HU199840B - Process for producing xanthine derivatives - Google Patents

Process for producing xanthine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU199840B
HU199840B HU873781A HU378187A HU199840B HU 199840 B HU199840 B HU 199840B HU 873781 A HU873781 A HU 873781A HU 378187 A HU378187 A HU 378187A HU 199840 B HU199840 B HU 199840B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
compound
methyl
treatment
Prior art date
Application number
HU873781A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47111A (en
Inventor
Kis Zoltan L
John Morley
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB868620825A external-priority patent/GB8620825D0/en
Priority claimed from GB878702129A external-priority patent/GB8702129D0/en
Priority claimed from GB878703435A external-priority patent/GB8703435D0/en
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of HUT47111A publication Critical patent/HUT47111A/hu
Publication of HU199840B publication Critical patent/HU199840B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/12—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1, 3, and 7, e.g. caffeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás a gyógyászatban alkalmazható új xantinszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Közelebbről a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyűletek - ahol
Rl jelentése 14· szénatomos alkil-, 3-4 szénatomos alkenil- vagy 3-5 szénatomos cikloalkil-metil-csoport;
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált (1-3 szénatomos alkil)-metil-csoport, (35 szénatomos cikloalkil)-metil-csoport vagy A általános képletű csoport;
R3 és R4 jelentése hidrogénatom, hidroxi-metil-, metoxi-metil- vagy N,N-(dimetil-karbamoil-oxi)-metil-csoport;
Rí metoxicsoportot jelent; és
R7 a 2-es vagy 3-as helyzetben kapcsolódik, és metoxicsoportot jelent-, valamint azok 1-4 szénatomos alkil- észtereinek az előállítására.
Ha Ri alkil- vagy alkenilcsoportot jelent, akkor ez egyenes vagy elágazó szénláncú lehet.
Ha Rí hidroxi-alkil-metil- vagy alkoxi-alkil-metilcsoportot jelent, akkor ezek alkilrésze egyenes vagy elágazó szénláncú lehet.
Ha R2 jelentése hidroxi-alkil-metil- vagy alkoxialkil- metil-csoport, akkor e csoportok mono-, divagy poliszubsztituáltak lehetnek; előnyösen monoszubsztituáltak. Előnyös hidroxi-alkil-metil-csoportok a hidroxi-(l-3 szénatomos alkil)-metil-csoportok, és előnyös alkoxi-alkil-metil-csoportok az (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-3 szénatomos alkil)-metil- csoportok.
Ha Ri alkenilcsoportot jelent, akkor e csoport kettős kötése előnyösen legalább két szénatomnyi távolságra van attól a nitrogénatomtól, amelyhez kapcsolódik. Ha Ri jelentése cikloalkil-metil-csoport, akkor ez célszerűen ciklopropil-metil- csoport.
Az (I) általános képletű vegyületekben Ri célszerű jelentése metilcsoport. Előnyösek R2, R3, R4. R5 és R7 alábbi jelentései külön-külön, együttesen vagy jelentéseik bármilyen kombinációjában;
1. R2 előnyös jelentése 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-3 szénatomos alkil)-metil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l—3 szénatomos alkil)-metil-csoport, (35 szénatomos cikloalkil)-metil-csoport; vagy A képletű csoport. Ha R2 jelentése hidroxi-( 1-3 szénatomos alkil)-metil-csoport, akkor ez előnyösen 2-(hidroxietil)-csoport. Ha Rí (1—4 szénatomos alkoxi)-(l-3 szénatomos alkil)-metil-csoportot jelent, akkor ez előnyösen 2- (1-2 szénatomos alkoxi)-etil-csoport, például 2-metoxi-etil- csoport.
2. R3 előnyös jelentése hidrogénatom; és
R4 előnyösen hidrogénatomot, hidroxi-metil-, metoxi-metil- vagy N,N-(dimetil-karbamoil-oxi)-metilcsoportot, különösen hidroxi-metil- vagy metoxi-metil-csoportot jelent.
3. R5 metoxicsoportot jelent.
4a. R7 előnyösen a 3-as helyzetben kötődik.
A találmány szerinti vegyűletek egyik előnyös csoportját képezik azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol
Rl jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 3-4 szénatomos alkenil- vagy ciklopropil-metil-csoport;
Rí jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált (1-3 szénatomos alkil)-metíl-csoport, vagy valamilyen fentiekben meghatározott képletű csoport:
-C(R3)R4 jelentése -CH2-, -CH(CH2OH)-, CH(CH2OCH3)-, -C(CH2OH)2- vagy C(CH2OCH3)2- csoport; és
R5 és R7 jelentése azonos az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottal.Előnyösek továbbá a fenti vegyűletek ftzológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból alkalmas észterei.
Fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos, fiziológiai szempontból alkalmas észteren” olyan észtert értünk, amely fizilógiai körülmények között hidrolizálhat, és ennek eredményeként olyan sav keletkezik, amely önmagában fiziológiai szempontból elfogadható, azaz a kívánt adagolási szinten nem idéz elő nemkívánt mellékhatásokat. Ilyen észterek például az R2, R3 és R4 csoportokban lévő szabad hidroxilcsoportokból képzett acilszármazékok. Megfelelő észterek például a 2-4 szénatomos monoés dikarbonsavakkal alkotott észterek, például az (I) általános képletű vegyületeknek olyan észterei, amelyekben R2 acetoxi-etil-csoportot és/vagy R4 acetoxi-metil-csoportot jelent; ilyen vegyületeket az alábbi
12., 13. és 16. példákban írunk le.
Azok az (I) általános képletű vegyűletek és észtereik, ahol R3 és R4 jelentése különböző, mind S-, mind R-izomer alakban lehetnek. Hasonlóképpen azok az (I) általános képletű vegyűletek és észtereik, ahol az Ri és/vagy R2 csoport egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, optikai izomériát mutatnak. A találmány mind a tiszta izomerekre, mind ezek keverékeire, például racemátjaikra és diasztereomer keverékeikre vonatkozik, ha erre nézve más megjegyzést nem teszünk.
Ha a találmány szerinti vegyűletek izomer alakban vannak - amint ezt a fentiekben megjegyeztük -, akkor ezek az izomerek tiszta formában a szokásos módon állíthatók elő, például úgy, hogy optikailag aktív kiinduló anyagokat alkalmazunk (erre vonatkoznak az alábbi 22-25. példák), vagy az eljárás során kapott keveréket, például a racemátot a tiszta komponensekre választjuk szét. Ami a találmány szerint értelmezett hasznosságot jelenti, azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek és észtereiknek az esetében, ahol a -C(R3)R4 csoport -CH(CH2OH)-, CH(CH2OCH3)- vagy -CH[CHiO-CO- N(CH3)i]-képletű csoportot jelent, azok a vegyűletek és észtereik előnyösek, ahol a -C(R3)R4- R- konfigurációjú, azaz ezek tiszta vagy lényegében tiszta R-izomer alakjai vagy olyan keverékei, például racemátjai, amelyek az R- izomert tartalmazzák.
