SK280298B6 - Izochinolíny, spôsob ich prípravy, farmaceutické p - Google Patents

Izochinolíny, spôsob ich prípravy, farmaceutické p Download PDF

Info

Publication number
SK280298B6
SK280298B6 SK1319-94A SK131994A SK280298B6 SK 280298 B6 SK280298 B6 SK 280298B6 SK 131994 A SK131994 A SK 131994A SK 280298 B6 SK280298 B6 SK 280298B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
isoquinoline
ester
acid
treatment
Prior art date
Application number
SK1319-94A
Other languages
English (en)
Other versions
SK131994A3 (en
Inventor
Reto Naef
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK131994A3 publication Critical patent/SK131994A3/sk
Publication of SK280298B6 publication Critical patent/SK280298B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových izochinolínov, spôsobov ich výroby, ich použitia ako liečiv a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
V US patente č. 4 980 359 a UK patente č. 2 213 482 je opísaná a nárokovaná skupina derivátov 1-fenyl substituovaných izochinolínových zlúčenín, obzvlášť ich farmaceutické použitie ako bronchodilatantov, eozinofil akumulačných a aktiváciu inhibičných činidiel a v liečení alebo profylaktickej liečbe obštrukčných alebo zápalových chorôb dýchacích ciest. Teraz boli vynájdené nové deriváty 1-fenyl substituovaných izochinolínových derivátov patriacich do všeobecnej definície skupiny derivátov opísanej v US patente č. 4 980 359. Tieto nové deriváty majú prekvapujúce nové vlastnosti, obzvlášť ich farmaceutické používanie, napT. ich použitie v liečbe, obzvlášť v profylaktickej liečbe obštrukčných a zápalových ochorení dýchacích ciest, v porovnaní so špecifickými derivátmi opísanými v US patente č. 4 980 359.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú v prvom rade izochinoliny všeobecného vzorca (I)
d), v ktorom
R predstavuje etylovú alebo n-propylovú skupinu alebo ich fyziologicky hydrolvzovateľné a prijateľné estery alebo adičné soli týchto izochinolínov alebo ich esterov s kyselinami.
R vo všeobecnom vzorci (I) znamená výhodne etylovú skupinu.
Fyziologicky hydrolyzovateľným a prijateľným esterom v zmysle tu používanom sa myslí ester, v ktorom hydroxylová skupina v izočhinolíne všeobecného vzorca (I) je esterifikovaná a ktorý’ je hydrolyzovateľný za fyziologických podmienok na kyselinu, ktorá je sama fyziologicky prijateľná v dávkach, ktoré sa majú podávať. Tento výraz má preto definovať obvyklé prekurzory liekov. Ako príklady týchto esterov je možné uviesť acetáty a benzoáty zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich estery existujú tak vo voľnej forme, ako aj vo forme adičných solí s kyselinami. Vhodnými farmaceutický prijateľnými formami adičných solí s kyselinami na farmaceutické použitie podľa vynálezu sú napríklad hydrochloridové, hydrogenfumarátové, hydrogenmaleátové a hydrogenoxalátové soli.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob výroby definovaných zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich fyziologicky hydrolyzovateľných a prijateľných esterov alebo adičných solí týchto zlúčenín, alebo esterov s kyselinami, ktorý spočíva v tom, že sa
a) s cieľom vyrobiť zlúčeniny všeobecného vzorca (I) odstráni chrániaca skupina zo zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a/alebo zlúčenina všeobecného vzorca (II)
v ktorom
R má význam uvedený v nároku 1 pre vzorec (I),
X znamená atóm vodíka,
Ri a R2 znamenajú ďalšiu väzbu, ktorá je naznačená vo všeobecnom vzorci prerušovanou čiarou, alebo X znamená chrániacu skupinu hydroxyskupiny a
Rt a R2 znamenajú každý zvlášť atóm vodíka alebo predstavujú spoločne ďalšiu väzbu naznačenú prerušovanou čiarou, sa dehydrogenuje, nato sa
b) kvôli výrobe fyziologicky hydrolyzovateľného a prijateľného esteru zlúčeniny vzorca (I), zlúčenina vzorca (I) esterifikuje, a produkt zo stupňa a) alebo b) sa izoluje vo voľnej forme alebo vo forme adičnej soli s kyselinou.
Odstránenie hydroxylových chrániacich skupín a/alebo dehydrogenácia podľa stupňa a) spôsobu podľa vynálezu sa môže vykonať známymi metódami. Účelne sa v stupni a) vykoná tak odstránenie chrániacich skupín, ako aj dehydrogenácia, napríklad použitím zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom X je benzylová chrániaca skupina a ý a R, znamenajú každý atóm vodíka a odštiepením benzylovej skupiny a dehydrogenáciou súčasne, napríklad pôsobením paládiového katalyzátora na uhlí pri vyššej teplote, pod inertnou atmosférou v inertnom rozpúšťadle alebo riedidle, napr. ako sa ďalej opisuje v príklade 1.
Esterifikácia podľa stupňa b) spôsobu podľa vynálezu môže sa taktiež vykonať štandardnými postupmi, napr. reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s vhodným halogenidom alebo anhydridom kyseliny za prítomnosti zásady, napríklad amínu alebo uhličitanu alkalického kovu. Táto reakcia sa vykonáva účelne v inertnom rozpúšťadle alebo riedidle, napr. pri teplote 0 až 120 °C, pod inertnou atmosférou.
Východiskové materiály pre uvedený stupeň a) sa môžu pripraviť podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
SK 280298 Β6
X1 je hydroxylová chrániaca skupina, napríklad benzylová skupina,
Y1 a Y2 sú odstupujúce skupiny a R má význam uvedený pre vzorec (I).
Vhodné odstupujúce skupiny vo význame substituenta Y1 sú napríklad jód alebo tosylová skupina, pričom tosylová skupina môže byť výhodnejšia na výrobu vo väčšom meradle. Y2 je výhodne atóm chlóru. Stupne (c) až (g) môžu sa vykonať štandardnými postupmi, napríklad ako sa opisuje v pripojených prildadoch. Odňatím ochrannej skupiny zo zlúčenín všeobecného vzorca (Ila) sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom X predstavuje atóm vodíka. Dehydrogenáciou zlúčenín všeobecného vzorca (Ila) sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom Ri a R2 predstavujú spoločne ďalšiu väzbu.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (IHa), (Illb) a (VII) sú komerčne dostupné, známe alebo sa môžu pripraviť analogicky ako známe zlúčeniny. Zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) môžu sa teda pripraviť tak, že sa ako východisková zlúčenina použije metylester 3,5-dihydroxybenzoovej kyseliny, ten sa najprv alkyluje izopropyljodidom za prítomnosti zásady ako uhličitanu draselného pri použití metyletylketónu ako rozpúšťadla, získaný metylester 3,5-diizopropoxybenzoovej kyseliny sa hydrolyzuje napríklad pôsobením hydroxidu sodného v metanole ako rozpúšťadle a potom sa získaná 3,5-diizopropoxybenzoová kyselina prevedie napríklad na zodpovedajúci halogenid kyseliny, napríklad chlorid kyseliny, napr. reakciou s SOC12.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady ilustrujú spôsob podľa vynálezu.
Príklad 1
Príprava 1 -(3,5-diizopropoxyfenyl)-3-etyl-6-(2-hydroxyctoxy)-7-metoxyizochinolmu (všeobecný vzorec (I): R = -C2H5)
i) Stupeň (a) procesu - odňatie ochrannej skupiny a dehydrogenácia:
Pri 200 °C sa pod argónom mieša 5 hodín 13,5 g 6-benzyloxyetoxy-l-(3,5-diizopropoxyfcnyl)-3-etyl-7-metoxy-3,4-dihydroizochinolínu (všeobecný vzorec (H)a: X1 = = benzyl, R = etyl), 1,3 g 10 % Pd/Č a 500 ml dekahydronaftalénu. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, prefiltruje cez Hyílo a premyje etylacetátom. Dekahydronaftalén sa oddestiluje pri 50 °C vo vákuu a získaný produkt sa vyčistí chromatograficky na silikagéli (0,04 až 0,06 mm), čim sa získa v nadpise uvedená zlúčenina: teplota topenia voľnej zásady = 116 až 118 °C hydrochloridu = 218 až 222 °C hydrogenfumarátu = 82,5 °C hydrogenoxalátu = 106 až 107 “Ľ hydrogenmaleátu = 87 až 96 °C.
