CZ282329B6 - Isochinoliny, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

Isochinoliny, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ282329B6
CZ282329B6 CZ942698A CZ269894A CZ282329B6 CZ 282329 B6 CZ282329 B6 CZ 282329B6 CZ 942698 A CZ942698 A CZ 942698A CZ 269894 A CZ269894 A CZ 269894A CZ 282329 B6 CZ282329 B6 CZ 282329B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
isoquinoline
ester
acid
treatment
Prior art date
Application number
CZ942698A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ269894A3 (en
Inventor
Reto Dr. Naef
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ269894A3 publication Critical patent/CZ269894A3/cs
Publication of CZ282329B6 publication Critical patent/CZ282329B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Jsou popsány isochinoliny obecného vzorce I, jejich fyziologicky hydrolyzovatelné a přijatelné estery a soli těchto isochinolinů a esterů, které jsou užitečné jako léčiva, např. při léčení astmatu, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem. ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových isochinolinů, způsobů jejich výroby, jejich použití jako léčiv a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Patent USA č. 4 980 359 a patent Velké Británie č. 2 213 482 uvádějí a nárokují skupinu derivátů 1-fenylsubstituovaných isochinolinů, zejména v souvislosti s jejich farmaceutickým použitím jako bronchodilatačních látek, činidel inhibujících akumulaci nebo/a aktivaci eosinofilů a činidel pro léčení nebo profylaxi obstrukčních nebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest. Nyní byly nalezeny nové deriváty 1-fenylsubstituovaných isochinolinů, které spadají do obecné definice uvedené v patentu USA č. 4 980 359. Tyto nové deriváty vykazují ve srovnání s konkrétními deriváty popsanými v patentu USA č. 4 980 359 překvapivě výhodné vlastnosti, zejména pokud jde o jejich farmaceutické použití, například jejich použití při ošetření, zejména profylaktickém ošetření, obstrukčních nebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest.
Podstata vynálezu
V souladu s tím jsou předmětem vynálezu v prvé řadě isochinoliny obecného vzorce I
(O ve kterém
R představuje ethylovou nebo n-propylovou skupinu, a jejich fyziologicky hydrolyzovatelné a přijatelné estery a adiční soli těchto isochinolinů ajejich esterů s kyselinami.
R v obecném vzorci I výhodně znamená ethylovou skupinu.
Fyziologicky hydrolyzovatelným a přijatelným esterem ve smyslu zde používaném je míněn ester, ve kterém je hydroxyskupina v isochinolinů obecného vzorce I esterifikována a který je hydrolyzovatelný za fyziologických podmínek za vzniku kyseliny, která je sama fyziologicky přijatelná v dávkách, které se mají podávat. Jedná se tedy o obvyklé prekurzory léků. Konkrétně jde o estery s alkanovými kyselinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku nebo s benzoovou kyselinou, například acetáty a benzoáty sloučenin obecného vzorce I.
Shora uvedené sloučeniny obecného vzorce I ajejich estery existují jak ve volné formě, tak ve formě adičních solí s kyselinami. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými formami adičních solí
- 1 CZ 282329 B6 s kyselinami pro farmaceutické použití podle vynálezu jsou například hydrochloridy. hydrogenfumaráty, hydrogenmaleáty a hydrogenoxaláty.
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby shora definovaných sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky hydrolyzovatelných a přijatelných esterů nebo adičních solí těchto sloučenin nebo esterů s kyselinami, který spočívá v tom, že se
a) za účelem výroby sloučeniny obecného vzorce I odstraní chránící skupina ze sloučeniny obecného vzorce II nebo/a sloučenina obecného vzorce II
(Π) ve kterém
R má význam uvedený v nároku 1 pro vzorec I,
X znamená atom vodíku,
Ri a R2 znamenají další vazbu, která je naznačena v obecném vzorci přerušovanou čarou, nebo
X znamená chránící skupinu hydroxyskupiny a
Ri a R2 znamenají každý zvlášť atom vodíku nebo představují společně další vazbu naznačenou přerušovanou čarou, se dehydrogenuje, načež se
b) za účelem výroby fyziologicky hydrolyzovatelného a přijatelného esteru sloučeniny vzorce I, sloučenina vzorce I esterifíkuje, a produkt ze stupně a) nebo b) se izoluje ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
Odstranění hydroxylových chránících skupin nebo/a dehydrogenace podle stupně a) způsobu podle vynálezu se může provést o sobě známými metodami. Účelně se ve stupni a) provede jak odstranění chránících skupin tak dehydrogenace, například použitím sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém X je benzylová chránící skupina a Ri a R2 znamenají každý atom vodíku, a provedením odštěpení benzylové skupiny a dehydrogenace současně, například působením palladiového katalyzátoru na uhlí za vyšší teploty, pod inertní atmosférou v inertním rozpouštědle nebo ředidle, např. jak dále popsáno v příkladu 1.
Esterifikace podle stupně b) způsobu podle vynálezu může být též provedena standardními postupy, např. reakcí sloučeniny obecného vzorce 1 s vhodným halogenidem nebo anhydridem kyseliny za přítomnosti báze, například aminu nebo uhličitanu alkalického kovu. Tato reakce se provádí účelně v inertním rozpouštědle nebo ředidle, např. při teplotě 0 až 120 °C, pod inertní atmosférou.
-2CZ 282329 B6
Výchozí materiály pro shora uvedený stupeň a) se mohou připravit podle následujícího reakčního schématu:
(V) (VI)
kde
X1 je hydroxylová chránicí skupina, například benzylová skupina,
Yl a Y2jsou odstupující skupiny a
R má význam uvedený pro vzorec I.
Vhodné odstupující skupiny ve významu substituentu Y1 jsou například jod nebo tosylová skupina, přičemž tosylová skupina může být výhodnější pro výrobu ve větším měřítku. Y2 je s výhodou atom chloru. Stupně (c) až (g) mohou být provedeny standardními postupy, například jak je popsáno v připojených příkladech. Sejmutím ochranné skupiny ze sloučenin obecného vzorce Ila se získají sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém X představuje atom vodíku. Dehydrogenací sloučenin obecného vzorce Ila se získají sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém Ri a R2 představují společně další vazbu.
Sloučeniny obecných vzorců lila, Illb a VII jsou komerčně dostupné, o sobě známé nebo mohou být připraveny analogicky jako známé sloučeniny. Sloučeniny obecného vzorce VII mohou tedy být připraveny tak, že se jako výchozí sloučenina použije methylester 3,5-dihydroxybenzoové kyseliny, ten se nejprve alkyluje isopropyljodidem za přítomnosti báze jako uhličitanu draselného za použití methylethylketonu jako rozpouštědla, získaný methylester 3,5diisopropoxybenzoové kyseliny se hydrolyzuje například působením hydroxidu sodného v methanolu jako rozpouštědle a pak se získaná 3,5-diisopropoxybenzoová kyselina převede například na odpovídající halogenid kyseliny, například chlorid kyseliny, např. reakcí s SOCl2.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady ilustrují způsob podle vynálezu.
Příklad 1
Příprava l-(3,5-diisopropoxyfenyl)-3-ethyl-6-(2-hydroxyethoxy)-7-methoxyisochinolinu (obecný vzorec I: R = -C2H5)
i) Stupeň (a) procesu - sejmutí ochranné skupiny a dehydrogenace:
Při 200 °C se pod argonem míchá 5 hodin 13,5 g 6-benzyloxyethoxy-l-(3,5-diisopropoxyfenyl)3-ethyl-7-methoxy-3,4-dihydroisochinolinu (obecný vzorec Ila: X1 = benzyl, R = ethyl). 1,3 g 10% Pd/C a 500 ml dekahydronaftalenu. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přefiltruje se přes Hyflo a promyje ethylacetátem. Dekahydronaftalen se oddestiluje při 50 °C ve vakuu a získaný produkt se vyčistí chromatograficky na silikagelu (o 0,04 až 0,06 mm), čímž se získá v nadpisu uvedená sloučenina:
teplota tání volné báze = 116 až 118 °C hydrochloridu = 218 až 222 °C hydrogenfumarátu = 82,5 °C hydrogenoxalátu = 106 až 107 °C hydrogenmaleátu = 87 až 96 °C.
Výchozí materiály pro shora uvedený proces se mohou připravit následovně:
-4CZ 282329 B6 ii) 3-(2-benzyloxyethoxy)-4-methoxybenzaldehyd (obecný vzorec IV: X1 = benzylová skupina)
Pod zpětným chladičem se míchá 12 hodin 20 g isovanilinu (obecný vzorec lila), 41,3 g 2benzyíoxyethyljodidu (obecný vzorec III b) a 21,8 g uhličitanu draselného v 200 ml ethylmethylketonu. Získaná suspenze se ochladí na teplotu místnosti a sraženina se odfiltruje, promyje acetonem a odpaří. Odparek se vyjme do ethylacetátu a extrahuje se třikrát vodou a jednou solankou. Organická fáze se vysuší, zfiltruje a odpaří, čímž se získá v nadpisu uvedená sloučenina ve formě oleje.
iii) 3-(2-benzyloxyethoxy)-4-methoxybenzylethylketon (obecný vzorec V: X1 = benzylová skupina, R = ethylová skupina)
K. předem připravené suspenzi methylátu sodného v 25 ml terc.butylmethyletheru se přidá po kapkách během 50 minut při 5 °C 24 g produktu ze stupně (ii), 21,5 g ethylesteru brommáselné kyseliny a 30 ml terc.butylmethyletheru. Reakční směs se míchá 45 minut přibližně při 5 °C a pak se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Přídavkem ledové kyseliny octové se upraví pH na hodnotu 5 a získaná suspenze se zředí vodou a extrahuje se třikrát terc.butylmethyletherem. Organická fáze se extrahuje jednou hydrogenuhličitanem sodným a jednou solankou a odpaří se přibližně na 100 ml. Po kapkách se přidá 13,5 ml 50% vodného hydroxidu sodného a vše se míchá 2 hodiny při 40 °C, zředí se 50 ml vody a míchá se dalších 30 minut při teplotě místnosti. Organická fáze se oddělí a pH vodné fáze se upraví při max. 40 °C pomocí 15 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 1. Reakční směs se míchá při 40 °C další 1,5 hodiny, ochladí se na teplotu místnosti a extrahuje se toluenem. Organická fáze se promyje hydrogenuhličitanem sodným a solankou, vysuší se nad síranem sodným, zfiltruje se a odpaří, čímž se získá v nadpisu uvedená sloučenina ve formě oleje.
iv) l-(-3-(2-benzyloxyethoxy)-4-methoxyfenyl)-2-aminobutan (obecný vzorec VI: X1 = benzylová skupina, R = ethylová skupina)
Přes noc se při teplotě místnosti v inertní atmosféře míchá 20,6 g produktu ze stupně (iii), 48,4 g octanu amonného a 3,9 g kyanoborohydridu sodného v 235 ml methylalkoholu v přítomnosti 12.1 g 0,4 mm molekulárního síta. Reakční směs se přefiltruje přes Hyflo a promyje se methylalkoholem. Filtrát se zkoncentruje, odparek se vyjme do ethyletheru a extrahuje se 15% hydroxidem sodným, vodou a solankou. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje se a odpaří, čímž se získá v nadpisu uvedená sloučenina ve formě oleje.
v) N-(3,5-diisopropoxybenzoyl)-l-(3-(2-benzyloxyethoxy)-4 methoxyfenyl)-2-aminobutan (obecný vzorec VIII: X1 = benzylová skupina, R = ethylová skupina)
K 17 g produktu ze stupně (iv), 15,6 g triethylaminu a 630 mg N,N-dimethylaminopyridinu v 150 ml CH2C12 se přidá po kapkách během 1,5 hodiny 19,9 g 3,5-diisopropoxybenzoylchloridu v 100 ml CH2C12 a reakční směs se míchá 12 hodin přibližně při 0 °C až teplotě místnosti. Získaná směs se zkoncentruje, zbytek se vyjme do ethylacetátu a extrahuje se IN kyselinou chlorovodíkovou, 10% hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje. Zbytek, který začíná krystalovat, se zředí ethyletherem a zfiltruje se, čímž se získá v nadpisu uvedená sloučenina. Ta se použije pro další reakci bez předběžného čištění.
vi) 6-benzyloxyethoxy-l-(3,5-diisopropoxyfenyl)-3-ethyl-7-methoxy-3,4-dihydroisochinolin
Pod zpětným chladičem se míchá 5 hodin 15,3 g produktu ze stupně (v) a 12,4 g POC13 v 250 ml acetonitrilu. Reakční směs se zkoncentruje, zbytek se vyjme do ethylacetátu a extrahuje se roztokem uhličitanu sodného a solankou. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje
- 5 CZ 282329 B6 se a odpaří. Odparek se vyčistí chromatografický na silikagelu (0,04 až 0,63 mm), čímž se získá v nadpisu uvedená sloučenina ve formě oleje.
Příklad 2
Příprava l-(3,5-diisopropoxyfenyl)-6-(2-hydroxyethoxy)-7-methoxy-3-n-propylisochinolinu (obecný vzorec I: R = n-propylová skupina)
V nadpisu uvedená sloučenina se připraví analogicky s postupem z příkladu 1. Volná báze se získá ve formě pěny. Hydrogenoxalát má teplotu tání 154 až 156 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich fyziologicky hydrolyzovatelné a přijatelné estery a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami těchto sloučenin a esterů (dále hromadným názvem uváděné prostředky podle vynálezu) jsou farmakologicky účinné a jsou určeny pro použití jako léčiva, na příklad pro léčení dále uvedených nemocí a stavů.
Prostředky podle vynálezu jsou zejména účinné inhibitory isoenzymu cyklické nukleolidové fosfodiesterasy (PDE), selektivní pro isoenzym typu IV a s výrazně a překvapivě větší specifičností pro typ IV než známé sloučeniny, jaké jsou na příklad popsány ve shora uvedených GB a US patentech č. 2 213 482 a 4 980 359.
Prostředky podle vynálezu působí protizánětlivě, proti hyperreaktivitě dýchacích cest a bronchodilatačně. Dále mají imunosupresivní účinnost, působí jako inhibitory sekrece TNFa a mají jiné farmakologické účinky, jak je možno prokázat standardními testovacími metodami, například následovně:
(Všechny níže popsané pokusy jsou účelně prováděny za použití hydrogenoxalátové soli testované sloučeniny, například sloučeniny z příkladu 1. V případě sloučeniny z příkladu 1 může být připraven stabilní 30 mM zásobní roztok hydrogenoxalátové soli s 10 % Tween v 80% absolutním ethylalkoholu. Pro farmakologické pokusy se tento roztok musí zředit nejméně 1 : 10 000.)
Inhibice isoenzymu PDE
Test A: Inhibice lidského isoenzymu PDE
Všechny isoenzymové preparáty jsou odvozeny z lidských zdrojů. Preparáty typu III a typu IV se získají využitím převahy isoenzymů typu III v krevních destičkách a isoenzymů typu IV v neutrofilech použitím následujících technik:
Buňky a tkáně se homogenizují na ledu v 10 mM tris-HCl o pH 7,4, obsahující 250 mM sacharosy, 1 mM ethylendiamintetra octové kyseliny (EDTA), 1 mM dithiothreitolu, 1 pg/ml leupeptinu a 1 pg/ml pepstatinu A a dále 0,17 mg/ml fenylmethylsulfonylfluoridu (PMSF), který se přidá těsně před homogenizací. Neutrofily (typ IV) a krevní destičky (typy II a III) se získají z lidské krve a podrobí se působení ultrazvuku (Bransonova sonda, 4 x 15 s). Lidské plíce (typy I a V) se získají od operovaných pacientů a homogenizují se použitím homogenizéru Polytron (dva 30 s impulzy ).
Isoenzymové preparáty: Preparáty PDE III a IV (1 μΜ substrátu cAMP) jsou tvořeny nízkorychlostními supematanty homogenátů krevních destiček a neutrofilů. Typ 1(1 μΜ substrátu cAMP, 0,5 mM Ca2+, 125 nM calmodulinu), typ II (100 μΜ cAMP) a typ V (1 μΜ cGMP) se oddělí anexovou chromatografií (Q-Sefarosa) za použití gradientu chloridu sodného
-6CZ 282329 B6 v homogenizačním pufru bez sacharosy a PMSF (0 až 0,1 M NaCl v 2,5 objemu kolony, 0,1 až 0,45 M v 24 objemech kolony). PDE I: frakce, kde hydrolýza 1 μΜ cAMP může být stimulována 0,5 mM Ca'* + 125 nM calmodulinu, eluce při 0,17 až 0,18 M NaCl, PDE II: frakce značně účinně hydrolyzují cAMP při 100 μΜ, ale ne při 1 μΜ, eluce při 0,31 až 0,32 M NaCl. PDE V: frakce selektivně hydrolyzují 1 μΜ cGMP oproti 1 μΜ cAMP, eluce při 0,20 až 0,24 M NaCl.
Aktivita PDE se zjišťuje za přítomnosti a nepřítomnosti testované látky za různých koncentrací použitím metody s ionexovou kolonou popsanou Thompsonem a kol. v Nucleotide Res., 10, 69 až 92 (1979) s 1 μΜ [3H]-cyklickým AMP jako substrátem.
V tomto testu působí prostředky podle vynálezu inhibičně převážně vůči isoenzymům PDE typů III, IV a V, ale mají poměrně malý účinek na typy I a II. Ve skupině III, IV, V mají prostředky podle vynálezu zřetelně větší selektivitu pro inhibici isoenzymů PDE typu IV ve srovnání s jinými známými inhibitory isoenzymů PDE a lze je charakterizovat jako specifické pro isoenzym typu IV. Tak v jednom testu se zjišťuje, že sloučenina z příkladu 1 ve formě hydrogenoxalátové soli má nejméně 180 násobnou účinnost v inhibici isoenzymů typu IV než jiné testované isoenzymové preparáty.
Za použití výše popsaných metod byly prováděny testy inhibiční aktivity na PDE III a PDE IV. Testována byla výhodná sloučenina z patentu USA č. 4 980 359, tj. sloučenina z příkladu 12 (3methyl-6,7-dimethoxy-l-(3,5-dimethoxyethoxyfenyl)isochinolin); a sloučeniny z příkladů 1 a 2 této přihlášky. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
sloučenina z příkladu 12 patentu USA č. 4 980 359 sloučenina z příkladu 1 této přihlášky
inhibice PDE IV (IC50, μΜ) 0,48 0,0027
inhibice PDE III (IC50, μΜ) 4,4 0,35
Výsledky získané pro sloučeninu z příkladu 2 této přihlášky jsou velmi blízké výsledkům získaným pro sloučeninu z příkladu 1.
Protizánětlivá účinnost
Test B: Inhibice aktivace eosinofilů pomocí formyl-MetLeuPhe (fMLP)
Vyčištěné lidské eosinofily (104/jamka v 0,2 ml HBSS) se stimulují 1 μΜ fMLP za přítomnosti 25 μΜ lucigeninu. Inhibice oxidativního projevu (změřená jako změny v chemiluminiscenci) se určuje z křivek odpovědi na dávky za použití logistické rovnice.
Prostředky podle vynálezu jsou aktivní ve shora uvedeném testu při koncentracích řádově od 0,001 do 0,5 μΜ.
Test C: Inhibice sekrece TNFa
Do 24 jamek kultivačních destiček se napipetuje 900 μΐ THP-1 buněk (0,5. 106 buněk spolu se 100 μΐ y-interferonu/0,9 ml) a potom 100 μΐ testované látky. Po 3 hodinách při 37 °C ve směsi 5 % CO2 a 95 % vzduchu se přidá 10 μΐ LPS 5 pg/ml a v inkubaci se pokračuje dalších 40 hodin. Zařazeny jsou také vhodné kontroly. Média se pak odstraní a vyčiří odstředěním při 1000 g po 10 min. Do jamek se přidá 1 ml digitoninu (0,01%) aby se rozpustily buňky, které se uvolní shrábnutím gumovou stěrkou a nechají se 10 min ležet při 4 °C. Pak se hned provedou měření laktátdehydrogenasy. Vzorky jsou: IL-1 β (médium), TNF-α (médium) a DNA (lysáty). Vzorky IL-1 a TNF-α se zkoušejí použitím komerčně dostupných souborů ELISA.
-7CZ 282329 B6
Pro stanovení DNA se používá methoda Kapuscinski a kol. Anal. Biochem. (83, 252 až 257 (1977)). 300 μΐ vzorky buněčného lysátu v 0,01% digitoninu se smíchají se 750 μΐ tris-HCl pufrem o pH 7 (obsahujícím 13,2 mM síranu sodného), 300 μΐ vody a 150 μΐ 4’,6-diamino-2fenylindolu. 2 HCl (DAPL 2 pg/ml). Pak se změří fluorescence při 372 nm (excitace) a 454 nm (emise) za použití fluorimetru Perkin Elmer 3000. Vzorky se pak porovnají se standardní křivkou současného pokusu s DNA telecího brzlíku (0,5 až 10 pg/ml).
Laktátdehydrogenasa se stanoví následovně: 50 μΐ vzorky (lysát média nebo buněk v 0,01 % digitoninu) se vnesou do 96 jamek mikrotitračních destiček, načež se k nim přidá 200 μΐ 0,3 mM NADH/1 mM natriumpyruvátu v 62 mM natriumfosfátového pufru o pH 7,5. Destička se jemně třepe v mechanické třepačce na mikrotitrační destičky a umístí se do spektrofotometru Twinreader (Flow Laboratories). Automaticky se změří extinkční hodnoty při 340 nm v jednominutových intervalech během 11 minut a podíl enzymu se vypočte automaticky použitím počítačového programu. Protože aktivita enzymu se ztrácí při zmrazení a rozmražení, provádějí se stanovení s čerstvými vzorky.
Testované sloučeniny se přidají k γ-IFN o různé koncentraci a zůstávají s buňkami po celou dobu pokusu.
Ve shora uvedeném pokusu se u prostředků podle vynálezu projevuje mohutná inhibice TNFct při koncentracích řádově od 0,001 do 0,5 μΜ. Inhibice IL-Ιβ je pozorována pouze při výrazně vyšší koncentraci.
Test D: Inhibice produkce SRS-A
Morčata se pasivně senzitizují 24 hodin před testováním i.v. aplikací 1 ml homologního antiovalbuminového antiséra. Před imunologickým testem na antigeny se testovaným zvířatům podá i.v. 0,32 mg/kg propanolu (inhibice endogenních katecholaminů), 3,2 mg/kg mepyraminu (antagonismus H1 receptorů) a 3,2 mg/kg indomethacinu (inhibice cyklooxygenasy). Imunologický test na alergen se provede podáním 32 μg/kg ovabuminu i.v. a výsledná konstrikční odpověď na respirační odpor se použije jako funkční údaj o aktivitě SRS-A. Oddělené testované skupiny dostanou i.v. 10 mg/kg FPL 55712 (antagonista receptorů LTD4) 1 minutu před imunologickým testem nebo testovanou látku v různých dávkách i.v. infuzí počínaje 16 minut před imunologickým testem. U skupin, které dostávají F 55712, je odstraněn bronchospasmus, což potvrzuje účinek SR jako mediátoru odpovědi.
Při shora uvedené testovací metodě působí prostředky dle vynálezu inhibičně na produkci SRS A, jak je prokázáno zmenšením spasmatické odpovědi při dávkách řádově od 5 do 100 pg/kg/min infuzí i.v.
Test E: Bakteriálním endotoxinem (LPS) vyvolaná úmrtnost u morčete
Morčata se anestezují intraperitoneální injekcí 100 mg fenobarbitonu sodného doplněného 30 mg/kg pentobarbitonu sodného amyorelaxují intramuskulámí injekcí 10 mg/kg gallaminu. Zvířata se ventilují (8 ml/kg, 1 Hz) směsí vzduchu a kyslíku v objemovém poměru 40 : 60 pomocí tracheální kanyly. Ventilace je monitorována na trachee pneumotachografem spojeným s diferenciálním převaděčem tlaku. Současné změny tlaku v hrudníku se měří pomocí intrathorakální kanyly s použitím diferenciálního převaděče tlaku, takže může být změřen a zobrazen rozdíl mezi tracheálním athorakálním tlakem. Krevní tlak apulzová frekvence jsou zaznamenávány na a. carotis za použití převaděče tlaku a do pravé v. jugularis se zavede kanyla, aby se umožnila intravenózní infuze testované látky min před a současně s infuzí LPS konstantní rychlostí (3 ml/h, aby poskytly 10 mg/kg/h) z infuzní pumpy. Do levé v. jugularis se zavede kanyla pro aplikaci 1 mg/kg (±)-propranololu injekčně ve formě jednorázové dávky. Z měření
-8CZ 282329 B6 průtoku vzduchu a transpulmonámího tlaku se vypočte jak RL tak Cdyn po každém dýchacím cyklu použitím digitálního elektronického pulmonámího monitorovacího systému, který zobrazuje krevní tlak, intrathorakální tlak a průtok vzduchu a vypočítává RL a Cdyn v reálném čase pro zobrazení na displeji. Experimentální data se ukládají kontinuálně do paměti a po ukončení pokusu se zpracovaná data graficky zobrazují.
Infuzí (±)-propanololu se zabezpečí odpovídající citlivost na LPS. U anestezovaných zvířat, kterým byl předem podán (±)-propanolol, se infuzí LPS ve shora uvedeném modelu vyvolá progresivní obstrukce dýchacích cest. Smrt po endotoxinovém šoku obvykle nastává přibližně 1 hodinu po ukončení infuze LPS.
Ve shora uvedeném testovém modelu chrání podání prostředků podle vynálezu v dávkách řádově 1 až 500 μg/kg/min i.v. zvířata proti endotoxinem (LPS) vyvolané obstrukci dýchacích cest v průběhu pokusu a endotoxinem (LPS) vyvolané úmrtnosti.
Test F: Arachidonovou kyselinou vyvolaná dráždivá kontaktní dermatitida u myši
Samicím myši NMRI (asi 30 g) se nanese na vnitřní a vnější stranu pravého ucha 10 μΐ směsi dimethylsulfoxidu, acetonu a ethanolu v poměru 2:4:4 obsahující testovanou sloučeninu v různých koncentracích. Po 30 minutách se na pravé ucho nanese zevně a zevnitř 1 mg arachidonové kyseliny v 10 μΐ acetonu. Zvířata se po 30 minutách uhubí, uši se amputují v úrovni chrupavky a zváží. Vypočte se rozdíl v hmotnosti mezi levým a pravým uchem a stanoví se % inhibice vztažené na kontrolní skupinu, které byla aplikována jen arachidonová kyselina.
Prostředky podle vynálezu zabraňují vzniku kontaktní dermatitidy při aplikaci v koncentraci řádově 3 až 300 mM.
Bronchodilatační aktivita
Test G: Relaxace lidského bronchu
Vzorky lidských plic odebraných během operace pro karcinom se získají 3 dny po odběru. Malé bronchy (vnitřní průměr přibližně 2 až 5 mm se excidují, rozřežou na segmenty a uloží do 2 ml ampulí pro skladování v kapalném dusíku, které jsou naplněny fetálním telecím šerem (FCS), obsahujícím 1,8 M dimethylsulfoxidu (DMSO) a 0,1 M sacharosy jako kryoprotekční prostředky. Ampule se vloží do polystyrénové krabice (11 x 11 x 22 cm) a pomalu se zmrazí průměrnou chladící rychlostí přibližně 0,6 °C/min v mrazáku udržovaném na -70 °C. Po 3 až 15 hodinách se ampule přenesou do kapalného dusíku (-196 °C), kde se skladují až do použití. Před použitím se tkáně vystaví na 30 až 60 minut teplotě -70 °C, dříve než se rozmrazí během 2,5 minuty uložením ampulí do 37 °C vodní lázně. Pak se bronchiální segmenty propláchnou uložením do misky, obsahující Krebs-Henseleitův roztok (složení: 118 mM NaCl, 4,7 mM KC1, 1,2 mM MgSO4, 1,2 mM CaCL, 1,2 mM KH2PO4, 25 mM NaHCO3, 11 mM glukosy, 0,03 mM EDTA), při 37 °C, rozřežou se na prstence a suspendují v 10 ml orgánových lázních pro zaznamenání isometrického napětí při předpětí přibližně 1 g. Křivky závislosti odezvy na koncentraci se získají kumulativními přídavky, přičemž každá koncentrace se přidává, když bylo dosaženo maximálního účinku při předcházející koncentraci. Ke konci křivky závislosti odezvy na koncentraci se přidá 300 μΜ papaverinu, aby se dosáhlo úplné relaxace bronchiálních prstenců. Tento účinek se bere jako 100% relaxace.
Ve shora uvedeném testovém modelu se dosahuje prostředky podle vynálezu relaxace preparátů z prstenců lidských bronchů, závislé na koncentraci, při koncentracích od 0,001 do 1 μΜ.
-9CZ 282329 B6
Test H: Potlačení bronchospasmu vyvolaného SRS-A
Morčata (Dunkin-Hartley. samci, 400 až 600 g) se anestezují 100 mg/kg fenobarbitalu i.p. a 30 mg/kg pentobarbitalu i.p. amyorelaxují se 100 mg/kg gallaminu i.m. Zvířata se ventilují tracheální kanylou (8 ml/kg. 1 Hz) směsí vzduchu a kyslíku v objemovém poměru 45 : 55. Tlak krve a pulzová frekvence se zaznamenávají na arteria carotis. Ventilace se monitoruje pomocí Fleischova průtokoměru zabudovaného do inspiračního okruhu. Při měření průtoku se současné změny tlaku v hrudníku přímo monitorují pomocí inthratorakálního troakáru umožňujícího zobrazení diferenciálního tlaku vzhledem k průdušnici. Z této informace v závislosti na průtoku a diferenciálním tlaku se vypočte odpor (R|) a poddajnost (Cdyn) s použitím digitálního respiračního analyzéru pro každý respirační cyklus.
Zvířata se pasivně senzitizují 24 hodin před testováním podáním 1 ml homologního antiovalbuminového antiséra. Před provedením imunologického testu na alergen se zvířatům podá 0,32 mg/kg propanololu i.v., aby se inhibovaly účinky endogenních katecholaminů, 3,2 mg/kg mepyraminu i.v. k zablokování receptorů histaminu Hi a 3,2 mg/kg indomethacinu i.v. k inhibici cyklooxygenasy. Imunologický test na alergen se provede podáním ovalbuminu (OA) a vý sledná bronchospasmatická odezva se použije jako funkční údaj o aktivitě SRS-A.
Provedou se dva pokusy:
1) V prvém pokuse se zvířata podrobí imunologickému testu s OA (32 mg/kg i.v.) a zkoumají se účinky antagonisty receptorů leukotrienu D4 FLP 55712 (10 mg/kg i.v., 1 min před imunologickým testem s OA) atestované sloučeniny (1, 10 a 100 mg/kg/min podaných ve formě i.v. infuze 15 min před imunologickým testem s OA).
2) Ve druhém pokuse jsou zvířata podrobena imunologickému testu s OA (I nebo 1,8 mg/ml inhalovaných během 60 dechů) a měří se účinek testované sloučeniny podávané v různých dávkách přímo do plic tracheální instilací.
V pokuse 1) je bronchospasmatický účinek OA zrušen po podání FPL 55712 konzistentně se zprostředkováním odezvy SRS-A. Prostředky podle vynálezu se vyznačují na dávce závislou inhibici bronchospastické odezvy.
V pokuse 2) projevují prostředky podle vynálezu inhibiční aktivitu v dávkách řádově od 0,001 do 10 mg/kg/min podaných instilací do průdušnice.
Test I: Potlačení bombesinem vyvolaného bronchospasmu
Zvířata (morčata) jsou připravena, jak je popsáno shora pro test H.
Bombesin se aplikuje konstantní i.v. infuzí v množství 100 mg/kg/min, čímž se vyvolá přetrvávající bronchospasmus. Testovaná látka se aplikuje i.v. ve fyziologickém roztoku nebo i.d. v roztoku ethanolu ve fyziologickém roztoku (1% objem/hmotnost). Bronchodilatační účinek se změří 1 a 3 minuty po i.v. aplikaci nebo 16 a 64 minut po i.d. aplikaci a vyjádří se jako % inhibice počáteční odezvy s použitím RL jako indexu funkce plic.
Ve shora uvedeném testovém modelu projevují prostředky podle vynálezu výraznou bronchodilatační aktivitu v dávkách řádově od 0,001 do 0,1 mg/kg i.v. nebo od 0,1 do 5 mg/kg i.d.
- 10,1
Test J: Potlačení methacholinem (MeCH) vyvolaného bronchospasmu u opice rhesus
Samci opice rhesus (tělesná hmotnost 10,3 až 13,2 kg) se anestezují ketaminem (20 mg/kg i.m. na začátku) a udržují se v anestezovaném stavu thiopentalem (8 mg/kg/h), podávaným pomocí plovoucího katetru zavedeného do levostranné v. saphena, během celého pokusu. Zvířata se nechají dýchat spontánně a umístí se tak, aby ležela na levém boku. Larynx, epiglottis a farynx se znecitelní lokálním podáním xylokainu dovolujícím zavedení a umístění 4,5 mm dětské endotracheální trubice opatřené manžetou.
MeCH se podává ve formě aerosolu (nosič: fyziologický roztok; aerosol vytvořený nebulizátorem za průtoku vzduchu 61 za minutu; střední velikost částic 3,5 pm) po dobu 2 minut při řízené ventilaci. Při všech testech se používá roztok 0,6 mg/ml nebo roztok 2,5 mg/ml v případě slabé odpovědi na MeOH. Testy s bronchospasmy vyvolanými MeCH následují po sobě po 30 minutách. Testovaná látka (suspendovaná v laktose jako nosiči, 1 mg/ml, 1 ml aplikován pod bronchoskopickou kontrolou, 1 cm nad karinou) se podává 15 minut před podáním MeCH.
Testovaná látka se podává kumulativním způsobem. Bronchodilatační aktivita se vyhodnocuje jako % inhibice bronchospasmatické odpovědi na MeCH.
Prostředky podle vynálezu jsou účinné ve shora uvedeném testovém modelu po podání v dávkách 10 až 500 ng/kg.
Potlačení hyperreaktivity dýchacích cest
Test K: Imunním komplexem vyvolaná hyperreaktivita u morčete
Morčata se anestezují a připravují pro zaznamenání funkce plic jako shora pro test F. Alergická reakce se vyvolá podáním i.v. imunních komplexů (připravených přídavkem 30 pg bovinního γglobulinu v 0,05 ml fyziologického roztoku do 0,05 ml antibovinního γ-globulinového antisera morčete) 3x v 10 minutových intervalech. Následující i.v. podání histaminu (1 až 3,7 pg/kg v 10 minutových intervalech) umožňuje určit sensitivitu dýchacích cest před a po podání imunního komplexu. Hyperreaktivita dýchacích cest se vyjadřuje jako zdvojený rozdíl pro maximální hodnotu Rl v odpovědi na histamin před a po podání imunního komplexu. Testované sloučeniny se podávají intratracheálně v různých dávkách po vyvolání hyperreaktivity.
Prostředky podle vynálezu účinně potlačují nebo omezují hyperreaktivitu dýchacích cest ve shora uvedené testovací metodě nebo při aplikaci v dávkách řádově od 0,5 do 50 pg/kg i.t.
Imunosupresivní aktivita
Test L: Myší smíšená lymfocytámí reakce
Přibližně 0,5 x 106 lymfocytů ze sleziny samice (8 až 10 týdnů) myši Balb/c se inkubuje 5 dní v 0,2 ml média pro růst buněk přibližně s 0,5 x 106 lymfocytů ze sleziny samice (8 až 10 týdnů) myši CBA. Aktivita se zhodnotí schopností potlačit syntézu DNA doprovázenou proliferací, jak se zjistí inkorporováním radioaktivně značeného thymidinu.
Prostředky podle vynálezu potlačují inkorporaci thymidinu v koncentracích řádově od 0,1 do 50 nM.
Bylo zjištěno, ze prostředky podle vynálezu potlačují též in vitro proliferativní odpovědi mononukleár lidské krve např. na tuberkulin a že zejména mají synergický inhibiční účinek ve
- 11 CZ 282329 B6 spojení s imunosupresivně aktivními prostředky, například s imunosupresivními cyklosporiny, jako je cyklosporin A, a kortikosteroidy.
Všeobecné farmakologické testy prokazují, že kromě shora uvedených vlastností mají prostředky podle vynálezu výrazné a neočekávaně lepší výhody pro předpokládané léčebné použití, jak bude dále uvedeno, ve srovnání s dříve známými sloučeninami, například menší vliv na vyvolání vedlejších účinků nebo/a menší kardiovaskulární účinek ve vztahu k haemodynamickým parametrům (vliv na pulzovou frekvenci, vyvolání vasokonstrikce atd.).
Tak v sérii pokusů s použitím Dopplerova testu pro měření aortálního průtoku u králíka (J. Pharmacol. Meth. 263 až 267 (1990)) je pozorováno, že sloučenina z příkladu 1 ve formě hydrogenoxalátové adiční soli nemá žádné kardiovaskulární vedlejší účinky v dávkách například až asi do 0,3 mg/kg a jen mírně snižuje pulzovou frekvenci (vzhledem k vasokonstrikci v dávkách řádově 1 mg/kg).
Podobně se zjišťuje, že tatáž sloučenina ve formě hydrogenoxalátové adiční soli vyvolává jen minimální změny ve středním arteriálním tlaku, pulzové frekvenci a v koncentracích glukosy v plazmě, např. při podání psům při vědomí dávek např. až 0,3 mg/kg i.v. nebo 0,6 mg/kg p.o., které poskytují podstatnou a dlouhodobou inhibici PDE IV přidané do plasmy. Všechny dávky jsou též obvykle dobře snášeny.
Jak již bylo poznamenáno, vyznačují se prostředky podle vynálezu též výraznou a vyšší specifičností jako inhibitory isoenzymu PDE typu IV. Vyznačují se též značně delším metabolickým poločasem a dobou působení.
Vzhledem kjejich protizánětlivé aktivitě, jejich vlivu na hyperreaktivitu dýchacích cest ajejich chování pokud se týká inhibice isoenzymu PDE, zejména jako selektivní inhibitory typu IV, jsou prostředky podle vynálezu určeny pro použití při léčení, zejména profylaktické léčení, obstrukčních nebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest, například nepřetržitým a pravidelným podáváním po dlouhou dobu, k zajištění předběžné ochrany proti recidivě bronchospastického nebo jiného symptomatického záchvatu po obstrukčním nebo zánětlivém onemocnění dýchacích cest nebo k zvládnutí, zlepšení nebo zvrácení bazálního stavu tohoto onemocnění.
Vzhledem k jejich bronchodilatační aktivitě jsou prostředky podle vynálezu indikovány pro použití jako bronchodilatátory, např. pro léčení chronického nebo akutního bronchospasmu, např. pro symptomatické léčení obstrukčního nebo zánětlivého onemocnění dýchacích cest.
Výrazy léčení a léčit ve smyslu používaném v tomto popise a v nárocích v souvislosti s obstrukčním nebo zánětlivým onemocněním je třeba rozumět tak, že zahrnují oba způsoby léčení, profylaktický i symptomatický.
Ve shodě se shora uvedeným vynález dále zahrnuje
A. způsob
a) léčení hyperreaktivity dýchacích cest,
b) provedení bronchodilatace nebo zejména
c) léčení obstrukčního nebo zánětlivého onemocnění dýchacích cest u osoby, která tyto zákroky potřebuje, přičemž tento způsob spočívá v tom, že se této osobě podá účinné množství prostředku podle vynálezu.
- 12II
Obstrukční nebo zánětlivé onemocnění dýchacích cest, kterých se vynález týká, zahrnují astma, pneumokoniosu, chronické obstrukční onemocnění dýchacích cest nebo plic (COAD nebo COPD) a syndrom respirační krize u dospělých (ARDS) jakož i vyvolání hyperreaktivity v důsledku podávání jiných léků, např. aspirinu nebo β-agonisty.
Vynález lze použít pro léčení astmatu jakéhokoliv původu včetně intrisitního a zejména extrinsitního astmatu. Je použitelný pro léčení alergického (atopického/zprostředkovaného IgE) astmatu. Je použitelný též pro léčení neatopického astmatu včetně bronchiálního, tělesnou námahou vyvolaného a profesního astmatu, astmatu vyvolaného po bakteriální infekci a jiných nealergických astmat. Je dále použitelný pro léčení syndromu sípajícího dítěte (dítě, počínající astma).
Vynález je použitelný pro léčení pneumokoniosy libovolného typu nebo původu, např. aluminosy, anthrakosy, azbestosy, chalikosy, ptilosy, siderosy, silikosy, tabakosy a byssinosy.
Vynález je možno použít pro léčení COPD nebo COAD včetně chronické bronchitidy, plicního emfyzému nebo s ním spojené dyspnoe.
Vynález je též použitelný pro léčení bronchitidy libovolného typu nebo původu včetně např. akutní, arachidické, katarální, chronické, krupózní nebo ftinoidní bronchitidy atd.
Prostředky podle vynálezu jsou vzhledem ke své aktivitě jako selektivní inhibitory uvolňování TNF-α indikovány pro použití ke snížení nebo potlačení uvolňování TNF-α, např. pro léčení nemocí nebo stavů, při kterých se uvolňování TNF-α zúčastňuje nebo hraje zprostředkovací úlohu, například nemocí nebo stavů, jejichž etiologie zahrnuje patologické, například nežádoucí, nadměrné nebo neregulované uvolňování TNF-α, zejména pro léčení kachexie nebo endotoxinového šoku a pro léčení AIDS (viz Sharief a spol., Mediators od Inflammation, 1, 323 až 338 (1992)).
Způsob podle vynálezu je možno použít pro léčení kachexie spojené s patologickým uvolňováním TNF-α nebo s hladinami TNF-α v krevním séru libovolného původu včetně kachexie následující po např. bakteriální, virové nebo parazitické infekci nebo nedostatku nebo zhoršení humorální nebo jiné organické, například renální funkce. Je například použitelný pro léčení kancerózní, malariální a vermální kachexie, kachexie v důsledku porušené funkce hypofyzy, štítné žlázy nebo brzlíku jakož i uremické kachexie. Zejména je použitelný pro léčení kachexie ve spojitosti s AIDS, tj. kachexie v důsledku nebo ve spojitosti s infekcí HIV.
Způsob podle vynálezu je použitelný též pro léčení endotoxinového šoku. V tomto ohledu je třeba poznamenat, že vynález zahrnuje způsob léčení endotoxinového šoku jako takového jakož i stavů následujících po endotoxinovém šoku nebo které jsou pro něj symptomatické, například ARDS (syndrom respirační krize u dospělých).
Způsob podle vynálezu je dále použitelný pro léčení nemoci následující po infekci HIV, např. AIDS, např. pro zlepšení nebo ovládání pokračování této nemoci.
Prostředky podle vynálezu jsou vzhledem ke svému charakteru v souvislosti s inhibicí isoenzymů PDE nebo/a uvolňování TNF-α jakož i ke své imunosupresivní aktivitě indikovány pro použití jako imunosupresivní prostředky, např. pro léčení autoimunních nemocí, zejména pro léčeni autoimunních nemocí, u kterých se zúčastňují zánětlivé pochody nebo které mají zánětlivou složku nebo etiologii, nebo jako protizánětlivé prostředky pro léčení zánětlivého onemocnění, u kterého se zúčastňují autoimunní reakce nebo které mají autoimunní složku nebo etiologii.
- 13 CZ 282329 B6
Jako příklady onemocnění, pro které je vynález použitelný, je možno jmenovat autoimunní hematologické poruchy (např. hemolytickou anemii, aplastickou anemii, anemii červených krvinek a idiopatickou thrombocytopenii), systémový lupus erythematosus, polychondritidu, sklerodermu, Wegenerovu granulomatosu, dermatomyositidu, chronickou aktivní hepatitidu, myasthenii gravis, Steven-Johnsonův syndrom, idiopathický maladsorpční syndrom, autoimunní infekční onemocnění střev (např. ulcerózní kolitidu aCrohnovu nemoc), endokrinní oftalmopathii, Gravesovu nemoc, sarkoidosu, alveolitidu, chronickou hypersenzitivní pneumonitidu, sklerosu multiplex, primární biliámí cirrhosu, juvenilní cukrovku (diabetes mellitus typ I), uveititidu (anterior a posterior), suchou keratokonjunktivitidu avemální keratokonjunktivitidu, intersticiální plicní fibrosu, psoriatickou arthritidu a glomerulonefritidu (s a bez nefrotického syndromu, zahrnujícího např. idiopatický nefrotický syndrom nebo nefrotický syndrom s minimálními změnami) jakož i zánětlivé nebo/a hyperproliferativní kožní nemoci, jako psoriasu, atopickou dermatitidu, pemfigus a zejména kontaktní dermatitidu, např. alergickou kontaktní dermatitidu.
Prostředky podle vynálezu jsou zejména indikovány pro použití při léčení artritidy ajiných revmatických nebo zánětlivých nemocí, zejména při léčení revmatoidní artritidy.
Jako imunosupresiva jsou prostředky podle vynálezu dále indikovány pro použití při prevenci odhojení štěpů, např. pro udržení orgánových allotransplantátů nebo podobně, například v souvislosti s transplantacemi ledvin, jater, plic, srdce, srdce s plícemi, střev, kostní dřeně, kůže nebo čočky.
Prostředky podle vynálezu jsou vzhledem ke své protizánětlivé aktivitě, zejména v souvislosti s inhibicí aktivace eosinofilů, indikovány pro použití při léčení poruch souvisejících s eosinofily, například eosinofilie, zejména poruch dýchacích cest souvisejících s eosinofily (zahrnujících např. patologickou eosinofilní infiltraci plicních tkání) včetně hypereosinofilie působící na dýchací cesty nebo/a plíce, jakož i například s eosinofiliemi souvisejících poruch dýchacích cest, které jsou důsledkem nebo průvodním jevem Lófflerova syndromu, eosinofilního zápalu plic, parazitického (zejména metazoanového) postižení (včetně tropické eosinofilie). bronchopulmonální aspergillosy, polyartritidy nodosy (včetně Churg-Straussova syndromu), eosinofilní granulomatosv a poruch ve spojitosti s eosinofily postihujícími dýchací cesty, způsobených reakcí na léky.
Prostředky podle vynálezu se vzhledem ke svému chování pokud se týká inhibice isoenzymů PDE, zejména ke svému chování jako selektivní inhibitory typu IV, hodí pro použití jako inhibitory PDE typu IV, například pro léčení nemocí doprovázených nedostatkem vápníku ve tkáních, zejména degenerativních onemocnění kostí a kloubů doprovázených úbytkem vápníku, zejména osteoporózy. V tomto ohledu jsou dále indikovány pro použití při léčení alergických zánětlivých nemocí jako rhinitidy, konjunktivitidy, atopické dermatitidy, urtikarie a gastrointestinálních alergií, jako vasodilatátory např. pro léčení angíny, hypertense, městnavého srdečního selhání a multiinfarktové demencie a pro léčení jiných stavů, u kterých je indikována inhibice PDE IV, například deprese, stavy a nemoci vyznačující se zhoršenou poznávací funkcí včetně Alzheimerovy nemoci, Parkinsonovy nemoci a mrtvice.
Vzhledem ke své schopnosti spolupůsobit synergicky s imunosupresivy nebo/a protizánětlivými léčivy jsou prostředky podle vynálezu indikovány též pro použiti jako společné léčivé prostředky pro použití ve spojitosti s takovými léky, například jako potenciátory léčebné účinnosti těchto léků nebo jako prostředky snižující potřebné dávkování nebo případné vedlejší účinky těchto léčiv. Účinnou látkou léčiv, se kterou mohou být prostředky podle vynálezu účelně společně podávány, je například cyklopeptidová, cyklopeptolidová nebo makrolidová imunosupresivní nebo protizánětlivá účinná látka léčiv, například léčiv, která patří do třídy cyklosporinú, např. cyklosporiny A nebo G, účinná látka léčiv tacrolimus (známá také jako FK. 506), askomycin a rapamycin a jejich různé známé obdoby a deriváty jakož i glukokortikosteroidní léčiva. Mezi
- 14CZ 282329 B6 nemoci, u kterých může být taková společná therapie použita, patří například nemoci nebo stavy vyžadující therapii imunosupresivními nebo protizánětlivými léky, jak bylo například uvedeno shora. Zejména jsou prostředky podle vynálezu vhodné pro společnou therapii, jak shora uvedeno, například pro účely imunosupresivní, protizánětlivé nebo antiastmatické léčby, např. ke snížení spotřeby cyklosporínu, např. cyklosporinu A, makrolidu nebo steroidu.
V souladu se shora uvedeným spadá do rozsahu vynálezu též:
B. způsob
a) snížení nebo inhibice uvolňování TNF-a,
b) inhibice aktivity isoenzimu PDE IV,
c) dosažení imunosuprese,
d) léčení zánětlivých nemocí nebo
e) léčení libovolného shora uvedeného stavu nebo nemoci u osoby, která tyto zákroky potřebuje, přičemž tento způsob spočívá v tom, že se této osobě podá účinné množství prostředku podle vynálezu.
Do rozsahu vynálezu spadá též:
C. prostředek podle vynálezu pro použití jako farmaceutický přípravek použitelný při kterémkoliv způsobu nebo při léčení kterékoliv nemoci nebo stavu, jak shora definováno, např. jak definováno pod A nebo B shora.
Dávky používané při realizaci vynálezu budou samozřejmě různé v závislosti např. na příslušné nemoci nebo příslušném stavu, které mají být léčeny, na příslušném použitém prostředku podle vynálezu, na způsobu podávání a na žádané therapii. Všeobecné lze však dosáhnout uspokojivých výsledků např. při léčení shora uvedených nemocí orálním podáním dávek přibližně 0,01 až 2 mg/kg. přičemž při orálním podání je denní dávka 0,75 až 150 mg, účelně podávaná 1 x nebo v rozdělených dávkách 2 až 4 x denně nebo v retardované formě. Jednotlivé dávkové formy pro orální podání tedy činí účelně asi 0,2 až 75 nebo 150, např. asi 0,2 nebo 2 až 50, 75 nebo 100 mg prostředku podle vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Pro použití při léčení chronických nebo obstrukčních nemocí dýchacích cest, např. astmatu, se prostředky podle vynálezu účelně podávají inhalační cestou. Opět budou dávky různé, např. závislé na příslušné nemoci nebo příslušném stavu, na příslušném použitém prostředku podle vynálezu, na příslušném způsobu podávání (např. zda inhalací suchého prášku nebo jinak) a na žádaném účinku. Všeobecně však indikovaná inhalovaná denní dávka bude řádově přibližně od 2,5 do 130 pg/kg/den např. přibližně od 13 do 60 pg/kg/den a indikovaná denní dávka pro podání inhalací, například pro léčení astmatu, bude v rozmezí přibližně od 0,2 do 10 mg, například přibližně 1 až 5 mg, účelně podaná v jediné aplikaci nebo ve 2 nebo ve 3 oddělených aplikacích v průběhu dne. Odpovídající dávka na jednu aplikaci tedy bude v rozmezí přibližně od 200 pg do 3,3 mg při aplikaci až 3 krát za den, účelně podávaná z přístroje pro inhalaci suchého prášku v sériích 2 až 8 tahů při každé aplikaci.
Prostředky podle vynálezu mohou být aplikovány též libovolnou jinou vhodnou cestou, například infuzí, např. pro léčení endotoxinového šoku, nasálně např. pro léčení rhinitidy, do spojivko,zého vaku například pro léčení autoimunních očních nemocí, dermálně tj. lokálně na kůži, například pro léčení dermatosy nebo psoriasy, nebo rektálně např. pomocí klizmatů nebo čípků, r - y' pro léčení zánětlivého onemocnění střev. Vhodné dávky pro aplikaci těmito cestami uuiiou obvykle řádově 10 až 100 x menší než dávky potřebné pro orální podání.
- 15 CZ 282329 B6
Farmaceutické prostředky obsahující prostředky podle vynálezu se mohou připravit použitím obvyklých ředidel a pomocných látek a o sobě známých technik. Orální dávkovači formy tedy mohou zahrnovat tablety, tobolky a podobě. Přípravky pro dermální aplikaci mohou být ve formě krémů, mastí, gelů nebo transdermálních aplikačních systémů, např. náplastí, a kromě inertních ředidel nebo nosičů mohou účelně obsahovat prostředky zlepšující pronikání do kůže, které jsou opět o sobě známé.
Prostředky pro inhalaci mohou obsahovat aerosol nebo jiné přípravky, které je možno rozprášit, jakož i přípravky' na bázi inhalovatelného suchého prášku s nebo bez ředidla pro aplikaci libovolným vhodným o sobě známým systémem pro inhalaci suchého prášku. Pro přípravu přípravků na bázi suchého prášku pro inhalace se použijí účelně sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky hydrolyzovatelné a přijatelné estery ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami. V případě sloučeniny z příkladu 1 je zejména vhodná hydrochloridová sůl (teplota tání 218 až 222 °C). Tato sůl se účelně mele, například použitím vzduchové trysky nebo keramického mlýnu na jemně rozemletý prášek vhodný pro inhalaci, např. o středním průměru částic přibližné 2 až 3 pm. Účelně bude mít nejméně 90 % materiálu střední průměr menší než 7,8 pm, výhodněji méně než 4,8 pm. Aby se získal produkt o vyhovující a stejnoměrné velikosti částic pro aplikaci inhalováním ve formě suchého prášku, může být výhodné provést mletí účinné složky, například hydrochloridové soli produktu z příkladu 1, předem smíchané s vhodným inhalovatelným nosným médiem, například s laktosou, za podmínek snížené teploty.
V souladu se shora uvedeným zahrnuje vynález též: farmaceutický prostředek obsahující prostředek podle vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem například pro použití v libovolné shora uvedené metodě.
Prostředky podle vynálezu, které jsou farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, mají stejnou aktivitu a tolerabilitu jako sloučeniny obecného vzorce I, definované shora, nebo jejich fyziologicky hydrolyzovatelné a přijatelné estery.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Isochinolinv obecného vzorce I
    CH3\
    I
    Ch/
    CH3 ve kterém
    R představuje ethylovou nebo n-propylovou skupinu, (I)
    - 16CZ 282329 B6 a jejich estery s alkanovými kyselinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku nebo s benzoovou kyselinou a adiční soli těchto isochinolinů a jejich esterů s kyselinami.
  2. 2. Isochinolin obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R znamená ethylovou skupinu, nebo jeho adiční sůl s kyselinou.
  3. 3. Isochinolin obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R znamená n-propylovou skupinu, nebo jeho adiční sůl s kyselinou.
  4. 4. Farmaceutický prostředek s protizánětlivou účinností, bronchodilatační účinností, účinností na potlačení hyperreaktivity dýchacích cest nebo/a imunosupresivní účinností, vyznačující se tím, že obsahuje isochinolin obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 až 3 nebo jeho ester s alkanovou kyselinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo s benzoovou kyselinou nebo farmaceuticky přijatelnou adiční sůl tohoto isochinolinů nebo esteru s kyselinou spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
  5. 5. Isochinolin obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 až 3 nebo jeho ester s alkanovou kyselinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo s benzoovou kyselinou nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl tohoto isochinolinů nebo esteru s kyselinou, k použití jako léčivo.
  6. 6. Isochinolin podle nároku 5 obecného vzorce I, jeho ester nebo jeho sůl, pro použití k léčení obstrukčních nebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest.
  7. 7. Isochinolin podle nároku 6 obecného vzorce I, jeho ester nebo jeho sůl, pro použití k léčení astmatu.
  8. 8. Způsob výroby isochinolinů obecného vzorce I, jeho esteru nebo jeho soli podle nároku 1, vyznačující se tím, že se
    a) k výrobě isochinolinů obecného vzorce I dehydrogenuje sloučenina obecného vzorce II nebo/a se odstraní chránící skupina chránící hydroxyskupinu ze sloučeniny obecného vzorce II (Π) ve kterém
    R má význam uvedený v nároku 1,
    X znamená atom vodíku nebo chránící skupinu hydroxyskupiny, a
    - 17CZ 282329 B6 symboly R| aR? představují vždy atom vodíku nebo společně znamenají další vazbu, která je naznačena v obecném vzorci přerušovanou čarou, s tím, že pokud Rt a R2 znamenají vždy atom vodíku, představuje X atom vodíku, a
    b) k výrobě esteru isochinolinu obecného vzorce I podle nároku 1 se esterifikuje isochinolin obecného vzorce I podle nároku 1 za vzniku esteru isochinolinu obecného vzorce I s alkanovou kyselinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo s benzoovou kyselinou, io a produkt ze stupně a) nebo b) se izoluje ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
CZ942698A 1993-11-05 1994-11-03 Isochinoliny, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují CZ282329B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939322828A GB9322828D0 (en) 1993-11-05 1993-11-05 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ269894A3 CZ269894A3 (en) 1995-07-12
CZ282329B6 true CZ282329B6 (cs) 1997-06-11

Family

ID=10744697

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ942698A CZ282329B6 (cs) 1993-11-05 1994-11-03 Isochinoliny, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5747506A (cs)
EP (1) EP0664289A3 (cs)
JP (1) JPH07188176A (cs)
KR (1) KR950014073A (cs)
CN (1) CN1051998C (cs)
AT (1) AT404940B (cs)
AU (1) AU685852B2 (cs)
CA (1) CA2135000A1 (cs)
CH (1) CH688478A5 (cs)
CZ (1) CZ282329B6 (cs)
DE (1) DE4438737A1 (cs)
FI (1) FI945191A (cs)
FR (1) FR2711989B1 (cs)
GB (2) GB9322828D0 (cs)
HK (1) HK1005776A1 (cs)
HU (1) HU217120B (cs)
IL (1) IL111518A (cs)
IT (1) IT1273993B (cs)
NO (1) NO302293B1 (cs)
NZ (1) NZ264851A (cs)
PE (1) PE30395A1 (cs)
PL (1) PL178210B1 (cs)
RU (1) RU2144027C1 (cs)
SK (1) SK280298B6 (cs)
TW (1) TW353067B (cs)
ZA (1) ZA948738B (cs)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9312853D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
US5591776A (en) 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
US5922751A (en) 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
US6166041A (en) 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
US6075016A (en) 1996-04-10 2000-06-13 Euro-Celtique S.A. 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity
ID19155A (id) * 1996-12-13 1998-06-18 Tanabe Seiyaku Co Turunan-turunan piridin, pembuatannya dan intermediet untuk pembuatannya
US5919794A (en) * 1998-05-11 1999-07-06 Virginia Commonwealth University Methods of using pharmaceutical tetrahydroisoquinolines
US6200771B1 (en) * 1998-10-15 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia
IL132407A0 (en) * 1998-10-21 2001-03-19 Pfizer Prod Inc Method for treating congestive heart failure
DE19930614A1 (de) * 1999-07-02 2001-01-04 Mann & Hummel Filter Filtereinsatz
CA2381802C (en) 1999-08-21 2010-12-07 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Synergistic combination of roflumilast and salmeterol
JP2003526677A (ja) * 2000-03-14 2003-09-09 ザ・ユニバーシテイ・オブ・ウエスタン・オンタリオ 骨形成に影響を与える組成物および方法
AU2002224835A1 (en) * 2000-11-14 2002-05-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik G.M.B.H. Dihydroisoquinolines as novel phosphodiesterase inhibitors
NZ525147A (en) 2000-11-14 2004-10-29 Altana Pharma Ag (Dihydro)isoquinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
DE10229762A1 (de) * 2002-07-03 2004-01-22 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyrazoloisoquinolinenderivaten zur Inhibierung von NFkappaB-induzierende Kinase
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EA200501548A1 (ru) 2003-04-01 2006-02-24 Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В. Ингибиторы фосфодиэстераз при бесплодии
US7795385B2 (en) * 2004-12-17 2010-09-14 Bexar Global, Inc. Use of bombesin/gastrin-releasing peptide antagonists for the treatment of inflammatory conditions, acute lung injury and bipolar disorder
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2170930B3 (en) 2007-06-04 2013-10-02 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
PL2366699T3 (pl) * 2008-10-02 2013-12-31 Asahi Kasei Pharma Corp 8-podstawiona pochodna izochinoliny i jej zastosowanie
JP6265583B2 (ja) 2008-10-17 2018-01-24 ウィスコンシン アルムニ リサーチ ファンデイション 生理活性アルファベータペプチドを作製する方法
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
DK2681236T3 (en) 2011-03-01 2018-04-16 Synergy Pharmaceuticals Inc PROCEDURE FOR MANUFACTURING GUANYLATE CYCLASE-C-AGONISTS
EP2958577A2 (en) 2013-02-25 2015-12-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP3004138B1 (en) 2013-06-05 2024-03-13 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
AU2014305843B2 (en) 2013-08-09 2019-08-29 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB645139A (en) * 1946-10-22 1950-10-25 Servita Gyogyszeryar Es Vegyip Improved process for the production of isoquinoline derivatives
GB1400425A (en) * 1971-09-22 1975-07-16 Rolland Sa A Substituted 3-hydroxymethyl-isoquinolines and derivatives
US3878215A (en) * 1971-12-01 1975-04-15 Sandoz Ag 2-Alkyl-3-substituted-4-aryl isoquinolines
US4018927A (en) * 1973-12-17 1977-04-19 The Regents Of The University Of Michigan Treatment of proliferating skin diseases with papaverine alkaloids
KR840002104B1 (ko) * 1980-08-08 1984-11-15 부자 앙드레 신규 이소퀴놀린 유도체의 제법
HU183479B (en) * 1981-06-16 1984-05-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing new 6,7-diethoxy-1-aracket-4-ethoxy-3-hydroxy-benzyl-bracket closed-3,4-dihydroisoquinolin
DE3244594A1 (de) * 1982-12-02 1984-06-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 1-phenylisochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindung enthaltende pharmazeutische praeparate und deren anwendung
GB8328052D0 (en) * 1983-10-20 1983-11-23 Beecham Group Plc Compounds
US4761403A (en) * 1986-04-09 1988-08-02 Abbott Laboratories Lipoxygenase inhibiting compounds
HU196758B (en) * 1986-05-21 1989-01-30 Gyogyszerkutato Intezet Process for production of 3-hidroxi-methil-quinolines and medical compositions containing them
CA1330560C (en) * 1986-05-21 1994-07-05 Maurits E. A. Vandewalle Di- and tetrahydroisoquinoline derivatives
GB8800397D0 (en) * 1988-01-08 1988-02-10 Sandoz Ltd Improvements in/relating to organic compounds
GB9027055D0 (en) * 1990-12-13 1991-02-06 Sandoz Ltd Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NZ264851A (en) 1996-04-26
EP0664289A2 (en) 1995-07-26
GB2283488B (en) 1997-12-03
ITRM940706A1 (it) 1996-05-03
ATA204894A (de) 1998-08-15
FI945191A0 (fi) 1994-11-03
ITRM940706A0 (it) 1994-11-03
GB9322828D0 (en) 1993-12-22
RU2144027C1 (ru) 2000-01-10
IL111518A0 (en) 1995-01-24
GB9421985D0 (en) 1994-12-21
GB2283488A (en) 1995-05-10
PL305705A1 (en) 1995-05-15
CZ269894A3 (en) 1995-07-12
HU9403184D0 (en) 1994-12-28
AU7761094A (en) 1995-05-18
NO944187L (no) 1995-05-08
FI945191A (fi) 1995-05-06
ZA948738B (en) 1996-05-06
NO944187D0 (no) 1994-11-03
CN1106801A (zh) 1995-08-16
IT1273993B (it) 1997-07-14
CA2135000A1 (en) 1995-05-06
DE4438737A1 (de) 1995-05-11
US5747506A (en) 1998-05-05
CN1051998C (zh) 2000-05-03
FR2711989B1 (fr) 1996-06-14
SK131994A3 (en) 1995-06-07
EP0664289A3 (en) 1995-09-13
RU94040170A (ru) 1996-10-10
AU685852B2 (en) 1998-01-29
HUT71350A (en) 1995-11-28
SK280298B6 (sk) 1999-11-08
PE30395A1 (es) 1995-10-25
IL111518A (en) 1999-06-20
PL178210B1 (pl) 2000-03-31
HK1005776A1 (en) 1999-01-22
AT404940B (de) 1999-03-25
TW353067B (en) 1999-02-21
KR950014073A (ko) 1995-06-15
NO302293B1 (no) 1998-02-16
HU217120B (hu) 1999-11-29
FR2711989A1 (fr) 1995-05-12
JPH07188176A (ja) 1995-07-25
CH688478A5 (de) 1997-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ282329B6 (cs) Isochinoliny, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují
US6136821A (en) Naphthyridine derivatives
US5177085A (en) Dihydro-isoquinoline derivatives, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them, and their use in treating asthma
JPH10511695A (ja) Ｎ−（アロイル）グリシンヒドロキサム酸誘導体および関連化合物
US20040147544A1 (en) Pde4 inhibitor and an anti-cholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases
JPH0631236B2 (ja) 新規キサンチン誘導体
SK279277B6 (sk) Farmaceutický prostriedok proti aterosklerotickému
WO1997018208A1 (en) Quinoline derivatives as type iv phosphodiesterase inhibitors
BG61729B1 (bg) 9-заместени-2-(2-норм-алкоксифенил)пурин-6-они
WO2007106706A1 (en) Cyclic urea compounds as soluble epoxide hydrolase inhibitors effective for the treatment of cardiovascular disorders
AU697643B2 (en) Use of xanthine oxidase inhibitors as anti-ischaemic agents
EP0410446A1 (en) (S)-5-hydroxydecanoic acid and its therapeutic composition
RU2174123C2 (ru) Производные 8-арил-1,7-нафтиридина и фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью
MXPA99003958A (en) Naphthyridine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20011103