PL178210B1 - Nowe pochodne izochinoliny i sposób ich otrzymywania - Google Patents
Nowe pochodne izochinoliny i sposób ich otrzymywaniaInfo
- Publication number
- PL178210B1 PL178210B1 PL94305705A PL30570594A PL178210B1 PL 178210 B1 PL178210 B1 PL 178210B1 PL 94305705 A PL94305705 A PL 94305705A PL 30570594 A PL30570594 A PL 30570594A PL 178210 B1 PL178210 B1 PL 178210B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- treatment
- compound
- acid addition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
- C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne izochinoliny i sposób ich otrzymywania.
Nowe pochodne izochinoliny, zgodnie z wynalazkiem, są przedstawione za pomocą wzoru 1, w którym R oznacza etyl lub n-propyl, albo sole addycyjne z kwasem takich pochodnych.
R we wzorze 1 oznacza korzystnie etyl.
Związki o wzorze 1, jak podano wyżej, występują zarówno w postaci wolnej, jak tez w postaci soli addycyjnych z kwasem. Odpowiednie, możliwe do przyjęcia w farmacji postacie soli addycyjnych z kwasem do użytku farmaceutycznego według wynalazku obejmują np. sole z kwasem solnym, fumarowym, maleinowym i szczawiowym.
Związki i sole według wynalazku są objęte przez ogólny wzór podany w opisach patentowych: brytyjskim nr 2 213 482, Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 980 359 oraz w odpowiadających im opisach patentowych i zgłoszeniach w innych krajach. Jednak takie związki i ich sole, jakie są przedmiotem wynalazku, nie zostały w wymienionych opisach patentowych ujawnione, a więc faktycznie związki według wynalazku są nowe. Ponadto, w porównaniu ze związkami i solami ujawnionymi wyżej wymienionych opisach patentowych, związki według wynalazku przejawiają niezwykle korzystne własności, zwłaszcza w odniesieniu do ich zamierzonego zastosowania farmaceutycznego, jak to opisano dalej.
Sposób otrzymywania nowych pochodnych izochinoliny o wzorze 1, w którym R oznacza etyl lub n-propyl, albo soli addycyjnych z kwasem takich pochodnych, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że usuwa się grupy zabezpieczające ze związku o wzorze 2 i/lub poddaje się odwodornieniu związek o wzorze 2, w którym R ma znaczenie wyżej podane, X oznacza wodór, a R1i R2 oznaczają dodatkowe wiązanie, jak na to wskazuje linia przerywana albo X oznacza grupę ochronną grupy hydroksylowej, zaś każde R1 i R2 oznacza wodór lub oznaczają one dodatkowe wiązanie, jak na to wskazuje linia przerywana, po czym odzyskuje się produkt w wolnej postaci lub w postaci soli addycyjnej z kwasem.
Usuwanie grup ochronnych grupy hydroksylowej lub odwodomienie [stopień (a) procesu] można przeprowadzić znanymi sposobami. Stopień (a) procesu korzystnie obejmuje obydwie operacje: usuwania grup ochronnych i odwodomienia, np, przez użycie związku o wzorze 2, w którym X oznacza benzylową grupę zabezpieczającą, a RJ R2 oznaczają każdorazowo wodór.
178 210
Odszczepienie grupy benzylowej oraz odwodomienie prowadzi się podczas reakcji zachodzących w tym samym naczyniu, np. przez działacie katalizatorem pallad/węgiel w podwyższonej temperaturze, w obojętnej atmosferze i w obojętnym rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku, np. tak, jak to opisano w przykładzie 1.
Substraty do wyżej wymienionego etapu (a) procesu można otrzymać według schematu pokazanego na załączonym rysunku, w którym χΐ oznacza grupę ochronną grupy hydroksylowej, np. benzylową, γ1 i Y2 oznaczają każdorazowo grupy opuszczające, a R ma takie samo znaczenie, jak we wzorze 1. Odpowiednimi grupami opuszczającymi jako grupy γΐ są np. jod lub tosyl, przy czym tosyl może być korzystny w produkcji w większej skali. γ2 korzystnie oznacza wodór. Stopnie od (c) do (g) można prowadzić w znany sposób, np. jak opisano w załączonych przykładach. Usuwanie grup zabezpieczających ze związków o wzorze 2a zapewnia przejście do związków o wzorze 2, w których X oznacza wodór. Odwodomienie związków o wzorze 2a zapewnia otrzymanie związków o wzorze 2, w których Ri i R2 razem oznaczają dodatkowe wiązanie.
Związki o wzorach 3a, 3b i 7 są znane i dostępne w handlu lub mogą być otrzymywane analogicznie, jak związki znane. Związki o wzorze 7 mogą więc być otrzymywane z estru metylowego kwasu 3,5-dwuhydroksybenzoesowego najpierw przez jego alkilowanie jodkiem izopropylu w obecności takiej zasady, jak K2CO3 z użyciem np. ketonu metyloetylowego jako rozpuszczalnika, przez hydrolizę powstałego estru metylowego kwasu 3,5-dwuizopropoksybenzoesowego, np. przez działanie NaOH w metanolu jako rozpuszczalniku, a następnie przez przekształcenie otrzymanego kwasu 3,5-dwu.izopropoksy benzoesowego, np. w odpowiedni halogenek kwasowy, np. w chlorek kwasowy, np. w reakcji z SOC^.
Następujące przykłady ilustrują sposób według wynalazku.
Przykład 1. Otrzymywanie 1-(3,5-dwuziopropoksyfenylo)-3-etylo-6-(2-hydroksyetoksy)-7-metoksyizochinoliny (wzór 1: R = -C2H5).
1) Stopień (a) procesu - usuwanie grup osłonowych i odwodomienie: 13,5 g 6-benzyloksyetoksy-1-(3,5-dwuizopropoksyfenylo)-3-etylo-7-metoksy-3,4-dwuwodoro(wzór 2a: χ1 = benzyl, R = etyl), 1,3 g Pd /C (10%) i 500 ml dekahydronaftalenu miesza się przez 5 godz. w 200 °C w argonie. Mieszaninę poreakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej, odsącza na filtrze Hyflo i przemywa octanem etylu. Dekahydronaftalen oddestylowuje się w 50°C pod próżnią i otrzymany produkt oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym (uziarnienie 0,04-0,06 mm) otrzymując związek podany w tytule: temperatura topnienia wolnej zasady 116-118°C, chlorowodorku 218-222°C, wodorofumaranu 82,5°C, wodoroszczawianu 106-107°C, wodoromaleinianu 87-96°C.
Substraty do wyżej przedstawionego procesu można otrzymać w następujący sposób:
2) 3-(2-benzyloksyetoksy)-4-metoksybenzaldehyd (wzór 4: χ1 = benzyl) g izowaniliny (wzór 3a), 41,3 jodku 2-benzyloksyetylu (wzór 3b) i 21,8 g węglanu potasu w 200 ml ketonu etylometylowego miesza się przez 12 godz. pod chłodnicą zwrotną. Otrzymaną zawiesinę chłodzi się do temperatury pokojowej i odsącza osad, przemywa acetonem i odparowuje. Pozostałość traktuje się octanem etylu i ekstrahuje H2O (3x) oraz roztworem soli (1x). Fazę organiczną suszy się, przesącza i odparowuje w celu otrzymania związku podanego w tytule w postaci oleistej.
3) Keton 3-(2-benzyloksyetoksy)-4-metoksybenzyloetylowy (wzór 5: χ1= benzyl, R = etyl) g produktu ze stopnia (2), 21,5 g estru etylowego kwasu bromomasłowego i 30 ml eteru ter-butylometylowego wkrapla się przez 50 min. w 5°C do uprzednio przygotowanej zawiesiny metylanu sodowego w 25 ml eteru ter-butylometylowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 45 min. w temperaturze około 5°C, a następnie miesza się przez 12 godz. w temperaturze pokojowej. [Wartość] pH doprowadza się do 5 dodając kwas octowy lodowaty i rozcieńcza otrzymaną zawiesinę H2O i ekstrahuje trzykrotnie eterem ter-butylometylowym. Fazę organiczną ekstrahuje się NaHCO3 (1x) i roztworem soli (1x) i odparowuje do około 100 ml. Wkrapla się 13,5 ml (50% wodnego roztworu NaOH i miesza się całość przez 2 godz. w 40°C, rozcieńcza 50 ml H2C) i miesza dalej przez 30 min. w temperaturze pokojowej.
178 210
Fazę organiczną oddziela się, a pH fazy wodnej doprowadza do 1 w temperaturze nie wyższej niż 40°C dodając 15 ml stężonego HCl. Mieszaninę reakcyjną miesza się w 40°C przez dalsze
1,5 godz., chłodzi do temperatury pokojowej i ekstrahuje toluenem. Fazę organiczną przemy wa się NaHCO3 i roztworem soli, suszy nad Na2SO4, przesącza i odparowuje w celu otrzymania związku podanego w tytule w postaci oleistej.
4) 1-[3-(2-benzyloksyetoksyy4-metoksyfenylo]-2-aminobutan (wzór 6: X1 = benzyl, R = etyl)
20,6 g produktu ze stopnia (3), 48,4 g octanu amonu i 3,9 g cyjanoborowodorku sodowego w 235 ml CH3OH w obecności 12,1 0,4 mm sita molekularnego miesza się przez noc w temperaturze pokojowej w obojętnej atmosferze. Mieszaninę poreakcyjną odsącza się przez filtr Hyflo i przemywa CH3OH. Przesącz zatęża się, traktuje pozostałość eterem etylowym i ekstrahuje 15% NaOH, H2O i roztworem soli. Fazę organiczną, suszy się nad Na2SO4, przesącza i odparowuje w celu otrzymania związku podanego w tytule w postaci oleistej.
5) N-(3,5-dwuizopropoksybenzoilo)-1-[3-(2-benzyloksyetoksy)-4-metoksyfenylo]-2-aminobutan (wzór 8: χ1 = benzyl, R = etyl) 19,9 g chlorku 3,5-dwu.iz.opropoksybenzoilu (wzór 7) w 100 ml CH2O2 wkrapla się przez 1,5 godz. do 17,0 produktu ze stopnia (4), 15,6 g trójetyloaminy i 630 mg HN-dwumetyloaminopirydyny w 150 ml CH2G2 i miesza tę mieszaninę reakcyjną przez 12 godz. w temperaturze od około 0°C do temperatury pokojowej. Otrzymaną mieszaninę zatęża się, pozostałość traktuje octanem etylu i ekstrahuje 1N HCl, 10% roztworem NaHCO3 i roztworem soli. Fazę organiczną suszy się nad Na2SO4, przesącza i zatęża. Pozostałość, która zaczyna krystalizować, rozcieńcza się eterem etylowym i filtruje w celu otrzymania związku podanego w tytule. Związek ten używa się do dalszej reakcji bez dodatkowego oczyszczania.
6) 6-benzyloksyetoksy-1-(3,5-dwuizopropoksyfenylo)-3-etylo-7-metoksy-3,4-dwuhydroizochinolina
15,3 g produktu ze stopnia (5) i 12,4 g POCl2 w 250 ml acetonitrylu miesza się przez 5 godz. pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę poreakcyjną zatęża się, pozostałość traktuje octanem etylu i ekstrahuje roztworem Na2CO3 i roztworem soli. Fazę orgamczną suszy się nad Na2SO4, przesącza i odparowuje, a pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym (uziarnienie 0,04-0,63 mm) w celu otrzymania związku podanego w tytule w postaci oleistej.
Przykład 2. Otrzymywanie 1-(3,5-dwuizopropoksyfenylo)-6-(2-hydroksyetoksy)-7-metoksy-3-n-propylo-izkchinoliny (wzór 1: R = n-propyl).
Związek podany w tytule otrzymuje się analogicznie, jak w przykładzie 1. Wolna zasadę otrzymuje się w postaci piany: wodoroszczawian: temperatura topnienia 154-156°C.
Związki o wzorze 1 oraz ich możliwe do przyjęcia w farmacji sole addycyjne z kwasami (dalej zwane wspólnie związkami według wynalazku) wykazują działanie farmakologiczne i są zalecane jako substancja czynna w środkach farmaceutycznych, stosowanych w terapii przy leczeniu takich schorzeń i stanów, jakie opisano dalej.
W szczególności związki według wynalazku przejawiają działanie powstrzymujące izoenzym cyklicznej jąderkowej fotosfodiesterazy (PDE), wybiórcze względem 4 typu izoenzymu i o znacznie, a nieoczekiwanie, większej specyficzności dla typu 4 niż znane związki, jak np. ujawnione w wymienionych wcześniej opisach patentowych: brytyjskim nr 2 213 482 i Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 980 359.
Związki według wynalazku mają własności przeciwzapaleniowe, działają przeciw nadreaktywności dróg oddechowych oraz rozszerzaniu oskrzeli. Wykazują one ponadto działanie immunosupresyjne, powstrzymujące wydzielanie TNF i inne działania farmakologiczne, jak to można zilustrować za pomocą metod prób standardowych w następuj ących przykładach.
[Wszystkie opisane doświadczenia przeprowadzono odpowiednio z użyciem wodoroszczawianowych soli badanych związków, np. związku z przykładu 1. W przypadku związków z przykładu 1 można sporządzić trwały roztwór podstawowy o stężeniu 30 mM soli wodoroszczawianowej z 10% Tween w 80% abs. C2H5OH. W doświadczeniach farmakologicznych powinien on być rozcieńczany przynajmniej 1:10000].
178 210
Powstrzymywanie izoenzymu PDE
Próba A. Określanie powstrzymywania ludzkiego izoenzymu PDE.
Wszystkie preparaty są pochodzenia ludzkiego. Preparaty typów 3 i 4 otrzymuje się wykorzystując przewagę izoenzymów typu 3 w płytkach krwi i izoenzymów typu 4 w krwinkach białych obojętnochłonnych przy zastosowaniu następuj ących metod:
Komórki i tkanki homogenizuje się na lodzie w 10 mM roztworze tris-HCl o pH 7,4 zawierającym: sacharozę (250 mM), EDTA 1 mM, dwutiotreitol (1 mM), leupeptynę i pepstatynę (każda w stężeniu 1 pg/ml) oraz fluorek fenylometylosulfonylu (PMSF, 0,17 mg/ml dodawany tuż przed homogenizacją). Krwinki białe obojętnochłonne (typ 4) oraz płytki krwi (typ 2 i 3) otrzymuje się z krwi ludzkiej i rozdrabnia (sonda Bransona, 4x15 s). Ludzkie płuco (typ 1 i 5) uzyskuje się od pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym i homogenizuje w homogenizatorze Polytron (dwa rozdrabniania po 30 s).
Preparaty izoenzymu: preparaty PDE 3 i 4 (substraty cAMP 1 pM) zawierają odpowiednio powolne supematanty płytek krwi oraz homogenaty krwinek białych obojętnochłonnych. Typy 1 (substrat cAMP 1 pM, Ca2+ 0,5 mM, kalmodulina 125 nM), 2 (cAMP 100 pM) i 5 (cGMP 1 pM) wydziela się na drodze chromatografii anionowymiennej (Q-Sepharose) stosując gradient NaCl w buforze homogenizacji bez sacharozy i PMSF (od 0 do 0,1 M NaCl w
2,5 objętościach kolumny, od 0,1 do 0,45 w 24 objętościach kolumny). PDE 1: frakcje, w których można stymulować hydrolizę cAMP 1 pM zestawem Ca2+ + kalmodulina (odpowiednio 0,5 mM i 125 nM); elucja przy użyciu 0,17-0,18 M NaCl. PDE 2: frakcje wykazując znaczną zdolność hydrolizy cAMP przy 100 pM, ale nie przy 1 pM; elucja przy użyciu 0,31-0,32 M NaCl. PDE 5: frakcje selektywnie hydrolizujące cGMP 1 pM powyżej cAMP 1 pM; elucja przy użyciu 0,20-0,24 M NaCl.
Aktywność PDE ocenia się w obecności i w nieobecności badanej substancji przy zmiennym stężeniu, stosując metodę kolumny jonowymiennej, opisaną przez Thompsona i in., Nucleotide Res., 10, 69-92 (1979), z 1 pM [3H]-cyklicznym AMP jako substratem.
W tej metodzie badania środki według wynalazku głównie powstrzymują izoenzymy PDE typów 3, 4 i 5 i wykazują stosunkowo mały skutek w odniesieniu do typów 1 i 2. W grupie 3, 4, 5 środki według wynalazku pn%jawaj% ™acznie wybiórczość w powstrzymywaniu izoenzymów PDE typu 4 w porównaniu z innymi znanymi inhibitorami izoenzymów PDE i można je określić jako specyficzne dla izoenzymu typu 4. W jednej próbie stwierdzono mianowicie, że związek z przykładu 1 w postaci soli wodoroszczawianowej wykazuje przynajmniej 180 razy większe działanie w powstrzymywaniu izoenzymu typu 4, niż innych badanych preparatów izoenzymowych.
Działanie przeciwzapaleniowe
Próba B: Powstrzymywanie aktywacji grantdocytów eozynochłonnych przez formylo-MetLeuPhe (fMLP)
Oczyszczone ludzkie granulocyty eozynochłonne (104 wgłębienie w 0,2 ml HBSS) pobudza się przez fMLP (1 pM) w obecności lucygeniny (25 pM). Powstrzymywanie utleniającego niszczenia (mierzonego zmianami chemiluminescencji) określa się z krzywych odpowiedzi dawki, wykorzystując równanie logistyczne.
Związki według wynalazku działają w powyższej metodzie badania w stężeniach rzędu od 0,001 do 0,5 pM.
Próba C: Powstrzymywanie wydzielania TNFa
90ó 3 Comtek ΤΗΡΗ aOp W6 komórek wrsa z 100 U y-interferonu/0,9 ml) pipetuje się do 24 wgłę0ieepłytai Po hodow1i bakteIyjnejiez dajepo 1 00μ! badanej substancji, eto o godz. w dw°C bΓZecjlθtvywama w etmosfejre nawierajacej a%CO2 ί OSoNo pgwigteoa ii o9aj3 sio 10 w LPC 5 rzech o eoewodzi inkueagjź zjdke.darsze4a godz. Oow95^% sio weź rkpowiedj nie 10óby Pontoph/m N aspońywki u^wasię l ^403 prz.P aerawanię prcez po w^in^źyWOO y.Drdoje się oiź 0,oi% kigutoniny do wgaębień w ez iw spowodowrmz rozpmdu jtIukhH'p ksmóazk,jitóee uwmlnia 01% drzez acieooma wagieiką dwih^nu s gumką wa końcuiengostkwra nomó min. w 4OC. Nastęęme oiezwłoczni o wykkąuje san p^ogumy doey0rogenuzy mleczanowej i przechowuje próbki w -20°C do czasu, aż można będzie wykonać inne oznaczenia. Ocenia się: IL-1 β (w pożywce), TNF-a (w pożywce) oraz DNA (lizacie). Oceny IL-1 β i TNF-a dokonuje się przy użyciu dostępnych w handlu zestawów ELISA.
Do oceny DNA stosuje się metodę Kapuścińskiego i in. z Anal. Biochem. 83, 252-257 (1977). Próbki 300 μΐ lizatu komórek w 0,01% thghooinie miesza się: z 750 pl buforu tris-HC l o pH 7,0 (zawiera, ącego 13,22 mM Na^OJ, 300 pl H2O i 150 μΐ DAPI (P',6-dwuamidyno-2-fenylo-indol · 2HCl) 2 pg/ml. Następnie mierzy się fluorescencję przy 372 nm (wzbudzanie) i 454 nm (emisja), wykorzystując fluorymetr Perkin Elmer 3000. Wyniki dla próbek odczytuje się z przebiegu wzorcowej krzywej dla grasicy cielęcej (od 0,5 do 10 pg/ml) w tym samym czasie.
Dehydrogenezę mleczanową ocenia się następująco: próbki 50 μΐ (pożywka lub lizat komórek w 0,01% ditZtooinicZ dodaje sig da 96 wgłęyieńprytekbd mikromikczazdowonia, t kostępnie dodaie się 200 μΐ 0, dmM NADH91 wM bhogroyiaku «mow^o w bufowze S2 mM lo6forendsodgwe6O 0 pH 7,3, OlętkN pornsza się delikgtniestosująo megkpw.ico.uąwyϋ·6ąrokę dopłraek πr0roanarerzPnwych iiyt^iępa^:^ w ppek0nfodsmenrzeTMąóroncr (Fiów Lwłztrztoriaz). doi erzt tir duromatyóznla wartości ekszynkcji dla 300 nm w wdstepach jeotoomihuSowy!)! ęrztz okręp z obliczaau/omatyewuje d^aiae anec’mw z οιοι^^ siantom pamputerowego. Deiclanik enzymu zoOacz sza grcy krzanmęciu iub wopniami SeinC ρπ^ιιοdrowadnanadlr ŚDZeżyeh prkbzO.
Bz0eneesviazni dodpwano wraz z γ-IFN w różnych stężeniach i pozostawiano wraz z komórk^s^o^iprzwij^z^^ ooos wykonyrazma do jNiadczemz.
ŚraOkiwedtoy wcnal dzik w-wkkiją oo woso/ższej metodzie badania silne powstrzymywanie TNFa, w otęCemzch raędc wP 0,Zd dw p,5 yżl. PomntrozmywoMe SL-1 β obraΓtuije szjaykm e w warwnkęch zyóczniewyższyaa stoóeń.
ii i·abaUUPowstze.ymy wawiz pzwstawaniń SRS-A
PróbSi morowe rzbiemis ^^^0 wa 04 psds. Azed próbą przez dożylne podanie 1 ml homolowieznes przeciwsurowiey piwlsciwky białko j pa. Oreed próZą ο^-ΌΖαςίί aoiygenu ζ^ο^ ΕοΥι uje zię wożylme 0, 3p mg/wg Spowrtzzdmywanie anWodyIMCzyet gnk^zwolaminyi, 3,2 ms/ęg mzeirnmiaa mg/dgonίrirecccptorw H1Z orzz S,2 mg/Oo indomejadyny czowsh^mywame cykOnksygcneyyS. ΙΙχΜθΟιο1η&ϋοηιιηη οοΐ,^ 3ię og/^z podawmtie dożyh^^ 02 -o^w Skat kajają z ygnesiziąr eakc-ędw(eracsm gn opos Cróg oddechzwooh zyknroocmja 32 rald(i odcky, ΜπΟρΝτι akcjo Ιζ^^ία URZsA. Osobou gnipy prów-c o-r-d’raz-ą Soj lnię IS mgr0g FPL COZM SanSngonisiaraeeptsrd LTD4i na i mgr. p-aed p-etrΌkaz-o tob dożylnie p0zo /zlewbadaną aubsliacre wrainych daw^e), aaczonającl6 mim od^yj prcwokaetą. Gzuzy olwymojc^a^e UbL SicżI 2 wóżozują zmzsiczie sczierania 1slozeloweid, potwiesózając lC^^izłanUz POS-A jzFp ρο;^Γ612ΡΖ^ wreckcp.
ZwiązOź wiking wsnAazdu w anoa'yZszaj metodzie badania powstrzymują powstawanie SRS-.C tik to wgnżko ze idwniejrkanic zgżiίol kwieraczo oiay dawUzzO -jcdu wS S do SOO sd/Sg/mśy., poda-oazych doCylnie przez rnlzw.
g6γοΙ/ο E: Śmiertelność iwon-k morrzizh vm'wołana bakteryjną endotoksyną [LPS]
Próbki morskie usiąść się prz.ec έπ^Ζ-ποιο wstwonUmuecte Ortryto-ejfeaptobarbituranu sadoweco(10n my/kg) z dyUztkiem drntzbaabi-wtiwe iz-zwico (50 m^o-eg) i ^πο^11ρ6 t-ukk demirrnigwż warmy/więcip goiyminoOO moklog. Zkkcrskta wngk,luja mg ,8 ml/pg, l Hji miztzdnoąpowietraa ii^izeu U40:60% oPj(^^^rog/zg)^^) wizazrurwę tzha'wic6wą.Wzgiyiację rcgtsluSe się i^l^ayt t^i^z^ćiYai^t, c wakol%'srożiem pnaumotechozraCu 6o(ązzwnegw z rói.nipzkgl uymptzetwormPiom aściema. -zouzzzesne mmonc clśnienlgwklytec pikasigwzj mierc zowpo pazię wusizątrz klatki ρΐο^ΐοο-εμ wenorcystu-ąc róiniszwowy ótzetwoIklik aiSnlania w pen tzo-Ud, awy rOcnizęciśnień międwn tCżjóą pieΓóiowy mpaz^ wylomicr^ig i wy0toieyke. CiSoipuie Οηνί i tytm scręo -ejcztswje zittąiyy reyryeji wnkyroys1:uSąe ppietwo-nw;: clśnjenia, a nmkęwprowcdzn ciy io prcwaS iyzy otyc-ej w cż,u -^.^(^'zySi^-u^c. dożylwego kózwubnOaneS nwozmuię drayU wtj^wzrm szzz tównocewśziy z wiewem LPO go rtetycΓędkoaciąS-,0 mi/godz. a codaje i0mg/ag/wodc.)a pampy wtowewaj. Zewa żoła s^azn
178 210 zawiera rurkę do podawania (±) propanolu (1 mg/kg) wprowadzanego w postaci dożylnej dużej dawki jednorazowej. Na podstawie pomiarów przepływu powietrza oraz ciśnienia w płucach oblicza się R1 i Cdyn po każdym cyklu oddechowym, wykorzystując cyfrowy elektroniczny system kontroli płuc, który wyświetla ciśnienie krwi, ciśnienie wewnątrz klatki piersiowej oraz przepływ powietrza i oblicza RL i Cdyn w konkretnych odcinkach czasu w celu wyświetlenia na monitorze. Dane doświadczalne zbiera się w sposób ciągły i po zakończeniu doświadczenia wykreśla się jego przebieg lub dane z obróbki.
Wlew [± propanololu] zapewnia konsekwentną podatność na LPS. U uśpionych zwierząt, potraktowanych [±] propanalolem, wlew LPS w powyższym modelu wywołuje stopniowe zatykanie dróg oddechowych.
Śmierć wynikająca z szoku endotoksycznego następuje zwykle w ciągu około 1 godz. od rozpoczęcia wlewu LPS.
W powyższym modelu badań dożylne podawanie środków według wynalazku w dawkach rzędu od 1 do 500 pg/kg/min. chroni zwierzęta przed zatykaniem dróg oddechowych, wywoływanym przez endotoksynę (LPS) w czasie prowadzenia doświadczenia, a także przed śmiertelnością, wywoływaną przez LPS.
Próba F: Zapalenie skóry u myszy w wyniku kontaktu ze środkiem drażniącym wywołane przez kwas arachidonowy
Żeńskim osobnikom myszy NMRI (około 30 g) podaje się miejscowo zarówno wewnętrznie, jak zewnętrznie do prawego ucha 10 pl sulfotlenku dwumetylowego:acetonu:etanolu (2:4:4) zawierających badany związek w różnych stężeniach. Po upływie 30 min. to prawe ucho traktuje się miejscowo wewnętrznie i zewnętrznie 1 mg kwasu arachidonowego w 10 pl acetonu. Po upływie 30 min. zwierzęta uśmierca się, amputuje uszy na linii chrząstkowej i waży. Oblicza się różnice mas lewych i prawych uszu i określa % powstrzymywania w odniesieniu do grupy kontrolnej otrzymującej tylko podawanie kwasu arachidonowego.
Związki według wynalazku powstrzymują kontaktowe zapalenie skóry w powyższym modelu badań przy ich stosowaniu w stężeniach rzędu od 0,3 do 300 mM.
Działanie rozszerzające oskrzela
Próba G: Zwiotczenie ludzkich oskrzeli
Próbki ludzkich płuc wycięte w czasie zabiegu chirurgicznego w celu usunięcia raka otrzymuje się w ciągu 3 dni od ich usunięcia. Małe oskrzela (średnica wewnętrzna od 2 do 5 mm) wycina się, tnie na kawałki i umieszcza w 2 ml ampułkach przechowywanych w ciekłym azocie, wypełnionych surowicą płodu cielęcego (FCS), zawierającą 1,8 M sulfotlenek dwumetylowy (DMSO) i 0,1 M sacharozę jako czynniki kriochronne. Ampułki umieszcza się w pudełku z polistyrenu (11x11x22 cm) i powoli zamraża ze średnią prędkością chłodzenia około 0,6°C/min. w zamrażarce utrzymywanej w -70°C. Po upływie 3-15 godz. ampułki przenosi się do ciekłego azotu (-196°C), gdzie przechowuje się je do momentu użycia. Przed użyciem tkanki przetrzymuje się przez 30-60 min. w -70°C, zanim rozmrozi się je w ciągu 2,5 min. przez umieszczenie ampułek na łaźni wodnej o temperaturze 37°C. Następnie kawałki oskrzeli płucze się przez umieszczenie w naczyniu zawierającym roztwór Krebsa-Henseleita (skład w mM: NaCl 118, KC14,7, MgSO4 n,2, CaCl2 1,2, KH2PO4 1,2, NaHCO3 25, glukoza 1(, EDTA 0,03) o temperaturze 37°C, tnie na pierścienie i tworzy z nich zawiesinę w 10 ml kąpieli dla narządów w celu rejestracji ciśnienia izomerycznego przy przeciążeniu około 1 g. Stężeniowe krzywe odpowiedzi otrzymuje się przez kumulacyjne dodawanie, każde stężenie dodaje się, gdy z poprzedniego stężenia powstanie maksymalny efekt. Pod koniec krzywej odpowiedzi stężeń dodaje się papawerynę (300 pM) w celu wywołania całkowitego zwiotczenia pierścieni oskrzelowych. Ten skutek przyjmuje się jako 100% zwiotczenia.
W powyższym modelu badań środki według wynalazku dają zależne od stężenia zwiotczenie pierścieniowych preparatów ludzkich oskrzeli w stężeniach od 0,001 do 1,0 pM.
Próba H: Powstrzymywanie zwierania oskrzeli wywoływanego przez SRS-A
Świnki morskie (Dunkim-Hartley, osobniki męskie, 400-600 g) usypia się fenobarbitalem (100 mg/kg wewnątrzotrzewnowo) i peatobarbitalzm (30 mg/kg wewnątrzotrzewnowi
178 210 i paraliżuje galaminą (100 mg/kg domięśniowo). Zwierzęta wentyluje się przez rurkę tchawicową ( 8 ml/kg, 1 Hz) mieszaniną powietrza i tlenu (45:55% objętościowych). Ciśnienie krwi i rytm serca rejestruje się z tętnicy szyjnej. Wentylację reguluje się przetwornikiem przepływu Fleischa sprzężonym z układem wdechowym. Podczas pomiarów przepływu bezpośrednio mierzy się równocześnie zmiany ciśnienia w klatce piersiowej przez trokar wewnątrz klatki piersiowej, co umożliwia wyświetlanie różnicy ciśnień w odniesieniu do tchawicy. Na podstawie tych informacji w odniesieniu do przepływu i różnicy ciśnień oblicza się opór [Rt] oraz podatność [Cdyn] z wykorzystaniem cyfrowego analizatora oddychania dla każdego cyklu oddechowego.
Badane zwierzęta są biernie uczulane na 24 godz. przed próbą przez podanie homologicznej przeciwsurowicy przeciwko białku jaja (1 ml dożylnie). Przed prowokacją elergenu zwierzęta traktuje się propanololem (0,32 mg/kg dożylnie) w celu powstrzymania skutków endogenicznej katecholaminy, mepiraminą (3,2 mg/kg dożylnie) w celu zablokowania receptorów·' histaminy H1 oraz indometacyną (3,2 mg/kg dożylnie) w celu powstrzymania cyklooksygenazy. Prowokację alergenu osiąga się przez podawanie białka jaja (OA), a powstałą reakcję zwieracza oskrzeli wykorzystuje się jako funkcjonalny odczyt działania SRS-A.
Wykonuje się dwa doświadczenia:
1) w pierwszym z nich zwierzęta są prowokowane przez OA (32 mg/kg domięśniowo) i bada się skutki działania antagonisty receptora leukotrienu D4-FLP 55712 (10 mg/kg dożylnie, 1 min. przed podaniem OA) oraz badanego związku (1, 104 100 mg/kg/min. podawanego w postaci wlewu dożylnego zaczynając 15 min. przed aplikowaniem OA).
2) w drugim z nich zwierzęta są prowokowane przez OA (1,0 lub 1,8 mg/ml inhalowane przez 60 oddechów) i mierzy się skutek działania badanego związku, podawanego w różnych dawkach bezpośrednio do płuc przez wkraplanie dotchawiczne.
W doświadczeniu 1) skutek zwierania oskrzeli przez OA został zniesiony w następstwie podania składnika FPL 55712 za pośrednictwem reakcji SRS-A. Środki według wynalazku przejawiają zależne od dawki działanie powstrzymujące reakcję zwierania oskrzeli.
W doświadczeniu 2) związki według wynalazku przejawiają działanie powstrzymujące w dawkach rzędu od 0,001 do 10 mg/kg/min. przez wkraplanie dotchawiczne.
Próba I: Powstrzymywanie zwierania oskrzeli wywoływanego przez bombezynę
Zwierzęta (świnki morskie) przygotowuje się, jak opisano wyżej przy próbie H.
Bombezynę podaje się przez stały wlew dożylny dawkując 100 mg/kg/min., powodując przez to trwały skurcz oskrzeli. Badaną substancję podaje się dożylnie w roztworze soli lub śródskórnie w etanolu w roztworze soli (1% objętościowo-wagowy). Skutek rozszerzania oskrzeli mierzono po 1 i 3 min. od podania dożylnego lub po 16 i 64 min. od podania śródskórnego i wyrażono w % powstrzymania początkowej reakcji, używając RL jako wskaźnik funkcji płuc.
W powyższym modelu badań środki według wynalazku przejawiają znaczne działanie rozszerzające oskrzela przy dawkach rzędu od 0,001 do 0,1 mg/kg dożylnych lub od 0,1' do 5,0 mg/kg śródskórnych.
Próba J: Powstrzymywanie zwierania oskrzeli u małp rezus wywoływane przez metacholinę (MeCH)
Męskie osobniki małp rezus (masa 10,3-13,2 kg) usypia się ketaminą(20 mg/kg domięśniowo na początku) i utrzymuje się w tym stanie za pomocą tiopentanu (8 mg/kg/godz. dożylnie) przez cewnik usytuowany w lewej żyle odpiszczelowej w czasie wykonywania doświadczenia. Zwierzęta mogą samorzutnie oddychać i umieszcza się je w pozycji leżącej na lewym boku. Krtań, nagłośnię i gardło znieczula się (miejscowo ksylokainą) umożliwiając wprowadzenie i umieszczenie wewnątrztchawicznej rurki pediatrycznej z mankietem 4,5 mm.
MeCH podaje się w postaci aerozolu (podłoże solankowe:aerozol wytwarzany przez rozpylacz pracujący przy przepływie powietrza 6 l/min., średni wymiar cząstki 3,5 pm) w czasie 2 min. ekspozycji, oddychanie przepływowe. We wszystkich próbach stosuje się 0,6 mg/ml roztworu lub 2,5 mg/ml roztworu w przypadkach słabej reakcji na MeCH.
178 210
Próby zwierania oskrzeli przez MeCH wykonuje się w odstępach co 30 min., z podawaniem substancji badanej (w zawiesinie na podłożu laktozy, 1 mg/ml, 1 ml podawany pod kontrolą wziernika oskrzelowego, 1 cm powyżej ostrogi tchawicy) na 15 min. przed prowokacją MeCH.
Badaną substancję podaje się w sposób kumulacyjny. Działania rozszerzające oskrzela określa się jako % powstrzymywania reakcji zwieracza oskrzeli na MeCH.
Związki według wynalazku działają w powyższym modelu przy podawaniu w dawkach rzędu od 10 do 500 mg/kg.
Powstrzymywanie nadreaktywności dróg oddechowych
Próba K: Naereaktypneść u świnek morskich powodowana kompleksem odpornościowym
Świnki morskie usypia się i przygotowuje do rejestracji funkcji płuc jak wyżej w próbie F. Reakcję alergiczną wywołuje się przez dożylne podanie przekształconego kompleksu odpornościowego (preygotowanego przez dodanie 30 pg wołowej y-globuliny w 0,05 ml roztworu soli do 0,05 ml przeciwsurowicy świnki morskiej przeciwko wołowej y-globulinie) trzykrotnie w odstępach co 10 min. Następnie podanie dożylne histaminy (1-3,7 pg/kg w odstępach co 10 min.) umożliwia określenie wrażliwości dróg oddechowych przed i po podaniu kompleksu odpornościowego. Nadwrażliwość dróg oddechowych wyraża się parą różnic maksymalnych wartości RL w reakcji na histaminę przed i po podaniu kompleksu odpornościowego. Badane związki podaje się dotchawicowe (i.t.) w różnych dawkach po wywołaniu nadwrażliwości.
Związki według wynalazku znoszą lub ograniczają. nadreaktywność dróg oddechowych w powyższej metodzie badań podawane w dawkach rzędu od 0,5 do 50,0 (g/kg i.t.
Działanie powstrzymujące odporność
Próba L: Reakcja mieszanego limfocytu myszy
Około 0,5x106 limfocytów ze śledziony żeńskich (8-10 tygodni) myszy Balb/c przetrzymuje się przez 5 dni w 0,2 ml pożywki wzrostu komórek wraz z około 0,5x106 limfocytów ze śledziony żeńskich (8-10 tygodni) myszy CBA. Badany związek dodaje się do tej pożywki w różnych stężeniach. Działanie ocenia się na podstawie zdolności do powstrzymywania rozmnażania towarzyszącego syntezie DNA, co określa się przez wbudowywanie tymidyny znakowanej radioznacznikiem.
Związki według wynalazku powstrzymują wbudowywanie się tymidyny w stężeniach rzędu od 0,1 do 50,0 nM.
Stwierdzono także, iż środki według wynalazku powstrzymują reakcje rozmnażania in vitro ludzkich jednojądrowych komórek krwi obwodowej, -np. reakcje na tuberkulinę, a zwłaszcza wykazują synergiczny efekt hamujący w połączeniu z czynnikami aktywnymi immunosupresyjnie, np. immunosupresyjnymi cyklosporynami, takimi jak cyklosporyna A, oraz kortykestereieami.
W uzupełnieniu powyższego ogólne nadania farmakologiczne wykazują, że środki według wynalazku przejawiają szeroki i zaskakująco udoskonalony profil w odniesieniu do zalecanych zastosowań w terapii, jak to przedstawiono niżej, porównując je z uprzednio znanymi związkami, np. wykazują zmniejszony wpływ na reakcje zachowawcze i/lub zwłaszcza zmniejszony efekt sercowo-naczyniowy wobec parametrów hemodynamicznych (wpływ na częstość akcji serca, wywoływanie zwężenia naczyń itd.).
A więc w serii doświadczeń stosujących próbę przepływu aortalnego Dopplera u królików [J. Pharmacol. Meth. 24, 263-267 (1990)] zaobserwowano, że związek z przykładu 1 w postaci woderoszczawianowej soli addycyjnej kwasu nie wykazuje sercowo-naczyniowego działania ubocznego w dawkach np. do rzędu 0,3 mg/kg i tylko nieznacznie obniża częstość akcji serca (na skutek zwężania naczyń przy dawkach rzędu 1 mg/kg).
Podobnie stwierdzono, że ten sam związek w postaci wodoroszczawianowej soli addycyjnej kwasu nie powoduje zmian lub wywołuje jedynie minimalne zmiany średniego ciśnienia tętniczego, częstości akcji serca i stężeń glukozy w plazmie, np. po podaniu przytomnym psom dawek np. od 0,3 mg/kg dożylnie lub 0,6 mg/kg doustnie, co powoduje znaczne i
178 210 długotrwałe zahamowanie w przypadku dodania PDE 4 do plazmy. Wszystkie dawki są również w ogólności dobrze tolerowane.
Jak już wspomniano, związki według wynalazku charakteryzują się również znaczną specyficznością jako inhibitory typu 4 izoenzymu PDE. Charakteiyzują się one także znacznie wydłużonym metabolicznym okresem półtrwania/trwania działania.
Biorąc pod uwagę ich działanie przeciwzapaleniowe, ich wpływ na nadreaklywność dróg oddechowych oraz ich profil działania w odniesieniu do powstrzymywania izoenzymu PDE, zwłaszcza jako wybiórczych inhibitorów typu 4, środki według wynalazku zaleca się do stosowania w leczeniu, a zwłaszcza w działaniu profilaktycznym w przypadku zatykających lub zapaleniowych schorzeń dróg oddechowych, np. przez ciągłe i regularne podawanie w wydłużonych okresach czasu dla zapewnienia na przyszłość ochrony przeciwko nawrotowi zwężenia oskrzeli lub innego napadu objawowego, prowadzącego do czopującego lub zapaleniowego schorzenia dróg oddechowych, albo w celu opanowania, polepszenia lub odwrócenia podstawowego stanu takiego schorzenia.
Biorąc pod uwagę ich działanie rozszerzające oskrzela, środki według wynalazku zaleca się do stosowania jako środki rozszerzania oskrzeli, np. w leczeniu chronicznego lub ostrego zwężenia oskrzeli, np. w leczeniu objawowym zatykających lub zapaleniowych schorzeń dróg oddechowych.
Słowa: leczenie, działanie, postępowanie, używanie w niniejszym opisie oraz w zastrzeżeniach w odniesieniu do zatykających lub zapaleniowych schorzeń dróg oddechowych należy rozumieć odpowiednio jako obejmujące obydwa sposoby terapii: zapobiegawczy i objawowy.
Wszystkie związki według wynalazku prowadzą do:
A. Metod
a) leczenia nadreaktywności dróg oddechowych,
b) osiągania rozszerzenia oskrzeli lub zwłaszcza
c) leczenia zatykających lub zapaleniowych schorzeń dróg oddechowych u osobnika, który tego potrzebuje, przy czym ta metoda polega na podawaniu rzeczonemu osobnikowi skutecznej ilości środka według wynalazku.
Zatykające lub zapaleniowe schorzenia dróg oddechowych, w których ma zastosowanie niniejszy wynalazek, obejmują astmę, pylicę płuc, chroniczne zatykające schorzenia dróg oddechowych lub płuc (COAD lub COPD) i zespół ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych (ARDS), jak również zaostrzenie nadreaktywności dróg oddechowych na skutek innej terapii lekarskiej, np. terapii aspiryną lub lekiem β-agonistycznym.
Związki według wynalazku znajdują zastosowanie w leczeniu astmy dowolnego rodzaju lub pochodzenia, w tym wewnętrznego, a zwłaszcza astmy pochodzenia zewnętrznego. Znajduje zastosowanie w leczeniu astmy alergicznej (atopowa/IgE-pośrednia). Znajduje również zastosowanie w leczeniu astmy nieatopowej, w tym np. odnoszącej się do zapalenia oskrzeli, astmy wywołanej wysiłkiem fizycznym i działalnością zawodową, astmy powstałej w następstwie infekcji bakteryjnej oraz innych form astmy niealergicznej. Znajduje dalej zastosowanie w leczeniu zespołu sapania niemowlęcego (niemowlęca, rozpoczynająca astma).
Związki według wynalazku znajdują zastosowanie w leczeniu pylicy płuc dowolnego rodzaju lub pochodzenia, np. pylicy glinowej, węglowej, azbestowej, kamieniarskiej, przy wypadaniu rzęs, pylicy żelazowej, krzemowej, tytoniowej i bawełnianej.
Związki według wynalazku znajdują zastosowanie w leczeniu COPD i COAD, włączając związane z nimi chroniczne zapalenie oskrzeli, rozedmę płuc samoistną lub duszności.
Związki według wynalazku znajdują również zastosowanie w leczeniu zapalenia oskrzeli dowolnego rodzaju lub pochodzenia, włączając tu np. zapalenie oskrzeli ostre, arachidowe, nieżytowe, chroniczne, krupowe lub suchotnicze itd.
Biorąc pod uwagę ich działanie jako wybiórczych inhibitorów uwalniania TNF-a środki według wynalazku zaleca się również do stosowania w utrzymywaniu na niskim poziomie lub powstrzymywaniu uwalniania TNF-a, np. w leczeniu schorzeń lub stanów, w których występuje lub odgrywa pośrednią rolę uwalnianie TNF-a, np. schorzenia lub stany przyczyniające
178 210 się do wywoływania lub występowania chorobliwego, np. niepożądanego, nadmiernego lub nieregularnego uwalniania TNF-a, zwłaszcza w leczeniu charłactwa lub szoku endotoksynowego oraz w leczeniu AIDS [zob. Sharief i in., Mediators of Inflammation, 1, 323-338 (1992)].
Związki według wynalazku mają zastosowanie w leczeniu charłactwa związanego z chorobliwym uwalnianiem TNF-a lub poziomem TNF-a w surowicy krwi dowolnego pochodzenia, włączając charłactwo powstałe w wyniku np. bakteryjnej, wirusowej lub pasożytniczej infekcji lub pozbawienia albo pogorszenia humoralnej lub innej organicznej, np. nerkowej funkcji. Ma np. zastosowanie w leczeniu charłactwa rakowego, malarycznego i robakowego, charłactwa wynikłego z zaburzenia czynności przysadki mózgowej, tarczycy lub grasicy, a także charłactwa mocznicowego. Szczególne zastosowanie znajduje w leczeniu charłactwa odniesionego do AIDS, tj. charłactwa wynikającego z infekcji HIV lub towarzyszącego tej infekcji.
Związki według wynalazku mają również zastosowanie w leczeniu szoku endotoksynowego. W tym przypadku należy zauważyć, że dzięki związkom według wynalazku można leczyć zarówno szok endotoksynowy, jak i stan z niego wynikającego lub objawy szoku endotoksynowego, np. ARDS (zespół ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych).
Związki według wynalazku mają dalej zastosowanie w leczeniu schorzeń wynikających z infekcji HlV, np. AIDS, np. w celu polepszenia stanu lub kontroli postępów takich schorzeń.
Biorąc pod uwagę ich profil w odniesieniu do powstrzymywania izoenzymów PDE i/lub powstrzymywania uwalniania TNF-a, jak również ich oddziaływanie immunosupresyjne, środki według wynalazku zaleca się również do stosowania w charakterze środków immunosupresyjnych, np. w leczeniu schorzeń autoalergicznych, zwłaszcza w leczeniu takich schorzeń autoalergicznych, w których pojawiają się procesy zapalne, lub które mają składnik zapaleniowy lub etiologię, albo w charakterze czynnika przeciwzapaleniowego w leczeniu schorzeń zapaleniowych, zwłaszcza w leczeniu takich schorzeń zapaleniowych, w których pojawiają się reakcje autoalergiczne lub mające składnik autoalergiczny lub etiologię.
Przykłady schorzeń, w odniesieniu do których ma zastosowanie niniejszy wynalazek, obejmują autoalergiczne zaburzenia hematologiczne (np. anemia hemolityczna, anemia aplastyczna, anemia czystych krwinek czerwonych i samoistna maloplytkowość), systemowy toczeń rumieniowaty, zapalenie wielochrząstkowe, stwardnienie tkanki, ziaminiak Wegenera, zapalenie skóro-mięśniowe, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, ciężka miastenia, zespół Stevena-Johnsona, samoistna psyloza, autoalergiczne zapaleniowe schorzenie jelita (np. wrzodziejące zapalenie okrężnicy i choroba Crohna), wytrzeszcz w chorobie Basedowa, choroba Grave'a, sarkoidoza, zapalenie zębodołu lub pęcherzyków płucnych, chroniczne nadwrażliwe zapalenie płuc, stwardnienie rozsiane, żółciowa pierwotna marskość wątroby, cukrzyca młodzieńcza (cukrzyca typu 1), zapalenie błony naczyniowej oka (przedniego odcinka i tylnego odcinka), suche zapalenie rogówki i spojówki oraz wiosenne zapalenie rogówki i spojówki, zwłóknienie śródmiąższowe płuc, artropatia łuszczycowa i zapalenie kłębuszkowe nerek (z zespołem nerczycowym i bez niego, np. włącznie z samoistnym zespołem nerczycowym lub neropatią), a także schorzenia zapaleniowe i/lub nadrozrostowe skóry takie, jak atopowe zapalenie skóry łuszczycowe, pęcherzyca, a zwłaszcza kontaktowe zapalenie skóry, np. alergiczne kontaktowe zapalenie skóry.
Związki według wynalazku zaleca się w szczególności do stosowania w leczeniu zapalenia stawów i innych schorzeń reumatycznych lub zapaleniowych, zwłaszcza w leczeniu reumatycznego zapalenia stawów.
Immunosupresyjne związki według wynalazku zaleca się dalej do stosowania w zapobieganiu odrzucania przeszczepu, np. przy przechowywaniu alogenicznych przeszczepów organów lub tym podobnych, np. w odniesieniu do nerek, wątroby, płuc, serca, serco-płuca, jelita, szpiku, skóry lub przeszczepów·' rogówkowych.
Biorąc pod uwagę ich działanie przeciwzapaleniowe, zwłaszcza w odniesieniu do powstrzymywania aktywności granulocytów eozynochłonnych, związki według wynalazku
178 210 zaleca się również do stosowania w leczeniu zaburzeń związanych z granulocytami eozynochłonnymi dróg oddechowych (np. wywołujących chorobliwy naciek komórkami eozynochłonnymi tkanki płucnej), w tym hiper^ozynofilii działającej na drogi oddechowe i/lub płuca oraz np. zaburzeń związanych z granulocytami eozynochłonnymi w drogach oddechowych w wyniku lub obok zespołu Lofflera, eozynochłonnego zapalenia płuc, inwazji pasożytów (zwłaszcza organizmów wielokomórkowych) (w tym eozynofilii tropikalnej), grzybicy kropidkakowej oskrzelowo-płucnej, zapalenia guzkowatego tętnic (w tym zespół Churga-Straussa), ziarniniaka kwasochłonnego i zaburzeń związanych z granulocytami eozynochłonnymi, wpływających na drogi oddechowe, a wywoływanych reakcją na leki.
Biorąc pod uwagę ich profil względem powstrzymywania izoenzymów PDE, zwłaszcza jako selektywnych inhibitorów typu 4, środki według wynalazku zaleca się dalej stosować jako inhibitory 4 typu PDE, np. w leczeniu schorzeń wywołanych nadmierną utratą wapnia w tkance, w szczególności zwyrodnieniowych schorzeń kości i stawów powodowanych nadmierną utratą wapnia, a zwłaszcza zrzeszotnienia kości. W tym zakresie zaleca się dalej stosowanie ich w leczeniu alergicznych schorzeń zapadniowych, takich jak nieżyt nosa, zapalenie spojówek, atopowe zapalenie skóry, pokrzywka i uczulenie żołądkowo-jelitowe; jako środki rozszerzające naczynia, np. w leczeniu anginy, nadciśnienia, niewydolności zastoinowej serca i otępienia AielozaAałoAego; i w leczeniu innych stanów, w których zaleca się powstrzymywanie PDE 4, np. depresji, stanów i schorzeń charakteryzujących się upośledzoną funkcją percepcji, w tym choroby Alzheimera, choroby Parkinsona i porażeń.
Biorąc pod uwagę ich zdolność do synergicznego oddziaływania z immunosupresyjnymi i/lub pl/.eciwz.αpaleaiowymi substancjami lekowymi, związki według wynalazku zaleca się stosowa jako środki współlecznicze do używania w połączeniu z takimi lekami, np. jako wzmacniacze aktywności terapeutycznej takich leków lub jako środki zmniejszające wymagane dawkowanie lub potencjalne skutki uboczne takich leków. Substancje lekowe, z którymi mogą być korzystnie jednocześnie podawane środki środki według wynalazku, obejmują np. cyklopeptydy, cyklopeptolidy lub makrolidy immuaosuprzsyjaz lub przeciAzapaIeaiowe substancje lekowe, np. leki należące do klasy cyklosporyn, np. cyklospoiyna A lub G, substancje lekowe tacrolimus (znane również jako FK 506), askomycyna i repamycyna oraz ich różne znane pokrewne i pochodne, a także leki glukokoltykosteroidowz. Schorzenia, w których można stosować taką współterapię obejmują np. dowolne schorzenia lub stany wymagające terapii lekami immunosupresyjnymi lub przeciAzapaleniowymi, np. tymi, które uprzednio wymieniono. W szczególności korzystne jest stosowanie związków według wynalazku we współterapii, jak powiedziano wyżej, np dla celów leczenia immunosupresyjnego, przeciwzapadmowego lub przeciwko astmie, np. dla uzyskania efektów oszczędzania cyklosporyn, np. cyklosporyny A, makrolidów lub steroidów.
Związki według wynalazku prowadzą do:
B. Metod
a) utrzymywania na niskim poziomie lub powstrzymywania uwalniania TNF-a
b) powstrzymywania aktywności izoenzymu PDE 4,
c) uzyskiwania immunosupresji,
d) leczenia schorzeń zapadniowych lub
z) leczenia dowolnego, konkretnego stanu lub schorzenia, jak to przedstawiono wyżej, u leczonego osobnika, który ich potrzebuje, przy czym metody te polegają na podawaniu skutecznej ilości związku według wynalazku.
C. Związki według wynalazku stosuje się w postaci środka farmaceutycznego, który z kolei ma zastosowanie w dowolnej metodzie lub w leczeniu dowolnego schorzenia lub stanu, jak to przedstawiono uprzednio, np. jak to określono wyżej w punktach A i B.
Dawki stosowane przy praktycznym wykorzystaniu wynalazku będą oczywiście różniły się, w zależności np. od konkretnego schorzenia lub stanu, które mają być leczone, konkretnie użytego związku według wynalazku, od sposobu podawania oraz żądanej terapii. W ogólności jednak wykazano, że zadowalające wyniki, np. w leczeniu schorzeń, ja przedstawiono to
178 210 wyżej, uzyskuje się przy podawaniu doustnym w dawkach rzędu od 0,01 do 2,0 mg/kg; wymagana dawka dzienna przy podawaniu doustnym wyniesie odpowiednio od 0,75 do 150 mg, korzystnie podawana jednokrotnie lub podzielona na dawki w liczbie 2 do 4 dziennie, albo w postaci przedłużonego uwalniania. Pojedyncze postacie dawek podawanych doustnie zawierają więc korzystnie od 0,2 do 75 lub 150, np. od 0,2 lub 2,0 do 50, 75 lub 100 mg związku według wynalazku, wraz z nadającym się do użycia w farmacji rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Stosując w leczeniu chronicznych lub zatykających schorzeń dróg oddechowych, np. astmy, związki według wynalazku, podaje się je korzystnie na drodze inhalacji. W tym przypadku również stosowane dawki będą się różnić, np. w zależności od konkretnego schorzenia lub warunków, konkretnego użytego związku według wynalazku, aktualnego sposobu podawania (np. przez inhalację suchego proszku lub w inny sposób) oraz oczekiwanego skutku. W ogólności jednak wymagana dzienna dawka inhalowana będzie rzędu od 2,5 do 130,0 pg/kg/dzień, np. od 13,0 do 60,0 pg/kg/dzień i wymagana dzienna dawka do podawania przez inhalację, np. w leczeniu astmy, będzie w granicach od 0,2 do 10 mg, np. od 1 do 5 mg, korzystnie podana jednorazowo lub w 2, albo 3 osobnych aplikacjach w ciągu dnia. Odpowiednia podawana dawka będzie więc rzędu od 200 pg do 3,3 mg z aplikowaniem do 3 razy dziennie, korzystnie podawana z urządzenia dostarczającego suchy proszek do inhalacji w seriach od 2 do 8 wdechów przy każdym podawaniu.
Związki według wynalazku mogą być także podawane na innej odpowiedniej drodze, np. przez wlew, np. w leczeniu szoku endotoksycznego; do nosa, np. w leczeniu zapalenia śluzówki nosa; do oka, np. w leczeniu schorzeń autoalergicznych oka; naskómie, np. miejscowo na skórę, np. w leczeniu dermatozy lub łuszczycy; lub też odbytniczo, np. przez lewatywę lub czopek, np. w leczeniu schorzeń zapaleniowych jelita. Dawki odpowiednie do podawania tymi sposobami będą w ogólności rzędu od 10 do 100 razy mniejsze od wymaganych przy podawaniu doustnym.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związki według wynalazku można sporządzać stosując konwencjonalne rozcieńczalniki lub podłoża oraz techniki znane w dziedzinie aptekarskiej. Dawki do podawania doustnego mogą więc mieć postać tabletek, kapsułek itp. Formy użytkowe do podawania naskómego mogą przyjmować postać kremów, maści, żeli lub systemów dostarczania przez skórę, np. plastrów, a oprócz obojętnych rozcieńczalników lub nośników mogą korzystnie zawierać środki wzmacniające przenikanie przez skórę, również znane w tej dziedzinie.
Kompozycje do inhalacji mogą zawierać aerozol lub inną postać użytkową zdolną do rozpraszania, a także nadające się do inhalacji postacie użytkowe z suchym proszkiem, ewentualnie z rozcieńczalnikiem, do podawania z użyciem dowolnego, odpowiedniego systemu dla inhalacji suchego proszku, co jest znane w dziedzinie aptekarskiej. W celu otrzymania postaci suchego proszku odpowiedniej do inhalacji korzystnie stosuje się związki o wzorze 1 w postaci soli addycyjnej z kwasem, nadającej się do stosowania w farmacji. W przypadku związku z przykładu I szczególnie korzystna jest sól chlorowodorkowa (temperatura topnienia 218-222°C). Tę postać soli miele się odpowiednio, np. z użyciem młyna pneumatycznego lub ceramicznego w celu otrzymania silnie rozdrobnionego proszku nadającego się do inhalacji, np. o przeciętnej średnicy cząstek około 2-3 p. Co najmniej 90% materiału powinno wykazywać przeciętną średnicę cząstek poniżej 7,8 p, a bardziej korzystnie poniżej 4,8 μ W celu zapewnieąia o^/mywania odpowiedniebo produktu złażonegoz cząstek o właściwej konzystenęrżnadaj ącego wię dz n°dawimia ^doito iτ^O^c^izend wpoo^u! sucwegc proszku, πιοζι być Zożzysinamłeleniu aktywneco skiadnida, ng. ugH ehlorowcdorkowaj k I wymie^3^0 jej p ożpywieduid, neUajkyąsię uo czyclaodbyina, n,. taktrnyi w waoąnkayp obntadnei terapeacnula'i pompa my gj a nirmadnutzczna rz jnisrdzwiąnek wed^z wynalazku wuw m nndzSycdm sy po sażsowsrnd wZolmacji rozcieńczalnikiem lub nośnikiem. Kompozycję tę stosuje się w terapii przy lecdemd takichscyuczsń c z^^^a^, ićikie ceis^o wcąeśnien.
178 210
Związki według wynalazku, którymi są nadające do stosowania w farmacji sole addycyjne z kwasami, wykazują ten sam rząd aktywności i zdolności do ich tolerowania, jak związki o wzorze 1, co również opisano wcześniej.
178 210
O-CH
CHCH3
WZ0R 2
178 210
WZOR 3α WZ0R3b CH3° ,
WZOR 4
X1O-(CH2)2-OviXCH2-CO-R
CH3O WZOR 5
AA __n
(e
CHoO' £H9-CH-R I nh2
WZ0R 6
COY2
(iC3H7)O^ ^^O(iC3H7) WZOR 7 (f)
X10-(CHoL-0
2 °sV?VxCH2'xch/R
CHoO
AJi
NH
H/ c WZOR 8
4r
X1O-(CH2)2(iC3H7)O (iC3H7) O
CH3O
O(i C3H7) (g)
WZSfo 2a
O l i C3 H7) SCHEMAT
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe pochodne izochinoliny o wzorze 1, w którym R oznacza etyl lub n-propyl, albo sole addycyjne z kwasem takich pochodnych.
- 2. Pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że we wzorze 1 R oznacza etyl, lub sól addycyjną z kwasem tego związku.
- 3. Pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że we wzorze 1 R oznacza n-propyl, lub sól addycyjną z kwasem tego związku.
- 4. Sposób otrzymywania nowych pochodnych izochinoliny o wzorze 1, w którym R oznacza etyl lub n-propyl, albo soli addycyjnych z kwasem takich pochodnych, znamienny tym, że usuwa się grupy zabezpieczające ze związku o wzorze 2 i/lub poddaje się odwodornieniu związek o wzorze 2, w którym R ma znaczenie wyżej podane, X oznacza wodór, a Rt i R2 oznaczają dodatkowe wiązanie, jak na to wskazuje linia przerywana albo X oznacza grupę ochronną grupy hydroksylowej, zaś każde R1 i R2 oznacza wodór lub oznaczają one dodatkowe wiązanie, jak na to wskazuje linia przerywana, po czym odzyskuje się produkt w wolnej postaci lub w postaci soli addycyjnej z kwasem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939322828A GB9322828D0 (en) | 1993-11-05 | 1993-11-05 | Organic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL305705A1 PL305705A1 (en) | 1995-05-15 |
| PL178210B1 true PL178210B1 (pl) | 2000-03-31 |
Family
ID=10744697
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94305705A PL178210B1 (pl) | 1993-11-05 | 1994-11-04 | Nowe pochodne izochinoliny i sposób ich otrzymywania |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5747506A (pl) |
| EP (1) | EP0664289A3 (pl) |
| JP (1) | JPH07188176A (pl) |
| KR (1) | KR950014073A (pl) |
| CN (1) | CN1051998C (pl) |
| AT (1) | AT404940B (pl) |
| AU (1) | AU685852B2 (pl) |
| CA (1) | CA2135000A1 (pl) |
| CH (1) | CH688478A5 (pl) |
| CZ (1) | CZ282329B6 (pl) |
| DE (1) | DE4438737A1 (pl) |
| FI (1) | FI945191A (pl) |
| FR (1) | FR2711989B1 (pl) |
| GB (2) | GB9322828D0 (pl) |
| HK (1) | HK1005776A1 (pl) |
| HU (1) | HU217120B (pl) |
| IL (1) | IL111518A (pl) |
| IT (1) | IT1273993B (pl) |
| NO (1) | NO302293B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ264851A (pl) |
| PE (1) | PE30395A1 (pl) |
| PL (1) | PL178210B1 (pl) |
| RU (1) | RU2144027C1 (pl) |
| SK (1) | SK280298B6 (pl) |
| TW (1) | TW353067B (pl) |
| ZA (1) | ZA948738B (pl) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9312853D0 (en) | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Euro Celtique Sa | Chemical compounds |
| US5591776A (en) | 1994-06-24 | 1997-01-07 | Euro-Celtique, S.A. | Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV |
| US5922751A (en) | 1994-06-24 | 1999-07-13 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same |
| US6166041A (en) | 1995-10-11 | 2000-12-26 | Euro-Celtique, S.A. | 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma |
| US6075016A (en) | 1996-04-10 | 2000-06-13 | Euro-Celtique S.A. | 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity |
| ID19155A (id) * | 1996-12-13 | 1998-06-18 | Tanabe Seiyaku Co | Turunan-turunan piridin, pembuatannya dan intermediet untuk pembuatannya |
| US5919794A (en) * | 1998-05-11 | 1999-07-06 | Virginia Commonwealth University | Methods of using pharmaceutical tetrahydroisoquinolines |
| US6200771B1 (en) * | 1998-10-15 | 2001-03-13 | Cell Pathways, Inc. | Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia |
| IL132407A0 (en) * | 1998-10-21 | 2001-03-19 | Pfizer Prod Inc | Method for treating congestive heart failure |
| DE19930614A1 (de) * | 1999-07-02 | 2001-01-04 | Mann & Hummel Filter | Filtereinsatz |
| CA2381802C (en) | 1999-08-21 | 2010-12-07 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Synergistic combination of roflumilast and salmeterol |
| JP2003526677A (ja) * | 2000-03-14 | 2003-09-09 | ザ・ユニバーシテイ・オブ・ウエスタン・オンタリオ | 骨形成に影響を与える組成物および方法 |
| AU2002224835A1 (en) * | 2000-11-14 | 2002-05-27 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik G.M.B.H. | Dihydroisoquinolines as novel phosphodiesterase inhibitors |
| NZ525147A (en) | 2000-11-14 | 2004-10-29 | Altana Pharma Ag | (Dihydro)isoquinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
| DE10229762A1 (de) * | 2002-07-03 | 2004-01-22 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pyrazoloisoquinolinenderivaten zur Inhibierung von NFkappaB-induzierende Kinase |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| EA200501548A1 (ru) | 2003-04-01 | 2006-02-24 | Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В. | Ингибиторы фосфодиэстераз при бесплодии |
| US7795385B2 (en) * | 2004-12-17 | 2010-09-14 | Bexar Global, Inc. | Use of bombesin/gastrin-releasing peptide antagonists for the treatment of inflammatory conditions, acute lung injury and bipolar disorder |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| EP2170930B3 (en) | 2007-06-04 | 2013-10-02 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| JP2011522828A (ja) | 2008-06-04 | 2011-08-04 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
| AU2009270833B2 (en) | 2008-07-16 | 2015-02-19 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| PL2366699T3 (pl) * | 2008-10-02 | 2013-12-31 | Asahi Kasei Pharma Corp | 8-podstawiona pochodna izochinoliny i jej zastosowanie |
| JP6265583B2 (ja) | 2008-10-17 | 2018-01-24 | ウィスコンシン アルムニ リサーチ ファンデイション | 生理活性アルファベータペプチドを作製する方法 |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| DK2681236T3 (en) | 2011-03-01 | 2018-04-16 | Synergy Pharmaceuticals Inc | PROCEDURE FOR MANUFACTURING GUANYLATE CYCLASE-C-AGONISTS |
| EP2958577A2 (en) | 2013-02-25 | 2015-12-30 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing |
| WO2014151206A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| EP3004138B1 (en) | 2013-06-05 | 2024-03-13 | Bausch Health Ireland Limited | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same |
| AU2014305843B2 (en) | 2013-08-09 | 2019-08-29 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
| US20200368223A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Methods for inhibiting phosphate transport |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB645139A (en) * | 1946-10-22 | 1950-10-25 | Servita Gyogyszeryar Es Vegyip | Improved process for the production of isoquinoline derivatives |
| GB1400425A (en) * | 1971-09-22 | 1975-07-16 | Rolland Sa A | Substituted 3-hydroxymethyl-isoquinolines and derivatives |
| US3878215A (en) * | 1971-12-01 | 1975-04-15 | Sandoz Ag | 2-Alkyl-3-substituted-4-aryl isoquinolines |
| US4018927A (en) * | 1973-12-17 | 1977-04-19 | The Regents Of The University Of Michigan | Treatment of proliferating skin diseases with papaverine alkaloids |
| KR840002104B1 (ko) * | 1980-08-08 | 1984-11-15 | 부자 앙드레 | 신규 이소퀴놀린 유도체의 제법 |
| HU183479B (en) * | 1981-06-16 | 1984-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing new 6,7-diethoxy-1-aracket-4-ethoxy-3-hydroxy-benzyl-bracket closed-3,4-dihydroisoquinolin |
| DE3244594A1 (de) * | 1982-12-02 | 1984-06-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 1-phenylisochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindung enthaltende pharmazeutische praeparate und deren anwendung |
| GB8328052D0 (en) * | 1983-10-20 | 1983-11-23 | Beecham Group Plc | Compounds |
| US4761403A (en) * | 1986-04-09 | 1988-08-02 | Abbott Laboratories | Lipoxygenase inhibiting compounds |
| HU196758B (en) * | 1986-05-21 | 1989-01-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for production of 3-hidroxi-methil-quinolines and medical compositions containing them |
| CA1330560C (en) * | 1986-05-21 | 1994-07-05 | Maurits E. A. Vandewalle | Di- and tetrahydroisoquinoline derivatives |
| GB8800397D0 (en) * | 1988-01-08 | 1988-02-10 | Sandoz Ltd | Improvements in/relating to organic compounds |
| GB9027055D0 (en) * | 1990-12-13 | 1991-02-06 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
-
1993
- 1993-11-05 GB GB939322828A patent/GB9322828D0/en active Pending
-
1994
- 1994-10-28 FR FR9413108A patent/FR2711989B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-28 CH CH03226/94A patent/CH688478A5/de not_active IP Right Cessation
- 1994-10-29 DE DE4438737A patent/DE4438737A1/de not_active Withdrawn
- 1994-11-01 GB GB9421985A patent/GB2283488B/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-01 EP EP94810628A patent/EP0664289A3/en not_active Withdrawn
- 1994-11-03 CA CA002135000A patent/CA2135000A1/en not_active Abandoned
- 1994-11-03 SK SK1319-94A patent/SK280298B6/sk unknown
- 1994-11-03 AU AU77610/94A patent/AU685852B2/en not_active Ceased
- 1994-11-03 IL IL11151894A patent/IL111518A/xx active IP Right Grant
- 1994-11-03 NO NO944187A patent/NO302293B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-11-03 NZ NZ264851A patent/NZ264851A/en unknown
- 1994-11-03 IT ITRM940706A patent/IT1273993B/it active IP Right Grant
- 1994-11-03 PE PE1994254101A patent/PE30395A1/es not_active Application Discontinuation
- 1994-11-03 FI FI945191A patent/FI945191A/fi unknown
- 1994-11-03 CZ CZ942698A patent/CZ282329B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-11-03 KR KR1019940028732A patent/KR950014073A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-11-04 RU RU94040170A patent/RU2144027C1/ru active
- 1994-11-04 AT AT0204894A patent/AT404940B/de not_active IP Right Cessation
- 1994-11-04 ZA ZA948738A patent/ZA948738B/xx unknown
- 1994-11-04 HU HU9403184A patent/HU217120B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-11-04 CN CN94118199A patent/CN1051998C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-04 JP JP6271172A patent/JPH07188176A/ja active Pending
- 1994-11-04 PL PL94305705A patent/PL178210B1/pl unknown
- 1994-11-16 TW TW083110617A patent/TW353067B/zh active
-
1996
- 1996-12-20 US US08/771,556 patent/US5747506A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-06-03 HK HK98104801A patent/HK1005776A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL178210B1 (pl) | Nowe pochodne izochinoliny i sposób ich otrzymywania | |
| JPH0764820B2 (ja) | 新規ジヒドロイソキノリン誘導体 | |
| CZ146699A3 (cs) | Naftyridinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| KR0142686B1 (ko) | 이소 퀴놀린 유도체, 및 이의 약학적 용도 | |
| WO2005063732A1 (en) | Compounds and methods for the treatment of asthma | |
| JPS61189298A (ja) | 新規オリゴペプチジルアルギニノール誘導体 | |
| US5750534A (en) | Nalbuphine esters having long acting analgesic action and method of use | |
| EP0615756B1 (en) | Nalbuphine esters and long-acting pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ149498A3 (cs) | Deriváty chinolinu, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek, který je obsahuje, a jejich použití | |
| CA2060616C (en) | Use of 4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives as free radical scavengers | |
| AU4353893A (en) | Lactam dipeptides having HLE inhibiting activity | |
| JPH10508032A (ja) | アリールチオキサンチン類 | |
| JPH07508748A (ja) | ヒト白血球エラスターゼに対する阻害剤としてのフッ素含有ジペプチド | |
| CA2120997A1 (en) | Triazolopyridazine derivatives, their production and use | |
| WO2017148290A1 (zh) | 一种取代的腺嘌呤化合物及其药物组合物 | |
| EP2088152B1 (en) | N'-{n-[3-oxo-lupen-28-oyl]-9-aminononanoyl}-3-amino-3-phenylpropeonic acid and the pharmaceutically acceptable derivatives thereof, a method for the production and the use thereof in the form of a medicinal agent | |
| EP1178046B1 (en) | Purine derivative dihydrate, drugs containing the same as the active ingredient and intermediate in the production thereof | |
| HU198296B (en) | Process for producing new 2-pyridyl acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US5118683A (en) | Esters of 4-hydroxy-1,3-benzenedimethanol and compositions and methods employing such compounds | |
| CS221847B2 (en) | Method of making the ethaloamine derivatives | |
| RU2174123C2 (ru) | Производные 8-арил-1,7-нафтиридина и фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью | |
| ES2243783T3 (es) | Derivados de sulfona apropiadas para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y alergias. | |
| PL154160B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych ksantyny | |
| JPH05310695A (ja) | 芳香族化合物 | |
| EP0871449A1 (en) | Hydroxynonyladenine analogs with enhanced lipophilic and anti-ischemic traits |