Východiskové materiály pre uvedený proces sa môžu pripraviť nasleduj úco:
ii) 3-(2-benzyloxyetoxy)-4-metoxybenzaIdehyd (všeobecný vzorec IV: X1 = benzylová skupina)
Pod spätným chladičom sa mieša 12 hodín 20 g izovanilínu (všeobecný vzorec (IHa), 41,3 g 2-benzyloxyetyljodidu (všeobecný vzorec (HEb) a 21,8 g uhličitanu draselného v 200 ml etylmetylketónu. Získaná suspenzia sa ochladí na teplotu miestnosti a zrazenina sa odfiltruje, premyje acetónom a odparí. Odparok sa vyberie do etylacetátu a extrahuje sa trikrát vodou a raz soľankou. Organická fáza sa vysuší, prefiltruje a odparí, čím sa získa v nadpise uvedená zlúčenina vo forme oleja.
iii) 3-(2-benzyloxyetoxy)-4-metoxybcnzyletylketón (všeobecný vzorec V: X1 = benzylová skupina, R - etylovú skupina)
K vopred pripravenej suspenzii metylátu sodného v 25 ml terc.butylmetyléteru sa pridá po kvapkách počas 50 minút pri 5 °C 24 g produktu zo stupňa (ii), 21,5 g etylesteru brommaslovej kyseliny a 30 ml terc.butylmetyléteru. Reakčná zmes sa mieša 45 minút približne pri 5 °C a potom sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti. Prídavkom ľadovej kyseliny octovej sa upraví pH na hodnotu 5 a získaná suspenzia sa zriedi vodou a extrahuje sa trikrát terc.butylmetyléterom. Organická fáza sa extrahuje raz hydrogenuhličitanom sodným a raz soľankou a odparí sa približne na 100 ml. Po kvapkách sa pridá 13,5 ml 50 % vodného hydroxidu sodného a všetko sa mieša 2 hodiny pri 40 °C, zriedi sa 50 ml vody a mieša sa ďalších 30 minút pri teplote miestnosti. Organická fáza sa oddelí a pH vodnej fázy sa upraví pri max. 40 °C 15 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na hodnotu 1. Reakčná zmes sa ďalej mieša pri 40 °C 1,5 hodiny, ochladí sa na teplotu miestnosti a extrahuje sa toluénom. Organická fáza sa premyje hydrogenuhličitanom sodným a soľankou, vysuší sa nad síranom sodným, prefiltruje sa a odparí, čím sa získa v nadpise uvedená zlúčenina vo forme oleja.
iv) 1 -(-3-(2-benzyloxyetoxy)-4-nietoxyfenyl)-2-aminobután (všeobecný vzorec VI: X1 = benzylová skupina, R = etylová skupina)
Cez noc sa pri teplote miestnosti v inertnej atmosfére mieša 20,6 g produktu zo stupňa (iii), 48,4 g octanu amónneho a 3,9 g kyatioborohydridu sodného v 235 ml metylalkoholu za prítomnosti 12,1 g 0,4 mm molekulového sita. Reakčná zmes sa prefiltruje cez Hyflo a premyje sa metylalkoholom. Filtrát sa skoncentruje, odparok sa vyberie do etyléteru a extrahuje sa 15 % hydroxidom sodným, vodou a soľankou. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, prefiltruje a odparí, čím sa získa v nadpise uvedená zlúčenina vo forme oleja.
v) N-(3,5-diizopropoxybenzoyl)-l-(3-(2-benzyloxyetoxy)-4-metoxyfenyl)-2-aminobután (všeobecný vzorec VIII: X1 = benzylová skupina, R = etylová skupina)
K 17 g produktu zo stupňa (iv), 15,6 g trietylammu a 630 mg Ν,Ν-dimetylaminopyridínu v 150 ml CH2C12 sa pridá po kvapkách počas 1,5 hodiny 19,9 g 3,5-diizopropoxybenzoylchloridu v 100 ml CH2CI2 a reakčná zmes sa mieša 12 hodín približne pri 0 °C až teplote miestnosti. Získaná zmes sa skoncentruje, zvyšok sa vyberie do etylacetátu a extrahuje sa 1 N kyselinou chlorovodíkovou, 10 % hydrogenuhličitanom sodným a soľankou. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, prefiltruje sa a skoncentruje. Zvyšok, ktorý začína kryštalizovať, sa zriedi etyléterom a prefiltruje sa, čím sa získa v nadpise uvedená zlúčenina. Tá sa použije pri ďalšej reakcii bez predbežného čistenia.
vi) 6-Benzyloxyetoxy-l-(3,5-diizopropoxyfenyl)-3-etyl-7-metoxy-3,4-dihydroizochinolín
Pod spätným chladičom sa mieša 5 hodín 15,3 g produktu zo stupňa (v) a 12,4 g PdCl3 v 250 ml acetonitrilu. Reakčná zmes sa skoncentruje, zvyšok sa vyberie do etylacetátu a extrahuje sa roztokom uhličitanu sodného a soľankou. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, prefiltruje sa a odparí. Odparok sa chromatograficky vyčistí na silikagéli 0,04 až 0,63 mm), čím sa získa v nadpise uvedená zlúčenina vo forme oleja.
SK 280298 Β6
Príklad 2
Príprava 1 -(3,5-diizopropoxyfenyl)-6-(2-hydroxyetoxy)-7-metoxy-3-n.propylizochinolínu (všeobecný vzorec (I): R = n.propylová skupina)
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripraví analogicky s postupom z príkladu 1. Voľná zásada sa získa vo forme peny. Hydrogenoxalát má teplotu topenia 154 až 156 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ich fyziologicky hydrolyzovateľné a prijateľné estery a farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami týchto zlúčenín a esterov (ďalej hromadným názvom uvádzané prostriedky podľa vynálezu) sú farmakologicky účinné a sú určené na použitie ako liečivá, napríklad na liečenie ďalej uvádzaných chorôb a stavov.
Prostriedky podľa vynálezu sú predovšetkým účinné inhibítory izoenzýmu cyklickej nukleolidovej fosfodiesterázy (PDE), selektívne pre izoenzým typu IV a s výrazne a prekvapujúco väčšou špecifičnosťou pre typ IV ako známe zlúčeniny, aké sú napríklad opísané V uvedených GB a US patentoch č. 2 213 482 a 4 980 359.
Prostriedky podľa vynálezu pôsobia protizápalovo, proti hyperreaktivite dýchacích ciest a bronchodilatačne. Ďalej majú imunosupresivnu účinnosť, pôsobia ako inhibítory sekrécie TNF a a majú iné farmakologické účinky, ako je možné preukázať štandardnými testovacími metódami, napríklad nasledujúco:
(Všetky opísané pokusy sa účelne vykonávajú pri použití hydrogenoxalátovej soli testovanej zlúčeniny, napríklad zlúčeniny z príkladu 1. V prípade zlúčeniny z príkladu 1 môže sa pripraviť stabilný 30 mM zásobný roztok hydrogenoxalátovej soli s 10 % Tween v 80 % absolútnom etylalkohole. Na farmakologické pokusy sa tento roztok musí zriediť minimálne 1:10 000).
Inhibícia izoenzýmu PDE
Test A: Inhibícia ľudského izoenzýmu PDE
Všetky izoenzýmové preparáty sú odvodené z ľudských zdrojov. Preparáty typu ΙΠ a typu ľV sa získajú využitím prevahy izoenzýmov typu ΠΙ v krvných doštičkách a izoenzýmov typu IV v neutrofiloch použitím nasledujúcich techník:
Bunky a tkanivá sa homogenizujú na ľade v 10 mM tris-HCl s pH 7,4, obsahujúcej 250 mM sacharózy, 1 mM etyléndiamintetraoctovej kyseliny (EDTA), 1 mM ditiotreitolu, 1 pg/ml leupeptínu a 1 pg/ml pepstatínu A a ďalej 0,17 mg/ml fenylmetylsulfonyliluoridu (PMSF), ktorý sa pridá tesne pred homogenizáciou. Neutrofily (typ IV) a krvné doštičky (typy II a III) sa získajú z ľudskej krvi a podrobia sa pôsobeniu ultrazvuku (Bransonova sonda, 4x15 s). Ľudské pľúca (typy I a V) sa získajú od operovaných pacientov a homogenizujú sa použitím homogenizátora Polytron (dva 30 s impulzy).
Izoenzýmové preparáty: Preparáty PDE III a IV (1 pM substrátu cAMP) sú tvorené nízkorýchlostnými supematantmi homogenizátov krvných doštičiek a neutrofilov. Typ I (1 pM substrátu cAMP, 0,5 mM Ca 2+, 125 nM calmodulínu), typ II (100 pM cAMP) a typ V (1 pM cGMP) sa oddelia anexovou chromatografiou (Q-Setarosa) pri použití gradientu chloridu sodného v homogenizačnom pufri bez sacharózy a PMSF (0 až 0,1 M NaCl v 2,5 objeme kolóny, 0,1 až 0,45 M v 24 objemoch kolóny). PDE I: frakcie, kde hydrolýza 1 pM cAMP môže byť stimulovaná 0,5 mM Ca 2+ + 125 nM calmodulínu, elúcia pri 0,17 až 0,18 M NaCl, PDE II: frakcie značne účinne hydrolyzujú cAMP pri 100 pM, ale nie pri 1 pM, elúcia pri 0,31 až 0,32 M NaCl. PDE V: frakcie selektívne hydrolyzujú 1 uM cGMP oproti 1 pM cAMP, elúcia pri 0,20 až 0,24 M NaCl.
Aktivita PDE sa zisťuje za prítomnosti a neprítomnosti testovanej látky pri rôznych koncentráciách použitím metódy s ionexovou kolónou, opísanou Thompsonom a kol. v Nucleotide Res., 10, 69 až 92 (1979) s 1 pM [3H]-cyklickým AMP ako substrátom.
V tomto teste pôsobia prostriedky podľa vynálezu inhibične prevažne proti izoenzýmom PDE typov ΙΠ, IV a V, ale majú pomerne malý účinok na typy I a H. V skupine III, IV, V majú prostriedky podľa vynálezu zreteľne väčšiu selektivitu na inhibíciu izoenzýmov PDE typu IV v porovnaní s inými známymi inhibítormi izoenzýmu PDE a možno ich charakterizovať ako špecifické pre izoenzým typu IV. Tak v jednom teste sa zisťuje, že zlúčenina z príkladu 1 vo forme hydrogenoxalátovej soli má minimálne 180 násobnú účinnosť v inhibicii izoenzýmu typu IV ako iné testované izoenzýmové preparáty.
S použitím opísaných metód sa uskutočnili testy inhibičnej aktivity na PDE ΠΙ a PDE IV. Testovaná bola výhodná zlúčenina z patentu USA č. 4 980 359, t. j. zlúčenina z príkladu 12 (3-metyl-6,7-dimetoxy-l-(3,5-dimetoxyfenyljizochinolín), a zlúčeniny z príkladov 1 a 2 tejto prihlášky. Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
zlúčenina z pr. 12 patentu US č. 4 980 359 zlúčenina z pr. 1 tejto prihlášky vynálezu
inhibícia PDE IV (IC50, pM) 0,48 0,0027
inhibícia PDE III (IC50, pM) 4,4 0,35
Výsledky získané pre zlúčeninu z príkladu 2 tejto prihlášky sú veľmi blízke výsledkom získaným pre zlúčeninu z príkladu 1.
Protizápalová účinnosť
Test B: Inhibícia aktivácie eozinofilov pomocou formyl-Met-LeuPhe (fMLP)
Vyčistené ľudské eozinofily (104/jamka v 0,2 ml HBSS) sa stimulujú 1 pM fMLP za prítomnosti 25 pM lucigenínu.
Inhibícia oxidatívneho prejavu (zmeraná ako zmeny v chemiluminiscencii) sa určuje z kriviek odpovede na dávky pri použití logistickej rovnice.
Prostriedky podľa vynálezu sú aktívne V uvedenom teste pri koncentráciách poriadkovo od 0,001 do 0,5 pM.
Test C: Inhibícia sekrécie TNFa
Do 24 jamiek kultivačných doštičiek sa napipetuje 900 pl ΊΉΡ-1 buniek (0,5 . 106 buniek spolu s 100 pl γ-interferónu/0,9 ml) a potom 100 ul testovanej látky. Po 3 hodinách pri 37 °C v zmesi 5 % CO2 a 95 % vzduchu sa pridá 10 pl LPS 5 pg/ml a v inkubácii sa pokračuje ďalších 40 hodín. Zaradené sú aj vhodné kontroly. Médiá sa potom odstránia a vyčíria odstredením pri 1000 g počas 10 min. Do jamiek sa pridá 1 ml digitonínu (0,01 %), aby sa rozpustili bunky, ktoré sa uvoľnia zhrabnutím gumovou stierkou a nechajú sa 10 minút ležať pri 4 ’C. Potom sa ihneď vykonajú merania laktátdehydrogenázy. Vzorky sú: IL-Ιβ (médium), TNF-α (médium) a DNA (lyzáty). Vzorky IL-1 a TNF-α sa skúšajú použitím komerčne dostupných súborov ELISA.
Na stanovenie DNA sa používa metóda Kapus čínski a kol. Anál. Biochem. (83,252 až 257 (1977)). 300 pl vzorky bunkového lyzátu v 0,01 % digitonínu sa zmieša s 750 ul tris-HCl pufrom s pH 7 (obsahujúcom 13,2 mM síranu sodného), 300 pl vody a 150 pl 4', 6-diamino-2-fenyl
SK 280298 Β6 indolu.2 HC1 (DAPI, 2 gg/ml) Potom sa zmeria fluorescencia pri 372 nm (excitácia) a 454 nm (emisia) použitím fluorimetra Perkin-Elmer 3000. Vzorky sa potom porovnajú so štandardnou krivkou súčasného pokusu s DNA teľacieho týmusu (0,5 až 10 pg/ml).
Laktátdehydrogenáza sa stanoví nasledujúco: 50 μΐ vzorky (lyzát média alebo buniek v 0,01 % digitoníne) sa vnesie do 96 jamiek mikrotitračných doštičiek, nato sa k nim pridá 200 ul 0,3 mM NADH/1 mM nátriumpyruvátu v 62 mM nátriumfosfátového pufra s pH 7,5. Doštička sa jemne trepe v mechanickej trepačke na mikrotitračné doštičky a umiestni sa do spektrofotometra Twinreader (Flow Laboratories). Automaticky sa zmerajú extinkčné hodnoty pri 340 nm v jednominútových intervaloch počas 11 minút a podiel enzýmu sa vypočíta automaticky použitím počítačového programu. Pretože aktivita enzýmu sa stráca pri zmrazení a rozmrazení, vykonávajú sa stanovenia s čerstvými vzorkami.
Testované zlúčeniny sa pridajú k γ-IFN s rôznou koncentráciou a zostávajú s bunkami po celý čas pokusu.
V uvedenom pokuse sa pri prostriedkoch podľa vynálezu prejavuje mohutná inhibícia TNF a pri koncentráciách s poriadkom od 0,001 do 0,5 μΜ. Inhibícia IL-1 β sa pozoruje iba pri výrazne vyššej koncentrácii.
Test D: Inhibícia produkcie SRS-A
Morčatá sa pasívne senzitizujú 24 hodín pred testovaním i. v. aplikáciou 1 ml homológneho antiovalbumínového antiséra. Pred imunologickým testom na antigény sa testovaným zvieratám podá i. v. 0,32 mg/kg propanolu (inhibícia endogénnych katecholamínov), 3,2 mg/kg mepyramínu (antagonizmus Hl receptora) a 3,2 mg/kg indometacínu (inhibícia cyklooxygenázy). Imunologický test na alergén sa vykoná podaním 32 pg/kg ovabumínu i. v. a výsledná konstrikčná odpoveď na respiračný odpor sa použije ako funkčný údaj o aktivite SRS-A. Oddelené testované skupiny dostanú i. v. 10 mg/kg FPL 55712 (antagonista receptora LTD4) 1 minútu pred imunologickým testom alebo testovanú látku v rôznych dávkach i. v. infúziou počínajúc 16 minút pred imunologickým testom. V skupinách, ktoré dostávajú FPL 55712, je odstránený bronchospazmus, čo potvrdzuje účinok SRS-A ako mediátora odpovede.
Pri uvedenej testovacej metóde pôsobia prostriedky podľa vynálezu inhibične na produkciu SRS-A, ako je preukázané zmenšením spazmatickej odpovede pri dávkach poriadkovo od 5 do 100 pg/kg/min. infúziou i. v.
Test E: Bakteriálnym endotoxínom (LPS) vyvolaná úmrtnosť morčaťa
Morčatá sa anestezujú intraperitoneálnou injekciou 100 mg/kg fenobarbitonu sodného doplneného 30 mg/kg pentobarbitonu sodného a myorelaxujú intramuskulámou injekciou 10 mg/kg gallaminu. Zvieratá sa ventilujú (8 ml/kg, 1 Hz) zmesou vzduchu a kyslíka v objemovom pomere 40 : 60 pomocou tracheálnej kanyly. Ventilácia sa monitoruje na trachei pneumotachografom spojeným s diferenciálnym prevádzačom tlaku. Súčasné zmeny tlaku v hrudníku sa merajú pomocou intratorakálnej kanyly s použitím difcrenciálneho prevádzača tlaku, takže sa môže zmerať a zobraziť rozdiel medzi tracheálnym a torakálnym tlakom. Krvný tlak a pulzová frekvencia sa zaznamenávajú na a. carotis pri použití prevádzača tlaku a do pravej v. jugularis sa zavedie kanyla, aby sa umožnila intravenózna infúzia testovanej látky min. pred a súčasne s infúziou LPS konštantnou rýchlosťou (3 ml/hoď, aby poskytli 10 mg/kg/hod.) z infúznej pumpy. Do ľavej v. jugularis sa zavedie kanyla na aplikáciu 1 mg/kg (±)-propranololu injekčné vo forme jednorazo vej dávky. Z merania prietoku vzduchu a transpulmonámeho tlaku sa vypočíta tak RL, ako aj Cdyn po každom dýchacom cykle použitím digitálneho elektronického pulmonámeho monitorovacieho systému, ktorý zobrazuje krvný tlak, intratorakálny tlak a prietok vzduchu a vypočítava RL a Cdyn v reálnom čase na zobrazenie na displeji. Experimentálne dáta sa kontinuálne ukladajú do pamäti a po skončení pokusu sa spracované dáta graficky zobrazujú.
Infúziou (±)-propanololu sa zabezpečí zodpovedajúca citlivosť na LPS. U anestezovaných zvierať ktorým sa vopred podal ( )-propanolol, sa infúziou LPS v uvedenom modeli vyvolá progresívna obštrukcia dýchacích ciest. Smrť po endotoxínovom šoku obvykie nastáva približne 1 hodinu po skončení infúzie LPS.
V uvedenom testovanom modeli chráni podanie prostriedkov podľa vynálezu v dávkach poriadkovo 1 až 500 pg/kg/min. i. v. zvieratá proti endotoxínom (LPS) vyvolanej obštrukcii dýchacích ciest počas pokusu a endotoxínom (LPS) vyvolanej úmrtnosti.
Test F: Arachidonovou kyselinou vyvolaná dráždivá kontaktná dermatitída myši
Samiciam myší NMRI (asi 30 g) sa nanesie na vnútornú a vonkajšiu stranu pravého ucha 10 ul zmesi dimetylsulfoxidu, acetónu a etanolu v pomere 2:4:4 obsahujúcej testovanú zlúčeninu s rôznymi koncentráciami. Po 30 minútach sa na pravé ucho nanesie zvonka i znútra 1 mg arachidonovej kyseliny v 10 ul acetónu. Zvieratá sa po 30 minútach zahubia, uši sa amputujú na úrovni chrupavky a zvážia. Vypočíta sa rozdiel v hmotnosti medzi ľavým a pravým uchom a stanoví sa % inhibície vztiahnuté na kontrolnú skupinu, ktorej sa aplikovala iba arachidonová kyselina.
Prostriedky podľa vynálezu zabraňujú vzniku kontaktnej dermatitídy pri aplikácii s koncentráciou poriadkovo 3až300mM. '
Bronchodilatačná aktivita
Test G: Relaxácia ľudského bronchu
Vzorky ľudských pľúc odobraných počas operácie kvôli karcinómu sa získajú 3 dni po odbere. Malé bronchy (vnútorný priemer približne 2 až 5 mm sa excidujú, rozrežú na segmenty a uložia do 2 ml ampúl na skladovanie v kvapalnom dusíku, ktoré sú naplnené fetálnym teľacím sérom (FCS), obsahujúcom 1,8 M dimetylsulfoxidu (DMSO) a 0,1 M sacharózy ako kryoprotekčné prostriedky. Ampuly sa vložia do polystyrénovej škatule (11 x 11 x 22 cm) a pomaly sa zmrazia priemernou chladiacou rýchlosťou približne 0,6 °C/min. v mrazničke udržiavanej na -70 °C. Po 3 až 15 hodinách sa ampuly prenesú do kvapalného dusíka (-196 °C), kde sa skladujú až do použitia. Pred použitím sa tkanivá vystavia na 30 až 60 minút teplote -70 °C, skôr ako sa rozmrazia počas 2,5 minúty uložením ampúl do 37 °C vodného kúpeľa. Potom sa bronchiálne segmenty prepláchnu uložením do misky, obsahujúcej Krebs-Henseleitov roztok (zloženie: 118 mM NaCl, 4,7 mM KC1, 1,2 mM MgSCfr 1,2 mM CaClj, 1,2 mM KH2PO4, 25 mM NaHCO3, 11 mM glukózy, 0,03 mM EDTA), pri 37 °C, rozrežú sa na prstence a suspendujú v 10 ml orgánových kúpeľoch na zaznamenanie izometrického napätia pri predpäti približne 1 g. Krivky závislosti odozvy od koncentrácie sa získajú kumulatívnymi prídavkami, pričom každá koncentrácia sa pridáva, ak sa dosiahol maximálny účinok pri predchádzajúcej koncentrácii. Ku koncu krivky závislosti odozvy od koncentrácie sa pridá 300 uM papaverínu, aby sa dosiahla úplná relaxácia bronchiálnych prstencov. Tento účinok sa berie ako 100 % relaxácie.
SK 280298 Β6
V uvedenom testovanom modeli sa dosahuje prostriedkami podľa vynálezu relaxácie preparátov z prstencov ľudských bronchov, závislej od koncentrácie, pri koncentráciách od 0,001 do 1 uM.
Test H: Potlačenie bronchospazmu vyvolaného SRS-A
Morčatá (Dunkin-Hartley, samci, 400 až 600 g) sa anestezujú 100 mg/kg fenobarbitalu i. p. a 30 mg/kg pentobarbitalu i. p. a myorelaxujú sa 100 mg/kg gallamínu i. m. Zvieratá sa ventilujú tracheálnou kanylou (8 ml/kg, 1 Hz) zmesou vzduchu a kyslíka s objemovým pomerom 45 : 55. Tlak krvi a pulzová frekvencia sa zaznamenávajú na arteria carotis. Ventilácia sa monitoruje pomocou Fleischovho prietokomera zabudovaného do inspiračného okruhu. Pri meraní prietoku sa súčasné zmeny tlaku v hrudníku priamo monitorujú pomocou intratorakálneho troakáru umožňujúceho zobrazenie diferenciálneho tlaku vzhľadom na priedušnicu. Z tejto informácie v závislosti od prietoku a diferencionálneho tlaku sa vypočíta odpor (R j a poddajnosť (Cdyn) s použitím digitálneho respiračného analyzátora pre každý respiračný cyklus.
Zvieratá sa pasívne senzitizujú 24 hodín pred testovaním podaním 1 ml homológneho antiovalbumínového antiséra. Pred vykonaním imunologického testu na alergén sa zvieratám podá 0,32 mg/kg propanololu i. v., aby sa inhibovali účinky endogénnych katecholamínov, 3,2 mg/kg mepyraminu i. v. na zablokovanie receptorov histamínu H! a 3,2 mg/kg indometacínu i. v. na inhibíciu cyklooxygenázy. Imunologický test na alergén sa vykoná podaním ovalbumínu (OA) a výsledná bronchospazmatická odozva sa použije ako funkčný údaj s aktivitou SRS-A.
Vykonajú sa dva pokusy:
1. V prvom pokuse sa zvieratá podrobia imunologickému testu s OA (32 mg/kg i. v.) a skúmajú sa účinky antagonistu receptora leukotriénu D4 FLP 55712 (10 mg/kg i. v., 1 min pred imunologickým testom s OA) a testovanej zlúčeniny (1, 10 a 100 mg/kg/min. podaných vo forme i. v. infúzie 15 min. pred imunologickým testom s OA).
2. V druhom pokuse sa zvieratá podrobia imunologickému testu s OA (1 alebo 1,8 mg/ml inhalovaných počas 60 vdychov) a meria sa účinok testovanej zlúčeniny podávanej v rôznych dávkach priamo do pľúc tracheálnou instiláciou.
V pokuse 1. je bronchospazmatický účinok OA zrušený po podaní FPL 55712 konzistentne so sprostredkovaním odozvy SRS-A. Prostriedky podľa vynálezu sa vyznačujú od dávky závislou inhibíciou bronchospazmatickej odozvy.
V pokuse 2. prejavujú prostriedky podľa vynálezu inhibičnu aktivitu v dávkach s poriadkom od 0,001 do 10 mg/kg /min. podaných instiláciou do priedušnice.
Test I: Potlačenie bombesinom vyvolaného bronchospazmu Zvieratá (morčatá) sa pripravia ako sa opisuje pre test H.
Bombesin sa aplikuje konštantnou i. v. infúziou s množstvom 100 mg/kg/min., čím sa vyvolá pretrvávajúci bronchospazmus. Testovaná látka sa aplikuje i. v. vo fyziologickom roztoku alebo i. d. v roztoku etanolu vo fyziologickom roztoku (1 % objem/hmotnosť). Bronchodilatačný účinok sa zmeria 1 a 3 minúty po i. v. aplikácii alebo 16 a 64 minút po i. d. aplikácii a vyjadrí sa ako % inhibicie počiatočnej odozvy s použitím RL ako indexu tunkcie pľúc.
V uvedenom testovanom modeli prejavujú prostriedky podľa vynálezu výraznú bronchodilatačnú aktivitu v dávkach poriadkovo od 0,001 do 0,1 mg/kg i. v. alebo od 0,1 do 5 mg/kg i. d.
Test J: Potlačenie metacholínom (MeCH) vyvolaného bronchospazmu opice rhesus
Samci opice rhesus (telesná hmotnosť 10,3 až 13,2 kg) sa anestezujú ketamínom (20 mg/kg i. m. na začiatku) a udržujú sa v anestezovanom stave tiopentalom (8 mg/kg/hod), podávaným pomocou plávajúceho katétra zavedeného do ľavostrannej v. saphena, počas celého pokusu. Zvieratá sa nechajú dýchať spontánne a umiestnia sa tak, aby ležali na ľavom boku. Larynx, epiglottis a farynx sa znecitlivia lokálnym podaním xylokainu dovoľujúcom zavedenie a umiestnenie 4,5 mm detskej endotracheálnej trubice opatrenej manžetou.
MeCH sa podáva vo forme aerosólu (nosič: fyziologický roztok; aerosól vytvorený nebulizátorom pri prietoku vzduchu 6 1 za minútu; stredná veľkosť častíc 3,5 um) počas 2 minút pri riadenej ventilácii. Pri všetkých testoch sa používa roztok 0,6 mg/ml alebo roztok 2,5 mg/ml v prípade slabej odpovede na MeCH. Testy s bronchospazmami vyvolanými MeCH nasledujú po sebe po 30 minútach. Testovaná látka (suspendovaná v laktóze ako nosič, 1 mg/ml, 1 ml aplikovaný pod bronchoskopickou kontrolou, 1 cm nad karinou) sa podáva 15 minút pred podaním MeCH.
Testovaná látka sa podáva kumulatívnym spôsobom. Bronchodilatačná aktivita sa vyhodnocuje ako % inhibicie bronchospazmatickej odpovede na MeCH.
Prostriedky podľa vynálezu sú účinné v uvedenom testovanom modeli po podaní v dávkach 10 až 500 ng/kg.
Potlačenie hyperreaktivity dýchacích ciest
Test K: Imúnnym komplexom vyvolaná hyperreaktivita morčaťa
Morčatá sa anestezujú a pripravia na zaznamenanie funkcie pľúc ako vyššie pre test F. Alergická reakcia sa vyvolá podaním i. v. imúnnych komplexov (pripravených prídavkom 30 pg bovinného γ-globulínu v 0,05 ml fyziologického roztoku do 0,05 ml antibovinného γ-globulínového antiséra morčaťa) 3x v 10 minútových intervaloch. Nasledujúce i. v. podanie histamínu (1 až 3,7 pg/kg v 10 minútových intervaloch) umožňuje určiť senzitivitu dýchacích ciest pred a po podaní imúnneho komplexu. Hyperreaktivita dýchacích ciest sa vyjadruje ako zdvojený rozdiel pre maximálnu hodnotu RL v odpovedi na histamín pred a po podaní imúnneho komplexu. Testované zlúčeniny sa podávajú intratracheálne v rôznych dávkach po vyvolaní hyperreaktivity.
Prostriedky podľa vynálezu účinne potláčajú alebo obmedzujú hyperreaktivitu dýchacích ciest v uvedenej testovacej metóde alebo pri aplikácii v dávkach poriadkovo od 0,5 do 50 pg/kg i. t.
Imunosupresívna aktivita
Test L: Myšia zmiešaná lymfocytáma reakcia
Približne 0,5 x 10 6 lymfocytov zo sleziny samice (8 až 10 týždňov) myši Balb/c sa inkubuje 5 dní v 0,2 ml média na rast buniek približne s 0,5 x 106 lymfocytov zo sleziny samice (8 až 10 týždňov) myši CBA. Aktivita sa zhodnotí schopnosťou potlačiť syntézu DNA doprevádzanú proliferáciou, ako sa zistí inkorporovuním rádioaktívne značeného tymidínu.
Prostriedky podľa vynálezu potláčajú inkorporáciu tymidínu v koncentráciách poriadku od 0,1 do 50 nM.
Zistilo sa, že prostriedky podľa vynálezu potláčajú aj in vitro proliferatívne odpovede mononukleár ľudskej krvi, napr. na tuberkulín a že predovšetkým majú synergický inhibičný účinok v spojení s imunosupresívne aktívnymi prostriedkami, napríklad s imunosupresívnymi cyklosporínmi, ako je cyklosporín A a kortikosteroidy.
SK280298 Β6
Všeobecné farmakologické testy preukazujú, že okrem uvedených vlastností majú prostriedky podľa vynálezu výrazné a neočakávane lepšie výhody na predpokladané liečebné použitie, ako sa ďalej uvedie, v porovnaní so skôr známymi zlúčeninami, napríklad menší vplyv na vyvolanie vedľajších účinkov a/alebo menší kardiovaskulárny účinok vo vzťahu k hemodynamickým parametrom (vplyv na pulzovú frekvenciu, vyvolanie vazokonstrikcie atď.).
Tak v sérii pokusov s použitím Dopplerovho testu na meranie aortálneho prietoku u králika (J. Pharmacol. Meth. 263 až 267 (1990)) sa pozoruje, že zlúčenina z príkladu 1 vo forme hydrogenoxalátovej adičnej soli nemá žiadne kardiovaskulárne vedľajšie účinky v dávkach napríklad až asi do 0,3 mg/kg a iba mierne znižuje pulzovú frekvenciu (vzhľadom na vazokonstrikciu v dávkach poriadku 1 mg/kg).
Podobne sa zisťuje, že tá istá zlúčenina vo forme hydrogenoxalátovej adičnej soli vyvoláva iba minimálne zmeny v strednom arteriálnom tlaku, pulzovej frekvencii a v koncentráciách glukózy v plazme, napr. pri podaní psom pri vedomí dávok napr. až 0,3 mg/kg i. v. alebo 0,6 mg/kg p. o., ktoré poskytujú podstatnú a dlhodobú inhibíciu PDE IV pridanej do plazmy. Všetky dávky sú aj zvyčajne dobre znášané.
Ako sa už poznamenalo, vyznačujú sa prostriedky podľa vynálezu aj výraznou a vyššou špecifičnosťou ako inhibitory izoenzýmu PDE typu IV. Vyznačujú sa aj významne dlhším metabolickým polčasom a časom pôsobenia.
Vzhľadom na ich protizápalovú aktivitu, ich vplyv na hyperreaktivitu dýchacích ciest a ich správanie čo sa týka inhibície izoenzýmu PDE, predovšetkým ako selektívne inhibítory typu IV, sú prostriedky podľa vynálezu určené na použitie pri liečení, predovšetkým profylaktické liečenie, obštrukčných alebo zápalových ochorení dýchacích ciest, napríklad nepretržitým a pravidelným podávaním dlhý čas, k zaisteniu predbežnej ochrany proti recidíve bronchospastického alebo iného symptomatického záchvatu po obštrukčnom alebo zápalovom ochorení dýchacích ciest alebo na zvládnutie, zlepšenie alebo zvrátenie bazálneho stavu tohto ochorenia.
Vzhľadom na svoju bronchodilatačnej aktivite sú prostriedky podľa vynálezu indikované na použitie ako bronchodilafátoty, napr. na liečenie chronického alebo akútneho bronchospazmu, napr. na symptomatické liečenie obštrukčného alebo zápalového ochorenia dýchacích ciest.
Výrazom „liečenie” a „liečiť“ v zmysle používanom v tomto opise a v nárokoch v súvislosti s obštrukčným alebo zápalovým ochorením je potrebné rozumieť tak, že zahrnujú obidva spôsoby liečenia, profylaktický aj symptomatický.
V zhode s uvedeným ďalej vynález zahrnuje:
A. spôsob
a) liečenia hyperreaktivity dýchacích ciest,
b) vykonanie bronchodilatácie alebo predovšetkým
c) liečenie obštrukčného alebo zápalového ochorenia dýchacích ciest u osoby, ktorá tieto zákroky potrebuje, pričom tento spôsob spočíva v tom, že sa tejto osobe podá účinné množstvo prostriedku podľa vynálezu.
Obštrukčné alebo zápalové ochorenia dýchacích ciest, ktorých sa vynález týka, zahrnujú astmu, pneumokoniózu, chronické obštrukčné ochorenie dýchacích ciest alebo pľúc (COAD alebo COPD) a syndróm respiračnej krízy u dospelých (ARDS), ako aj vyvolanie hyperreaktivity v dôsledku podávania iných liekov, napr. aspirínu alebo β-antagonistu.
Vynález je možné použiť na liečenie astmy akéhokoľvek pôvodu vrátane intrisitnej a predovšetkým extrisitnej astmy. Je použiteľný na liečenie alergickej (atopic kej/sprostredkovanej IgEjastmy. Je použiteľný aj na liečenie neatopickej astmy vrátane bronchiálnej, telesnou námahou vyvolanej a profesionálnej astmy, astmy vyvolanej po bakteriálnej infekcii a iných nealergických astiem. Ďalej je použiteľný na liečenie syndrómu sipľavého dieťaťa (dieťa, začínajúca astma).
Vynález je použiteľný na liečenie pneumokoniózy ľubovoľného typu alebo pôvodu, napr. aluminózy, antrakózy, azbestózy, chalikózy, ptilózy, siderózy, silikózy, tabakózy a byssinózy.
Vynález sa môže použiť na liečenie COPD alebo COAD vrátane chronickej bronchitídy, pľúcneho emfyzému alebo s ním spojenej dyspnoe.
Vynález je aj použiteľný na liečenie bronchitídy ľubovoľného typu alebo pôvodu vrátane napr. akútnej, arachidickej, katarálnej, chronickej, krupóznej alebo ftinoídnej bronchitídy atď.
Prostriedky podľa vynálezu sú vzhľadom na svoju aktivitu ako selektívne inhibítory uvoľňovania TNF-α, indikované na použitie na zníženie alebo potlačenie uvoľňovania TNF-α, napr. na liečenie chorôb alebo stavov, pri ktorých sa uvoľňovanie TNF-α zúčastňuje alebo hrá sprostredkovaciu úlohu, napr. chorôb alebo stavov, ktorých etiológia zahrnuje patologické, napríklad nežiaduce, nadmerné alebo neregulované uvoľňovanie TNF-α, predovšetkým na liečenie kachexie alebo endotoxínového šoku a na liečenie AIDS (pozri Sharief a spol., Mediators of Inflammation, 1, 323 až 338(1992)).
Spôsob podľa vynálezu je možné použiť na liečenie kachexic spojenej s patologickým uvoľňovaním TNF-α alebo s hladinami TNF a v krvnom sére ľubovoľného pôvodu vrátane kachexie nasledujúcej po napr. bakteriálnej, vírusovej alebo parazitickej infekcii alebo nedostatku alebo zhoršeniu humorálnej alebo inej organickej, napríklad renálnej funkcie. Je napríklad použiteľný na liečenie kanceróznej, malariálnej a vermálnej kachexie, kachexie v dôsledku porušenej funkcie hypofýzy, štítnej žľazy alebo týmusu ako aj uremickej kachexie. Predovšetkým je použiteľný na liečenie kachexie v spojitosti s AIDS, t. j. kachexie v dôsledku alebo v spojitosti s infekciou HTV.
Spôsob podľa vynálezu je použiteľný aj na liečenie endotoxínového šoku. V tomto ohľade je potrebné poznamenať, že vynález zahrnuje spôsob liečenia endotoxínového šoku vo svojej podstate, ako aj stavov nasledujúcich po endotoxínovom šoku alebo ktoré sú pre neho symptomatické, napríklad ARDS (syndróm respiračnej krízy u dospelých).
Spôsob podľa vynálezu je ďalej použiteľný na liečenie chorôb nasledujúcich po infekcii HTV, napr. AIDS, napr. na zlepšenie alebo ovládanie tejto choroby.
Prostriedky podľa vynálezu sú vzhľadom na svoj charakter v súvislosti s inhibiciou izoenzýmu PDE a/alebo uvoľňovaniu TNF-a, ako aj k svojej imunosupresívnej aktivite indikované na použitie ako imunosupresívne prostriedky, napr. na liečenie autoimúnnych chorôb, predovšetkým na liečenie autoimúnnych chorôb, pri ktorých sa zúčastňujú zápalové pochody alebo ktoré majú zápalovú zložku, alebo etiológiu, alebo ako protizápalové prostriedky na liečenie zápalového ochorenia, pri ktorom sa zúčastňujú autoimúnne reakcie alebo ktoré majú autoimúnnu zložku alebo etiológiu.
Ako príklady ochorení, pre ktoré je vynález použiteľný, je možné uviesť autoimúnne hematologické poruchy (napr. hemolytickú anémiu, aplastickú anémiu, anémiu červených krviniek a idiopatickú trombocytopéniu), systémový lupus erythematosus, polychondritídu, sklerodermu, Wegenerovu granulomatózu, dermatomyozitídu, chronickú aktívnu hepatitídu, myastheniu gravis, Steven-Johnsonov syndróm, idiopatický maladsorpčný syndróm, autoimúnne infekčné ocho renie čriev (napr. ulceróznu kolitídu a Crohnovu chorobu), endokrinnú oftalmopatiu, Gravesovu chorobu, sarkoidózu, alveolitídu, chronickú hypersenzitívnu pneumonitídu, sklerózu multiplex, primárnu biliámu cirhózu, juvenilnú cukrovku (diabetes mellitus typ I), uveititídu (anterior a posterior), suchú keratokonjunktivitídu a vemálnu keratokonjuktivitídu, intersticiálnu pľúcnu fibrózu, psoriatickú artritídu a glumerulonefntídu (s a bez nefrotického syndrómu, zahrnujúceho napr. idiopatický nefrotický syndróm alebo nefrotický syndróm s minimálnymi zmenami) ako aj zápalové a/alebo hyperproliferatívne kožné choroby, ako psoriázu, atopickú dermatitídu, pemfigus a predovšetkým kontaktnú dermatitídu, napr. alergickú kontaktnú dermatitídu.
Prostriedky podľa vynálezu sú predovšetkým indikované na použitie pri liečení artritídy a iných reumatických alebo zápalových chorôb, predovšetkým pri liečení reumatoídnej artritídy.
Ako imunosupresíva sú prostriedky podľa vynálezu ďalej indikované na použitie pri prevencii zahojenia štepov, napr. na udržanie orgánových allotransplantátov alebo podobne, napríklad v súvislosti s transplantáciami ľadvín, pečene, pľúc, srdca, srdca s pľúcami, čriev, kostnej drene, kože alebo šošovky.
Prostriedky podľa vynálezu sú vzhľadom na svoju protizápalovú aktivitu, predovšetkým v súvislosti s inhibíciou aktivácie eozinofilov, indikované na použitie pri liečení porúch súvisiacich s eozinofilmi, napríklad eozinofllie, predovšetkým porúch dýchacích ciest súvisiacich s eozinoíilmi (zahrnujúcich napr. patologickú eozinofilnú infiltráciu pľúcnych tkanív) vrátane hypereozinofílie pôsobiacej na dýchacie cesty a/alebo pľúca, ako aj napríklad s eozinofiliami súvisiacich porúch dýchacích ciest, ktoré sú dôsledkom alebo sprievodným javom Lôfllerovho syndrómu, eozinofilného zápalu pľúc, parazitického (predovšetkým metazoanového) postihnutia (vrátane tropickej eozinofllie), bronchopulmonálnej aspergilózy, polyartritidy nodózy (vrátane Churg-Straussovho syndrómu), eozinofilné granulomatózy a porúch v spojitosti s eozinofilmi postihujúcimi dýchacie cesty, spôsobených reakciou na lieky.
Prostriedky podľa vynálezu sa vzhľadom na svoje správanie pokiaľ sa týka inhibície izoenzýmu PDE, predovšetkým na svoje správanie ako selektívne inhibítory typu IV, hodia na použitie ako inhibítory' PDE typu IV, napríklad na liečenie chorôb doprevádzaných nedostatkom vápnika v tkanivách, predovšetkým degeneratívnych ochorení kostí a kĺbov sprevádzaných úbytkom vápnika, predovšetkým osteoporózy. V tomto ohľade sú ďalej indikované na použitie pri liečení alergických zápalových chorôb ako rinitídy, konjunktivitidy, atopickej dermatitídy, urtikárie a gastrointestinálnych alergií, ako vazodilatátory napr. na liečenie angíny, hypertenzie, hromadeného srdcového zlyhania a multiinfarktovej demencie a na liečenie iných stavov, pri ktorých je indikovaná inhibícia PDE IV, napríklad depresie, stavy a choroby vyznačujúce sa zhoršenou poznávacou funkciou vrátane Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby a mŕtvice.
Vzhľadom na svoju schopnosti spolupôsobiť synergicky s imunosupresívami a/alebo protizápalovými liečivami sú prostriedky podľa vynálezu indikované aj na použitie ako spoločné liečivé prostriedky na použitie v spojitosti s takými liekmi, napríklad ako potenciátory liečebnej účinnosti týchto liekov alebo ako prostriedky znižujúce potrebné dávkovanie alebo prípadné vedľajšie účinky týchto liečiv. Účinnou látkou liečiv, s ktorou môžu byť prostriedky podľa vynálezu účelne spoločne podávané, je napríklad cyklopeptidová, cyklopeptolidová alebo makrolidová imunosupresívna alebo protizápalová účinná látka liečiv, napríklad liečiv, ktoré patria do triedy cyklosporínov, napr. cyklosporíny A alebo G, účinná látka liečiv tacrolimus (známa aj ako FK 506), askomycín a rapamycín a ich rôzne známe obdoby a deriváty, ako aj glukokortikosteroidné liečivá. Medzi choroby, pri ktorých sa môže takáto spoločná terapia použiť, patria napríklad choroby alebo stavy vyžadujúce terapiu imunosupresívnymi alebo protizápalovými liekmi, ako sa napríklad už uviedlo. Predovšetkým sú prostriedky podľa vynálezu vhodné na spoločnú terapiu, ako sa uviedlo, napríklad na účely imunosupresívnej, protizápalovej alebo antiastmatickej liečby, napríklad k zníženiu spotreby cyklosporínu, napr. cyklosporínu A, makrolidu alebo steroidu.
V súlade s uvedeným patrí do rozsahu vynálezu aj:
B. spôsob
a) zníženia alebo inhibície uvoľňovania TNF-a,
b) inhibície aktivity izoenzímu PDE IV,
c) dosiahnutia imunosupresie,
d) liečenia zápalových chorôb alebo
e) liečenia ľubovoľného uvedeného stavu alebo choroby u osoby, ktorá tieto zákroky potrebuje, pričom tento spôsob spočíva v tom, že sa tejto osobe podá účinné množstvo prostriedku podľa vynálezu.
Do rozsahu vynálezu patrí aj:
C. prostriedok podľa vynálezu na použitie ako farmaceutický prípravok použiteľný pri ktoromkoľvek spôsobe alebo pri liečení ktorejkoľvek choroby alebo stavu, ako sa definuje pod A alebo B.
Dávky používané pri realizácii vynálezu samozrejme budú rôzne v závislosti napr. od príslušnej choroby alebo príslušného stavu, ktoré sa majú liečiť, od príslušného použitého prostriedku podľa vynálezu, od spôsobu podávania a od žiadanej terapie. Všeobecne je však možné dosiahnuť uspokojivých výsledkov napr. pri liečení uvedených chorôb orálnym podaním dávok približne 0,01 až 2 mg/kg, pričom pri orálnom podaní je denná dávka 0,75 až 150 mg, účelne podávaná 1 x alebo v rozdelených dávkach 2 až 4 x denne alebo v retardovanej forme.
Jednotlivé dávkové formy na orálne podanie tak účelne predstavujú asi 0,2 až 75 alebo 150, napr. asi 0,2 alebo 2 až 50, 75 alebo 100 mg prostriedku podľa vynálezu spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
Na použitie pri liečení chronických alebo obštrukčných chorôb dýchacích ciest, napr. astmy, sa prostriedky podľa vynálezu účelne podávajú inhalačnou cestou. Opätovne budú dávky rôzne, napr. závislé od príslušnej choroby alebo príslušného stavu, od príslušného použitého prostriedku podľa vynálezu, od príslušného spôsobu podávania (napr. či inhaláciou suchého prášku alebo inak) a od žiadaného účinku. Všeobecne však indikovaná inhalovaná denná dávka bude poriadku približne od 2,5 do 130 pg/kg/deň, napr. približne od 13 do 60 pg/kg/deň a indikovaná denná dávka na podanie inhaláciou, napríklad na liečenie astmy, bude v rozmedzí približne od 0,2 do 10 mg, napríklad približne 1 až 5 mg, účelne podaná v jedinej aplikácii alebo v 2 alebo v 3 oddelených aplikáciách počas dňa. Zodpovedajúca dávka na jednu aplikáciu tak bude v rozmedzí približne od 200 pg do 3,3 mg pri aplikácii až 3-krát za deň, účelne podávaná z prístroja na inhaláciu suchého prášku v sériách 2 až 8 ťahov pri každej aplikácii.
Prostriedky podľa vynálezu môžu sa aplikovať aj ľubovoľnou inou vhodnou cestou, napríklad infúziou, napr. na liečenie endotoxínového šoku, nasálne napr. na liečenie rinitídy, do spojivkového vaku napríklad na liečenie autoimúnnych očných chorôb, dermálne, t. j. lokálne na kožu, napríklad na liečenie dermatózy alebo psoriázy, alebo rek8 tálne napr. pomocou klizmatov alebo čapikov, napríklad na liečenie zápalového ochorenia čriev. Vhodné dávky na aplikáciu týmito cestami budú obvykle poriadku 10 až 100 x menšom ako dávky, potrebné na orálne podanie.
Farmaceutické prostriedky obsahujúce prostriedky podľa vynálezu sa môžu pripraviť použitím obvyklých riedidiel a pomocných látok a známych techník. Orálne dávkovacie formy tak môžu zahrnovať tablety, kapsuly a podobne. Prípravky na deimálnu aplikáciu môžu byť vo forme krémov, mastí, gélov alebo transdermálnych aplikačných systémov, napr. náplastí a okrem inertných riedidiel alebo nosičov môžu účelne obsahovať prostriedky zlepšujúce prenikanie do kože, ktoré sú známe.
Prostriedky na inhaláciu môžu obsahovať aerosól alebo iné prípravky, ktoré je možné rozprášiť, ako aj prípravky na báze inhalovateľného suchého prášku s alebo bez riedidla na aplikáciu ľubovoľným vhodným známym systémom na inhaláciu suchého prášku. Na prípravu prípravkov na báze suchého prášku na inhalácie sa použijú účelne zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich fyziologicky hydrolyzovateľné a prijateľné estery vo forme farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami. V prípade zlúčeniny z príkladu 1 je predovšetkým vhodná hydrochloridová soľ (teplota topenia 218 až 222 °C). Táto soľ sa účelne melie, napríklad použitím vzduchovej dýzy alebo keramického mlyna na jemne rozomletý prášok vhodný na inhaláciu, napr. so stredným priemerom častíc približne 2 až 3 um. Učelne bude mať aspoň 90 % materiálu stredný priemer menší ako 7,8 um, výhodnejšie menej ako 4,8 um. Aby sa získal produkt vyhovujúcej a rovnomernej veľkosti častíc na aplikáciu inhalovaním vo forme suchého prášku, môže byť výhodné vykonať mletie účinnej zložky, napríklad hydrochloridovej soli produktu z príkladu 1, vopred zmiešanej s vhodným inhalovateľným nosným médiom, napríklad s laktózou za podmienok zníženej teploty.
V súlade s uvedeným zahrnuje vynález aj farmaceutický prostriedok obsahujúci prostriedok podľa vynálezu spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom, napríklad na použitie v ľubovoľnej uvedenej metóde.
Prostriedky podľa vynálezu, ktoré sú farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami, majú rovnakú aktivitu a tolerabilitu ako zlúčeniny všeobecného vzorca (I), definované vyššie, alebo ich fyziologicky hydrolyzovateľné a prijateľné estery.
Zoznam použitých skratiek:
TNF-α tumor nekrotický faktor-a met metionm leu leucin phe fenyl
IL-1 interleukín-1
SRS-A pomaly reagujúca látka anafylaxie

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
  2. 2. Izochinolín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom
    R je etylová skupina alebo jeho adičná soľ s kyselinou.
  3. 3. Izochinolín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom
    R je n-propylová skupina alebo jeho adičná soľ s kyselinou.
  4. 4. Spôsob výroby izochinolínu všeobecného vzorca (I), jeho esteru alebo jeho soli podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že
    a) na výrobu izochinolínu všeobecného vzorca (I) sa dehydrogenuje zlúčenina všeobecného vzorca (Π) a/alebo sa odstráni chrániaca skupina, ktorá chráni hydroxyskupinu zo zlúčeniny všeobecného vzorca (Π) v ktorom
    R má význam uvedený v nároku 1,
    X znamená atóm vodíka alebo chrániacu skupinu hydroxyskupiny, a
    Ri a R2 predstavujú vždy atóm vodíka alebo spoločne znamenajú ďalšiu väzbu, ktorá je naznačená vo všeobecnom vzorci prerušovanou čiarou, s tým, že ak R[ a R2 znamenajú vždy atóm vodíka, predstavuje X atóm vodíka, a
    b) na výrobu esteru izochinolínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 sa esterifikuje izochinolín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 pričom vzniká ester izochinolínu všeobecného vzorca (I) s alkánovou kyselinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo s benzoovou kyselinou a produkt zo stupňa a) alebo b) sa izoluje vo voľnej forme alebo vo forme adičnej soli s kyselinou.
  5. 5. Farmaceutický prostriedok s protizápalovou účinnosťou, bronchodilatačnou účinnosťou, účinnosťou na potlačenie hyperreaktivity dýchacích ciest a/alebo imunosupresívnou účinnosťou, vyznačujúci sa tým, že obsahuje izochinolín všeobecného vzorca (I) podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 3 alebo jeho ester s alkánovou kyselinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo s benzoovou kyselinou alebo farmaceutický prijateľnú adičnú soľ tohto izochinolínu alebo esteru s kyselinou spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
  6. 6. Izochinolín všeobecného vzorca (I) podľa ľubovoľného nárokov 1 až 3 alebo jeho ester s alkánovou kyselinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo s benzoovou kyselinou alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ tohto izochinolínu alebo esteru s kyselinou na použitie ako liečivo.
  7. 7. Izochinolín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 5, jeho ester alebo jeho soľ na použitie na liečenie obštrukčných alebo zápalový ch ochorení dýchacích ciest.
  8. 8. Izochinolín všeobecného vzorca (1) podľa nároku 6, jeho ester alebo jeho soľ na použitie na liečenie astmy.
    1. Izochinoliny všeobecného vzorca (I) v ktorom
    R predstavuje etylovú alebo n-propylovú skupinu, a ich estery s alkánovými kyselinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka alebo s benzoovou kyselinou a adičné soli týchto izochinolinov a ich esterov s kyselinami.
SK1319-94A 1993-11-05 1994-11-03 Izochinolíny, spôsob ich prípravy, farmaceutické p SK280298B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939322828A GB9322828D0 (en) 1993-11-05 1993-11-05 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK131994A3 SK131994A3 (en) 1995-06-07
SK280298B6 true SK280298B6 (sk) 1999-11-08

Family

ID=10744697

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1319-94A SK280298B6 (sk) 1993-11-05 1994-11-03 Izochinolíny, spôsob ich prípravy, farmaceutické p

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5747506A (sk)
EP (1) EP0664289A3 (sk)
JP (1) JPH07188176A (sk)
KR (1) KR950014073A (sk)
CN (1) CN1051998C (sk)
AT (1) AT404940B (sk)
AU (1) AU685852B2 (sk)
CA (1) CA2135000A1 (sk)
CH (1) CH688478A5 (sk)
CZ (1) CZ282329B6 (sk)
DE (1) DE4438737A1 (sk)
FI (1) FI945191A (sk)
FR (1) FR2711989B1 (sk)
GB (2) GB9322828D0 (sk)
HK (1) HK1005776A1 (sk)
HU (1) HU217120B (sk)
IL (1) IL111518A (sk)
IT (1) IT1273993B (sk)
NO (1) NO302293B1 (sk)
NZ (1) NZ264851A (sk)
PE (1) PE30395A1 (sk)
PL (1) PL178210B1 (sk)
RU (1) RU2144027C1 (sk)
SK (1) SK280298B6 (sk)
TW (1) TW353067B (sk)
ZA (1) ZA948738B (sk)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9312853D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
US5591776A (en) 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
US5922751A (en) 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
US6166041A (en) 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
US6075016A (en) 1996-04-10 2000-06-13 Euro-Celtique S.A. 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity
ID19155A (id) * 1996-12-13 1998-06-18 Tanabe Seiyaku Co Turunan-turunan piridin, pembuatannya dan intermediet untuk pembuatannya
US5919794A (en) * 1998-05-11 1999-07-06 Virginia Commonwealth University Methods of using pharmaceutical tetrahydroisoquinolines
US6200771B1 (en) * 1998-10-15 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia
IL132407A0 (en) * 1998-10-21 2001-03-19 Pfizer Prod Inc Method for treating congestive heart failure
DE19930614A1 (de) * 1999-07-02 2001-01-04 Mann & Hummel Filter Filtereinsatz
CA2381802C (en) 1999-08-21 2010-12-07 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Synergistic combination of roflumilast and salmeterol
JP2003526677A (ja) * 2000-03-14 2003-09-09 ザ・ユニバーシテイ・オブ・ウエスタン・オンタリオ 骨形成に影響を与える組成物および方法
AU2002224835A1 (en) * 2000-11-14 2002-05-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik G.M.B.H. Dihydroisoquinolines as novel phosphodiesterase inhibitors
NZ525147A (en) 2000-11-14 2004-10-29 Altana Pharma Ag (Dihydro)isoquinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
DE10229762A1 (de) * 2002-07-03 2004-01-22 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyrazoloisoquinolinenderivaten zur Inhibierung von NFkappaB-induzierende Kinase
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EA200501548A1 (ru) 2003-04-01 2006-02-24 Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В. Ингибиторы фосфодиэстераз при бесплодии
US7795385B2 (en) * 2004-12-17 2010-09-14 Bexar Global, Inc. Use of bombesin/gastrin-releasing peptide antagonists for the treatment of inflammatory conditions, acute lung injury and bipolar disorder
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2170930B3 (en) 2007-06-04 2013-10-02 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
PL2366699T3 (pl) * 2008-10-02 2013-12-31 Asahi Kasei Pharma Corp 8-podstawiona pochodna izochinoliny i jej zastosowanie
JP6265583B2 (ja) 2008-10-17 2018-01-24 ウィスコンシン アルムニ リサーチ ファンデイション 生理活性アルファベータペプチドを作製する方法
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
DK2681236T3 (en) 2011-03-01 2018-04-16 Synergy Pharmaceuticals Inc PROCEDURE FOR MANUFACTURING GUANYLATE CYCLASE-C-AGONISTS
EP2958577A2 (en) 2013-02-25 2015-12-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP3004138B1 (en) 2013-06-05 2024-03-13 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
AU2014305843B2 (en) 2013-08-09 2019-08-29 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB645139A (en) * 1946-10-22 1950-10-25 Servita Gyogyszeryar Es Vegyip Improved process for the production of isoquinoline derivatives
GB1400425A (en) * 1971-09-22 1975-07-16 Rolland Sa A Substituted 3-hydroxymethyl-isoquinolines and derivatives
US3878215A (en) * 1971-12-01 1975-04-15 Sandoz Ag 2-Alkyl-3-substituted-4-aryl isoquinolines
US4018927A (en) * 1973-12-17 1977-04-19 The Regents Of The University Of Michigan Treatment of proliferating skin diseases with papaverine alkaloids
KR840002104B1 (ko) * 1980-08-08 1984-11-15 부자 앙드레 신규 이소퀴놀린 유도체의 제법
HU183479B (en) * 1981-06-16 1984-05-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing new 6,7-diethoxy-1-aracket-4-ethoxy-3-hydroxy-benzyl-bracket closed-3,4-dihydroisoquinolin
DE3244594A1 (de) * 1982-12-02 1984-06-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 1-phenylisochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindung enthaltende pharmazeutische praeparate und deren anwendung
GB8328052D0 (en) * 1983-10-20 1983-11-23 Beecham Group Plc Compounds
US4761403A (en) * 1986-04-09 1988-08-02 Abbott Laboratories Lipoxygenase inhibiting compounds
HU196758B (en) * 1986-05-21 1989-01-30 Gyogyszerkutato Intezet Process for production of 3-hidroxi-methil-quinolines and medical compositions containing them
CA1330560C (en) * 1986-05-21 1994-07-05 Maurits E. A. Vandewalle Di- and tetrahydroisoquinoline derivatives
GB8800397D0 (en) * 1988-01-08 1988-02-10 Sandoz Ltd Improvements in/relating to organic compounds
GB9027055D0 (en) * 1990-12-13 1991-02-06 Sandoz Ltd Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NZ264851A (en) 1996-04-26
EP0664289A2 (en) 1995-07-26
GB2283488B (en) 1997-12-03
ITRM940706A1 (it) 1996-05-03
ATA204894A (de) 1998-08-15
FI945191A0 (fi) 1994-11-03
ITRM940706A0 (it) 1994-11-03
GB9322828D0 (en) 1993-12-22
RU2144027C1 (ru) 2000-01-10
IL111518A0 (en) 1995-01-24
GB9421985D0 (en) 1994-12-21
GB2283488A (en) 1995-05-10
PL305705A1 (en) 1995-05-15
CZ269894A3 (en) 1995-07-12
HU9403184D0 (en) 1994-12-28
AU7761094A (en) 1995-05-18
NO944187L (no) 1995-05-08
FI945191A (fi) 1995-05-06
ZA948738B (en) 1996-05-06
NO944187D0 (no) 1994-11-03
CZ282329B6 (cs) 1997-06-11
CN1106801A (zh) 1995-08-16
IT1273993B (it) 1997-07-14
CA2135000A1 (en) 1995-05-06
DE4438737A1 (de) 1995-05-11
US5747506A (en) 1998-05-05
CN1051998C (zh) 2000-05-03
FR2711989B1 (fr) 1996-06-14
SK131994A3 (en) 1995-06-07
EP0664289A3 (en) 1995-09-13
RU94040170A (ru) 1996-10-10
AU685852B2 (en) 1998-01-29
HUT71350A (en) 1995-11-28
PE30395A1 (es) 1995-10-25
IL111518A (en) 1999-06-20
PL178210B1 (pl) 2000-03-31
HK1005776A1 (en) 1999-01-22
AT404940B (de) 1999-03-25
TW353067B (en) 1999-02-21
KR950014073A (ko) 1995-06-15
NO302293B1 (no) 1998-02-16
HU217120B (hu) 1999-11-29
FR2711989A1 (fr) 1995-05-12
JPH07188176A (ja) 1995-07-25
CH688478A5 (de) 1997-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK280298B6 (sk) Izochinolíny, spôsob ich prípravy, farmaceutické p
CS375791A3 (en) Novel dihydroisoquinoline derivatives
SK283562B6 (sk) 8-Aryl-1,7-naftyridínové deriváty, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, ich použitie, spôsob ich prípravy a medziprodukty použité v tomto spôsobe
WO2005063732A1 (en) Compounds and methods for the treatment of asthma
US20040147544A1 (en) Pde4 inhibitor and an anti-cholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases
JPH0649686B2 (ja) イソキノリン誘導体、その製法および用途
JPH0631236B2 (ja) 新規キサンチン誘導体
EP1030844A1 (en) Compounds which inhibit tryptase activity
SK63998A3 (en) Quinoline derivatives, method for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing same, and their use
WO2007106706A1 (en) Cyclic urea compounds as soluble epoxide hydrolase inhibitors effective for the treatment of cardiovascular disorders
JP2021515811A (ja) ３”，５”−ジアルコシベンゾイル−３’−アミノ−３’−デオキシアデノシン−５’−三リン酸及びその医薬用途
US20040167153A1 (en) Pharmaceutical combination
EP0410446A1 (en) (S)-5-hydroxydecanoic acid and its therapeutic composition
SG173463A1 (en) Dimeric pyrrolopyrimidinedione and its use in therapy of respiratory diseases
IE911542A1 (en) New pharmaceutical use of benzocycloheptathiophenecarboxylic¹acid derivatives
JP2000038382A (ja) 新規ベンゾフラノン誘導体及びその製造方法
AU2002344167A1 (en) A PDE 4 inhibitor and an anti-cholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases