PT85594B

PT85594B - Processo para a preparacao de novos derivados de xantina

Info

Publication number: PT85594B
Application number: PT85594A
Authority: PT
Inventors: Zoltan L Kis; John Morley
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1986-08-28
Filing date: 1987-08-26
Publication date: 1990-05-31
Also published as: EP0258191B1; IL83659A0; HUT47111A; FI87356B; IL83659A; GR3004747T3; JPH0631236B2; PT85594A; PH24761A; FI873704A; FI873704A0; JPS6363679A; AU7744587A; MY101830A; IE60512B1; DK169337B1; ES2033922T3; DK448787A; DK448787D0; HU199840B

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA DO INVENTO para

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE XANTINA” que apresenta

SANDOZ, S.A., suíça, industrial, com sede em Basileia, Suiça

A invenção refere-se ao processo para a preparação

de novos	derivados	de xantina de	fórmula
CH, s	0	E_fi i ⁵ /i\
	1 y	-?<>	^_H5	(I)
	\|	Λ Y
	⁸1	^E7

na qual. R^ é alquilo em C-^-C^, alcenilo em C^ ou C^ ou (cicloalquile em C^-C^)-metilo, Rg é alquilo em C-pC^, (alquilo em O^-Oj substituído por hidréxi ou alcoxi em C^-C^)-metilo, (cicloalq|iilo em C^-C^)-metilo, tetra-hidrofuran-2-il-metilo ou l,3-diexolan-2-il-metilo, e R^ são, cada um, hidrogénio, hidreximetilo, metoximetilo ou N,N-dimetilcarbamoiloxinetilo, R^ é hidroxi ou metoxi, Βθ é hidrogénio, hidroxi, me téxi ou halogéneo e R? está na posição 2 ou na posição 3 e é hidroxi, metoxi ou halogéneo, ou conjuntamente com R^ é

2,4-metilenodioxi, ou conjuntamente com Εθ é 2,3-metilenodioxi e seus ésteres fisiologicamente hidrolisáveis e aceitáveis, que são úteis ao tratamento sintomático e profiláctico de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias respiratórias, em particular, asma, e doenças caracterizadas por ou tendo uma etiologia que compreende a acumulação ou activação mórbida eosinófila, por racterizado por exemplo, hipereosinofilia, ca’í

W' fc 11'

a)

b) se desproteger um xi protegido, ou sefazer reagir um com

c)

a) composto composto

um composto de

de fórmula I com o grupo de fórmula II fórmula III

hidrc, (II) (III) eventualmente se um ácido ou um seu derivado apropriados;

eventualmente, se separarem os isómeros opticamente vos de qualquer mistura de isómeros obtida nas operações a), b) ou c).

esterificar um composto de fórmula e

I coi acti fcJL·

- ..

A presente invenção tem por objecto novos derivados de xantina tendo utilidade farmacêutica, processos para a sua preparação, composições farmacêuticas compreendendo tais produtos e a sua utilização como presente invenção oferece fármacos.

A um composto de fórmula mais particularmente

em ou (alquilo em °3

alcenilo (I)

R, I alquilo x

em C^-C^)-metilo, Rg é alquilo em

C₄ ou (cicloalquilí ^K3 ^K5 *6 ^K7 substituído por hidróxido ou alcoxi em C^-C^-metilo (cicloalquilo em C^-Cp-metilo ou um grupo de fórmula A

CH --\

I /°^H - ^Oil2 em que X é -CHg- ou -0-, ^GH2---⁰ e R^ são, cada um, hidrogénio, hidroximetilo, metoximetilo ou N,N-dimetilcarbamoiloximetilo, é hidroxi ou metoxi, é hidrogénio, hidroxi, metoxi ou halogéneo, e está na posição 2 ou na posição 3 e é hidroxi, metoxi ou halogéneo ou, conjuntamente com R^, é 3,4-metilenodioxi, ou conjuntamente com βθ é 2,3-metilenodioxi, °Γ°3 (A) ou um seu éter fisiologicamente hidrolisável e aceitável, dc ponto de vista fisiológico.

Os grupos alquilo e alcenilo representados por R^, assim como também os grupos alquilo e os radicais alcoxi e/c

Ir

alquilo dos grupos (alquil)metilo substituídos por hidróxi ou alcoxi β representados por Rp P°^^em? cada um, ser lineares ou estar ramificados. Os grupos (alquil)-metilo substituídos por hidróxi ou por alcoxi e representados por Rp podem estar monossubstituídos, dissubstituídos ou polissubstituídos per hidroxi ou por alcoxi e representados por Rp são, portanto, de preferência, o (hidroxialquilo em C^_j)-metilo e o (alcoxi em Cj-C^-alquilo em C^-Cp-metilo.

Quando R-^ significa um grupo alcenilo, a ligação dupla deste está de preferência separada do átomo de azoto ao qual está ligado pelos dois átomos de carbono, como mínime. Quando R^ significa um grupo cicloalquilmetilo, trata-se convenientemente de ciclopropilmetilo.

Quando Rp significa um grupo de fórmula A, trata-sede tetrahidrofuran-2-il-metilo ou de l,3-dioxelan-2-il-metiio.

Por halogéneo entende-se flúor, cloro ou bromo, em especial flúor ou cloro e, com maior preferência flúor.

Nos compostos de fórmula I, R^ significa de preferência metilo. Os significados preferidos para os símbolos Rg a R? inclusive, seja individualmente, colectivamente ou em qualquer combinação ou sub-combinação, são os seguintes:

1. Rp e alquilo em (hidroxialquilo em C^-C^-metilo, (alcoxi em C^-C^-alquilo em C^-cp-metil©, (cicloalquile em C^-C^)-metilo ou um grupo de fórmula A. Quar do Rp representa (hidroxialquilo em O-jj-cp-metilo tra ta-se de preferência de 2-hidroxietilo. Quando Rp representa (alcóxi em C^-C^-alquilo em C₁-C^)-metilo trata-se de preferência de 2-(alcoxi em C^-Cp)-etilo, por exemplo de 2-metoxietilo.

é hidrogénio e

2. R^

ST

3.

4a.

4b.

5«.

5b.

^E5 ^b6 ^E7 ^E7 ir_ é hidrogénio, hidroximetilo, metoximetilo ou N,N-dimetilcarbamoiloximetilo, em especial hidroximetilo oi. metóxi-metilo.

é metoxi.

é hidrogénio, hidroxi ou metóxi, em especial hidrogénio.