A találmány szerinti vegyűletek egyik különleges csoportját alkotják azok az (I) általános képletű vegy ületek, amelyekben R|, R2, R5 és R7 jelentése a fentiekben meghatározott, és -C(R3)R4- jelentése (R)
- CH(CHiOH)-, (R) -CH(CHiOCH3)- vagy (R) CH[CHiO-CO-N(CH3)i], valamint e vegyűletek fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból alkalmas észterei.
A fentiek szerint meghatározott (I) általános képletű vegyületeket és észtereiket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet
- amelyben Ri és Rí jelentése a fentiekben meghatározott, és Z kilépő csoportot jelent - egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyeben
HU 199840 Β
R3, R4, Rs és R7 jelentése a fentiekben meghatározott és mind a (II), mind a (III) általános képletű vegyületben jelenlévő bármelyik hidroxilcsoport szabad vagy védett formában lehet, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek 1-4 szénatomos alkil-észtereinek az előállítására egy (I) általános képletű vegyületet, amely szabad hidroxilcsoportot tartalmaz - azonban bármelyik más hidroxilcsoportja, amelyet nem kívánunk észterezni, védett formában lehet -, egy megfelelő savval vagy annak valamilyen származékával reagáltatunk, majd az így kapott, adott esetben védett hidroxilcsoportot tartalmazó származékból a védőcsoportot eltávolítjuk.
Az eljárást általánosan ismert módszerekkel végezhetjük, például úgy, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel körülbelül 20-180 °C hőmérséklettartományban, közömbös oldó- vagy hígítószer jelenlétében, célszerűen savmegkötőszer - így trietil-amin - jelenlétében reagáltatunk. Alkalmas Z kilépő csoportok például a halogénatomok, különösen a klór- vagy brómatóm.
Az észterezési lépést szintén a szokott módon hajthatjuk végre, például úgy, hogy az észterezéshez a megfelelő sav halogenidjét vagy anhidridjét alkalmazzuk célszerűen valamilyen savmegkötőszer - például piridin - jelenlétében, és 20-100 ’C hőmérséklettartományban dolgozunk.
Ha az (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazott (II) vagy (III) általános képletű kiinduló anyagban nemkívánt mellékreakciókra hajlamos hidroxilcsoportok vannak jelen, akkor ezek védett formában alkalmazhatók. A hidroxilcsoport védelmére ismert, általánosan használt védőcsoportokat - például benzilcsoportot - alkalmazhatunk. E védőcsoportokat a célzott reakció végrehajtása után az a) eljárási lépésnek megfelelően eltávolítjuk.
Ha az eljárásban optikailag aktív kiinduló anyagokat alkalmazunk, akkor közvetlenül az (I) általános képletű vegyületek vagy észtereik optikailag aktív izomerjeihez jutunk. Eljárhatunk azonban úgy is, 5 hogy az eljárás eredményeként kapott keverékekből - például a racemátokból vagy a diasztereomer keverékekből - különítjük el a tiszta, optikailag aktív izomereket a d) eljárási lépés értelmében, aminek során bármilyen e célra alkalmas, ismert és a gya10 korlatban bevált módszert alkalmazhatunk.
A (Π) és (ΙΠ) általános képletű kiinduló anyagok ismertek, vagy ismert eljárásokhoz hasonló módon előállíthatók; például a (Π) általános képletű vegyületek esetében a teofillin vagy analógjainak 7-N-al15 kilezésével vezetjük be a kívánt R2 csoportot.
A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jelleggű példákban részletesen ismertetjük.
1. példa
8-[a-(Hidroxi-metil)-(3,4-dimetoxi-benzil-amino)]-koffein [(I) általános képletű vegyület, amelyben Ri és R2 jelentése metilcsoport, R3 hidrogénatomot, R4 HOCH2-csoportot, R5 metoxicsoportot, és R7 3-as helyzetben kapcsolódó metoxicsoportot jelent] előál25 lítása g 8-klór-koffeint és 5,6 g a-(hidroxi-metil)-(3,4dimetoxi- benzil)-amint 8 ml trietil-aminnal együtt oldunk 200 ml etanolban, és utána a reakcióelegyet olajfiirdőn keverés közben, autoklávban 76 órán át 30 170 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd bepároljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. A terméket vízzel mosva a tiszta, cím szerinti vegyülethez jutunk, op. 217-218 ’C.
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi (la) általános 35 képletű vegyületeket:
A példa sorszáma Ri r2 R4 Rs R? Op. ’C
2. CH3- ch3- H CH3O- (3)CH3O- 237-239
3. ch3- CH3O-(CH2)2- H CH3O- (2)CH3O- 147-149
4. CH2=CH-CH2- CH3O-(CH2)2- H ch3o- (3)CH3O- 116-117
5. ch2=ch-ch2- HO-(CH2)2- H ch3o- (3)CH3O- 163-164
6. ch3- CH3O-(CH2)2- H ch3o- (3)CH3O- 154-154,5
7. ch3- CH3O-(CH2)2- HO-CH2- ch3o- (3)CH3O- 139-140
8. ch3- HO-(CH2)2- HO-CH2- ch3o- (3)CH3O- 192-193
9. ch3- HO-(CH2)2- H ch3o- (3)CH3O- 174-175
10. ciklopropil- -metil CH3O-(CH2)2- H ch3o- (3)CH3O- 130-131
11. ch3- CH3O-(CH2)2- CH3O-CH2- ch3o- (3)CH3O- 106-109
12. ch3- CH3O-(CH2)2- CH3-CO-O-CH2 ch3o- (3)CH3O- 140,5-141
13. ch2=ch-ch2- 1,3-dioxolan-2-il-metil CH3-CO-O-CH2- ch3o- (3)CH3O- 113-114
14. ch2=ch-ch2- 1,3-dioxolan-2-il-metil H ch3 (3)CH3O- 126-128
15. ch3- 1,3-dioxolan-2-il-metil H ch3o- (3)CH3O- 200-201
16. ch3- CH3-CO-O-(CH2)2- h ch3o- (3)CH3O- 162,5-163
17. ciklopropil- -metil 1,3-dioxolan- -2-il-metil H -ch3o- (3)CH3O- 139,5-141
HU 199840 Β
A példa
sorszáma Rl R2 R4 Rs R? Op. ’C
18. 1,3-dioxolan-
CH2=CH-CH2- -2-il-metil HOCH2- CH3O- (3)CH3O- 113-115
19. CH3- HO-(CH2)2 CH3O-CH2- CH3O- (3)CH3O- 147-149
20. ciklopropil-
ch3- -metil HOCH2- CH3O- (3)CH3O- QÖ
21. CH3- CH3O-(CH2)2- CH30 (3)CH3O- ©
(CH3)2N-CO-O-CH2A 12., 13. és 16. példa szerinti vegyületet úgy állítjuk eló, hogy a 7., 18., illetve 9. példa szerinti vegyületet ecetsavanhidriddel acetilezzük. E reakciót a szokásos módon, oldószerként diklór-metán alkalmazásával, piridin jelenlétében körülbelül 20 ’C hőmérsékleten játszatjuk le.
