PL154160B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych ksantyny - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych ksantynyInfo
- Publication number
- PL154160B1 PL154160B1 PL26778487A PL26778487A PL154160B1 PL 154160 B1 PL154160 B1 PL 154160B1 PL 26778487 A PL26778487 A PL 26778487A PL 26778487 A PL26778487 A PL 26778487A PL 154160 B1 PL154160 B1 PL 154160B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- compound
- chao
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 37
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 93
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 53
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- -1 hydroxy, methoxy Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 29
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 25
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 20
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 15
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 14
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 11
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 11
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 10
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 9
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 9
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 9
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 8
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 8
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 7
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 7
- 208000027004 Eosinophilic disease Diseases 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 5
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 5
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 4
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 4
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HGKPGBJNNATDRR-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=C(Cl)N2C HGKPGBJNNATDRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003557 Asthma exercise induced Diseases 0.000 description 2
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 2
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000004657 Exercise-Induced Asthma Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 206010001053 acute respiratory failure Diseases 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 2
- 208000024695 exercise-induced bronchoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 201000006334 interstitial nephritis Diseases 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 201000009732 pulmonary eosinophilia Diseases 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 208000032671 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 description 1
- 208000037874 Asthma exacerbation Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010006473 Bronchopulmonary aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 206010009126 Chronic respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000220284 Crassulaceae Species 0.000 description 1
- 206010011686 Cutaneous vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001840 Dandruff Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 description 1
- 206010012468 Dermatitis herpetiformis Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010014664 Endocardial fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010014954 Eosinophilic fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 206010051011 Fibrinous bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 208000020226 Heiner syndrome Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007924 IgA Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010069698 Langerhans' cell histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000034624 Leukocytoclastic Cutaneous Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000032514 Leukocytoclastic vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 201000009324 Loeffler syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004430 Pulmonary Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 235000014327 Sedum acre Nutrition 0.000 description 1
- 206010039915 Selective IgA immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000272534 Struthio camelus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010044223 Toxic epidermal necrolysis Diseases 0.000 description 1
- 231100000087 Toxic epidermal necrolysis Toxicity 0.000 description 1
- 206010046752 Urticaria Pigmentosa Diseases 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000028462 aluminosis Diseases 0.000 description 1
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 230000001587 cholestatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 201000001564 eosinophilic gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000003401 eosinophilic granuloma Diseases 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 208000004526 exfoliative dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 201000005298 gastrointestinal allergy Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 201000006362 hypersensitivity vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000013397 idiopathic acute eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 201000007156 immunoglobulin alpha deficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000030179 maculopapular cutaneous mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006512 mast cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 208000007892 occupational asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 208000018916 plastic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000029138 selective IgA deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 201000005539 vernal conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 154 160
POLSKA
URZĄD
PATENTOWY
RP
Patent dodatkowy do patentu nr-Zgłoszono: 87 09 16 (P. 267784)
Pierwszeństwo Zgłoszenie ogłoszono: 89 03 20
Opis patentowy opublikowano: 1991 11 29
Int. Cl.5 C97D 473/39 eznrrn s f o i o A
Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: SandozA. G.,
Bazylea, (Szwajcaria)
Sposób wytwarzania nowych pochodnych ksantyny
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych ksantyny o przydatności farmaceutycznej.
Sposobem według wynalazku wytwarza się ' związki o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę Ci-4-alkilową, C3-4-alkenylową lub (C3-s-cykloalkiio/metyIową), R2 oznacza grupę C1-4— alkilową, [hydroksy- lub (Ci-4-alkoksy)-podstawiony Ci-3-alkil]metylową, (C3-s-cykloalkilo)metylową lub grupę o wzorze A, w którym X oznacza -CH2- lub -O-, R3 i R4 każdy oznacza wodór, grupę hydroksymetylową, metoksymetylową lub Ν,Ν-dimetylokarbamoiloksymetylową, R5 oznacza grupę hydroksylową lub metoksylową, Re oznacza wodór, grupę hydroksylową lub metoksylową albo halogen, a R7 występuje w pozycji 2 lub 3 i oznacza grupę hydroksylową, metoksylową lub halogen, albo razem z R5 oznacza grupę 3,4-metylenodioksylową, lub razem z Re oznacza grupę 2,3-metylenodioksylową, lub ich ulegające hydrolizie w warunkach fizjologicznych i fizjologicznie dozwolone estry.
Każda grupa alkilowa i alkenylowa jako podstawnik o symbolu R1, jak również każda grupa alkilowa i ugrupowanie alkoksylowe i/lub alkilowe w grupach (hydroksy- i alkoksyalkilo/metylowych jako podstawnik o symbolu R2, może stanowić łańcuch rozgałęziony lub prosty. Grupy [hydroksy- i alkoksy- podstawiony alkil] metylowe jako podstawniki o symbolu R2 mogą być jedno-, dwu- lub wiełopodstawione. Korzystnie, są one jednopodstawione. Toteż, korzystnymi grupami [hydroksy- i alkoksy- podstawiony alkil]metylowymi jako podstawniki o symbolu R2 są: grupa /hydroksy-Ci-3-alkilo/metylowa i /Ci-4-alkoksy-Ci-3alkilo/metylowa.
W przypadku, gdy R1 oznacza grupę alkenylową, jej podwójne wiązanie korzystnie oddzielone jest od atomu azotu, do którego jest ona przyłączona, co najmniej dwoma atomami węgla. W przypadku, gdy R1 oznacza grupę cykloalkilometylową, stanowi ona stosownie grupę cyklopropylometylową.
W przypadku, gdy R2 oznacza grupę o wzorze A, jest ona grupą tetrahydrofuran-2ylometylową lub l,3-dioksolan-2-ylo-metylową.
Przez halogen rozumie się fluor, chlor lub brom, w szczególności fluor lub chlor, a zwłaszcza fluor.
154 160
Stosownie, w związkach o wzorze 1 Ri oznacza grupę metylową. Następujące znaczenia symboli R2 do R7 włącznie są korzystne, czy to osobno, czy zbiorczo, czy też w jakiejkolwiek kombinacji lub odmianie tej kombinacji:
1. R2 oznacza grupę Ci-4-alkilową, (hydroksy-Ci-3-alkilo)metylową, (Ci-4-alkoksy-Ci-3alkilo/metylową, (C3-5-cykloalkiio/metylową, lub grupę o wzorze A. W przypadku, gdy R2 oznacza grupę (hydroksy-Ci -3-alkilo)metylową, korzystnie stanowi ona grupę 2-hydroksyetylową. W przypadku, gdy R2 oznacza grupę (Ci-4-alkoksy-Ci-3-alkilo)metylową, korzystnie stanowi ona grupę 2-(Ci-2-alkoksy)etylową, taką jak np. grupa 2-metoksyetylowa.
2. R3 oznacza wodór, a R4 oznacza wodór, grupę hydroksymetylową, metoksymetylową lub Ν,Ν-dimetylokarbamoiioksymetyiową, a zwłaszcza grupę hydroksymetylową lub metoksymetylową.
3. R5 oznacza grupę metoksylową.
4a. Re oznacza wodór, grupę hydroksylową lub metoksylową, a zwłaszcza wodór.
4b. R6, w przypadku, gdy oznacza podstawnik inny niż wodór, korzystnie występuje w pozycji 5.
5a. R7 oznacza grupę hydroksylową lub metoksylową, korzystnie grupę metoksylową.
5b. R7 występuje w pozycji 3.
W jednym ze swych zastosowań wynalazek zapewnia sposób wytwarzania związku o wzorze 1 wyżej objaśnionym, w którym Ri oznacza grupę C1-4- alkilową, C3-4-ałkenylową lub cyklopropylometylową, R2 oznacza grupę Ci-4-alkilową, [hydroksy- lub (Ci-4-alkoksy)-podstawiony C1-3alkijmetylową, albo grupę o wzorze A powyżej zdefiniowanym, -C/R3/R4- oznacza -CH2-, -CH/CH2OH/-, -CH/CH2OCH3/, -C/CH2OH/2- lub -C/CH2OCH3/2-, a R5, Re i R? mają znaczenie podane odnośnie do wzoru 1, lub jego ulegającego hydrolizie w warunkach fizjologicznych i fizjologicznie dozwolonego estru.
Przez termin „ester ulegający hydrolizie w warunkach fizjologicznych i fizjologicznie dozwolony rozumie się ester, który jest zdolny do hydrolizy w warunkach fizjologicznych z utworzeniem kwasu, który sam z siebie jest fizjologicznie dozwolony, to znaczy który przy pożądanym poziomie dawkowania nie wykazuje żadnych niepożądanych działań ubocznych. Tego rodzaju estry mogą wywodzić się np. z acylowania wolnych grup hydroksylowych w podstawnikach o symbolach R2, R3 i R4. Do odpowiednich estrów należą np. estry kwasów zarówno mono-jak i dikarboksylowych o 2 do 4 atomach węgla, takie jak estry związków o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupę acetoksyetylową i/lub R4 oznacza grupę acetoksymetylową, tak jak ma to miejsce w przypadku związków z poniższych przykładów XII, XIII i XVI.
Związki o wzorze 1 i ich estry, w których wzorze R3 i R4 są różne, występują tak w postaci izomerów S jak i izomerów R. Podobnie, związki o wzorze 1 i ich estry, w których wzorze R1 i/Iub R2 zawierają jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla, także wykazują izomerię optyczną. Należy rozumieć, że niniejszy wynalazek obejmuje swoim zakresem zarówno poszczególne postacie izomeryczne jak i mieszaniny, takie jak np. mieszaniny racemiczne i diastereoizomeryczne, jeżeli tego inaczej nie zaznaczono.
Tam gdzie związki wytworzone sposobem według wynalazku występują w postaci izomerycznej, jak wyżej omówiono, pojedyńcze izomery można otrzymać w zwykły sposób, np. stosując optycznie czynne związki wyjściowe, tak jak to w poniższej części niniejszego opisu opisano odnośnie do przykładów XXII-XXV, albo na drodze rodziału początkowo otrzymanych mieszanin, np. mieszanin racemicznych. Tak daleko, jak sięga użyteczność związków zgodnie z niniejszym wynalazkiem, w przypadku związków o wzorze 1, w którym -C/R3/R4- oznacza -CH/CH2OH/-, -CH/CH2/OCH3/- lub -CH[CH2O-CO-N/CH3]2- i ich estrów, w pierwszym rzędzie w przypadku tych związków i estrów, w których wzorze ugrupowanie -CR/TŁi-wykazuje konfigurację R, korzystne są izomery R w postaci czystej lub zasadniczo czystej, albo ich mieszaniny, takie jak mieszaniny racemiczne zawierające izomer R.
Zgodnie ze swym specyficznym aspektem wynalazek zapewnia sposób wytwarzania związku o wzorze 1 wyżej objaśnionym, w którym Ri, R2, R5, Re i R7 mają wyżej podane znaczenie, a -C/R3/R4- oznacza (R)-CH/CH2OH/-, (RJCH/C^OCHa/- lub (R>-CH[CH2O-CON/CH32]lub jego ulegającego hydrolizie w warunkach fizjologicznych i fizjologicznie dozwolonego estru.
154 160
Oprócz powyższego, wynalazek zapewnia sposób wytwarzania związków o wzorze 1 oraz ich estrów, jak wyżej zdefiniowano, polegający na tym, że a) w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1 z wolną grupą hydroksylową, odblokowuje się jego pochodną z zabezpieczoną grupą hydroksylową, b) w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, poddaje się związek o wzorze 2, w którym Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza grupę opuszczającą, reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R3 do R7 mają wyżej podane znaczenie, przy czym jakakolwiek grupa hydroksylowa występująca w związku o wzorze 2 lub 3 może być wolna lub zabezpieczona, oraz jeżeli jest to wymagane, przeprowadza się stadium a), c) w przypadku wytwarzania ulegającego hydrolizie w warunkach fizjologicznych i fizjologicznie dozwolonego estru związku o wzorze 1, poddaje się estryfikacji związek o wzorze 1 zawierający wolną grupę hydroksylową, przy czym jakakolwiek obecna w nim grupa hydroksylowa, która nie ma zostać zestryfikowana, występuje, jeżeli jest to potrzebne, w postaci zabezpieczonej, z użyciem odpowiedniego kwasu lub jego pochodnej, oraz, jeżelijest to wymagane, przeprowadza sią stadium a), oraz,jeżelijest to pożądane,
d) wydziela się optycznie czynne izomery zjakiejkolwiek mieszaniny takich izomerów otrzymanej w stadiach a), b) lub c).
Proces w stadium a) można prowadzić w wykorzystaniem metod znanych w tej dziedzinie techniki służących do usuwania grup zabezpieczających grupę hydroksylową, np. do odblokowywania grup hydroksylowych zabezpieczonych grupą benzylową, na drodze rozszczepienia eteru, np. poprzez uwodornienie w obecności katalizatora palladowego na węglu.
Proces w powyższym stadium b) można prowadzić z wykorzystaniem metod ogólnie znanych w tej dziedzinie techniki, np. na drodze reakcji związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3, w temperaturze od około 20°C do 180°C, w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, stosownie w obecności środka wiążącego produkty kwaśne, takiego jak trietyloamina. Do odpowiednich grup opuszczających o symbolu Z należą np. atomy halogenów, w szczególności atomy chloru lub bromu.
Proces w stadium c) jest także procesem typowym i można go przeprowadzić np. na drodze estryfikacji z użyciem odpowiedniego halogenku kwasowego lub bezwodnika kwasowego, stosownie w obecności środka wiążącego produkty kwaśne, takiego jak pirydyna, np. w temperaturze od 20°C do 100°C.
W przypadku, gdy w związkach wyjściowych o wzorze 1,2 lub 3 obecne są grupy hydroksylowe, które skądinąd mogłyby być podatne na niepożądaną reakcję uboczną, mogą one występować w postaci zabezpieczonej. Do odpowiednich grup zabezpieczających grupę hydroksylową należą dowolne grupy znane i powszechnie stosowane w tej dziedzinie techniki, takie jak grupa benzylowa. Tego rodzaju grupy zabezpieczające usuwa się następnie, po przeprowadzeniu zasadniczej określonej reakcji, zgodnie ze stadium a).
Użycie optycznie czynnych związków wyjściowych w stadiach a) - c) prowadzi bezpośrednio do optycznie czynnych związków o wzorze 1 lub ich estrów. Alternatywnie, poszczególne optycznie czynne izomery można odzyskać z ich początkowo otrzymanych mieszanin, takich jak np. mieszaniny racemiczne lub diastereoizomeryczne, zgodnie ze stadium d) i stosując którąkolwiek z metod znanych i powszechnie praktycznie wykorzystywanych w tej dziedzinie techniki.
Związki wyjściowe o wzorze 2 i 3 są znane i można je wytwarzać analogicznie do metod znanych, np. w przypadku związków o wzorze 2 za pomocą 7 N- alkilowania teofiliny lub jej analogów, przy czym w pozycji 4 występuje inny podstawnik niż metyl, tak, żeby wprowadzić pożądaną grupę o symbolu R2.
Związki i estry wytwarzane sposobem według wynalazku, biorą pod uwagę ich działanie znoszące skurcz oskrzeli wykazane metodami opisanymi w przykładzie A, są wskazane do użycia jako środki rozszerzające oskrzela, np. do leczenia takiego jak leczenie objawowe choroby dróg oddechowych zapalnej lub prowadzącej do ich niedrożności, np. astmy, pylicy płuc lub zapalenia oskrzeli. Biorąc pod uwagę działanie powyższych związków i estrów a) w hamowaniu ostrej odpowiedzi nadwrażliwych osobników na alergen lub inną prowokację wywołującą reakcję nadwrażliwości (np. po indukcji nadreaktywności i niedrożności dróg oddechowych na drodze prowokacji PAF), b) w wywoływaniu rozwoju supresji nadreaktywności dróg oddechowych w wyniku prowokacji jak w p. a), oraz c) w zmniejszaniu podstawowej lub narastającej nadreaktywności dróg
154 160 oddechowych wskazanymi metodami opisanymi w przykładzie B, związki te i estry, wytwarzane sposobem według wynalazku, wskazane są do użycia w profilaktyce choroby dróg oddechowych zapalnej lub prowadzącej do ich niedrożności, np. profilaktyce pylicy płuc i w szczególności astmy.
Co do dalszej dyskusji dotyczącej związku powyższych punktów a), b) i c) z omawianą sprawą, a także związku ich z użytecznością profilaktyczną wobec zapalnych chorób dróg oddechowych, patrz np.: Altounyan, Clin. Allergy (supl.) 10, 481-489 (1980); Morley i in. Lancet II, 1142-1144 (1984); Mazzoni i in., J. Physiol., 365, 107 P, (1985); Traietti i in., Respiration, 46, 62-63 (1984); Taytard i in., Am. Rev. Respiratory Disease, 134,983-985 (1986); Szezeklik i in., Thrombosis and Hematosis, 56,283-287 (1986); Basran i in., Clin. Allergy, 14,75-79 (1984); Karlsson i in., Brit. J. Clin. Pharmacol., 27, 371-374 (1985), oraz Mazzoni i in. Brit. J. Pharmacol., 86, 571 P, (1985).
Jako czynników rozszerzających oskrzela, związków i estrów wytwarzanych sposobem według wynalazku można użyć do powstrzymania lub ograniczenia ataku skurczu oskrzeli wynikającego z choroby dróg oddechowych zapalnej lub prowadzącej do ich niedrożności, takiej jak astma (leczenie objawowe). Jako czynników profilaktycznych można użyć związków i estrów wytwarzanych sposobem według wynalazku przy kontynuowanym podawaniu do zapewnienia wynikającej z tego ochrony przed nawrotem ataku skurczu oskrzeli wynikającym z choroby dróg oddechowych zapalnej lub prowadzącej do ich niedrożności, takiej jak astma, albo do zwalczania, ograniczania lub zmiany podstawowego stanu tej choroby, np. do zwalczania, ograniczania lub zmiany podstawowych przyczyn astmy lub jej ataku. Słowa „leczenie i „działanie, użyte w niniejszym opisie i zastrzeżeniach, należy odpowiednio rozumieć jako obejmujące sposób postępowania dotyczący zarówno profilaktyki jak i leczenia objawowego, jeżeli tego inaczej nie sprecyzowano.
Zgodnie z powyższym związki według wynalazku stosuje się odpowiednio, także do:
I. Sposobu leczenia zapalnej lub prowadzącej do ich niedrożności u osobnika, który tego potrzebuje, który to sposób obejmuje podawanie temu osobnikowi, w ilości skutecznej, związku o wzorze 1 jak zdefiniowano w powyższej części niniejszego opisu, lub jego estru ulegającego hydrolizie w warunkach fizjologicznych i fizjologicznie dozwolonego, takiego jak:
la. Sposobu osiągania rozszerzenia oskrzeli u potrzebującego tego osobnika (takiego jak osobnik przejawiający chorobę dróg oddechowych zapalną lub prowadzącą do ich niedrożności, względnie niedrożność dróg oddechowych, w tym niedrożność ostrą lub przewlekłą, taką, jak np. występująca w symptomatologii chorób, zaburzeń chorobowych lub stanów przedstawionych w niniejszym opisie), który to sposób obejmuje podawanie wspomnianemu osobnikowi, w ilości skutecznej pod względem rozszerzania oskrzeli, związku o wzorze 1 jak zdefiniowano w powyższej części niniejszego opisu, lub jego estru ulegającego hydrolizie w warunkach fizjologicznych i fizjologicznie dozwolonego, albo lb. Sposobu działania profilaktycznego na chorobę dróg oddechowych prowadzącą do ich niedrożności, lub, szczególniej, zapalną (np. w celu rozwinięcia działania ochronnego przed ostrą niedrożnością dróg oddechowych, np. skurczem oskrzeli, taką, jak np. występująca w symptomatologii chorób, zaburzeń chorobowych lub stanów przedstawionych w niniejszym opisie), który to sposób obejmuje podawanie temu osobnikowi, który tego potrzebuje, w ilości profilaktycznie skutecznej, związku o wzorze 1, jak zdefiniowano w powyższej części niniejszego opisu, lub jego estru ulegającego hydrolizie w warunkach fizjologicznych i fizjologicznie dozwolonego.
Wynalazek dotyczy: związku o wzorze 1, jak zdefiniowano w powyższej części niniejszego opisu, lub jego ulegającego hydrolizie w warunkach fizjologicznych i fizjologicznie dozwolonego estru, przeznaczonego do stosowania w charakterze środka farmaceutycznego, np. do użycia w leczeniu choroby dróg oddechowych zapalnej lub prowadzącej do ich niedrożności, takiego jak użycie w sposobach zdefiniowanych w powyższych punktach I, la lub Ib.
Sposób według wynalazku, jak zdefiniowano w punktach I - Ib powyżej, nadaje się w szczególności do zastosowania w leczeniu astmy jakiegokolwiek typu lub pochodzenia. Nadaje się on do zastosowania zarówno w przypadku astmy wewnątrzpochodnej, jak i szczególnie przy astmie zewnątrzpochodnej. Zwłaszcza nadaje się on do leczenia astmy alergicznej, czy to atopowej, to znaczy takiej, w której działają przeciwciała IgE, czy też nieatopowej, jak również takiej jak dychawica oskrzelowa, duszność wywołana uciskiem grasicy, astma prowokowana przez wysiłek,
154 16β astma zawodowa, astma pozostająca w związku z zakażeniem bakteryjnym i inne postacie astmy niealergicznej. Należy rozumieć, że leczenie astmy obejmuje tu także leczenie osobników np. poniżej 4 lub 5 lat życia, wykazujących skłonność do sapania, szczególnie w nocy, z diagnozą „sapiących małych dzieci (lub którym można postawić taką diagnozę), ustalonej kategorii pacjentów budzących duże zainteresowanie medyczne i obecnie bardziej prawidłowo zidentyfikowanych jako astmatycy początkowi lub we wczesnej fazie choroby. Dla wygody, definicja tego szczególnego stanu astmatycznego jest przytaczana w niniejszym opisie jako „zespół sapania małych dzieci.
W grupie szczególnych zastosowań związków wg wynalazku dotyczą one leczenia astmy, zwłaszcza astmy alergicznej, takiej jak alergiczna astma atopowa, astma prowokowana przez wysiłek i zespół sapania małych dzieci, w tym objawowego leczenia astmy (np. działanie rozszerzające oskrzela w obostrzeniu lub ataku astmy), jak też profilaktycznego działania związanego z astmą (np. działanie profilaktyczne przeciw obostrzeniu lub atakowi astmy), obejmującego zastosowanie, czyli podawanie, związku o wzorze 1, jak zdefiniowano w powyższej części niniejszego opisu, lub jego ulegającego hydrolizie w warunkach fizjologicznych i fizjologicznie dozwolonego estru.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku jak zdefiniowano w punktach I-Ib powyżej, nadają się także do zastosowania w leczeniu pylicy płuc (zapalna, zwykle zawodowa, choroba płuc, której często towarzyszy niedrożność dróg oddechowych, czy to ostra, czy też przewlekła, i wynikająca z powtarzanego wdychania pyłu) jakiegokolwiek typu lub pochodzenia, w tym np. pylicy glinowej (aluminosis), pylicy węglowej, pylicy azbestowej, pylicy płuc kamieniarzy, pylicy płuc z pierza strusiego, pylicy żelazowej, pylicy krzemowej, pylicy tytoniowej i, zwłaszcza, pylicy bawełnianej.
W dalszej grupie szczególnych zastosowań związków o wzorze 1 dotyczą one także leczenia pylicy płuc, zwłaszcza pylicy bawełnianej, w tym leczenia objawowego niedrożności dróg oddechowych (np. działanie rozszerzające oskrzela w ostrej lub przewlekłej niedrożności dróg oddechowych, takiej jak duszność lub skurcz oskrzeli) towarzyszącej pylicy, jak również profilaktycznego działania na niedrożność dróg oddechowych (np. rozwinięcie działania ochronnego przed ostrą niedrożnością dróg oddechowych, taką jak skurcz oskrzeli) towarzyszącą pylicy, obejmującego zastosowanie, czyli podawanie związku o wzorze 1, jak zdefiniowano w poprzedniej części opisu, lub jego estru ulegającego hydrolizie w warunkach fizjologicznych i fizjologicznie dozwolonego.
Związki według wynalazku jak zdefiniowano w punkcie I, a zwłaszcza la powyżej, nadają się także do zastosowania w leczeniu zapalenia oskrzeli, a szczególniej w leczeniu przewlekłej lub ostrej niewydolności dróg oddechowych, np. towarzyszącej mu duszności. W tym odniesieniu wynalazek nadaje się do zastosowania w leczeniu zapalenia oskrzeli jakiegokolwiek typu lub pochodzenia, w tym np. ostrego zapalenia oskrzeli, zapalenia oskrzeli typu arachidic, nieżytowego zapalenia oskrzeli, przewlekłego zapalenia oskrzeli, włóknikowego zapalenia oskrzeli, wyniszczeniowego zapalenia oskrzeli itd. Stosownie do tego, w dalszej grupie szczególnych zastosowań związków wg wynalazku dotyczą one leczenia zapalenia oskrzeli, lub bardziej szczegółowo, objawowego leczenia niedrożności dróg oddechowych (np. działanie rozkurczające oskrzela w ostrej lub przewlekłej niedrożności dróg oddechowych, np. duszności) towarzyszącej zapaleniu oskrzeli, obejmującego zastosowanie czyli podawanie związku o wzorze 1, jak zdefiniowano w poprzedniej części opisu, lub jego estru ulegającego hydrolizie w warunkach fizjologicznych i fizjologicznie dozwolonego.
Biorąc pod uwagę aktywność związków i estrów wytwarzanych sposobem według wynalazku w wywoływaniu supresji akumulacji eozynofilów, jak można wykazać w modelach badania takich jak opisane w przykładzie C, stosuje się je w:
II. Sposobie wywoływania supresji akumulacji eozynofilów i/lub aktywacji, np. w celu leczenia choroby charakteryzującej się, lub mającej w etiologii chorobową akumulację eozynofilów i/lub aktywację u osobnika potrzebującego takiego leczenia, który to sposób obejmuje podawanie temu osobnikowi skutecznej ilości związku o wzorze 1, jak zdefiniowano w poprzedniej części opisu, lub jego estru ulegającego hydrolizie w warunkach fizjologicznych i fizjologicznie dozwolonego, albo alternatywnie:
154 160
Choroby zdefiniowane w punkcie II powyżej obejmują w szczególności hipereozynofilię i zaburzenia związane z eozynofilami.
Hiperoezynofilia jest osobną kondycją czyli stanem o różnej etiologii charakteryzującym się przewlekłą obecnością (o charakterze chorobowym) eozynofilów, ogólnie w tkankach ciała. Zaburzenia związane z eozynofilami obejmują wyraźną i szeroko udokumentowaną grupę wskazań. Zwykle okazuje się, że zaburzenia te współistnieją z inną, pierwotną chorobą lub stanem. Co do bardziej szczegółowej dyskusji, patrz np.: Schatz i in., Medical Clinics of North America, 65 (5), 1055-1071 (1981); Ottesen i in., „Alergy, Principles and Practice“, wyd. E. Middleton, C. Reed i S. Ellis, 584-632 (1987). Grupa ta obejmuje związane z eozynofilami zaburzenia dróg oddechowych (pociągające za sobą chorobowe nacieczenie eozynofilami tkanek płucnych), jak również innych narządów i tkanek, w tym np. skóry, oka, przewodów nosowych, oraz przewodu żołądkowojelitowego i dróg moczowych.
Zaburzenia związane z eozynofilami, w których można zastosować związki wg wynalazku obejmują takie, które towarzyszą ogólnie atopii lub reakcjom atopowym (np. stany atopowe, takie jak nieżyt nosa, zapalenie spojówek itd., jak wymieniono w niniejszym opisie poniżej), jak również nieatopowe zaburzenia związane z eozynofilami.
Zaburzenia dróg oddechowych, w których można zastosować wynalazek, obejmują hiper eozynofilię, jak też np. zaburzenia dróg oddechowych związane z eozynofilami, wynikające z, lub towarzyszące zespołowi Loefflera, zapaleniu płuc wykazującemu związek z eozynofilami, zakażeniu pasożytami, zwłaszcza organizmami wielokomórkowymi(w tym eozynofilia tropikalna), grzybicy kropidlakowej oskrzelowo-płucnej, zapaleniu guzkowatemu tętnic (w tym zespół ChurgStraussa), jak również zaburzeniom związanym z eozynofilami wpływającymi na drogi oddechowe przy reakcji na leki.
Inne zaburzenia dróg oddechowych, do których można zastosować związki wg wynalazku obejmują eozynofilię wynikającą z, lub towarzyszącą kwasochłonnemu nieżytowi żołądka i jelit, zespołowi Heinera, atopowemu zapaleniu skóry, pokrzywce, lub zapaleniu naczyń skóry (alergicznemu, nawracającemu lub przedłużającemu się), rybiej łusce, złuszczającym zapaleniu skóry lub łupieżowi czerwonemu, pokrzywce barwnikowej lub guzowi z komórek tucznych, martwicy toksyczno-rozpływowej naskórka (związanej z lekami), opryszczkowemu zapaleniu skóry, alergicznemu nieżytowi nosa, rozrostowemu zapaleniu zatok, śródmiąższowemu zapaleniu nerek (związanemu z lekami), śródmiąższowemu zapaleniu pęcherza, cholestatycznej hepatotoksykozie (związanej z lekami), alergicznemu zapaleniu spojówek, wiosennemu zapaleniu spojówek, zapaleniu powięzi wykazującemu związek z eozynofilami, zapaleniu naczyń na tle nadwrażliwości, surowiczemu zapaleniu mięśnia sercowego lub zwłóknieniu wsierdzia sprężystemu, zespołowi WiscottAldricha, wybiórczemu niedoborowi IgA z atopią, białaczce eozynocytowej i ziarniakowi kwasochłonnemu.
Jak można zdać sobie sprawę, związki wg wynalazku w pierwszym rzędzie dotyczą leczenia hipereozynofilii lub zaburzeń związanych z eozynofilami jako takich. Gdy jednak zaburzenia związane z eozynofilami towarzyszą atopii, np. jakiejkolwiek z atopowych chorób lub stanów specjalnie wyliczonych powyżej, w tym atopowym lub alergicznym postaciom zapalenia skóry, pokrzywki, zapalenia naczyń skóry, nieżytu nosa, zapalenia spojówek oraz alergiom żołądkowojelitowym, związki wg wynalazku można w równym stopniu zastosować do leczenia zaburzeń związanych z eozynofilami jako ich integralnego lub podstawowego składnika. Tak więc, związki wg wynalazku stosuje się również do środków do leczenia (np. leczenia objawowego lub działania profilaktycznego) atopii, w tym każdej z tych wyżej wymienionych atopowych chorób lub stanów jako takich. Z drugiej strony, w leczeniu zaburzeń związanych z eozynofilami towarzyszących nieatopowym chorobom lub stanom, związki i estry wytwarzane sposobem według wynalazku można zazwyczaj podawać wraz z innymi lekami w leczeniu choroby lub stanu, który związany jest z eozynofilami. Toteż, w leczeniu eozynofilii wynikającej z zakażenia pasożytami, związki i estry wytwarzane sposobem według wynalazku powinno stosować się w połączeniu z innym leczeniem z wykorzystaniem leku przeciwpasożytniczego.
Gdy związki i estry wytwarzane sposobem według wynalazku stosuje się w celu leczenia zaburzeń dróg oddechowych związanych z eozynofilami, np. do leczenia hiperoeozynofili, wywierającej wpływ na płuca, lub do leczenia płucnej eozynofilii, związanej z zapaleniem płuc w tej
154 160 postaci, która wykazuje związek z eozynofilami, a zaburzeniu towarzyszą objawy niedrożności dróg oddechowych, powyższe związki i estry stosować można tak w leczeniu objawowym jak i w działaniu profilaktycznym, np. albo do złagodzenia lub przerwania, albo do zapewnienia rozwinięcia ochrony przed nawrotem niedrożności. Powszechniej jednak związki i estry wytwarzane sposobem według wynalazku powinno się stosować objawowo, np. jako środki do leczenia hipereozynofilii i zaburzeń związanych z eozynofilami, to jest zgodnie ze sposobami zdefiniowanymi w punkcie II.
W dalszej grupie szczególnych zastosowań związków wg wynalazku dotyczą one również: i) leczenia hipereozynofilii i zaburzeń związanych z eozynofilami, w tym leczenia zgodnie ze sposobami zdefiniowanymi w punkcie II powyżej, obejmującego, w przypadku związanych z eozynofilami zaburzeń dróg oddechowych, którym towarzyszy niedrożność dróg oddechowych, leczenie objawowe niedrożności dróg oddechowych (takie jak działanie rozszerzające oskrzela w ostrej lub przewlekłej niedrożności dróg oddechowych, np. duszności lub skurczu oskrzeli) i profilaktyczne działanie przeciw niedrożności dróg oddechowych (takie jak rozwinięcie ochronnego działania przed ostrą niewydolnością dróg oddechowych, np. skurczem oskrzeli) cechującej te zaburzenia, obejmujące zastosowanie czyli podawanie związku o wzorze 1 jak zdefiniowano w powyższej części niniejszego opisu, lub jego estru ulegającego hydrolizie w warunkach fizjologicznych i fizjologicznie dozwolonego, jak również ii) leczenia atopii, np. leczenia jakiejkolwiek z atopowych chorób lub stanów, będących przyczyną lub wykazujących związek z zaburzeniami związanymi z eozynofilami, jak przedstawiono w powyższej części niniejszego opisu, obejmującego zastosowanie, czyli podawanie związku o wzorze 1, powyżej zdefiniowanym lub jego estru ulegającego hydrolizie w warunkach fizjologicznych i fizjologicznie dozwolonego.
W powyżej wspomnianych zastosowaniach, wskazane dawkowanie dzienne, jeśli chodzi o podawanie doustne, w szczególności przy leczeniu objawowym i/lub działaniu profilaktycznym przeciw chorobie dróg oddechowych zapalnej lub prowadzącej do ich niedrożności, takiej jak astma, znajduje się w zakresie od około 50 do około 500 mg/dzień, w szczególności od około 100 do 300mg/dzień, przy, dogodnie, podawaniu w dawkach podzielonych 2-4 X dziennie, albo jako postaci do przedłużonego uwalniania. Tak więc, dawki jednostkowe postaci do podawania doustnego stosownie zawierają od około 12 do około 500 mg, w szczególności od około 25 do 150 lub 300 mg związku lub estru wytworzonego sposobem według wynalazku, łącznie z jego farmaceutycznie dozwolonym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Związki i estry wytwarzane sposobem według wynalazku można podawać w sposób podobny do stosowanego w przypadku znanych standardów, takich jak np. teofilina, jeśli chodzi o użycie w wyżej wyszczególnionych wskazaniach, np. doustnie, w postaci jednostkowej dawki doustnej, takiej jak tabletki lub kapsułki. Powyższe związki i estry wykazują działania uboczne (takie jak pobudzenie psychiczne) w stopniu niskim w porównaniu z innymi stosowanymi w klinice ksantynowymi substancjami leczniczymi rozszerzającymi oskrzela, takimi jak teofilina lub aminofilina.
Zgodnie z powyższym, związki wg wynalazku stosuje się także do środka farmaceutycznego zawierającego związek o wzorze 1 zdefiniowanym w powyższej części niniejszego opisu, lub jego ester ulegający hydrolizie w warunkach fizjologicznych i fizjologicznie dozwolony, łącznie z jego farmaceutycznie dozwolonym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Sposób według wynalazku objaśniają następujące przykłady.
Przykład 18-[a-Hydroksymetylo-(3,4-dimetoksybenzyloamino)]kofeina(wzór 1: Ri = R2= CH3; R3 — H; R4 — HOCHz-; R5 = CH3O-; Re = H; R7 = (3) CH3O ).
5g 8-chlorokofeiny i 5,6 g ff-hydroksymetyIo-3,4-dimetoksybenzyloaminy rozpuszcza się, wraz z 8 ml trietyloaminy, w 200 ml etanolu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w łaźni olejowej w temperaturze 170°C, przy mieszaniu, w autoklawie, w ciągu 76 godzin, po czym poddaje się odparowaniu i otrzymaną pozostałość poddaje się krystalizacji z etanolu. Po przemyciu wodą otrzymuje się czysty związek tytułowy. Temperatura topnienia 217-218 °C.
Sposobem analogicznym otrzymuje się następujące związki o wzorze la tabela 1:
Związki z powyższych przykładów XII, XIII i XVI wytwarza się za pomocą acetylowania związków z przykładów, odpowiednio, VII, XVIII i IX, z użyciem bezwodnika kwasu octowego. Reakcję przeprowadza się w zwykły sposób, w obecności pirydyny i CH2CI2jako rozpuszczalnika, w temperaturze około 20°C.
154 160
Tabela 1
| Przykład | Ri | Ra | R» | Ra | Rr | Temperatura topnienia (°C) |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| II | CH3- | CHa- | H | CHaO- | (3)CHaO- | 237 -239 |
| III | CHj- | CHaOfCHaja- | H | CHaO- | (2)CHaO- | 147 -149 |
| IV | CH2 = CH-CH2- | CHaO-(CH2:)r | H | CHaO- | (3)CHaO- | 116 -117 |
| V | CH2 = CH-CH2- | HO-{CH2)2- | H | CHaO- | (3)CHaO- | 163 -164 |
| VI | CHa- | CHOHCRafc- | H | CHaO- | GlCHaO- | 154 -154,5 |
| VII | CHa- | CH3<O-(CH2>2- | HO-CHz- | CHaO- | (3)CHaO- | 139 -140 |
| VIII | CHa- | HO-<CH2)2- | HO-CHa- | CHaO- | (3)CHaO- | 192 -193 |
| IX | CHa- | HO-tCHOs- | H | CHaO- | (3)CHaO- | 174 -175 |
| X | wzór 4 | CHaO-CHs)^ | H | CHaO- | (3)CH2O- | 130 -131 |
| XI | CHa- | CHaO-tCHz)- | CHsO-CHa- | CHaO- | (3)CHaO- | 106 -109 |
| XII | CHa- | CHaO-TCHah- | CHa-CO-O- CHa- | CHaO- | (3)CHaO- | 140,5-141 |
| XIII | CH2 = CH-CH2- | wzór 5 | CHa-CO-O- CHa- | CHaO- | (3)CHaO- | 113 -114 |
| XIV | CH2 = CH-CH2- | wzór 5 | H | CHaO- | (3)CHO- | 126 -128 |
| XV | CHa- | wzór 5 | H | CHaO- | (3)CHaO- | 200 -201 |
| XVI | CHa- | CHa-CO-O- (CH2)2- | H | CHaO- | (3)CH2O- | 162,5-163 |
| XVII | wzór 4 | wzór 5 | H | CHaO- | (3)CHaO- | 139,5-141 |
| XVIII | CH2 = CH-CH2 | wzór 5 | HOCHa- | CHaO- | (3)CHaO- | 113 -115 |
| XIX | CHa- | HO-(CH2)a- | CHaO-CHa- | CHaO- | (3)CHaO- | 147 -149 |
| XX | CHa- | wzór 4 | HOCHz- | CHaO- | (3)CHaO- | β> |
| XXI | CHa- | CHaO-tCHafcr | (CHa^N-CO-O-CHa- | CHaO- | (3)CH2O- | 9 |
Związek z przykładu XIX wytwarza się za pomocą odbenzylowania odpowiedniego związku, w którego wzorze R2 występuje w postaci zabezpieczonej grupą O-benzylową, którą, z kolei, otrzymuje się sposobem analogicznym do opisanego w powyższym przykładzie I z użyciem 7-benzyloksyetylobromoteofiliny zamiast 8-chlorokofeiny. Odbenzylowania dokonuje się za pomocą uwodornienia pod ciśnieniem 1 ·013· 10”1 MPa, w temperaturze 20°C, w środowisku etanolu, z zastosowaniem 10% katalizatora palladowego na węglu.
Θ temperatura topnienia izomeru R = 165-166°C, [0^ = +30° (c= 1,1, CH3OH) © temperatura topnienia izomeru R = 54-56°C, [«]d20= +23° (c= 1,1, CH2CI2).
Izomer R wytworzony w powyższym przykładzie XX otrzymuje się z użyciem jako związku wyjściowego R-(a-hydroksymetylo-3,4-dimetoksybenzylo)aminy opisanej w dalszej części niniejszego opisu odnośnie do przykładu XXII. Izomer R wytworzony w przykładzie XXI otrzymuje się z produktu przykładu XXII, jak niżej, na drodze reakcji z chlorkiem dimetylokarbonylu, w środowisku dioksanu jako rozpuszczalnika, w obecności wodorku sodowego, w temperaturze około 20°C.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w powyższym przykładzie I otrzymuje się następujące związki o wzorze lb, przy czym w przypadku związków z przykładów XXII i XXIII stosuje się wskazane optycznie czynne związki wyjściowe, a w przypadku związków z przykładów XXIV i XXV alkilowanie z przeniesieniem fazowym związków wytworzonych w powyższych przykładach XXII i XXIII, jak to opisano w poniższej części niniejszego opisu (tabela 2).
Tabela 2
| Przykład | R« | Konfiguracja w' | Temperatura topnienia (°C) | Md“ = (c = ,CH2Cl2) |
| XXII | HOCHz- | R | 129-130 | + 15,3(1) |
| XXIII | HOCHjr | S | 129-130 | -16,0(1) |
| XXIV | CHaO-CHz- | R | 104-105 | + 55,7(1,05) |
| XXV | CHaO-CHz- | S | 104-105 | -56,5(1,01) |
154 160
Związki wyjściowe w sposobach według przykładów XXII i XXIII.
8-Bromo-(2-metoksyetylo)teofilina oraz: XXII. R-(a-hydroksymetylo-3,4-dimetoksybenzylojamina; XXIII. S-(a-hydroksymetylo-3,4-dimetoksybenzylo)amina.
Otrzymywanie związków tytułowych z przykładów XXIV i XXV.
g NaOH rozpuszcza się: w 10 ml wody, po ccym dodaje się: w temperaturze pokojowej 0,,7 ml wodorotlenku benzylotrimetyloamoniowego. 0,1 g związku wytworzonego w przykładzie XXII lub XXIII rozpuszcza się w 05 ml dichlorometanu w celu uzyskania drugiej fazy. Obie te fazy miesza się ze sobą energicznie i w ciągu 8 godzin wkrapla się 0 ml siarczanu dimetylu. Mieszanie kontynuuje się w ciągu dalszych 20 godzin, po czym otrzymaną mieszaninę rozcieńcza się dichlorometanem i rozdziela. Otrzymaną fazę organiczną poddaje się ekstrakcji rozcieńczonym kwasem winowym, przemywa wodą i osusza Na2SO4. Otrzymany tak produkt poddaje się następnie oczyszczaniu metodą chromatograficzną z użyciem żelu krzemionkowego. Do elucji stosuje się układ octan etylu: 0% metanol.
Jeśli chodzi o niniejszy wynalazek, izomery wytworzone w przykładach XXII i XXIV jak wyżej są korzystniejsze od izomerów z przykładów, odpowiednio, XXIII i XXV, ponieważ wykazują wyższy poziom aktywności, jak to poświadczono w poniżej opisanych modelowych badaniach na zwierzętach.
Związki o wzorze 0 i ich estry, jak zdefiniowano w powyższej części niniejszego opisu, wykazują aktywność rozszerzającą oskrzela i przeciwastmatyczną, co można wykazać w standardowych modelach badania, takich jak np. następujące.
Przykład A. Działanie rozszerzające oskrzela.
0. Działanie znoszące skurcz oskrzeli in vitro.
00. Wyodrębniona tchawica świnki morskiej. Tchawicę wycina się bezpośrednio po uśmierceniu świnek morskich i przecina się w płaszczyźnie poprzecznej z uzyskaniem pierścieni tkanki wielkości około 2 mm. Poszczególne pierścienie zamocowuje się pionowo w podtrzymywaczach ze stali nierdzewnej. Jeden z nich przymocowuje się przy podstawie kąpieli dla narządu, a drugi przyłącza się do przetwornika napięcia. Pierścienie poddaje się działaniu kąpieli w zmodyfikowanym płynie Tyrode'a w temperaturze 37°C i działaniu gazów: O2/CO(/95:5 obj/obj/. Pierścienie przygotowane w ten sposób, obciążone wstępnie 0 g, wytwarzają spontaniczne napięcie i po okresie zrównoważenia tracą to napięcie po dodaniu leków znoszących skurcz. Napięcie można wzmóc dodatkiem karbacholu w stężeniu 00~6 M, lub histaminy w stężeniu 004M. W celu stwierdzenia działania znoszącego skurcz oskrzeli, substancje badane rozpuszcza się w fizjologicznym roztworze soli i dodaje we wzrastających ilościach do kąpieli dla narządu, w odstępach 5-minutowych, dla uzyskania kumulatywnej krzywej zależności efektu od stężenia.
Przy zastosowaniu powyższego modelu badania związki i estry wytwarzane sposobem według wynalazku doprowadzają do zależnej od stężenia utraty napięcia przez pierścieniowe preparaty tchawicy świnki morskiej niezależnie od działania skurczowego w stężeniach od około 5 · W_7 do około W5 M w odniesieniu do napięcia podstawowego, od około 0,5· 0O_5 do około llT M w obecności karbacholu i od około do około 00~5 w obecności histaminy.
0.2. Wyodrębnione oskrzele ludzkie. Pierścienie oskrzela (około 2 mm głębokości) wycina się z próbek ludzkiego płuca, pobranych w toku resekcji od pacjentów z rakiem płuca, lecz w znacznym stopniu wolnych od zmian chorobowych. Działanie określa się z wykorzystaniem metodologii z przykładu A. 0.0.
Przy zastosowaniu powyższego modelu badania związki i estry wytwarzane sposobem według wynalazku doprowadzają do zależnej od stężenia utraty napięcia przez pierścieniowe preparaty oskrzela ludzkiego, niezależnie od działania skurczowego, przy dawkowaniu od około W_6 do około 004 M.
2. Działanie rozszerzające oskrzela in vivo.
2.0. Zahamowanie skurczu oskrzeli. Świnki morskie znieczula się pentobarbitalem (dootrzewnowo 30mg/kg) i fenobarbitalem (dootrzewnowo lOO mg/kg) i przez tchawiezą kaniulę dostarcza do płuc powietrze (lOmg/kg, 0 Hz). Dostarczanie powietrza kontroluje się albo za pomocą przetwornika ciśnienia mierzącego przepływ powietrza metodą Konzetta-Rosslera, albo za pomocą przetwornika przepływu Fleischa w linii z obiegiem przy wdechu. Przy dokonywaniu pomiarów przepływu, równoczesne zmiany ciśnienia w klatce piersiowej kontroluje się bezpośred10
154 160 nio z użyciem wewnątrzpiersiowego trokaru, pozwalając na uwidocznienie różnic ciśnienia względem tchawicy. Na podstawie tej informacji oblicza się przy każdym wdechu opór i podatność.
Dożylne wstrzyknięcie bombezyny (w ilości około 500pg/kg) jako pojedynczej, szybko podawanej dawki, prowadzi do zwiększenia oporu dróg oddechowych trwającego kilka minut. Zdolność substancji badanej do odwrócenia odpowiedzi, gdy substancja ta zostanie dożylnie podana w szczycie indukowanego bombezyną skurczu oskrzeli, służy jako miara skuteczności odwracania ustalonego skurczu oskrzeli.
W powyższym modelu badania stwierdzono, że związki i estry wytwarzane sposobem według wynalazku powodują zniesienie skurczu oskrzeli w sposób zależny od dawki przy dawkowaniu od około 0,01 do około l,0mg/kg dożylnie.
- 2.2. Hamowanie skurczu oskrzeli w wyniku podania dopłucnego.
Świnkom morskim przytomnym podaje się w inhalacji substancję badaną lub placebo (nośnik) na 10 minut przed ekspozycją na 0,3% mgłę acetylocholiny. Substancję badaną podaje się jako mgłę tworzoną przez preparaty aerozolowe przy stężeniu od 1 mg/ml do 0,001 mg/ml. Przedłużenie czasu przed zapaścią w grupie potraktowanej substancją badaną w porównaniu z grupą potraktowaną placebo przyjmuje się jako miarę skuteczności działania rozszerzającego oskrzela.
W powyższym modelu badania widoczna jest wykrywalna ochrona przed skurczem oskrzeli przy zastosowaniu związków i estrów wytwarzanych sposobem według wynalazku wprowadzanych do komory, w której następuje ekspozycja, w ilości 1 ml i przy wskazanych powyżej stężeniach.
Przykład B. Supresja nadreaktywności dróg oddechowych.
1. Zwierzęta uczulone. Świnki morskie znieczula się i rejestruje się opór i podatność dróg oddechowych sposobem opisanym w powyższym przykładzie A pkt 2.1. Dla określenia wrażliwości dróg oddechowych stosuje się dożylne wstrzyknięcie histaminy w ilości 1-1,8 pg/kg. Reakcję alergiczną inicjuje się dożylnym wstrzyknięciem uprzednio wytworzonych kompleksów immunologicznych (bydlęca χ-globulina/przeciwciało przeciw bydlęcej /-globulinie), z zastosowaniem dawki ledwie wystarczającj do wywołania skurczu oskrzeli przy pierwszym wstrzyknięciu. Tę dawkę kompleksów immunologicznych powtarza się w regularnych, 10-minutowych odstępach. Po ostatniej dawce kompleksów immunologicznych ponownie ustala się zależność wpływu histaminy od dawki. U tak potraktowanych zwierząt konsekwentnie obserwuje się indukcję nadreaktywności dróg oddechowych.
Przy zwiększanym dożylnym podawaniu związków i estrów wytwarzanych sposobem według wynalazku, przy dawkowaniu od około 0,03 do około 3,0mg/kg, obserwuje się supresję indukowanego oporu dróg oddechowych w porównaniu z kontrolą, nie poddaną działaniu.
2. Zwierzęta potraktowane PAF. Świnki morskie znieczula się i przygotowuje do rejestrowania funkcji płuc w sposób jak opisano w powyższym przykładzie A pkt 2.1. Dożylne wstrzyknięcie histaminy ustala wrażliwość dróg oddechowych na środki wywołujące skurcz. Po infuzji PAF (czynnik aktywujący płytki krwi) trwającej godzinę przy całkowitej dawce 600 mg/kg, powtarzane wstrzyknięcia histaminy ujawniają rozwinięcie się nadreaktywności dróg oddechowych, którą dogodnie można wyrazić jako różnicę (przy porównaniu parami) między amplitudą odpowiedzi przed i po ekspozycji na PAF.
W wyniku dożylnego podawania związków i estrów wytwarzanych sposobem według wynalazku na drodze infuzji podczas ekspozycji na PAF, przy dawkowaniu od około 0,1 do około 20 mg/kg, obserwuje się supresję indukcji nadreaktywności dróg oddechowych.
Przykład C. Wpływ na akumulację eozynofilów.
Skutek działania substancji badanej dogodnie określa się przez pomiar indukowanej przez PAF akumulacji eozynofilów w jamie otrzewnowej świnki morskiej in vivo. U świnki morskiej obserwuje się zasadniczą (do 40%) populacją eozynofilów utrzymującą się w jamie otrzewnowej i akumulację eozynofilów w jamie otrzewnowej (w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi) po upływie około 24-48 godzin od wstrzyknięcia PAF dootrzewnowo przy dawkowaniu około 10pg/kg, co służy do ustalenia wpływu substancji badanej na akumulację eozynofilów.
W celu ustalenia akumulacji eozynofilów, zwierzęta badane otrzymują na dwa dni przed uśmierceniem łOpg/kg PAF dootrzewnowo. Rozmazy z jamy otrzewnowej przygotowuje się z zastosowaniem barwienia Leischmana po utrwaleniu 95% metanolem. Do każdego oznaczenia
154 160 11 różnicuje się co najmniej 500 białych ciałek. Substancję badaną podaje się przy użyciu minipompy na cztery dni przed uśmierceniem.
Przy zastosowaniu powyższego modelu badania i podskórnym podawaniu związków i estrów wytworzonych sposobem według wynalazku, oraz przy dawkowaniu od około 0,1 do około 10 mg/kg/dzień, na kilka dni przed uśmierceniem i z użyciem zwierząt nie poddanych działaniu PAF, można zaobserwować zmniejszenie się, w porównaniu z nie poddaną działaniu kontrolą, populacji eozynofilów utrzymujących się w jamie otrzewnowej.
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę Ci-4-alkilową,C.3-4-alkenylową lub (C3-s-cykloalkilo)metylową, R2 oznacza grupę Ci-4-aIkilową, [hydroksy- lub (Ci -4-alkoksy)-podstawiony Ci -3-alkil]-metylową (C3-5-cykloalkilo) metylową lub grupę o wzorze A, w którym X oznacza -CH2- lub -O-, R3 i R4 każdy oznacza wodór, grupę hydroksymetylową, metoksymetylową lub Ν,Ν-dimetylokarbamoiloksymetylową, R5 oznacza grupę hydroksylową lub metoksylową, Re oznacza wodór, grupę hydroksylową, metoksylową lub halogen, a R7 występuje w pozycji 2 lub 3 i oznacza grupę hydroksylową, metoksylową lub halogen, albo razem z Rs oznacza grupę 3,4-metylenodioksylową, lub razem z Re oznacza grupę 2,3-metylenodioksylową, albo ich ulegających hydrolizie w warunkach fizjologicznych i fizjologicznie dozwolonych estrów, znamienny tym, że: a) w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1 z wolną grupą hydroksylową, odblokowuje się jego pochodną z zabezpieczoną grupą hydroksylową, b) w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, poddaje się związek o wzorze 2, w którym Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza grupę opuszczającą, reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R3 do R7 mają wyżej podane znaczenie, przy czym jakakolwiek grupa hydroksylowa występująca w związku o wzorze 2 lub 3 może być wolna lub zabezpieczona, oraz, jeżeli jest to wymagane, przeprowadza się stadium a), c) w przypadku wytwarzania ulegającego hydrolizie w warunkach fizjologicznych i fizjologicznie dozwolonego estru związku o wzorze 1, poddaje się estryfikacji związek o wzorze 1 zawierający wolną grupę hydroksylową, przy czym jakakolwiek obecna w nim grupa hydroksylowa, która nie ma zostać zestryfikowana, występuje, jeżeli jest to potrzebne, w postaci zabezpieczonej, z użyciem odpowiedniego kwasu lub jego pochodnej, oraz, jeżeli jest to wymagane, przeprowadza się stadium a), oraz, jeżeli jest to pożądane, d) wydziela się optycznie czynne izomery z jakiejkolwiek mieszaniny takich izomerów otrzymanej w stadiach a), b) lub c).
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki wyjściowe o wzorze 2, w którym R1 oznacza CH3-, R2 oznacza CH3O(CH2)2- a Z ma znaczenie podane w zastrz. 1 oraz o wzorze 3, w którym R3 oznacza wodór, R4 oznacza HO-CH2-, Rs oznacza CH3O-, Re oznacza wodór i R7 oznacza CH3O- w pozycji 3.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki o wzorze 2, w któiym R1, R2 i Z mają znaczenie podane w zastrz. 2 i związki o wzorze 3, w którym R4 oznacza CH3O-CH2— a R3, Rs, Re i R7 mają znaczenie podane w zastrz. 2.Wzór lWzór la15-4160 ^>-0)2Wzór 4Wzór 5Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.Cena 3000 zł
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL26778487A PL154160B1 (pl) | 1987-09-16 | 1987-09-16 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych ksantyny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL26778487A PL154160B1 (pl) | 1987-09-16 | 1987-09-16 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych ksantyny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL267784A1 PL267784A1 (en) | 1989-03-20 |
| PL154160B1 true PL154160B1 (pl) | 1991-07-31 |
Family
ID=20038109
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL26778487A PL154160B1 (pl) | 1987-09-16 | 1987-09-16 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych ksantyny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL154160B1 (pl) |
-
1987
- 1987-09-16 PL PL26778487A patent/PL154160B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL267784A1 (en) | 1989-03-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1289954C (en) | Xanthine derivatives | |
| US4980359A (en) | Isoquinoline derivatives and their use | |
| KR850000301B1 (ko) | 페닐에탄올 아민 유도체의 제조 방법 | |
| RU2060992C1 (ru) | Производные дигидроизохинолинов и способ их получения | |
| PL178210B1 (pl) | Nowe pochodne izochinoliny i sposób ich otrzymywania | |
| DE68909815T2 (de) | Beta-carbonyl-carboxyamide von 1,3-Thiazolidinen. | |
| JPH0251914B2 (pl) | ||
| PL154160B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych ksantyny | |
| JPH0692406B2 (ja) | キサンチン誘導体、その製造方法およびそれらの医薬としての用途 | |
| US5116985A (en) | Isoquinoline derivatives and salts thereof | |
| AT392968B (de) | Neue xanthinderivate | |
| US5281605A (en) | Novel xanthine derivatives | |
| KR850000800B1 (ko) | 페닐에탄올아민 유도체의 제조 방법 | |
| EP0471841B1 (en) | Sulfonamide derivative and pharmaceutical composition containing the same | |
| JPS6183179A (ja) | 新規フラボン誘導体 | |
| EP0133934A2 (en) | Pharmacologically active 1,3,4-thiadiazol-(3,2-a)-thieno-(2,3-d)-pyrimidin-5-(H)one derivatives | |
| WO1999009018A1 (en) | BENZOTHIAZOLONE DERIVATIVES HAVING SELECTIVE β2 RECEPTOR AGONIST ACTIVITY | |
| EP1178046A1 (en) | Purine derivative dihydrate, drugs containing the same as the active ingredient and intermediate in the production thereof | |
| HUT53631A (en) | Process for producing deacetyl-forscholine-7-aryl and -heteroaryl ethers and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| JPH09295977A (ja) | ピリドピリミジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 | |
| JPH0138109B2 (pl) | ||
| SI8111704A8 (sl) | Postopek za pripravo etanolaminskih derivatov | |
| JPWO2002012191A1 (ja) | 環状アミン系誘導体及びその用途 |