JPH05310695A - 芳香族化合物 - Google Patents

芳香族化合物

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JPH05310695A
JPH05310695A JP5028832A JP2883293A JPH05310695A JP H05310695 A JPH05310695 A JP H05310695A JP 5028832 A JP5028832 A JP 5028832A JP 2883293 A JP2883293 A JP 2883293A JP H05310695 A JPH05310695 A JP H05310695A
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JP
Japan
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compound
formula
lower alkyl
aromatic compound
ethyl
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Withdrawn
Application number
JP5028832A
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English (en)
Inventor
Fumio Suzuki
文夫 鈴木
Hiroaki Hayashi
裕晃 林
Hiroshi Karasawa
啓 唐沢
Junichi Ikeda
淳一 池田
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KH Neochem Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 血管拡張作用を有する芳香族化合物を提供す
る。 【構成】 式（Ｉ） で表される芳香族化合物またはその薬理上許容される
塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、血管拡張作用を有する
芳香族化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明に関連して、α−ヒドロキシイミ
ノオレフィン部を有する抗血栓作用、抗高血圧作用を示
す脂肪族化合物が特開昭59−152366号公報に開示されて
いる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】狭心症薬としては、古
くからニトログリセリンが発作時に繁用されている。し
かし、ニトログリセリンは経口吸収性が悪いため、狭心
症の発作予防薬として用いることができず、常に発作時
の救急治療薬として舌下投与により用いられている。イ
ソソルビッド二硝酸エステルも狭心症や心不全等の治療
に用いられているが、作用強度、副作用（頭痛、嘔吐な
ど）の面で必ずしも満足されるものではない。また、こ
れらの硝酸エステル系薬剤は爆発性なので、その取り扱
いに注意をしなければならない。
【０００４】本発明により、経口吸収性にすぐれ、かつ
強力な血管拡張作用を示す新規芳香族化合物が提供され
る。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、式
（Ｉ）
【０００６】
【化５】
【０００７】｛式中、Ｐは
【０００８】
【化６】
【０００９】、
【００１０】
【化７】
【００１１】または
【００１２】
【化８】
【００１３】〔式中、ａはNH, ＯまたはＳを表わし、
ｂ，ｃおよびｄは同一または異なって、CHまたはＮを表
わし、Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は同一または異なって、水
素、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ベンジ
ル、（CH2)mOR4（式中、Ｒ4 は水素または低級アルキル
を表わし、ｍは０〜３の整数である）、低級アルカノイ
ル、低級アルコキシカルボニルを表わす〕を表わし、Ｒ
5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 およびＲ8は同一または異なって、水素
または低級アルキルを表わす｝で表わされる芳香族化合
物〔以下、化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物に
ついても同様である〕またはその薬理上許容される塩を
提供することができる。
【００１４】式（Ｉ）の各基の定義における低級アルキ
ル、低級アルカノイルおよび低級アルコキシカルボニル
のアルキル部分は、直鎖または分岐状の炭素数１〜６の
例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec −ブチル、tert−ブ
チル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル等が
あげられる。ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の
各原子を表わす。
【００１５】化合物（Ｉ）の薬理上許容される塩として
は、酸付加塩やアミノ酸付加塩等があげられる。酸付加
塩としては、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石
酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩があげられ、アミノ酸付
加塩としては、リジン、グリシン、フェニルアラニン等
の付加塩があげられる。次に化合物（Ｉ）の製造法につ
いて説明する。
【００１６】化合物（Ｉ）は、下記反応式に従い、化合
物（II）を溶媒中、亜硝酸ナトリウム、次いで酸で処理
することにより得ることができる。
【００１７】
【化９】
【００１８】（式中、Ｐ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 およびＲ8
は前記と同義である） 使用する溶媒は、例えば水、メタノール、エタノール、
イソプロピルアルコール等のアルコール類が単独または
混合して用いられる。また、使用する酸としては、例え
ば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸があげられる。反応は
−３０〜１００℃、好ましくは−１０〜５０℃で行わ
れ、通常１０分〜２４時間で終了する。
【００１９】なお、原料化合物（II）は、後述する参考
例の方法あるいはそれに準じて合成することができる。
上述した製法における中間体および目的化合物は、有機
合成化学で常用される精製法、例えば濾過、抽出、洗
浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に
付して単離精製することができる。また中間体において
は、特に精製することなく次の反応に供することもでき
る。
【００２０】化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合
物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製す
ればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な
溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸またはアミノ酸を加え
て塩を形成させればよい。化合物（Ｉ）およびその薬理
上許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形
で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含
される。
【００２１】上記製造法によって得られる化合物（Ｉ）
の具体例を第１表に示す。
【００２２】
【表１】
【００２３】次に、化合物（Ｉ）の血管拡張作用を試験
例で示す。 試験例１ （ａ）冠血管収縮モデルに対する効果（リジン−バソプ
レッシン試験） ウイスター系ラット（雄，体重 200〜250 ｇ）を実験に
用いた。本試験の心電図（ＥＣＧ）は心電計（ＲＢ−
５；日本光電）で測定し、ポリグラフ（ＲＰＭ−６２０
０；日本光電）で記録した。
【００２４】試験化合物を経口投与または腹腔内投与で
ラットに各々麻酔３０分前または２０分前に投与した。
ラットをウレタンで麻酔した後、冠血管収縮を生じさせ
るため、ラットにリジン−バソプレッシン（Ｖ−２８７
５；シグマ）0.3 I.U.／kgを静脈内投与した。リジン−
バソプレッシン投与後、ＥＣＧにおいてＴ−波の上昇が
観測された〔アルツナイミッテル フォルシュング（Ar
zneim. Forsh.)36巻、1454頁、1986年〕。
【００２５】本試験において、リジン−バソプレッシン
投与後のＴ−波上昇の減衰効果を抗狭心症活性とし、リ
ジン−バソプレッシン投与後２０〜３０秒間のＴ−波の
上昇を測定し、試験化合物による減衰率を次式により算
出した。
【００２６】
【数１】
【００２７】なお本試験においてＴ−波の上昇を有意に
２０％以上減衰させた化合物を、冠血管収縮モデルに対
して有効と定義し、その抗血管収縮活性を示す最少投与
量を最少有効量（ＭＥＤ）と定義した。結果を第２表に
示す。
【００２８】
【表２】
【００２９】（ｂ）ウサギ摘出胸部大動脈標本に対する
効果 雄性ウサギに耳静脈より過剰のペントバルビタールのナ
トリウム塩を静注して殺したのち、胸部大動脈を摘出し
た。血管周囲の結合組織を剥離したのち、幅２〜３mmの
螺旋状に切り、外膜を剥離したのち、１〜1.5 cmに切り
一標本とした。ホルダーの先端にセルフィンで一端を固
定し、他端をトランスデューサー(TB-611T：日本光電）
に絹糸で連結した。この標本を95％ O2＋5％ CO2の混合
ガスで通気した37℃の Krebs-Heseleit (118mM NaCl,
4.7mM KCl, 1.2mM MgSO4, 1.8mM CaCl2, 1.2mM KH2PO4,
24.9mM NaHCO3, 11.1mM グルコース）で満たした浴槽
中(20ml)に懸垂し、約1.5gの静止張力をかけ、数回収縮
を発生させ標本が安定したのち実験を行った。
【００３０】血管収縮物質としてＬ−フェニレフリンを
添加し、発生する収縮張力を等尺性に測定、記録（LR81