A 19. példa szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő vegyületet - amelyben az R2 0benzil-csoporttal védett formában van - debenzilezzük. Az O-benzil-származékot az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan készítjük azzal az eltéréssel, hogy
8-klór-koffein helyett kiinduló anyagként 7- (benziloxi-etil)-bróm-teofillint alkalmazunk. A debenzilezést környezeti nyomáson, 20 ’C hőmérsékleten, etanolos oldatban, 10%- os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében hajtjuk végre.
φ R-izomer: op.: 165-166 ’C, [a]20D= +30 ’C (c=l,l, metalonban).
(2) R-izomer: op.: 54-56 ’C, [a]20D= +23 ’C, (c=l,l, diklór-metánban).
A 20. példában az R-izomert úgy kapjuk, hogy kiinduló anyagként R-(a-hidroxi-metil-3,4-dimetoxibenzil)-amint alkalmazunk, és az alábbiakban leírt
22. példa szerint járunk el. A 21. példában az Rizomert a 22. példa szerint előállított termékből kapjuk úgy, hogy ezt dioxánban nátrium-hidrid jelenlétében körülbelül 20 ’C hőmérsékleten dimetil-amino-karbonil-kloriddal reagáltatjuk.
Az alábbi táblázat szerinti (lb) általános képletű vegyületeket az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő: a 22. és 23. példa esetében optikailag aktív kiinduló anyagokat alkalmazunk: a 24. példa és 25. példa esetében úgy járunk el, hogy a 22. példa, ill. 23. példa szerinti termékeket fázis- transzfer módszerrel alkilezzük.
A példa sorszáma R4 Konfiguráció a *-gal jelölt helyen Op.: ’C [a]“°D (c=diklór- -metanolban)
22. HOCH2- R 129-130 +15,3(1)
23. HOCH2- S 129-130 -16,0(1)
24. CH3O-CH2- R 104-105 +55,7(1,05)
25. CH3O-CH2- S 104-105 -56,5(1,01)
A 22. példában úgy járunk el, hogy a 8-bróm-(2metoxi-etil)- teofillint R-(a-hidroxi-metil)-3,4-dimetoxi-benzil-aminnal reagáltatjuk. A 23. példában úgy 45 járunk el, hogy az előbbi bróm- teofillin-származékot
S-(a-hidroxi-metil)-3,4-dimetoxi-benzil- aminnal hozzuk reakcióba.
A 24. és 25. példák szerinti vegyületek előállítása g nátrium-hidroxidot 10 ml vízben oldunk, majd 50 szobahőmérsékleten 0,7 ml benzil-dimetil-ammóniumhidroxidot adunk hozzá. Ez az egyik fázis. 1,1 g 22., ill. 23. példában előállított terméket 15 ml diklór-metánban oldva készítjük elő a másik fázist. A két fázist egymás fölé rétegezzük, és igen erélyes keverés közben 55 8 óra alatt 1 ml dimetil-szulfátot adagolunk hozzá. A keverést további 20 órán át folytatjuk, majd az így kapott keveréket diklór- metánnal higitjuk, elválasztjuk, a szerves fázist híg borkősavoldattal extraháljuk, majd vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáttal 60 szárítjuk. Az így kapott terméket szilikagélen kromatográfiával tisztítjuk: eluálószerként 1% metanolt tartalmazó etil-acetátot használunk.
A találmány értelmében a fenti 22. és 24. példában kapott izomerek előnyösebbek, mint a 23. és 25. 65 példák szerint kapott izomerek, mert állatkísérletek szerint aktivitásuk nagyobb.
A fentiek szerint meghatározott (I) általános képletű vegyületek és észtereik hörgőtágító és asztma elleni hatással rendelkeznek, s ez állatkísérletekkel igazolható.
„A” példa: A bronchustágító hatás vizsgálata
1. A bronchusgörcsoldó hatás igazolása in vitro körülmények között
1.1 Tengerimalac izolált légcsövére kifejtett hatás vizsgálata Frissen leölt tengerimalacból kimetsszük a légcsövet, és merőleges síkban mintegy 2 mm vastagságú spirálisokra vágjuk. E csíkokat külön-külön rozsdamentes acélból készült kampókra erősítjük függőleges irányban, amelyek egyikét a szervfürdő alapjához rögzítjük, a másikat pedig a feszülést jelző átvivőfejhez erősítjük. A gyűrűket 37 ’C hőmérsékletű, módosított Tyrode-oldatba helyezzük, amelyet 95:5 térf./térf. arányú oxigén/szén-dioxid gázeleggyel öblítünk. Az így előkészített csíkokat 1 g súllyal terheljük: ekkor spontán tónus (feszülés) jön létre, amely - egyensúlyozási peridódus eltelte után - görcsoldó
HU 199840 Β hatóanyagok hozzáadaásának a hatására megszűnik, és a csíkok elemyednek. A csíkok feszülését (tónusát) fokozhatjuk 10'6 M karbachol vagy 104 M hisztamin hozzáadásával. A görcsoldó hatás igazolása céljából vizsgálandó vegyületeket fiziológiás sóoldatban oldjuk, 5 perces időközökben, növekvő mennyiségekben adjuk a szervfürdőhöz, s ennek alapján kumulatív koncentráció/hatás görbét szerkeztünk.
A fenti kísérleti modell alapján a találmány szerinti vegyületek és észtereik koncentrációjuktól függően elernyesztik a tengerimalacól előállított légcsőspirális készítményt, tekintet nélkül a görcsöt kiváltó hatóanyagra, az alaptónushoz vizsonyítva körülbelül 5x10 7 M-tól körülbelül 105 M-ig terjedő tartományban; karbachol jelenlétében körülbelül 1,5x10-5 M-tól körülbelül IO-4 M-ig terjedő tartományban; és hisztamin jelenlétében körülbelül 107 M-tól körülbelül 10'5 Mig terjedő tartományban.
1.2. Izolált emberi légcsőre kifejtett hatás vizsgálata
Tüdőrákos szövetekből kimetszett, a rákbetegség tüneteitől lényegében mentes tüdőrészből körülbelül 2 mm mélységig hörgőspirálist készítünk, majd a vizsgálandó anyagok hatását az ,A” példa 1.1. pontjában leírt módszerrel határozzuk meg.
E kísérleti modell alapján a találmány szerinti vegyületek és észtereik koncentrációjuktól függően elernyesztik az emberi hörgőspirális-készítményt körülbelül IO’6 M-tól körülbelül IO-4 M-ig terjedő tartományban, tekintet nélkül a görcsöt kiváltó hatóanyagra.
