性のようで
あり、より急速なポリメラーゼ反応をもたらす。このアッセイにおける式（ＩＶ
）で表される代表的な化合物の試験結果を表１に示す。全結果をポリメラーゼＩ
Ｃ５０（μＭ）値で列記する。表１中、「ｎｄ」なる用語は決定されていない活
性データをいう。
【００８３】
【表１】
【００８４】 本発明を詳細におよびそれらの好ましい具体例を参照して説明したが、添付し
た特許請求の範囲から逸脱することなく修飾および変形が可能であることは明確
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 15/00 15/00 25/00 25/00 27/02 27/02 31/12 31/12 31/22 31/22 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C065 AA04 BB09 CC01 DD02 EE02 HH08 JJ05 KK02 KK04 KK06 KK08 LL02 PP03 PP07 PP16 4C086 AA01 AA02 AA03 CB09 MA02 MA05 MA52 MA56 MA59 MA60 NA14 ZA01 ZA33 ZA59 ZA66 ZA67 ZA81 ZB26 ZB33 ZC20

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式ＩＶ： 【化１】 ［式中、Ｒ１は、 （ａ） Ｃｌ、 （ｂ） Ｂｒ、 （ｃ） ＣＮ、 （ｄ） ＮＯ２、または （ｅ） Ｆ； Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、 （ａ） Ｈ、 （ｂ） ハロ、 （ｃ） アリール、 （ｄ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、 （ｅ） （Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、 （ｆ） （Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、 （ｇ） シアノ、 （ｈ） ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合し、 （ｉ） ＯＲ１０、 （ｊ） Ｏｈｅｔ、 （ｋ） ＮＲ７Ｒ８、 （ｌ） ＳＲ１０、 （ｍ） Ｓｈｅｔ、 （ｎ） ＮＨＣＯＲ１２、 （ｏ） ＮＨＳＯ２Ｒ１２、または （ｐ） 部分的に不飽和であってよく、所望により、群Ｒ１１、Ｏ
    Ｒ１３、ＳＲ１０、ＳＲ１３、ＮＲ７Ｒ８、ハロ、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−７アルキル
    もしくはＳＯｍＲ９の１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−７アル
    キル； Ｒ６は、 （ａ） Ｃ１−７アルキル、 （ｂ） ＮＲ７Ｒ８、 （ｃ） アリール、または （ｄ） ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合し； Ｒ７およびＲ８は、独立して、 （ａ） Ｈ、 （ｂ） アリール、 （ｃ） 部分的に不飽和であってよく、所望により、ＮＲ１０Ｒ１ ０ 、Ｒ１１、ＳＯｍＲ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１０もしくはハロから選択される１以
    上の置換基により置換されているＣ１−７アルキルであるか、または （ｄ） Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する窒素と一緒になって
    、ｈｅｔを形成し； Ｒ９は、 （ａ） アリール、 （ｂ） ｈｅｔ、 （ｃ） Ｃ３−８シクロアルキル、 （ｄ） メチル、または （ｅ） 部分的に不飽和であってよく、所望により、ＮＲ１０Ｒ１ ０ 、Ｒ１１、ＳＨ、ＣＯＮＲ１０Ｒ１０もしくはハロから選択される１以上の置
    換基により置換されているＣ２−７アルキル； Ｒ１０は、 （ａ） Ｈ、 （ｂ） メチル、または （ｂ） 所望により、ＯＨにより置換されているＣ２−７アルキル
    ； Ｒ１１は、 （ａ） ＯＲ１０、 （ｂ） Ｏｈｅｔ、 （ｃ） Ｏアリール、 （ｄ） ＣＯ２Ｒ１０、 （ｅ） ｈｅｔ、 （ｆ） アリール、または （ｇ） ＣＮ； Ｒ１２は、 （ａ） Ｈ、 （ｂ） ｈｅｔ、 （ｃ） アリール、 （ｄ） Ｃ３−８シクロアルキル、 （ｅ） メチル、または （ｆ） 所望により、ＮＲ７Ｒ８もしくはＲ１１により置換されて
    いるＣ２−７アルキル； Ｒ１３は、 （ａ） （Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ１４）２、 （ｂ） ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｎＳＯ３ − Ｍ＋、 （ｃ） アミノ酸、 （ｄ） Ｃ（＝Ｏ）アリール、または （ｅ） 所望により、ＮＲ７Ｒ８、アリール、ｈｅｔ、ＣＯ２Ｈも
    しくはＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１４により置換されているＣ（＝Ｏ）Ｃ１−７ア
    ルキル； Ｒ１４は、 （ａ） Ｈ、または （ｂ） Ｃ１−７アルキル； 各ｎは独立して１、２、３、４または５； 各ｍは独立して０、１または２； Ｍはナトリウム、カリウムまたはリチウム； アリールはフェニル基、または少なくとも１つの環が芳香性であるオル
    ト縮合二環式炭素環基； ここに、いずれのアリールも、所望により、ハロ、ＯＨ、シアノ、ＣＯ ２ Ｒ１４、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、および１ないし３個のＳＲ１４、ＮＲ １４ Ｒ１４、ＯＲ１４またはＣＯ２Ｒ１４基によりさらに置換されていてもよい
    Ｃ１−６アルキルよりなる群から選択される１以上の置換基で置換され； ｈｅｔは、酸素、硫黄および窒素よりなる群から選択される１、２また
    は３個のヘテロ原子を有する四（４）−、五（５）−、六（６）−または七（７
    ）−員の飽和または不飽和複素環であり、所望により、ベンゼン環またはいずれ
    かの二環式複素環基と縮合し； ここに、いずれのｈｅｔも、所望により、ハロ、ＯＨ、シアノ、フェニ
    ル、ＣＯ２Ｒ１４、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、オキシム、および１
    ないし３個のＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１４、ＯＲ１４またはＣＯ２Ｒ１４基により
    さらに置換されていてもよいＣ１−６アルキルよりなる群から選択される１以上
    の置換基で置換されている］ で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ１がＣｌである請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ３が、ＣＨ２−モルホリン、アルキニル−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ
    Ｈ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）および（ＣＨ２）３ＯＨより
    なる群から選択される請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−７−メチル
    ［１,８］ナフチリジン−３−カルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−６−（テトラヒド
    ロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）［１,８］ナフチリジン−３−カルボキサ
    ミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−６−（４−モルホ
    リニルメチル）［１,８］ナフチリジン−３−カルボキサミド； ６−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−７−メチル［１,
    ８］ナフチリジン−３−カルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−１−プ
    ロピニル）−７−メチル［１,８］ナフチリジン−３−カルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−ヨード−７−メチル［１,
    ８］ナフチリジン−３−カルボキサミド；および ６−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−２−
    メチル［１,８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチル よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 医薬上有効量の式（ＩＶ）： 【化２】 ［式中、Ｒ１は、 （ａ） Ｃｌ、 （ｂ） Ｂｒ、 （ｃ） ＣＮ、 （ｄ） ＮＯ２、または （ｅ） Ｆ； Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、 （ａ） Ｈ、 （ｂ） ハロ、 （ｃ） アリール、 （ｄ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、 （ｅ） （Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、 （ｆ） （Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、 （ｇ） シアノ、 （ｈ） ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合し、 （ｉ） ＯＲ１０、 （ｊ） Ｏｈｅｔ、 （ｋ） ＮＲ７Ｒ８、 （ｌ） ＳＲ１０、 （ｍ） Ｓｈｅｔ、 （ｎ） ＮＨＣＯＲ１２、 （ｏ） ＮＨＳＯ２Ｒ１２、または （ｐ） 部分的に不飽和であってよく、所望により、群Ｒ１１、Ｏ
    Ｒ１３、ＳＲ１０、ＳＲ１３、ＮＲ７Ｒ８、ハロ、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−７アルキル
    もしくはＳＯｍＲ９の１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−７アル
    キル から選択され； Ｒ６は、 （ａ） Ｃ１−７アルキル、 （ｂ） ＮＲ７Ｒ８、 （ｃ） アリール、または （ｄ） ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合し； Ｒ７およびＲ８は、独立して、 （ａ） Ｈ、 （ｂ） アリール、 （ｃ） 部分的に不飽和であってよく、所望により、ＮＲ１０Ｒ１ ０ 、Ｒ１１、ＳＯｍＲ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１０もしくはハロから選択される１以
    上の置換基により置換されているＣ１−７アルキルであるか、または （ｄ） Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する窒素と一緒になって
    、ｈｅｔを形成し； Ｒ９は、 （ａ） アリール、 （ｂ） ｈｅｔ、 （ｃ） Ｃ３−８シクロアルキル、 （ｄ） メチル、または （ｅ） 部分的に不飽和であってよく、所望により、ＮＲ１０Ｒ１ ０ 、Ｒ１１、ＳＨ、ＣＯＮＲ１０Ｒ１０もしくはハロから選択される１以上の置
    換基により置換されているＣ２−７アルキル； Ｒ１０は、 （ａ） Ｈ、 （ｂ） メチル、または （ｂ） 所望により、ＯＨにより置換されているＣ２−７アルキル
    ； Ｒ１１は、 （ａ） ＯＲ１０、 （ｂ） Ｏｈｅｔ、 （ｃ） Ｏアリール、 （ｄ） ＣＯ２Ｒ１０、 （ｅ） ｈｅｔ、 （ｆ） アリール、または （ｇ） ＣＮ； Ｒ１２は、 （ａ） Ｈ、 （ｂ） ｈｅｔ、 （ｃ） アリール、 （ｄ） Ｃ３−８シクロアルキル、 （ｅ） メチル、または （ｆ） 所望により、ＮＲ７Ｒ８もしくはＲ１１により置換されて
    いるＣ２−７アルキル； Ｒ１３は、 （ａ） （Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ１４）２、 （ｂ） ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｎＳＯ３ − Ｍ＋、 （ｃ） アミノ酸、 （ｄ） Ｃ（＝Ｏ）アリール、または （ｅ） 所望により、ＮＲ７Ｒ８、アリール、ｈｅｔ、ＣＯ２Ｈも
    しくはＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１４により置換されているＣ（＝Ｏ）Ｃ１−７ア
    ルキル； Ｒ１４は、 （ａ） Ｈ、または （ｂ） Ｃ１−７アルキル； 各ｎは独立して１、２、３、４または５； 各ｍは独立して０、１または２； Ｍはナトリウム、カリウムまたはリチウム； アリールはフェニル基、または少なくとも１つの環が芳香性であるオル
    ト縮合二環式炭素環基； ここに、いずれのアリールも、所望により、ハロ、ＯＨ、シアノ、ＣＯ ２ Ｒ１４、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、および１ないし３個のＳＲ１４、ＮＲ １４ Ｒ１４、ＯＲ１４またはＣＯ２Ｒ１４基によりさらに置換されていてもよい
    Ｃ１−６アルキルよりなる群から選択される１以上の置換基で置換され； ｈｅｔは、酸素、硫黄および窒素よりなる群から選択される１、２また
    は３個のヘテロ原子を有する四（４）−、五（５）−、六（６）−または七（７
    ）−員の飽和または不飽和複素環であり、所望により、ベンゼン環またはいずれ
    かの二環式複素環基と縮合し； ここに、いずれのｈｅｔも、所望により、ハロ、ＯＨ、シアノ、フェニ
    ル、ＣＯ２Ｒ１４、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、オキシム、および１
    ないし３個のＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１４、ＯＲ１４またはＣＯ２Ｒ１４基により
    さらに置換されていてもよいＣ１−６アルキルよりなる群から選択される１以上
    の置換基で置換されている］ で表される化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上有効な担体を含
    む物質の組成物。
  6. 【請求項６】 Ｒ１がＣｌである請求項５記載の組成物。
  7. 【請求項７】 Ｒ３が、ＣＨ２−モルホリン、アルキニル−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ
    Ｈ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）および（ＣＨ２）３ＯＨより
    なる群から選択される請求項５記載の組成物。
  8. 【請求項８】 該化合物が、 Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−７−メチル［１,８］ナフチリ
    ジン−３−カルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−６−（テトラヒド
    ロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）［１,８］ナフチリジン−３−カルボキサ
    ミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−６−（４−モルホ
    リニルメチル）［１,８］ナフチリジン−３−カルボキサミド； ６−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−７−メチル［１,
    ８］ナフチリジン−３−カルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−１−プ
    ロピニル）−７−メチル［１,８］ナフチリジン−３−カルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−ヨード−７−メチル［１,
    ８］ナフチリジン−３−カルボキサミド；および ６−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−２−
    メチル［１,８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチル よりなる群から選択される請求項５記載の組成物。
  9. 【請求項９】 ウィルス感染を治療または予防する方法であって、かかる処
    置を必要とする哺乳動物に請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする該
    方法。
  10. 【請求項１０】 該ウイルス感染がヘルペスウイルス感染であることを特徴
    とする請求項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 該哺乳動物がヒトであることを特徴とする請求項９記載の
    方法。
  12. 【請求項１２】 該哺乳動物が、家畜または伴侶動物であることを特徴とす
    る請求項９記載の方法。
  13. 【請求項１３】 該感染が、単純ヘルペスウイルス１、２、６、７もしくは
    ８型、水痘帯状ウイルス、ヒトサイトメガロウイルスまたはエプスタイン−バー
    ウイルスであることを特徴とする請求項１０記載の方法。
  14. 【請求項１４】 該投与量が、約０.１ないし約３００ｍｇ／ｋｇ体重であ
    ることを特徴とする請求項９記載の方法。
  15. 【請求項１５】 該投与量が、約１ないし約３０ｍｇ／ｋｇ体重であること
    を特徴とする請求項１４記載の方法。
  16. 【請求項１６】 該化合物が、非経口、膣内、鼻腔内、局所、経口または直
    腸内投与されることを特徴とする請求項９記載の方法。
  17. 【請求項１７】 医学的処置における使用のための請求項１ないし８いずれ
    か１記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 該処置が、ヘルペスウイルス感染の治療または予防である
    請求項１７記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 哺乳動物におけるヘルペスウイルス感染の治療または予防
    用医薬を調製するための請求項１ないし８いずれか１記載の化合物の使用。
  20. 【請求項２０】 ウイルスＤＮＡポリメラーゼを阻害する方法であって、該
    ポリメラーゼを有効阻害量の請求項１記載の化合物と接触させることを特徴とす
    る該方法。
  21. 【請求項２１】 該ポリメラーゼと該化合物とをｉｎ ｖｉｔｒｏにて接触
    させることを特徴とする請求項２０記載の方法。
  22. 【請求項２２】 該ポリメラーゼと該化合物とをｉｎ ｖｉｖｏにて接触さ
    せることを特徴とする請求項２０記載の方法。
  23. 【請求項２３】 Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−７−メチ
    ル［１,８］ナフチリジン−３−カルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−６−（テトラヒド
    ロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）［１,８］ナフチリジン−３−カルボキサ
    ミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−６−（４−モルホ
    リニルメチル）［１,８］ナフチリジン−３−カルボキサミド； ６−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−７−メチル［１,
    ８］ナフチリジン−３−カルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−１−プ
    ロピニル）−７−メチル［１,８］ナフチリジン−３−カルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−ヨード−７−メチル［１,
    ８］ナフチリジン−３−カルボキサミド；および ６−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−２−
    メチル［１,８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチル よりなる群から選択される化合物。
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