00：横川電気）した。Ｌ−フェニレフリン (１μM)によ
り持続性収縮を惹起した標本に、薬物を累積的に添加し
弛緩作用を調べた。弛緩反応は、Ｌ−フェニレフリン
(１μM)で発生する張力を100 ％とした時の相対値を用
い、50％弛緩させる濃度をIC50として表示した。
【００３１】その結果を第３表に示す。
【００３２】
【表３】
【００３３】化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される
塩はその薬理作用に応じて、投与目的に対し、そのまま
あるいは各種の製薬形態で使用することができる。本発
明の製薬組成物は活性成分として、有効な量の化合物
（Ｉ）またはその薬理上許容される塩を薬理上許容され
る担体と均一に混合して製造できる。この担体は投与に
対して望ましい製剤の形態に応じて、広い範囲の形態を
とることができる。これらの製薬組成物は、経口的また
は注射による投与に対して適する単位服用形態にあるこ
とが望ましい。
【００３４】経口服用形態にある組成物の調製において
は、何らかの有用な薬理的に許容し得る担体が使用でき
る。例えば懸濁剤およびシロップ剤のような経口液体調
製物は、水、シュークロース、ソルビトール、フラクト
ースなどの糖類、ポリエチレングリコール、プロピレン
グリコールなどのグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、
大豆油などの油類、アルキルパラヒドロキシベンゾエー
トなどの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミン
トなどのフレーバー類などを使用して製造できる。粉
剤、丸剤、カプセルおよび錠剤は、ラクトース、グルコ
ース、シュークロース、マンニトールなどの賦形剤、で
ん粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、マグネシウムス
テアレート、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコー
ル、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結
合剤、脂肪酸エステルなどの表面活性剤、グリセリンな
どの可塑剤などを用いて製造できる。錠剤およびカプセ
ルは投与が容易であるという理由で、最も有用な単位経
口投与剤である。錠剤やカプセルを製造する際には固体
の製薬担体が用いられる。また注射用の溶液は、蒸留
水、塩溶液、グルコース溶液または塩水とグルコース溶
液の混合物から成る担体を用いて調製することができ
る。化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される塩の有効
容量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、
症状等により異なるが、通常１日当り、１〜50 mg ／kg
を３〜４回に分けて投与するのが好ましい。
【００３５】以下に、実施例、参考例および製剤例をも
って本発明の態様を説明する。
【００３６】
【実施例】
実施例１：２−〔（Ｅ）−３−エチル−１−ヒドロキシ
イミノ−４−ニトロ−２−ペンテニル〕−１−メトキシ
メチルイミダゾール（化合物１） 亜硝酸ナトリウム4.13ｇ（59.86 ミリモル）を参考例２
で得られる化合物ｂ 3.20 ｇ（15.51 ミリモル）の４０
％メタノール水溶液150ml に加えた。混合物を塩酸水溶
液でpH３に調整し、次いで室温で３０分間攪拌した。こ
の反応混合物に、さらに亜硝酸ナトリウム4.13ｇ（59.8
6 ミリモル）を加え、混合物を塩酸水溶液でpH３に調整
後、室温で１５分間攪拌した。この操作を更に６回繰り
返した。反応終了後、酢酸エチルで３回抽出し、有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒；クロロホルム／メタノール＝４０／１）で精製
し、化合物１を1.27ｇ（収率２９％）得た。
【００３７】化合物１( 1.27 ｇ)のイソプロピルアルコ
ール−アセトン混合溶液にフマル酸0.52ｇ（4.48ミリモ
ル）を加え室温で攪拌した。この溶液を室温で攪拌下ｎ
−ヘキサンに加え、析出する結晶を濾取し、乾燥させて
化合物１のフマル酸塩0.86ｇ（収率４８％）を得た。 融点：１０８〜１１４℃ 元素分析（％）： C12H18N4O4 ・ C4H4O4 理論値； C 48.24, H 5.56, N 14.06 実測値； C 48.54, H 5.72, N 13.92 IR(KBr) cm-1： 3120(br), 1687, 1680, 1667, 1545, 1
388, 1276, 981 NMR(DMSO-d6 ) δ(ppm) ： 11.85(1H, brs), 7.41(1H,
d, J=1.0Hz), 7.00(1H,d, J=1.0Hz), 6.62(2H, s), 6.4
4(1H, s), 5.48(2H, s), 5.44(1H, q, J=6.9Hz), 3.20
(3H, s), 1.83(2H, q, J=7.4Hz), 1.63(3H, d, J=6.9H
z), 0.77(3H, t, J=7.4Hz)
【００３８】実施例２：１−ベンジル−２−〔（Ｅ）−
３−エチル−１−ヒドロキシイミノ−４−ニトロ−２−
ペンテニル〕イミダゾール（化合物２） 化合物ｂの代わりに参考例３で得られる化合物ｃを用い
る以外は、実施例１の方法に準じて化合物２（収率１８
％）および化合物２のフマル酸塩（収率７４％）を得
た。 MS(EI) m／ｚ：328(M+) IR(KBr) cm-1： 2970(br), 1678, 1668, 1554, 1421, 1
277, 1232, 982, 724, 647 NMR(DMSO-d6 ) δ(ppm) ： 11.75(1H, brs), 7.05-7.50
(5H, m), 7.00(1H, s),6.62(2H, s), 6.39(1H, s), 5.4
3(2H, s) 、5.40(1H, q, J=6.3Hz), 1.69(2H, q, J=7.4
Hz), 1.60(3H, d, J=6.3Hz), 0.66(3H, t, J=7.4Hz)
【００３９】実施例３：２−〔（Ｅ）−３−エチル−１
−ヒドロキシイミノ−４−ニトロ−２−ペンテニル〕ベ
ンゾイミダゾール（化合物３） 化合物ｂの代わりに参考例４で得られる化合物ｄを用い
る以外は、実施例１の方法に準じて化合物３（収率２０
％）および化合物３のフマル酸塩（収率３５％）を得
た。 融点：１８７.６〜１９０.５℃ MS(EI) m／ｚ：288(M+) IR(KBr) cm-1： 2980(br), 1680, 1667, 1551, 1420, 1
279, 1234, 647 NMR(DMSO-d6 ) δ(ppm) ： 12.02(1H, s), 7.35-7.75(2
H, m), 7.05-7.35(2H, m), 6.63(2H, s), 6.40(1H, s),
5.53(1H, q, J=6.8Hz), 2.03(2H, q, J=7.8Hz),1.70(3
H, d, J=6.8Hz), 0.87(3H, t, J=7.8Hz)
【００４０】実施例４：２−〔（Ｅ）−３−エチル−１
−ヒドロキシイミノ−４−ニトロ−２−ペンテニル〕ピ
リジン（化合物４） 化合物ｂの代わりに参考例５で得られる化合物ｅを用い
る以外は、実施例１の方法に準じて化合物４（収率６
％）を油状物質として得た。 MS(EI) m／ｚ：249(M+) NMR(CDCl3) δ(ppm) ： 8.65(1H, dd, J=5.0、 1.0Hz),
7.74(1H, m), 7.66(1H,d, J=7.9Hz), 7.31(1H, m), 6.5
1(1H, s), 5.29(1H, q, J=6.8Hz), 2.00(2H, q,J=7.7H
z), 1.82(3H, d, J=6.8Hz), 0.90(3H, t, J=7.7Hz)
【００４１】参考例１：２−エチルクロチルトリフェニ
ルホスホニウムブロマイド（化合物ａ） 水素化ホウ素ナトリウム15.6ｇ（0.412 モル）のメタノ
ール溶液150ml に、０℃で攪拌下、２−エチルクロトン
アルデヒド40.3ｇ（0.411 モル）のメタノール溶液150m
l を２０分かけて滴下し、さらに０℃で１０分間攪拌し
た。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ溶媒を減圧下留
去し、２−エチルクロチルアルコール35.2ｇ（収率８６
％）を得た。 NMR(CDCl3 ) δ（ppm)：5.53(1H, q, J=7.0Hz), 4.10(2
H, s), 2.16(2H, q, J=7.6Hz), 1.65(3H, d, J=7.0Hz),
1.00(3H, t, J=7.6Hz)
【００４２】上記化合物 35.2 ｇ（0.351 モル）のアセ
トニトリル溶液８０mlに、水浴攪拌下、トリフェニルホ
スフィンジブロマイド１５０ｇ（0.355 モル）のアセト
ニトリル溶液３００mlを１０分かけて滴下し、さらに室
温で１時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホ
ルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、溶媒を減圧下留去した。これにトリフェニルホスフ
ィン92.9ｇ(0.354モル）およびトルエン 500mlを順次加
え、３０分間加熱還流した。攪拌下に冷却後、析出する
結晶を濾取し乾燥させて化合物ａを 86.6 ｇ（収率58
％）得た。 NMR(DMSO-d6 ) δ(ppm) ： 7.4-8.0(15H, m), 5.24(1H,
q, J=6.4Hz), 4.41(2H,d, J=15.3Hz), 1.68(2H, q, J=
7.8Hz), 1.48(3H, d, J=6.4Hz), 0.84(3H, t, J=7.8Hz)
【００４３】参考例２：２−（３−エチル−1,3 −ペン
テンジエニル）−１−メトキシメチルイミダゾール（化
合物ｂ） 水素化ナトリウム0.51ｇ（21.25 ミリモル）のテトラヒ
ドロフラン溶液 100mlに、０℃で攪拌下、参考例１で得
られる化合物ａ 9.00 ｇ(21.16ミリモル）を少量ずつ加
え、さらに０℃で１５分間攪拌した。この溶液に、氷冷
攪拌下、２−ホルミル−１−メトキシメチルイミダゾー
ル2.99ｇ(21.18ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液20
mlを加え、さらに５０℃で１時間攪拌した。反応終了
後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ
−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、化合物ｂ
を 3.32 ｇ（収率76％）得た（幾何異性体混合物）。
【００４４】参考例３：１−ベンジル−２−（３−エチ
ル−１，３−ペンテンジエニル）イミダゾール（化合物
ｃ） ２−ホルミル−１−メトキシメチルイミダゾールの代わ
りに１−ベンジル−２−ホルミルイミダゾールを用いる
以外は、参考例２の方法に準じて化合物ｃ（収率７５
％）を得た。
【００４５】参考例４：２−（３−エチル−１，３−ペ
ンテンジエニル）ベンゾイミダゾール（化合物ｄ） ２−ホルミル−１−メトキシメチルイミダゾールの代わ
りに２−ホルミル−１−トリメチルシリルエトキシメチ
ルベンゾイミダゾール〔ジャーナル・オブ・オーガニッ
ク・ケミストリー（J. Org. Chem.), 51, 1891(1986)の
方法に準じて合成〕を用いる以外は参考例２の方法に準
じて、２−（３−エチル−１，３−ペンテンジエニル）
−１−トリメチルシリルエトキシメチルベンゾイミダゾ
ールを得た（収率71％）。
【００４６】該化合物 2.83g (8.26ミリモル) および１
Ｎ塩酸水溶液50mlの混合物を３時間加熱還流した。反応
終了後、希水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、溶媒
を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝７０
／１）で精製し、化合物ｄを1.29ｇ（収率74％）得た。
【００４７】参考例５：２−（３−エチル−１，３−ペ
ンテンジエニル）ピリジン（化合物ｅ） ２−ホルミル−１−メトキシメチルイミダゾールの代わ
りに２−ピリジンカルバルデヒドを用いる以外は、参考
例２の方法に準じて化合物ｅ（収率７０％）を得た。
【００４８】製剤例１：錠 剤 常法により、次の組成からなる錠剤を作成する。
【００４９】 化合物１： ５０mg 乳 糖： １５０mg 馬鈴薯でん粉： ７５mg ポリビニルアルコール： ７．５mg ステアリン酸マグネシウム： ２．５mg
【００５０】
【発明の効果】本発明により、血管拡張作用を有する芳
香族化合物が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 471/04 １０７ Ｅ 8829−4Ｃ 498/04 １０５ 8415−4Ｃ 513/04 ３４３ 8415−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＢＲ 7252−4Ｃ 31/44 7252−4Ｃ

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ｛式中、Ｐは 【化２】 、 【化３】 または 【化４】 〔式中、ａはNH, ＯまたはＳを表わし、ｂ，ｃおよびｄ
    は同一または異なって、CHまたはＮを表わし、Ｒ1 ，Ｒ
    2 およびＲ3 は同一または異なって、水素、低級アルキ
    ル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ベンジル、（CH2)mOR4
    （式中、Ｒ4 は水素または低級アルキルを表わし、ｍは
    ０〜３の整数である）、低級アルカノイル、低級アルコ
    キシカルボニルを表わす〕を表わし、Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7
    およびＲ8は同一または異なって、水素または低級アル
    キルを表わす｝で表わされる芳香族化合物またはその薬
    理上許容される塩。
JP5028832A 1992-03-12 1993-02-18 芳香族化合物 Withdrawn JPH05310695A (ja)

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JP5338492 1992-03-12

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2735470A1 (fr) * 1995-06-13 1996-12-20 Synthelabo Nitrocetones et nitroximes, leur preparation et leur application en therapeutique

Cited By (1)

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FR2735470A1 (fr) * 1995-06-13 1996-12-20 Synthelabo Nitrocetones et nitroximes, leur preparation et leur application en therapeutique

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