2. A bronchustágító hatás igazolása in vivő körülmények között
2.1. A bronchusgörcsre kifejtett gátló hatás vizsgálata
Tengerimalacokat 30 mg/kg intraperitoneálisan adagolt pentobarbitállal és 100 mg/kg intraperitoneálisan adagolt fenobarbitállal érzéstelenítünk, és légcsőkanüi segítségével ventiiezzük őket (10 ml/kg, 1Hz). A lélegeztetést vagy nyomásátvivő fejjel ellenőrzizzük, amely a légáramlást méri (Konzett-Rossler módszer), vagy Fleisch-féle áramlásátvivő műszerrel figyeljük, amelyet a légzőkörbe helyezünk. Ha az áramlást mérjük, akkor a mellkasban beálló nyomásváltozásokat közvetlenül a mellkasba helyezett eszközzel („trochar”) állapítjuk meg, amely lehetővé teszi a légcsőben fennálló nyomáskülönbségek kijelzését. Ebből az információból minden egyes belégzésre kiszámítható a lélegzési rendszer ellenállása.
Ezután körülbelül 500pg/kg bombezint adagolunk az állatnak intravénás bólusz-befecskendezéssel. Ennek következtében a légúti ellenállás megnövekszik, és több percig azonos szinten marad. Ezt követően intravénásán adagoljuk a vizsgálandó vegyületet, és a bombezinnel előidézett bronchusgörcs gátlásával mérjük az aktivitásukat.
A fenti kísérleti modell alapján a találmány szerinti vegyületek és észtereik körülbelül 0,01 mg/kg-tól körülbelül 1,0 mg/kg-ig terjedő mennyiségben intravénásán adagolva a dózistól függően csökkentik a bronchusgörcsöt.
2.2 A bronchusösszehúzódás gátlása tüdőbe adagolás útján
Éber tengerimalacoknak inhalálás útján adagoljuk a vizsgálandó anyagot vagy placebo-t (vivőanyagot), majd 10 perc eltelte után 0,3 %-os permet formájában acetilkolint adagolunk. A vizsgálandó anyagot aeroszol-készítményből képzett köd alakjában, 1 mg/ml-től 0,001 mg/ml-ig terjedő töménységben adagoljuk. A bronchustágító hatást annak az időtartamnak a meghosszabbodásával mérjük, amely a kísérleti állatok ájulásos állapotáig eltelik a kezelt csoportokban, összehasonlítva a placebo-val kezelt csoportokkal.
A fenti kísérleti modell alapján a találmány szerinti vegyületek és észtereik bronchusgörcs elleni védőhatása világosan megfigyelhető, ha e vegyületeket a fentebb megadott koncentrációkban 1 ml mennyiségben visszük be a kísérleti kamrába.
„B” példa: A légutak túlzott érzékenységének (hiperreaktivitásának) vizsgálata
1. Érzékennyé tett (szenzibilizált) állatok
Tengerimalacokat elaltatunk, és légúti ellenállásukat, valamint teljesítőképességüket a fenti „A” példa
2.1. pontja szerint megállapítjuk. A légutak érzékenységének meghatározására 1-1,8 mg/kg hisztamint fecskendezünk be intravénásán, majd allergiás reakciót váltunk ki úgy, hogy szarvasmarha γ-globulinjából és szarvasmarha anti-y-globulinjából előre előállított immunkomplexet intravénásán befecskendezünk olyan adagban, amely az első befecskendezés során éppen elegendő bronchusgörcs előizézésére. Az immunkomplex e dózisának adagolását 10 perces időközökben szabályszerűen megismételjük. Az utolsó dózis adagolása után ismételten meghatározzuk hisztaminnal szemben a dózis-hatás viszonyt. Az így kezelt állatokon folyamatosan megfigyeljük a légutak indukált hiperreaktivitását.
Ha a találmány szerinti vegyületeket és észtereiket körülbelül 0,03 mg/kg-tól körülbelül 3,0 mg/kg-ig terjedő mennyiségben intravénásán adagoljuk, akkor megfigyelhetjük, hogy a kezeletlen kontrollállatokkal összehasonlítva a légutak indukált ellenállása csökken.
2. A trombocita-aggreagációt előidéző faktorral („PAF-anyaggal”) kezelt állatok vizsgálata
E vizsgálat céljára a tengerimalacokat a fentebb leírt „A” példa 2.1. pontja szerint elaltatjuk és előkészítjük. Ezután hisztamin intravénás befecskendezésével görcsöt előidéző (szpazmogén) anyagokkal szemben érzékenységet hozunk létre. A PAF-anyagot 1 órán át infúzióval adagoljuk (összesen 600 ng/kg mennyiségben), majd a hisztamin befecskendezését megismételjük. Ennek következtében beáll a alégutak hiperreaktivitása, amely célszerűen úgy fejezhető ki, mint a PAF-anyag hatása előtti és utáni válasz amplitúdójának párosított különbsége.
Ha a találmány szerinti vegyületeket vagy észtereiket a PAF adagolása során körülbelül 0,1 mg/kg-tól körülbelül 20 mg/kg-ig terjedő mennyiségben intravénás infúzióval adagoljuk, akkor megfigyelhetjük, hogy csökkentik a légutak indukált hiperreaktivitását.
„C” példa: Az eozinofil sejtek halmozódásának befolyásolása
A vizsgálandó vegyületek e hatását úgy határozzuk meg, hogy in vivő kísérletben megmérjük a trombocita-aggregációs faktorral kiváltott eozinofil-halmozó5
HU 199840 Β dásra kifejtett hatásukat tengeri malacok hashártyaüregében, ahol az eozinofil sejtek jelentős (40%-ig terjedő), állandó populációban vannak jelen. A kontrollállatoknak intraperitoneálisan körülbelül 10 pg/kg mennyiségben adagolt PAF-anyag befecskendezése után körülbelül 24-48 órán belül az állatok hashártyaüregében kialakuló eozinofil-felhalmozódásra kifejtett hatásának a kiértékelésére.
Az eozinofil-felhalmozódás megállapítása céljából a kísérleti állatoknak leölésük előtt 2 nappal intraperitoneálisan, 10 pg/kg mennyiségben PAF-anyagot adagolunk. A hashártyaüregből 95%-os metanolban való fixálás után Leishman-féle festéssel keneteket készítünk. Minden egyes kiértékelés céljára legalább 500 fehérvérsejtet különítünk el. A vizsgálandó hatóanyagot miniszivattyú segítségével az állatok leölése előtt 4 napon át szubkután úton adagoljuk.
Ha a találmány szerinti vegyületeket vagy észtereiket a fentiekben leírt kísérleti modell alkalmazása során 0,1 mg/kg/nap-tól körülbelül 10,0 mg/kg/nap-ig terjedő mennyiségben több napon át adagoljuk PAFanyaggal nem kezelt állatoknak, akkor a kezeletlen kontrollokhoz képest megfigyelhető az állandó eozinofil populáció csökkenése.
A fenti „A” példában leírt vizsgálati módszerrel igazolt bronchusgörcsoldó hatásuk alapján indokolt a találmány szerinti vegyületek és észtereik alkalmazása bronchustágítóként légúti elzáródással járó vagy gyulladásos légúti betegségek - például az asztma, a tüdő porbelélegzéssel járó betegsége (pneumokoniózis) és bronchitisz - kezelésére, például tüneti kezelésre. Figyelembe véve, hogy a találmány szerinti vegyületek és észtereik a) gátolják túlérzérzékeny egyének allergén hatására bekövetkező akut válaszát vagy más kiváltó ok következtében fellépő túlérzékenységi reakcióját (például a PAF-anyag beadását követő hipen-eaktivitást és légúti elzáródást), valamint b) megakadályozzák a légúti hiperreaktivitást és c) csökkentik a hiperreaktivitás alapértékét vagy annak fokozódását - amint ezt a fenti ,3” példában leírt vizsgálati módszerrel igazoltuk -, indokolt a találmány szerinti vegyületek alkalmazása légúti elzáródással járó vagy gyulladásos légúti betegségek megelőző kezelésére, például pneumokoniózis és különösen asztma profilaktikus kezelésére.
Az a), b) és c) hatások jelentőségéről és ezek viszonyáról a gyulladásos légúti betegségek megelőzésének lehetőségében lásd például: Altounyan: Clin. Allergy (Supp.) 10, 481 (1980); Morley és munkatársai: Láncét ii, 1984, 1142; Mazzoni és munkatársai: J. Physiol. 365, 107 (1985); Traietti és munkatársai: Respiration 46, 62 (1984); Taytard és munkatásai: Am. Rév. Respiratory Disease 134, 983 (1986); Szezeklik és munkatársai: Thrombosis and Hematosis 56, 283 (1986); Basran és munkatársai: Clin. Allergy 14, 75 (1984); Karlsson és munkatársai: Brit. J. Clin. Pharmacol. 27, 371 (1985); és Mazzoni és munkatársai: Brit. J. Pharmacol. 86, 57IP (1985).
Bronchustágító szerekként a találmány szerinti vegyületek és észtereik felhasználhatók az elzáródással járó vagy gyulladásos légúti betegségek, például az asztma következtében fellépő bronchusösszehúzódási roham megszüntetésére vagy enyhítésére. Profilaktikus szerekként a találmány szerinti vegyületek és észtereik folyamatos adagolással alkalmazhatók vé6 dóhatás biztosítására elzáródással járó vagy gyulladásos légúti betegségek - például az asztma - következtében fellépő bronchusösszehúzódási rohamos ismétlődése ellen; vagy egy ilyen betegség alapállapotának a megfékezésére, enyhítésére vagy megszüntetésére, például asztma vagy asztmás rohamok alapvető okainak a megfékezésére, korlátozására vagy megszüntetésére. A „kezelés” szót mind a leírásban, mind az igénypontokben olyan értelemben használjuk, hogy ez mind a profilaktikus, mind a tüneti kezelést magában foglalja, ha erre vonatkozóan külön megjegyzést nem teszünk.
A találmány révén lehetővé válik:
I. módszer rászoruló egyének légúti elzáródással járó vagy gyulladásos légúti betegségének kezelésére, amely abban áll, hogy ezeknek az egyéneknek egy fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyület vagy fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból alkalmas észterének hatásos mennyiségét adagoljuk;
la. módszer bronchustágítás kiváltására egy rászoruló egyénen (például olyan egyénen, aki elzáródással járó vagy gyulladásos légúti betegségben szenved, beleértve az idült vagy heveny elzáródást, például amint ez előfordul a fentiekben részletesen leírt betegségek vagy kóros állapotok tünetcsoportjában), amely módszer abban áll, hogy ennek az egyénnek egy fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyület vagy fiziológiai szempontból hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból alkalmas észterének hatásos mennyiségét adagoljuk;
lb. módszer egy rászoruló egyén elzáródással járó, közelebbről gyulladásos légúti megbetegedésének profilaktikus kezelésére (például védelem elősegítésére alkalmas kezelés a légúti elzáródás, például bronchusgörcs ellen, amint az például a fentebb leírt betegségek vagy kóros állapotok tünetcsoportjában előfordul), amely módszer abban áll, hogy ennek az egyénnek egy fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyület vagy fiziológiai szempontból hidrolízisre hajalmos és fiziológiai szempontból alkalmas észterének hatásos mennyiségét adagoljuk;
Egy más vonatkozásban a találmány révén lehetővé válik:
H. a fentiek szerint definiált (I) általános képletű vgyületek vagy fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból alkalmas észtereiknek az alkalmazása gyógyszerként, például az elzáródással járó vagy gyulladásos légúti betegségek kezelésében, például a fenti I-, la- és Ib-ben meghatározott módszer szerint.
A találmány körébe tartozó I-, la- és Ib-ben meghatározott módszer elsősorban a bármilyen eredetű, mind, külső, mind belső okok miatt fellépő asztma kezelésére alkalmazható. Különösen kedvezően alkalmazható mind az atopikus (azaz IgE-anyaggal közvetített) vagy nem-atopikus allergiás asztma, mind például a bronchitiszes, timuszos, fizikai erőkifejtés által kiváltott, foglalkozási, baktériumos eredetű és más, nem-allergiás asztmák kezelésére. Az asztma kezelése értelmezésünk szerint magában foglalja olyan négy- vagy ötévesnél fiatalabb egyének kezelését is, akik a nehézlégzés tüneteit mutatják (különösen éjszaka), és akik a diagnózis szerint „nehézlégzésű
HU 199840 Β (ziháló) csecsmók”; ez a betegségi kategória orvosi szempontból igen fontos, és jelenleg a kezdődő vagy korai fázisú asztma jelentkezésének tekintik. (Ennek a különleges asztmás állapotnak a definícióját az alábbiakban „csecsemői nehézlégzési tünetcsoportnak” nevezzük).
A fentiek alapján a találmány számos megvalósítási módja lehetővé teszi az asztma kezelését, különösen az allergiás (például az atopikus allergiás), fizikai erőkifejtés következtében kialakuló asztma és a csecsemői nehézlégzési tünetcsoport kezelésére, beleértve az asztma tüneti kezelését (például az asztma súlyosbodásának vagy az asztmás rohamok bronchustágító kezelését), valamint az asztma profilaktikus kezelését (például az asztma súlyosdobásának vagy az asztmás rohamnak a profilaktikus kezelését), amely abban áll, hogy egy fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból alkalmas észterét alkalmazzuk vagy adagoljuk.