Quando Rg tem um significado diferente de hidrogénio, tal Ηθ ocupa de preferência a posição 5· é hidroxi ou metoxi, em especial metóxi· está na posição 3·

A presente invenção oferece numa variante:

um composto de fórmula I como ilustrado mais acima, em que R^ significa alquilo em 0-^—0^, alcenilo em C^-C^ ou cicloprc pilmetilo,

Rg significa alquilo em (alquilo em C₁~C^)-metilo substituído por hidroxi ou por alcóxi em G^-C^, ou significa um grupo de fórmula A como definida mais acima,

-C(Bj)R₄- é -CHg-, -CH(GH₂0H)-, -CH(CH₂OGHg), -C(CH₂0H)₂ ou -G(GH₂0GHg)₂- e

R^, Rg e Rr, têm os significados indicados para a fórmula I, ou um éster de tal composto hidrolisável fisiológicamente e aceitável do ponto de vista fisiológico.

Por éter hidrolisável fisiologicamente e aceitável do ponto de vista fisiológico” entende-se um éster hidrc lisável em condições fisiológicas para dar um ácido que por si mesmo é aceitável fisiologicamente, quer dizer, que não apresenta efeitos secundários indesejáveis a níveis de dosagem desejados. Tais ésteres podem derivar-se, por exemplo por acilação dos grupos hidroxi livres nos substituintes R₂, Rj e R^. Entre os ésteres apropriados podem citar-se, por *

exemplo, es ésteres tanto com ácidos monocarboxílicos como oom ácidos dicarboxílicos tendo 2 a 4 átomos de carbono, por exemplo os ésteres dos compostos de fórmula I em que Rg significa acetoxietilo e/ou R^ significa acetoximetilo, como ocorre no caso dos compostos dos Exemplos 12, 13 e 16 mais adiante.

Os compostos de fórmula I e os seus ésteres, em que Rj e têm significados diferentes, existem tanto sob a forma de S-isómeros como na de R-isómeros. De maneira similar, os compostos de fórmula I e os seus ésteres, em que R^ e/ou Rg incluem um ou mais átomos de carbono assimétricos também apresentam um isomerismo optico. A presente invenção deve entender-se no sentido de que abrange tanto as formas isómeras individuais, como as misturas, por exemplo as misturas racémicas e diastereomeras de tais compostos, a menos que se dSm outras especificações.

Quando os compostos da invenção existem sob a forma isómera como acima mencionado, podem-se obter os isómeroe individuais por métodos habituais, por exemplo utilizando ma teriais de partida opticamente activos, por exemplo como se descreve nos Exemplos 22 a 25 mais adiante, ou então por separação das misturas obtidas inicialmente, por exemplo as misturas racémicas. Quanto à utilidade de acordo com a presente invenção, no caso dos compostos de fórmula I em que -C(R^)R₄- significa -CH(CHgOH)-, -CHCCHgOCH^)- ou -CH^CHgO-co-n(ch₃)₂·]- e dos ésteres de tais compostos, principalmente naquelés compostos e ésteres em que o grupo -O(R^)R^- tem a configuração R, preferir-se-ão os isómeros R sob a forma pura ou essencialmente pura, ou misturas, por exemplo misturas racémicas compreendendo o isómero R.

De acordo com um aspecto específico, a presente in vençao oferece: um composto de fórmula I como ilustrado ante riormente em que R^, Rg, R^, Βθ e R? têm os significados inΛr'¹ ir

dicadoe mais aeima e -C(R^)R^ significa (R) -CH(CHgOH)-, (R) -CHtCHgOaHj)- ou (R) -CH CH₂O-CO-N(CH^)₂ ou um éster de t#l composto fisiologicamente hidrolisável e aceitável.

Em adiçao ao acima mencionado, a presente invenção oferece, além disso, um processo para a preparação dos compostos da-fórmula I e dos seus ésteres como definido mais acima, processo caracterizado pelo facto de:

fórmula I tendo seu derivado com

a) para a preparação dum composto um grupo hidroxi livre, desproteger-se o grupo hidroxi protegido;

b) para a preparação dum composto -se reagir um composto de fórmula II

na ^B1 d» na de um de fórmula I, fazer(II) qual e Hg têm as significações acima referidas e saída*, com um composto de fórmula III saída, com um qual

Ζ l um grupo

(III) têm as significações acima qualquer grupo hidroxi presente no referidas, composto de sob a forma ^K5» “5’ para a qual fórmula II ou de fórmula III pode encontrar-se livre eu /protegida e, quando se pretenda, se efectuar a operação a) do processo; ou

c) para a preparação dum éster fisiologicamente hidro11sável e aceitável dum composto de fórmula I, se esterifioar um cobposto de fórmula I que tem um grupo hidroxi livrés estando qualquer grupo hidroxi presente que não se pretende esterificar sob a forma protegida quando isso for necessáric, empregando um ácido apropriado ou um seu derivado e, quando isso for necessário, realizar-se a operação a) do processo;

e, caso se pretenda,

d) se separarem os isómeros opticamente activos de qual quer mistura desses isómeros obtida de acordo com as operações a), b) ou c).

processo da Etapa a) pode efectuar-se de acordo com as vias conhecidas na técnica para a eliminação dos grupos protectores do hidroxi; assim, por exemplo, a desprotecção dos grupos hidroxi protegidos por benzilo leva-se a efei to por cisão do éter, por exemplo pela via da hidrogenação em presença de um catalisador de paládio/carvão activo.

processo da Etapa b) pode levar-se a efeito segundo os meios geralmente conhecidos na técnica, por exemplo por reacção de um composto de fórmula II com um composto de fórmula IXI a uma temperatura de aproximadamente 20 a 180 C em presença de um dissolvente ou diluente inerte, vantajosamente em presença de um agente aceitador de ácidos, tal co mo trietilamina. Como grupos susceptíveis de serem eliminados apropriados representados por Z, entram em consideração, por exemplo, os átomos de halogÓneo, em particular átomos de cloro ou de bromo.

processo da Etapa o) é também usual e pode reali·· zar-se, por exemplo, por esterificação utilizando um halogeneto de ácido ou um anidrido de ácido apropriados, vantajosa-mente em presença de um agente aceitador de ácidos, tal como

W»Af

ΙΑ te··

ÍA £ piridina, por exemplo a uma temperatura compreendida entre 20° · 100°C.

_t No caso de que nos materiais de partida das fórmulas I, II ou III se encontrem presentes grupos hidróxi que podem ser-susceptíveis a uma reacção secundária indesejada, tais grupos hidróxi podem estar sob uma forma protegida. Entre os grápos de protecção apropriados para os grupos hidróxi incluem-se quaisquer dos conhecidos e geralmente empregados na tétnica, incluindo, por exemplo, o benzilo. Uma vez . ι terminada a reacçao principal definida de acordo com o processo da Etapa a) eliminam-se tais grupos protectores.

I!;. Il

I A utilização de produtos de partida opticamente [activos para o processo das Etapas a) a c) conduzirá directfi. mente aos compostosopticamente activos de fórmula I ou aos seus ésteres. Alternadamente, os isõmeros opticamente activos individuais podem recuperar-se a partir das misturas ind eialmente obtidas, por exemplo das misturas racémicas ou diastereoisemeras, procedendo de acordo com o processo da Etapa d) · empregando qualquer das técnicas conhecidas e geralmente prabicadas na técnica.

Os produtos de partida da fórmula II e III sao conhecidos ou podem produzir-se analogamente a técnicas conhecidas, no caso dos compostos de fórmula II, por exemplo, poi 7>-alquilação de teofilina ou de análogos desta em que o su\ bstituinte na posição 4 tem um significado diferente de mer- tile, a fim de introduzir o grupo R_g desejado.

Os Exemplos seguintes ilustram o processo da presente invenção:

ÍsaBsoj·

8-£o<-hydroxymetil-(3,4-dimetóxi-bemzilamino)J-caf eina ^fórmala I: Rg ” R_g - CH^; R^ * H; R₄ - HOCHg-; R^ » CH^O-; R_&

1; ί_? - (?) CH_;Oj

Dissolvem-se 5 g de 8-clorocafeína e 5,6 de <=\-hidroximetil-3_?4-dimetoxi-beii.zilamina conjuntamente com 8 ml d® trietilamina em 200 ml de etanol. Aquece-se a mistura rea cional nmt banhe de óleo a 170°C, com agitação, numa autocla ▼e durante 76 horas, evapora-se e cristaliza-se o resíduo em etanol. Depois de ulterior lavagem com água, obtem-se o composto do tículo em estado puro com um ponto de fusão de 217°· - ^1Ô®C.

Procedendo de uma maneira análoga, podem-se obter es compostos de fórmula I seguintes.*

Exemple	^E1	b₂		Rc 5	^S7	m.p.(°0)
2	CH₅-	®5--.	H	CH₃Q-	(5)CH_?0-	237-239
3		0H,0-(ch₂)₂-	H	CH^O-	(2)CHjO-	147-149
4	Clg-CH-«H₂-	CH.O- -(CH₂)₂-	H	CH^O-	(3)OH₃O-	116-11?
5	ci₂-ch-»h₂-	HO-(oh₂)₂-	H	CH^O-	(3)CH₃O-	163-164
6	^ev	CHjO-(ch₂)₂-	H	CELO- 3	(5)CH_?0-	154-154.5

f ^ρ		- 11 -
Exemplo	^S1	^E2		^E5	^E7	m.p.(°G)
7	CH^	ΟΗ,Ο-(ch₂)₂-	HO“0=2-	CHjO-	(5)0H_?O-	159-140
8	ch₅-	H0- -(CH₂)₂-	HO-ch₂-	CHjO-	(3)0H_?O-	192-193
9	oh₅-	HO- -(CH₂)₂-	H	CELO-	(3)CH₅O-	174-175
10	£>-CH₂-	OHjO-(CH₂)₂-	H	CHjO-	(3)ch₅o-	130-131
11	ch₅-	CH,O-(CH₂)₂-	CHjO- -oh₂-	CH^O-	(3)CH₅O-	106-109
12 '’	^Γ 6H₅-	CHjO-(ch₂)₂-	CHj-OO- -o-ch₂-	CHjO-	(3)CH₃O-	140.5-141
13	Í₂-oh- -ch₂-	F°;ch₂- 1—0	CH^-CO- -o-ch₂-	GH^O-	(5)OHjO-	113-114
14	oh₂.oh- -cb₂-	p^0>CH₂- L_o ^z	S	ch₅o-	(3)0H_?0-	126-128
15	oh₅-		H	ch₃o-	(3)OHjO-	200-201
16	CH₅-	CH^-GO-o-(ch₂)₂	H	CH,O- 5	(3)0H_?0-	162.5-163
17	><*2-	r°>- Lo	H	CH^O-	(3)CH₃O-	139-5-141
18	a®2«GH- -CHg-		CH^O-	(3)0H_?0-	113-115

L·' h''\ ^:'-r ,·? '

^Exemplo	^E1	S₂		^E5	^E7	m.p. (°C)
19	CH₃-	H0-(CH₂)₂-	CH,O- -ch₂-	ch₃0-	(3)CH₅O-	147-149
20	ch₅-	ch₂-	hoch₂-	ch₅o-	(J)CHjO-	Θ
21	1 8 -	CHjO-(ch₂)₂-	(ch₃)₂N-CO-O· -ch₂-	CH^O	(3)CH^0-	Θ

Para preparar os compostos dos Exemplos 12, 13 e 16, acetilam-se os compostos dos Exemplos 7, 18 e 9, respectivamente, utilizando anidrido do ácido acético. A reacção iláva-se a efeito de maneira convencional em presença de piri dina e de CHgClg, como dissolvente, a uma temperatura de 20° C aproximadamente.

Para preparar o composto do Exemplo 19, desbenzila-se © composto correspondente em que R₂ se encontra sob a forma de Ο-Benzilo protegido, esta, por sua vez, produz-se em analogia com o Exemplo 1 empregando, em vez de 8-clorocafeína, 7-bensiloxi -etil-bromoteofilina. A desbenzilação efectuaj-se por hidrogenação sob uma pressão de 1 atmosfera, a 20°C, em etanol, utilizando um catalisador de 10% de

Ϊ1) m.p.

Pd/O.

- +30° (c-1,1 para o R-isómero - 165 ~ 166°C,£x]p⁰ em CH^OH).

para o R-isómero = 54 - 56°C em ϋΒι₂012) · produto lsómero R do Exemplo 2o obtem-se utilizan +23° (c-1,1 jdc-ae, como produto de partida, R-(«=K-h.idroximetil-3,4-dimetoxibensil) amina descrita mais adiante para o exemplo 22.

Ó produto isómero R do Exemplo 21 foi obtido a par-

tij? de produto do Exemplo 22 indicado mais adiante por meio de reacção com cloreto de dimetilcarbonilo utilizando, como dissolvente, dioxano em presença de hidreto de sódio, a uma —

temperatura de 20°C aproximadamente.

Os compostos da fórmula Ib seguintes foram preparados de maneira análoga à descrita no Exemplo 1, utilizando nc caso dos compostos dos Exemplos 22 e 23 os produtos de partida opticamente activos anteriormente indicados, e nc caso dos compostos dos Exemplos 24 e 25 procedendo por alqui .lação por transferência de fase dos produtos dos Exemplos 22

Exemple	-r —— b₄	Configuração AT*	m.p. (°C)	^°(c-em CH₂C1₂)
22	hoch₂-	R	129-130	+ 15-5 (1)
23	hoch₂-	S	129-130	- 16.0 (1)
24	CH₅O-CH₂-	R	104-105	+ 55-7 (1-05)
25 .....	CEjO-CB^-	S	104-105	- 56.5 (1.01)

I as

->

Prodmtos de partida para os Exemplos 22 e 23 8~‘bromo-(2-metexietil)-teofilina com:

22, R-(^-hidroximetil-5,4~dimetoxibenzil)amina,

23, S-(^c\'-hidroximetil-3,4-dimetoxibenzil)ainina.

·

| Preparação dos produtos dos Exemplos 24 e 25

A 5 g de NaOH, dissolvidos em 10 ml de égua, adicionam-se à temperatura ambiente, 0,7 ml de hidróxido de bei. ziltrimet^lamónio. Dissolve-se 1,1 g do produto composto do Exemplo 22 ou 23 em 15 ml de diclorornetano para proporcionai m segunda fa... Misturam-se as duas fases sob forte agitaÇÍ0 e adiciona-se-lhes, gota a gota, durante 8 horas, 1 ml de sulfate de dimetilo. Continua-se a agitar durante 20 horas, dilue-se em seguida a mistura resultante com diclorometano, separa-se e extrae-se a fase orgânica com ácido tartárico diluído, lava-se com água e seca-se sobre Na₂S0^. Purifica- se seguidamente o produto obtido por meio de cromatogra fia utilizando, como eluente, gel de sílica com acetato de etilo/metanol a 1%.

Em relação à presente invenção, preferem-se os isç meros dos Exemplos 22 e 24 indicados mais acima aos isómeros dos Exemplos 23 e 25 respectivamente, visto que exibem um ní vsl de actividade mais mais ensaiados como se ΐί·^Λ

Os compostos elevada como pode observar-se em anidescreve a seguir.

de fórmula I e os seus ésteres tais come definidos anteriormente possuem uma actividade broncodilatadora e anti-asmática como o demonstram os modelos de ensaio habituais, por exemplo:

t,-· J

EiaglOÀi ACTIVIDADE BRONCODIDATADORA

1. Actividade Broncoespasmolítica in vitro

1.1. Traqueia isolada de cobaia

Extirpa-se a traqueia de cobaias recem sacrificadas e reeorta-se em secções transversais a fim de obter anéis Ide tecido de 2 mm aproximadamente. Colocam-se os anéis individuais verticalmente sobre os suportes de aço inoxidável, estando um de tais suportes fixados ao fundo de um banho nuIk

M

y - 15 tritivo para orgãos, o outro estando ligado a um transdutor te tensão.

Banham-se os anéis numa solução, a 57°C, de Tyrode modificado e em seguida submetem-se a gaseamento com 0^/ (95t5 volume/volume). Os anéis preparados deste modo, carregados previamente com 1 g, geram um tom espontâneo e, depois de um período de equilibrio, e depois de adição da substância activa espasmolítica, os anéis relaxam-se. Pode-

) molítica, dissolvem-se as substâncias a ensaiar em solução fisiológica e adicionam-se seguidamente em quantidades crescentes ao banho nutritivo para órgãos em intervalos de 5 minutos para proporcionar uma curva de actividade em dependência acumulativa.

No modelo de ensaio aqui descrito, os compostos da invenção e os seus ésteres produzem um relaxe relacionado cem a concentração das preparações de anel traqueais da cοι! baia, independentemente da acção contráctil, em concentra« -7 çoes compreendidas entre aproximadamente 5 x 10 e aproxiíí;

A partir de provas de pulmão humano, proveniente de pacientes com carcinoma pulmonar mostrando somente vestígios da doença, desecam-se anéis de brônquio (aproximadamente 2 mm de espessura). Determina-se a actividade empregando a metodologia do Exemplo A.1.1.

No modelo de ensaio precedente, os compostos da in venção e os ésteres produzem um relaxe relacionado com a con :ΐ^· - ..*4 >

y·.

fc fc¹/ fc· eentraçãe das preparações de anel traqueais da cebaia, independentemente da acção contráctil, em concentrações compre—7 endidas entre aproximadamente 5 x 10 ' ® aproximadamente 10^M «a relação ao tom básico; entre aproximadamente 1,5 x x 10”^M ©aproximadamente 10~%I em presença de carbachol, e entre aproximadamente : !.· ça de histamina.

1.2. BrÕnquio isolado

10⁷ e de ser _5 aproximadamente 10 ^y em presenhumano:

de pulmão humano, proveniente de pacientes com carcinoma pulmonar mostrando somente vestígios da doença, desecam-se anéis de brõhquio (aproximadamente 2 mm de espessura). Determina-se a actividade empregando a metodologia do Exemplo A.1.1.

No modelo de ensaio precedente, os compostos da invenção e es seus ésteres produzem um relaxe relacionado com a centracçãe das preparações de anéis de brônquio humane, qualquer que seja o agente provocador da contração, em dosagens compreendidas entre aproximadamente 10~θ e aproximadamente 10~%[.

2. Actividade Broncodilatadora in vivo

2.1. Inibição do broncoespasmo

Anestesiam-se cobaias com pentobarbital (30 mg/Kg por via intraperitoneal) e com fenobarbital (100 mg/Kg intre peritonealmente) e ventilam-se através de uma canula traquesl (10 mlAg, 1Hz). A ventilação fica controlada quer por um {transdutor de pressão que mede o fluxo do ar (método segun'í do Kenzett-fiossler), quer por um transdutor de fluxo de Fleii em linha com o circuito inspiratório. Ao efectuar-se as medi çÕes do fluxo, mudanças de pressão coincidentes no tórax vêm a ser vigiados directamente através de um sensor da pressão

Α partir de provas sch intratoríxico que permite representar a pressão diferencial relativa i traqueia. A partir desta informação calcula-se,

em cada inspiração, a resistência e a elasticidade.

Uma injecção por via intravenosa de bombezina (apio ximadamente 500^g/Kg) sob a forma de bolo, induz uma resistência incrementada das vias aéreas a qual se pode manter durante um período de tempo de alguns minutos. Administrada per via intravenosa no momento do broncoespasmo supremo induzido por bombezina, a substância de ensaio mostra uma capacidade de reversão da resposta, e esta capacidade serve de base para a medição da eficácia de reversão do broncoespasmo estabelecido.

Β^;

No citado modelo de ensaio, os compostos da preser to invençto e os seus ésteres exercem um efeito de dependência da dote de supressão do broncoespasmo em dosagens de apro ximadamente 0,01 a aproximadamente 1,0 mg/Kg administradas por via intravenosa.

2.2. Inibição da broncoconstrição depois da administração pulmonar:

Submete-se cobaias coúscientes à inalação da substância activa de ensaio ou de placebo (veículo) durante 10 minutos antes de os expôr a uma neblina a 0,3% de acetilcoli na. Administra-se a substância activa a ensaiar sob a forma de neblina gerada a partir de preparações aerosol em concentrações compreendidas entre 1 mg/ml e 0,001 mg/ml. A prolongação do tempo prévio ao colapso nos grupos tratados em comparação com os grupos com placebo considera-se como medida da eficácia bronc©dilatadora.

No modelo de ensaio líltimamente descrito, ao utili «ar os compostos da presente invenção e os seus ésteres, evi dência-se uma detestável protecção contra o broncoespasmo Çuando os compostos estão introduzidos na câmara de exposição nem quantidades de 1 ml às concentrações acima indicadas.

íí τ

ii·¹'.

,Λ ;; jΙΐΥϋΙΓΡΤ.Ω Β: SUPRESSÃO DA HIPER REACTIVIDADE DAS VIAS RESPIRA. 1· nt miMWiiJ ιριπι >«_L|L..W —o— i—« ,μ·,—. i » — —m.nii— i —

TÕRIAS ·

1- Animais sensibilizados

Anestesiam-se cobaias e regista-se a resistência e a complacência das vias respiratórias tal como descrito nc Exemplo A.2.1» mais acima. Para definir a sensibilidade das ▼ias respiratórias, injecta-se por via intravenosa histamina (1 - 1,8 yUg/Kg)· Inicia-se a reacção alérgica por injecção intravenosa de complexos inmunológicos previamente formados (y~globulina bovina/X-globulina anti-bovina) administrando ume. dose que β escassamente suficiente para produzir já com a primeira injecção um broncoespasmo. Administra-se tal dose de complexos imunológicos repetidas vezes a intervalos regulares de cada vez 10 minutos). Uma vez administra-| da a última dose de complexos imunológicos, define-se novamente a relação entre o efeito em dependência da dose e a histamina. Nos animais tratados tal como descrito anteriormente, observa-se consistentemente a indução de uma hiper-reactividade das vias respiratórias.

Depois da administração dos compostos da invenção β dos seus ésteres em dosagens compreendidas entre aproximadamente 0,03 e aproximadamente 3,0 mg/Kg por via intraveno| sa, ebseiFva-se uma supressão da resistência das vias respiratórias induzidas em comparação com os animais de control não tratados.

2. Animais tratados com PAF

Anestesiam-se cobaias e em seguida preparam-se para o registo da função pulmonar tal como descrito no Exemple

A.2.1. mais acima. A injecção intravenosa de histamina estabelece a sensibilidade das vias respiratórias frente aos esjas maganos. Depois da infusão de PAF (factor activador das plaquetas) durante 1 hora (dose total « 600 ng/Kg), a injecção •4

- 19 4 fcrepetida de histamina revela o desenvolvimento de uma hiper-reactividade das vias aéreas que pode expressar-se convenientemente como a diferença a pares entre a amplitude de resposta prévia e posteriormente à exposição ao PAF.

Depois da administração dos compostos e ésteres da invenção por infusão durante a exposição ao PAF em dosagens compreendidas entre aproximadamente 0,1 e aproximadamen te 20 mg/tg i.v., observa-se uma suspressão da hiper-reactiyi dade induzida nas vias aéreas.

gOMPLO 0 ; INFLUÊNCIA SOBRE A ACUMULAÇÃO DE EOSINOFILOS

Para determinar o efeito da substância a ensaiar, mede-se a influência que esta exerce sobre a acumulação de eesinéfilos induzida pelo RAF na cavidade peritoneal da co[ baia in Vivo. Na cavidade peritoneal da cobaia há uma polu~ ; lação de eosinófilos residentes substancial (de até 40%) e a acumulação de eosinéfilos na cavidade peritoneal relativa aos animais de control às 24 a 48 horas aproximadamente seguintes'& injecção por via intraperitoneal do PAF em dosagers de 10 ^g/Kg aproximadamente, serve para estabelecer a influência da substância de ensaio sobre a acumulação de eosinéfilos.

Para a determinação da acumulação eosinófila, os animais de ensaio recebem intraperitonealmente 10 yzg/Kg de PAI dois dias antes de serem sacrificados. A partir da caviIdade peritoneal preparam-se espegaços utilizando, depois da fixação Stain).

cem metanol a 95%» um colorante Leishman (Leishman’s

Para cada avaliação distinguem-se pelo menos 500 brancas. Administra-se a substância a ensaiar por células via subcutânea através de uma mini-bomba durante os quatro dias precedentes ao sacrifício dos animais.

Procedendo de acordo com o modelo de ensaio acima

'•t

V^J' i··:.

- 20 ~ i wdiadministram-se os compostos e ésteres da invenção por via «ubcutânea em dosagens de aproximadamente 0,1 a aprc ximadamente 10,0 mg/Eg/dia, durante vários dias prévios ao sacrifício dos animais, empregando animais que não foram tra tados com o PAF; pode-se observar um decréscimo da populaçãc ⁵ de eosinófilos residente em comparação cornos animais de control não tratados.

Quando à actividade broncoespasmolítica dos compos tos da invenção e dos seus ésteres segundo evidenciada nos métodos de ensaio descritos no Exemplo A mais acima, estes estão indicados como broncodilatadores, por exemplo no tratamento, por exemplo o tratamento sinptomático de doenças inflamatórias ou obstructivas das vias respiratórias, por exemplo a asma, a pneumoconiose ou a bronquite. Quando se refere à sua actividade a) em inibir a resposta aguda em seres humanos hipersensibilizados consecutiva a uma excitação por um alergeno ou outra provocação causando uma reacção de hiperseneibilidades (por exemplo consecutiva à indução de uma hiper-reactividacLe e uma obstrução das vias respiratórias provocadas pelo PAF), b) em suprimir o desenvolvimento de uma hipex-reactividade das vias respiratórias consecutiva a uma excitação como descrito sob a), e c) em diminuir a hiper-reactividade básica ou crónica das vias respiratórias, como evidenciado nos métodos de ensaio como descrito no Exen pio B anterior, os compostos da invenção e os seus ésteres estão indicados para serem utilizados no tratamento profilác tico de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias respiratórias, por exemplo o tratamento profiláctico da pneumoconiose e, em particular a asma. Para ulterior discusão da re levância de a), b) e c) descrita mais acima e sua relação com a utilidade profiláctica no tratamento de doenças inflamatórias das vias aéreas, veja-se, por exemplo:

Altounyan, Olin. Allergy (supp.) 10, 481-489 (1980); Morley

'4^:· ><l· t;· ^M et al., Lancet ii, 1142-1144 (1984); Mazzoni et al., J. Physiol., 3f5· 107 P (1985); Traietti et al., Respiration, 46, 62-65 (1984); Taytard et al., Am. Rev. Repiratory Disease, 12t. 985-985 (1986); Szezeklik et al., Thrombosis and Hematosis, 285-287 (1986); Basran et al., Clin. Allergy, 14, 75-79 (1984); Karlsson et al., Brit. J. Clin. Pharmacol. 2/, 371-374 (1985); and Mazzoni et al., Brit. J. Pharmacol. 86, 571P (1985)·

Como agentes broncodilatadores, os compostos da ii. vençío e os seus ésteres podem utilizar-se para impedir ou restringir um acesso broncoconstrictor como consequência de || | uma doença obstrutiva ou inflamatória das vias respiratóriaí , || por exemplo a asma (tratamento sintomático). Como agentes profilácticos, os compostos e os ésteres da invenção podem, numa administraçao continuada, utilizar-se para a protecção profiláctica contra os acessos recorrentes de broncoconstric· çlo como consequência de doenças obstrutivas ou inflamatórias das çontrol, a restrição ou a reversão do estado básico de tais ' ^: Jdoenças, por exemplo para 0 control, a restrição ou a reversão das causas básicas da asma e dos acessos de asma. A expressão “tratamento e tratar” tal como usada nesta memória e nas reivindicações, deve entender-se no sentido de que inclui tanto os modos profilácticos como os modos sintomáticoa a menos que se dêm indicações contrárias.

Be acordo com 0 acima citado, a presente invenção oferece, além disso:

vias respiratórias, por exemplo a asma, ou para o

Jί;

Um método para o tratamento de uma doença obstrutiva ou inflamatória das vias respiratórias num paciente que necessite tal nistração a composto de um óster do tratamento, compreendendo tal método a admi tal paciente de uma quantidade eficaz de um fórmula I como definida anteriormente ou de mesmo hidrolisável fisiologicamente e acei- 22 tável do ponto de vista fisiológico, por exemplo:

la. Um método para efectuar uma broncodilatação num paciente que necessite tal tratamento (por exemplo um paciente que sofre de uma doença obstrutiva ou inflamatória das vias respiratórias ou uma obstrução das vias respiratórias, incluindo a obstrução crónica ou aguda, por exemplo como ocorre na sintomatologia de doenças, de desordens ou de condiçoes tais como as citadas anterioi mente), compreendendo tal método em administrar a tal paciente uma quantidade broncodilatadora eficaz de um composto de fórmula I como definida mais acima ou um éster de tal composto hidrolisável fisiológicamente e aceitável do ponto de vista fisiológico.

lb. Um método para o tratamento profiláctico de doenças obs trutivas ou, em particular, inflamatórias das vias respiratórias (por exemplo para o tratamento profiláctico contra a obstrução aguda das vias respiratórias, por exemplo o bronc©espasmo, tal como se apresenta na sintomatologia de doenças, de desordens ou condições tais como as descritas mais acima em pacientes que necessitem tal tratamento, compreendftndo tal método em adminis trar a tal ser humano uma quantidade profilácticamente eficaz de um composto de formula I como definida mais acima ou de um sal de tal composto hidrolisável fisiolo gicamente e aceitável do ponto de vista fisiológico.

De acordo com uma variante, a presente invenção oferece!

II. Um composto de fórmula I como definida anteriormente ou um ópter do mesmo hidrolisável e aceitável fisiologicamente, por exemplo para a utilização como fármaco, por exemplo no tratamento de doenças obstrutivas ou inflama tóriés das vias respiratórias, por exemplo para utiliza

r*

Λ

!)

ção num método como definido nas alíneas I, Ia ou lb anteriores.

método da presente invenção tal como definido sob I a lb mais acima é aplicável em particular no tratamen to da asma de qualquer tipo ou génese. 0 método Ó aplicável tanto para a asma intrínseca como, em especial, para a asma extrínseca. 0 método é particularmente aplicável no tratamen to da asma alérgica, seja atópica (quer dizer mediada pelo IgE) seja não-atópica, como também por exemplo para a asma bronquial, a asma tímica, a asma induzida por exercício, a asma profissional, a asma induzida seguinte a uma infecção COM bactérias e outros tipos de asma não-alérgicas. 0 tratamento da asma inclui, além disso, o tratamento de pacientes infantes, por exemplo de uma idade inferior aos 4 ou 5 anos, que apresentam síntomas de sibilação, em particular à noite, qae I» diagnosticam ou são diagnosticáveis como síndroma do infante sibilante, uma categoria de pacientes estabelecida, de maior consideração média e actualmente identificada mais correctamente como asmáticos de fase prematura.

Esta condição asmática particular chamar-se-á por conveniência de definição, a seguir síndroma do infante si· bilante*.

De acordo com uma série de variantes particulares,

a presente invenção oferece métodos para o tratamento da asma, em particular a asma alérgica (por exemplo a asma atópica alérgica), a asma induzida por exercício e o síndroma do infante sibilante, incluindo o tratamento sintomático da asma (por exemplo o tratamento de broncodilatação da exacerbação OU acesso de asma), e também como tratamento profiláctico da asma (por exemplo o tratamento profiláctico de exacerbação ou acesso de asma), compreendendo tal tratamento o use ou a administração de um composto de fórmula I como definida anteriormente ou um éster de tal composto hidrolisável fisio

•-¹'» e aceitável do ponto de vista fisiológico, método da presente invenção como definido nas

Ib mais acima, é aplicável, além disso, ao tra-Ί logicamente

S·' /

!ϊ' ,’Bí t' alíneas I e tamento da pneumoconiose (uma infermidade inflamatória, geralmente profissional, dos pulmões, acompanhada frequentemen to por uma obstrução das vias aéreas, crónicas ou agudas, originada pela inalação repetida de pós) de qualquer tipo génese, incluindo, por exemplo, a aluminose, a antracose, asbestos®, a calicose, a ptilose, a siderose, a silicose, tabacoee e, em particular, a bizinose.

Noutra série de variantes particulares, a presente invenção oferece também um método para o tratamento da ^Beumeconiose, em particular a bizinose, incluindo o tratamento sintomático da obstrução das vias respiratórias (por exemplo o tratamento broncodilatador da obstrução aguda ou crónica das vias respiratórias, por exemplo a dispneia ou o broncoespasna) atribuíveis à pneumoconiose, assim como para o tratamento profiláctico da obstrução das vias aéreas (por exemplo o tratamento profiláctico da obstrução aguda das vias respiratórias, por exemplo a broncoespasmo) atribuível à pneumoconiose, método que compreende a utilização ou a administração de um composto de fórmula I como definida anteriori te ou um éster de tal composto hidrolisável fisiológicamente e aceitável do ponto de vista fisiológico.

método da presente invenção como definido na aldnea I ou, em especial na alínea Ia, mais acima pode aplicar-ae, além disso, no tratamento da bronquite ou, em especial no tratamento da obstrução aguda ou crónica das vias aéreas, por exemplo a dispneia, associada com a bronquite. Neste aspecto, a presente invenção pode aplicar-se no tratamento da bronquite de qualquer tipo ou génese, incluindo, por exemple, a bronquite aguda, a bronquite araquídica, e

01L a

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a bronquite cataú 1 'Β',Γ

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ral, a bronquite crónica, a bronquite cruposa, a bronquite ftinóide, etc..

Numa ulterior série particular, a presente invenção oferece, por conseguinte, um método para o tratamento da bronquite ou, em especial, para o tratamento sintomático da obstrução das vias respiratórias (por exemplo o tratamento broncodilatador da obstrução aguda respiratórias, por exemplo a dispneia) to, método que compreende a utilização um composto de fórmula I como definida ou crónica das vias atribuível à bronquiou administração de anteriormente ou um e aceiI! éster de tal composto fisiologicamente hidrolisável tável.

Quanto à actividade dos compostos e ésteres da pre ' sente invenção em suprimir a acumulação de eosinófilos tal como pode ser demonstrada nos modelos de ensaio descritos no | Bxemplo 0 maifc acima, a presente invenção oferece, além diasou,

IV ·

Um método para a supressão da acumulação e/ou a activação de eosinófilos, por exemplo para o tratamento de uma doença caracterizada por ou tendo uma etiologia que compreende a acumulação e/ou activação mórbida(s) de eo sinófllos num ser humano que necessita tal tratamento, compreendendo o citado método em administrar a tal ser humano uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I tal como definida anteriormente ou de um éster do meslme, hidrolisável fisiologicamente e aceitável do ponto de vista fisiológico, de acordo com uma alternativa:

Um composto de fórmula I como definida anteriormente ou um éster do mesmo fisiologicamente hidrolisável e aceitável, para utilização num método como definido mais acima sob III.

ti.....as»

Λ:·-.:·|ρ····

·——* r

As doenças tais como as definidas sob III mais acima incluem, em particular, a hipereosinofilia e os transtor4» relacionados com eosinofilos.

A hipereosinofilia Ó uma condição ou um estado distinto de etiologia variada, caracterizada pela presença crónica, mórbida de eosinofilos geralmente nos tecidos do corpo. Os transtornos devidos aos eosinofilos compreendem um grupo de indicação distinta 6 extensamente documentada, e que ocorre geralmente concomitantemente com outra doença ou condição primária. [para mais detalhes, veja-se, por exemplei Schatz et al (5), 1055-1071 (1981) e Ottesen et al and Practice, -6J2, (1987)]. 0 grupo inclui os transtornos das vias respi-j ratórias relacionados com eosinofilos (envolvendo a infiltra çã© mórbida dos tecidos pulmonares por eosinofilos) e da de outros olhos,

Medicai Clinics of North América, 65, ., Allergy, Principies

Eds. E. Middleton, S. Reed and S. Ellis, 534orgãos e tecidos, incluindo, por exemplo, a pele, os es canais nasais e os tactos gastro-intestinal e uriOs transtornos relacionados com eosinófilo aos quais a presente invenção se pode aplicar incluem as desordens geralmente concomitantes com atópia ou com reacçoes atópicas (per exemplo as condições atópicas tais como a rinite, a cou juntivite, etc., como indicados mais adiante) e as desordens nãe atópicas relacionadas com eosinófilo.

Os transtornos das vias respiratórias aos quais a presente invenção se pode aplicar incluem a hipereosinofilia e também, por exemplo, os transtornos das vias respiratórias relacionados com eosinofilos como consequência de ou concojmitantes com o síndroma de LSffler, a pneumonia eosinofílica, a infestação com parasitas (em particular metazoários) (incluindo a eosinofilia tropical), a aspergilose broncopulmonar, : ίΐϊ'\·ν .

),

a poliarterite nodosa (incluindo o síndroma de Churg-Strauss' assim como também os transtornos relacionados com eosinófilos que afectam as vias respiratórias e que se devem a uma reacção medicamentosa.

Outros transtornos dependentes de eosinófilos aos quais se pode aplicar a presente invenção inclue a eosinofilia cesso consequência de ou concomitante com a gastroentrite eosinofílica, ©síndroma de Heiner, a dermatite atópica, a urticária ou a angioderma (alérgica, recorrente ou prolongaI da), a ictiose, a dermatite exfoliativa ou a pitiriase-vermelha, a urticária pigmentosa ou o mastocitoma, a necrólise epidérmica tóxica (dependente de substância activa), a dermatite herpetiforme, a rinite alérgica, a sinusite hiper| plástica, a nefrite intersticial (relacionada com medicamentos), a cistite intersticial, a heptotoxicidade coleoestáti'i ca (relacionada com medicamento), a conjuntivite alérgica, * cenjuntivite vernal, a fascite eosinofílica, a angite de hipersenaibilidade, a miocardite serosa ou a fibrose endomif cardial, o síndroma de Wiscott-Aldrich, a deficiência de Igl Íselectiva com atopia, a leucemia eosinofílica e o granuloma eosinofílico.

Como pode apreciar-se, a presente invenção está dirigida principalmente no tratamento da hipereosinofilia ou dos transtornos relacionados com eosinófilos. Contudo, nos casos em que os transtornos relacionados com eosinófilos. estão concomitantes com atópia, por exemplo com qualquer daí doenças ou condições atópiças especificamente citadas mais acima, incluindo formas atópiças ou alérgicas de dermatite, de urticária, de angioderma, de rinite, de conjuntivite e de alergias gastro-intestinais, a presente invenção poderá ser aplicável igualmente no tratamento dos transtornos relacionados com eosinófilos como componente integral ou básico de « tais transtornos. Por conseguinte, a presente invenção oferc, φ·

SÍ.

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- 28 í·;· :.

’ ce, além disso, meios para o tratamento (por exemplo o tratamento sintomático ou profiláctico) da atopia, incluindo cé. da uma das doenças ou condições atópicas citadas, como tais. ,|sr outro lado, no tratamento de transtornos relacionados com eosinófilos concomitantes com doenças ou condições não-atépicas, os compostos e ésteres da invenção serão administrados, mais em geral, em associação com outra medicação deíi tinada ao tratamento da doença ou condição com a qual a eoslnofilia de uma infecção parasitária, a utilização será, em geral, conjuntamente com outra terapia com medicamentos ant:.-parasitários.

Quando se utilizam os compostos e ésteres da presente invenção de acordo com o método da invenção para o trii tamento dos transtornos das vias respiratórias devidas a eoninófilos, por exemplo para o tratamento da hipereosinofilia tal como afecta os pulmões ou então no tratamento da eosinofilia pullmonar associada com pneumonia eosinofílica, e dos transtornos acompanhados por sintomas de obstrução das vias respiratórias, os compostos podem empregar-se quer como terapêutica sintomática ou profiláctica, por exemplo quer no alívio ou supressão de uma obstrução, quer para conferir umn protecção antecipada contra a recorrência da obstrução. Con tudo, os compostos da invenção e os seus ésteres empregar-se-ão mais geralmente numa terapia sintomática, por exemplo como jaeiç para o tratamento da hipereosinofilia ou de transtornos relacionados com eosinófilos, ou seja de acordo com os métodos definidos na alínea III mais acima.

De acordo com uma ulterior série de variantes particulares, a presente invenção oferece, além disso:

i) um método para o tratamento da hipereosinofilia e das desordene relacionadas com eosinófilos, o que inclui o tratamento segundo os métodos definidos sob III mais acima, incluindo, no caso dos transtornos das vias res··

A

·.

piratórias relacionadas com eosinófilos e associados com uma obstrução das vias respiratórias, o tratamento sintomático da obstrução das vias respiratórias (por exemplo o tratamento broncodilatador da obstrução aguda ou crónica das vias respiratórias, por exemplo a dispneia ou o broncoespasmo) e o tratamento profiláctico da obstrução das vias respiratórias (por exemplo o tratamento de protecção prévia da obstrução aguda das vias respira tórias, por exemplo o broncoespasmo) atribuível à hipexeosinofilia, compreendendo tal método a utilização ou administração de um composto de fórmula I tal como definida mais acima ou de um éster de tal composto hidrolisavel fisiologicamente e aceitável do ponto de vista fisiológico; e também

11) um mÓtodo para o tratamento da atopia, por exemplo para o tratamento de qualquer doença ou condição atópica provocada por ou associada com um transtorno relacionado com eosinófilos tal como descrito no precedente, método que compreende em utilizar ou administrar um composto de fórmula I tal como definida anteriormente ou um éster do mesmo hidrolisável fisiológicamente e aceitável do ponto de vista fisiológico.

Para as utilizações acima mencionadas, uma dosagem diária indicada, destinada para administração por via oral, em particular no tratamento sintomático e/ou profiláctico de doenças construtivas ou inflamatórias das vias respiratórias, por exemplo a asma, estará compreendida entre aproximadamen te 50 e aproximadamente 500 mg ao dia, em particular en tre aproximadamente 100 e 300 mg/dia, administrada convenientemente em doses divididas, 2 a 4 vezes ao dia, ou sob a forma de libertação retardada. As formas de dosagem unitárias apropriadas para a administração por via oral compreendem, por conseguinte, de aproximadamente 12 mg a aproximadamente

500 mg, em particular de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 150 ©u 500 mg do composto da invenção ou de um éster de tal composto, em associação com um diluente ou veículo apropriado, aceitável do ponto de vista farmacêutico.

Os compostos da invenção e os seus ésteres podem administrar-se de uma maneira similar à adoptada para preparados padrão, por exemplo a teofilina, para os usos nas indicações acima citadas, por exemplo por via oral sob a forma de dosagem unitária oral, por exemplo sob a forma de comprimidos ou cápsulas. Exibem um grau baixo de efeitos secundários tais como psicoestimulação em comparação com outras substâncias activas broncodilatadoras de xantina empregadas clinicamente, por exemplo a teofilina ou a aminofilina.

De acordo com 0 acima citado, a presente invenção oferece, além disso: uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula I como definida nesta memória ou um éster do mesmo, hidrolisável fisiológicamente e aceitável do ponto de vista fisiológico, em associação com um diluente ou veículo apropriado, aceitável do ponto de vista farmacêutico.

Claims

Ift. - Processo para a preparaçao de novos derivados de xantina de fórmula ^0B3x (I) na ^R1 b₂ qual é alquilo

10 e» <J₃-C₃)-metilo,

Ó alquilo em C^-C^, (alquilo em em alcenilo em νχχυ,

C₃ ou ou (cicloalquisubstituído por hldróxi ou aleoxi em C₁~C₄)-metilo (cicloalquilo em C^-C^)°l-°3 metilo ou um grupo cLe fórmula A (A) em

Kj ^s6

R₇ que X é -OHg- ou -0-, o R^ são, cada um, hidrogénio, hidroximetilo, metoximetilo ou Ν,Ν-dimetilcarbamoiloximetilo, é hidroxi ou metoxi, é hidrogénio, hidroxi, metoxi ou halogéneo, está na posição 2 ou na posição 3 θ é hidroxi, metoxi ou halogéneo ou, conjuntamente com R^, é 3,4— dimetilenodioxi, ou conjuntamente com R^, Ó 3,4-dimetilenodioxi, ou conjuntamente com R^, é 3,4-dimetilenodioxi, ou conjuntamente com Εθ é 2,3-metilenodioxi, ou um seu éter fisiologicamente hidrolisável e aceitável, caracterizado pelo facto de compreender

a) para a preparação dum composto de fórmula I tendo uii .ή

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JdK-fv hidroxi livre, desproteger-se um hidroxi protegido;

b) para a preparação dum composto -se reagir um composto de fórmula II grupo grupo na na seu derivado com o de fórmula I, fazerch_3X qual e Rg têm as significações de saída, com um composto qual (II) acima referidas e Z é um grupo de fórmula III (III) têm as significações acima referidas, qualquer grupo hidroxi presente no composto de fórII ou de fórmula III pode encontrar-se sob a forma r₅, R^ para mula livre eu protegida e, quando se pretenda, se efectuar a operação a) do processo; ou

c) para a preparação dum éster fisiologicamente hidroli sável e aceitável dum composto de fórmula I, se esterificar um composto de fórmula I que tem um grupo hidrolisável livre, estando qualquer grupo hidroxi presente que não se pretende esterificar sob a forma protegida quando isso for necessário, empregando um ácido apropriado ou um seu derivado e, quando issb for necessário, realizar-se a operação a) do processo;

e, caso se pretenda,

d) se separarem os isómeros opticamente activos de qual.

quer mistura desses isómeros obtida de acordo com as operações a), b) ou c).
2A. - Processo de acordo com a reivindicação 1, ce. racterizado pelo facto de

R^ ser -OH^, R₂ ser CH^0-(CH₂)₂-. R^ ser hidrogénio, R^ ser HO-CEL·/-, ser ΟΗ^Ο-, Ηθ ser hidrogénio e R? ser OH^O- na posição 3·
3». - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado pelo facto de R^ ser CH^O-CEL·,- e R^, R₂, R^, Ηθ e R? terem as significações mencionadas na reivindicação 1.
4-ft. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de compreender misturar- se um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou um seu éster fisiologicamente aceitável e hidrolisável, com uma mistura de substâncias veiculares ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, de maneira que a referida composição contenha uma quantidade do referido composto ©u éster de preferência compreendida entre cerca de 0,5 e 99,0% em peso.