A találmány körébe tartozó I, la és lb szerinti módszer pneumokoniózis kezelésére is alkalmazható (ez gyulladásos, általában foglalkozási tüdőbetegség), amelyet gyakran kisér idült vagy heveny légúti elzáródás; a betegség oka az állandó porbelégzés. E módszerek alkalmazhatók továbbá például bármilyen típusú vagy eredetű aluminózis (alumíniumpor belégzése miatti tüdőbetegség), antrakózis, azbesztózis, kalikózis, ptilózis, sziderózis, szilikózis, tabakózis és különösen bisszinózis (gyapotpor belégzése okozta tüdőbántalom) kezelésére.
A találmány számos további megvalósítási módja lehetővé teszi a pneumokoniózis, különösen bisszinózis kezelését, beleértve az ezek következtében fellépő légúti elzáródás tüneti kezelését (például a heveny vagy idült légúti elzáródás, így a nehézlégzés vagy bronchusgörcs bronchustágító kezelését); valamint a fenti betegségek következtében kialakuló légúti elzáródás profilaktikus kezelését (például a heveny légúti elzáródás, így a bronchusgörcs elleni védelemre alkalmas kezelést), amely abban áll, hogy egy fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyület vagy fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fizológiai szempontból alkalmas észterét alkalmazzuk vagy adagoljuk.
A találmány körébe tartozó, I szerinti módszer, különösen az la szerinti módszer bronchitis, közelebbről az ezzel kapcsolatos légúti elzáróüdás vagy nehézlégzés kezelésére is alkalmazható. Ebben a vonatkozásban a találmány körébe tartozó módszer bármilyen típusú vagy eredetű - például heveny, hurutos, idül, krupos vagy phthinoid - bronchitisz kezelésére alkalmazható.
A találmány további, különleges megvalósítási módjai lehetővé teszik a bronchitisz kezelését, különösen az ezzel együttjáró légúti elzáródás tüneti kezelését (például a heveny vagy krónikus légúti elzáródás, így a nehézlégzés bronchustágító kezelését), amely abban áll, hogy egy fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyület vagy fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból alkalmas észterét alkalmazzuk vagy adagoljuk.
Figyelembe véve, hogy a találmány szerinti vegyületek és észtereik gátolják az eozinofil-felhalmozódást - amint ezt a fenti „C” példában leírt kísérleti modellen megmutattuk -, a találmány révén még a következő lehetőségek adódnak:
ΙΠ. módszer eozinofil sejtek halmozódásának és/vagy aktiválódásának megakadályozására, például olyan betegségek kezelésére, amlyeket az eozinofil sejtek felhalmozódása és/vagy aktiválódása jellemez, vagy kóroktanilag ennek következményei, egy ilyen kezelésre szoruló egyénen, amely módszer abban áll, hogy egy fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyület vagy fiziológiai szempontból hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból alkalmas észterének hatásos mennyiségét adagoljuk.
Egy más vonatkozásban a találmány révén lehetővé válik:
IV. a fentiek szerint definiált (I) általános képletű vegyületek, valamint fizológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból alkalmas észtereiknek az alkalmazása a fenti ΙΠ. módszer szerint.
A fenti HI-ban definiált betegségek elsősorban a hipereozinofilia és az eozinofilokkal kapcsolatos kóros állapotok.
A hipereozinofilia pontosan körülírható, különböző kóroktani eredetű állapot, amelyet az jellemez, hogy a testszövetekben általánosan és krónikusan kóros mennyiségben eozinofil sejtek vannak jelen. Az eozinofilokkal kapcsolatos betegségek pontosan körülírható és részletesen dokumentált indikációs területet jelentenek, amelyek általában egy másik, elsődleges betegséggel vagy kóros állapottal kapcsolatban jelentkeznek. [E betegségcsoport részletesebb tárgyalását lásd például a következő helyeken: Schatz és munkatársai: Medical Clinics of North America 65, 1055 (1981); valamint Ottesen és munkatárwsai: „Allergy, Principles and Practice”, kiadók: E. Middleton,
C. Reed és S. Ellis, 584-632 old. (1987)]. E betegségcsoport magában foglalja a légutak eozinofilokkal kapcsolatos betegségeit (például a tüdőszövetek kóros eozinofil beszűrődését), valamint más szervek és szövetek, például a bőr, szemek orrjáratok, gyomor-bélrendszer és vízelvezető rendszer eozinofil-kapcsolatú kóros állapotát.
A találmány alkalmazható az atopiát vagy az atopiás reakciókat kísérő, eozinofil-kapcsolatú betegségek kezelésére általában (például olyan atopiás állapotok kezelésére, mint az ormyálkahártyagyulladás, kötőhártyagyulladás), valamint az eozinofilokkal kapcsolatos, nem-atopikus kóros állapotok kezelésére.
A találmány alkalmazható olyan légúti betegségek kezelésére, mint a hipereozinofilia, például a Löffler-tünetcsoport, eozinofil tüdőgyulladás, parazitás (különösen metazoás) fertőzés (például trópusi eozinoftlia), tüdőszöveti Aspergillus-fertőzés, a göbös többartéria-gyulladás (például Churg-Strauss tünetcsoport) következtében fellépő vagy azt kisérő, eozinofilokkal kapcsolatos légúti betegségek, valamint a gyógyszerekkel kiváltott, eozinofilokkal kapcsolatos, légúti kóros állapotok.
A találmány alkalmazható továbbá más, eozinofilokkal kapcsolatos betegségek kezelésére is, így az eozinofil gyomorbélgyulladás, Heiner-tünetcsoport, atopikus bőrgyulladás, csalánkiütés vagy bőrérgyulladás (allergiás, ismétlődő vagy hosszan elhúzódó bőrérgyulladás), pikkelybőrüség, korpázó hámlás, hámlásos 7
HU 199840 Β bőrgyulladás, pigmentes csalánkiütés, toxikus bőrnekrolizis (gyógyszerrel előidézett bőr-nekrolizis), herpesz-szerű bőrgyulladás, allergiás ormyálkahártyagyulladás, burjánzó szinuszitisz, szövetközi (gyógyszerrel előidézett) vesegyulladás, szövetközi cisztás gyulladás, az epeműködés leállásával járó, gyógyszerrel előidézett májtoxicitás, ellergiás kötőhártyagyulladás, tavaszi kötőhártyagyulladás, eozinofil bőnyegyulladás, túlérzékenységből származó érgyulladás, savós szívizomgyulladás vagy szivizomgyulladásból származó fibrózis, Wiscott-Aldrich tünetcsoport, az atopiás szelektív IgA-hiányos eozinofil leukémia és eozinofil granulóma kezelésére.
Érthető módon a találmány elsősorban a hipereozinofilia és az eozinofilokkal kapcsolatos betegségek kezelésére irányul. Ha azonban az eozinofilokkal kapcsolatos kóros állapotok az atopiát - például a fentebb említett atopikus betegségeket vagy kóros állapotokat - kísérik, beleértve a bőrgyulladás, csalánkiütés, bőrérgyulladás, ormyálkahártyagyulladás, kötőhártyagyulladás és gyomor-bélrendszer allergiás állapotait, akkor a találmány ugyanúgy alkalmazható az eozinofilokkal kapcsolatos betegségek, mint azok kiegészítő vagy alapkomponensének a kezelésére. Ennek alapján a találmány lehetőséget nyújt az atopia kezelésére (például tüneti vagy profilaktikus kezelésére), beleértve valamennyi fentiekben említett atopiás betegséget vagy kóros állapotot. A nem-atopiás betegségeket vagy kóros állapotokat kísérő, eozinofilokkal kapcsolatos kóros állapotok kezelése során a találmány szerinti vegyületeket vagy észtereket általában együttesen adagoljuk más olyan gyógyszerekkel, amelyek az eozinofiliával kapcsolatos betegségek vagy kóros állaptok kezelésére alkalmasak. így például parazitás fertőzés következtében fellépő eozinofilia kezelésére általában a találmány szerinti vegyületeket más, parazita elleni hatóanyagokkal együttesen alkalmazzuk.
Ha a találmány szerinti vegyületeket és észtereiket a találmány körébe tartozó módszer szerint a légutak eozinofilokkal kapcsolatos rendellenességeinek kezelésére - például a tüdőket érintő hiperozinofilia kezelésére - vagy eozinofil tüdőgyulladással kapcsolatos tüdő-eozinofilia kezelésére alkalmazzuk, és a kóros állapotot légúti elzáródás tünetei kísérik, akkor a találmány szerinti vegyületek és észtereik akár tüneti, akár profilaktikus terápiára alkalmazhatók, például a kóros állapot enyhítésére vagy megszüntetésére, vagy védelem elősegítésére az elzáródás kiújulásával szemben. A találmány szerinti vegyületeket és észtereiket azonban általában tüneti kezelésre alkalmazzuk, például a fenti III-ban meghatározott módszer értelmében hipereozinofilia vagy eozinofilokkal kapcsolatos rendellenességek kezelésére.
A találmány különleges megvalósítási formái útján lehetőségünk nyílik tehát:
i) hiperozinofilia és eozinofilokkal kapcsolatos rendellenességek kezelésére, beleértve a fenti III-ban meghatározott módszer szerinti kezelést és beleértve - a légúti elzáródással kapcsolatos eozinofilok-okozta rendellenességek esetében - a légúti elzáródás tüneti kezelését (például a heveny vagy idült légúti elzáródás, így a nehézlégzés vagy bronchusgörcs bronchustágító kezelését), valamint a légúti elzáródás profilaktikus kezelését (például olyan kezelést, amely 8 elősegíti a védelmet a heveny légúti elzáródással, például a bronchusgörccsel szemben), ami abban áll, hogy egy fentiekben meghatározott (I) általános képletú vegyület vagy fizológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból alkalmas észterét alkalmazzuk vagy adagoljuk; továbbá ii) atopia kezelésére, például bármilyen atopikus betegség vagy kóros állapot kezelésére, amelyek a fentebb leírt eozinofilokkal kapcsolatos rendellenességekkel járnak együtt, és ami abban áll, hogy egy fentiekben meghatározott (I) általános képletú vegyület vagy fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból alkalmas észterét alkalmazzuk vagy adagoljuk.
A fentiekben meghatározott alkalmazások céljára az indokolt napi adag orális alkalmazás során különösen a légúti elzáródással járó vagy gyulladásos légúti betegségek, például az asztma tüneti és/vagy profilaktikus kezelésekor - naponta körülbelül 50 mg-tól körülbelül 500 mg-ig terjed, előnyösen körülbelül naponta 100-300 mg, amelyet célszerűen naponta 2-4 részletre elosztva vagy késleteltetett felszabadulást biztosító iramában adagolunk. Az orális adagolásra alkalmazható adagolási egységek ennek megfelelően körülbelül 12 mg-tól körülbelül 500 mg-ig, előnyösen körülbelül 25 mg-tól körülbelül 150 mg-ig vagy 300 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazzák a találmány szerinti vegyületeket vagy azok észterét gyógyászati szempontból elfogadható hígítóvagy vivőanyaggal együtt.
A találmány szerinti vegyületeket és észtereiket az ismert előírások szerint adagolhatjuk például úgy, mint a teofillint, a fentiekben leírt indikációs területeken való felhasználásra: így orálisan , az orális adagolási egység, például tabletták vagy kapszulák alakjában. A találmány szerinti vegyületek és észtereik mellékhatásai - például serkentő hatásuk - más, a klinikai gyakorlatban alkalmazott bronchustágító xantinszármazék hatóanyagokkal - így a teofillinnel vagy aminofillinnel - összehasonlítva csekély.
A találmány azoknak a gyógyszerkészítményeknek az előállítására is vonatkozik, amelyek egy találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletú vegyületet vagy észterét gyógyászati szempontból elfogadható hígító- vagy vivőanyaggal összekeverve tartalmazzák.

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletú vegyületek - ahol
    Rl jelentése 1^4 szénatomos alkil-, 3-4 szénatomos alkenil- vagy (3-5 szénatomos cikloalkil)-metil-csoport;
    R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; hidroxilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált (1-3 szénatomos alkil)-metil-csoport; (35 szénatomos cikloalkil)-metil-csoport; vagy (A) képletú csoport;
    R3 és R-ijelentése hidrogénatom, hidroxi-metil-, metoxi-metil- vagy N,N-(dimetil-karbamoil)-oxi-metil-csoport;
    R5 metoxicsoportot jelent; és
    R7 a 2-es vagy 3-as helyzetben kapcsolódik, és jelentése metoxicsoport, valamint azok 1-4 szénatomos alkil-észtereinek az előállítására, azzal jellemezve, hogy
    -8HU 199840 Β egy (II) általános képletű vegyületet - ahol Ri és R2 jelentése a fentiekben meghatározott, és Z kilépő csoportot jelent - egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R3, R4, Rs és R7 jelentése a fentiekben meghatározott, és mind a (Π), mind a (IH) általános képletű vegyületben jelenlévő bármelyik hidroxilcsoport szabad vagy védett formában lehet; és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek 1-4 szénatomos alkil- észtereinek az előállítására egy fenti módon előállított, szabad hidroxilesoportot tartalmazó vegyületet - amelynek bármely másik, észterezni nem kívánt hidroxilcsoportja szükséges esetben védett formában lehet - egy megfelelő savval vagy annak valamilyen származékával észterezünk, majd az így kapott, adott esetben védett hidroxilesoportot tartalmazó származékból a védőcsoportot eltávolítjuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 08. 27.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Ri jelentése
    1-4 szénatomos alkil-, 3-4 szénatomos alkenilvagy ciklopropil-metil-csoport; R3 és R4 jelentése hidrogénatom, hidroxi-metil-vagy metoxi-metil csoport; és Rs, valamint R7 jelentése az 1. igénypont tárgyi körében meghatározott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 08. 28.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Ri jelentése metilcsoport; R2 jelentése CH30-(CH2)2-csoport; R3 jelentése hidrogénatom; R4 jelentése hidroximetil-csoport; Rs metoxiesoportot jelent; és R7 jelentése 3-as helyzetű metoxicsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 08. 28.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R4 jelentése metoxi-metil- csoport; és Ri, R2, R3, Rs, valamint R7 jelentése a 3. igénypont tárgyi körében meghatározott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk.
HU873781A 1986-08-28 1987-08-27 Process for producing xanthine derivatives HU199840B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868620825A GB8620825D0 (en) 1986-08-28 1986-08-28 Organic compounds
GB878702129A GB8702129D0 (en) 1987-01-30 1987-01-30 Organic compounds
GB878703435A GB8703435D0 (en) 1987-02-13 1987-02-13 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47111A HUT47111A (en) 1989-01-30
HU199840B true HU199840B (en) 1990-03-28

Family

ID=27263135

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU873781A HU199840B (en) 1986-08-28 1987-08-27 Process for producing xanthine derivatives

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0258191B1 (hu)
JP (1) JPH0631236B2 (hu)
KR (1) KR880002870A (hu)
AU (1) AU600021B2 (hu)
CA (1) CA1289954C (hu)
DE (1) DE3779374D1 (hu)
DK (1) DK169337B1 (hu)
ES (1) ES2033922T3 (hu)
FI (1) FI87356C (hu)
GR (1) GR3004747T3 (hu)
HU (1) HU199840B (hu)
IE (1) IE60512B1 (hu)
IL (1) IL83659A (hu)
MY (1) MY101830A (hu)
NZ (1) NZ221571A (hu)
PH (1) PH24761A (hu)
PT (1) PT85594B (hu)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9020921D0 (en) * 1990-09-26 1990-11-07 Beecham Group Plc Novel compounds
DE4129603A1 (de) * 1991-09-06 1993-03-11 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GB9210839D0 (en) * 1992-05-21 1992-07-08 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9312853D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
US5591776A (en) 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
US5922751A (en) 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
JPH10508032A (ja) 1994-12-13 1998-08-04 ユーロ−セルティーク，エス．エイ． アリールチオキサンチン類
AU4527996A (en) 1994-12-13 1996-07-03 Euro-Celtique S.A. Trisubstituted thioxanthines
US6166041A (en) 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
US6075016A (en) 1996-04-10 2000-06-13 Euro-Celtique S.A. 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity
US5864037A (en) * 1996-06-06 1999-01-26 Euro-Celtique, S.A. Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
ATE395349T1 (de) 2001-08-28 2008-05-15 Schering Corp Polycyclische guanin phosphodiesterase inhibitoren
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
AU2009256157B2 (en) 2008-06-04 2014-12-18 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EA201391254A1 (ru) 2011-03-01 2014-02-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Способ получения агонистов гуанилатциклазы c
CA2902348C (en) 2013-02-25 2021-11-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
WO2014197720A2 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
US20160184387A1 (en) 2013-08-09 2016-06-30 Dominique Charmot Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
CN114340631A (zh) 2019-05-21 2022-04-12 阿德利克斯股份有限公司 用于降低患者的血清磷酸盐的组合

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1024968B (de) * 1956-03-31 1958-02-27 Asal Fabrik Biolog Und Pharmaz Verfahren zur Herstellung von 7-Ketonyl-8-amino-theophyllinen
AT212847B (de) * 1959-08-13 1961-01-10 Hans Dr Med Voigt Verfahren zur Herstellung des neuen Coffeino-(8)-(β-Phenyl-isopropyl)-amin
FR2157727A1 (en) * 1971-10-29 1973-06-08 Brun Lab Sa Le !,#dimethyl-8-aminopurines - with analgesicantitussive and other theophylline-like activities
US4558051A (en) * 1983-10-11 1985-12-10 Richardson-Vicks, Inc. Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising xanthines and methods of using same
DE3400951A1 (de) * 1984-01-13 1985-07-18 Robert Bosch Gmbh, 7000 Stuttgart Verfahren und vorrichtung zur drehzahlregelung bei einer brennkraftmaschine
HU197746B (en) * 1985-09-05 1989-05-29 Sandoz Ag Process for producing xantin derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
DK169337B1 (da) 1994-10-10
JPS6363679A (ja) 1988-03-22
JPH0631236B2 (ja) 1994-04-27
NZ221571A (en) 1990-11-27
EP0258191A1 (en) 1988-03-02
FI87356C (fi) 1992-12-28
IL83659A0 (en) 1988-01-31
AU600021B2 (en) 1990-08-02
HUT47111A (en) 1989-01-30
FI87356B (fi) 1992-09-15
GR3004747T3 (hu) 1993-04-28
DK448787D0 (da) 1987-08-27
IE872296L (en) 1988-02-28
MY101830A (en) 1992-01-31
FI873704A0 (fi) 1987-08-26
FI873704A (fi) 1988-02-29
PT85594A (en) 1987-09-01
IE60512B1 (en) 1994-07-27
PH24761A (en) 1990-10-01
PT85594B (pt) 1990-05-31
CA1289954C (en) 1991-10-01
IL83659A (en) 1991-06-10
AU7744587A (en) 1988-03-03
EP0258191B1 (en) 1992-05-27
DE3779374D1 (en) 1992-07-02
ES2033922T3 (es) 1993-04-01
KR880002870A (ko) 1988-05-12
DK448787A (da) 1988-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU199840B (en) Process for producing xanthine derivatives
KR850000301B1 (ko) 페닐에탄올 아민 유도체의 제조 방법
HUT61729A (en) Process for producing dihydroisoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
KR0142686B1 (ko) 이소 퀴놀린 유도체, 및 이의 약학적 용도
DK155792B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyrrol-eddikesyreamider eller salte deraf
JPH03504123A (ja) １、３―チアゾリジンのβ―カルボニルカルボキシアミド
JPH0692406B2 (ja) キサンチン誘導体、その製造方法およびそれらの医薬としての用途
AU599981B2 (en) Novel pharmaceutical compositions comprising and use of cis- 6-(4-acetanilido)-8,9-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,-10b- hexanhydro-benzo{c}{1,6}naphthyridine
WO2006030322A2 (en) Use of fla vone/fla vanone derivatives fn the treatment or prevention of respiratory conditions
JP2021515811A (ja) ３”，５”−ジアルコシベンゾイル−３’−アミノ−３’−デオキシアデノシン−５’−三リン酸及びその医薬用途
EP0046144B1 (en) Therapeutically active derivatives of phenylethanol amines
KR102541578B1 (ko) S1pr1과 s1pr4에 대한 기능적 저해제로 작용하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US5281605A (en) Novel xanthine derivatives
WO1988005775A1 (en) Novel xanthine derivatives
PL154160B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych ksantyny
SI8111704A8 (sl) Postopek za pripravo etanolaminskih derivatov

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee