SK283562B6 - 8-Aryl-1,7-naftyridínové deriváty, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, ich použitie, spôsob ich prípravy a medziprodukty použité v tomto spôsobe - Google Patents
8-Aryl-1,7-naftyridínové deriváty, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, ich použitie, spôsob ich prípravy a medziprodukty použité v tomto spôsobe Download PDFInfo
- Publication number
- SK283562B6 SK283562B6 SK557-99A SK55799A SK283562B6 SK 283562 B6 SK283562 B6 SK 283562B6 SK 55799 A SK55799 A SK 55799A SK 283562 B6 SK283562 B6 SK 283562B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- naphthyridine
- nitrophenyl
- aryl
- amino
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Abstract
Sú opísané 8-aryl-1,7-naftyridíny vo voľnej forme alebo vo forme soli, ktoré sú PDE 4 inhibítory, a sú teda vhodné ako liečivá, napríklad na liečenie astmy. Výhodné sú zlúčeniny (I) a (II), kde skupiny R sú definované v patentových nárokoch. Opisujú sa aj farmaceutické prostriedky obsahujúce zlúčeniny, spôsoby prípravy zlúčenín a nových medziproduktov na použitie v uvedených spôsoboch.ŕ
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nových 8-aryl-l,7-naftyridínov, spôsobu ich prípravy, ich použitia ako liečiv, a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
Dokument FR 2625743 opisuje izochinolínové deriváty, ktoré sa môžu použiť na liečenie ochorení dýchacích ciest.
Dokument US 5466697 opisuje deriváty 8-aryl-l,6-naftyridín-5-ónu, ktoré sa môžu použiť ako bronchodilatačné činidlá.
Dokument US 4956371 opisuje substituované izochinolínové zlúčeniny, ktoré inhibujú faktor aktivujúci krvné doštičky (PAF).
Dokument EP 172058 opisuje 8-fenyl-l,8-naftyridín-7-óny, ktoré sa môžu použiť na liečenie vredov.
Dokument JP 57203068 opisuje 1-fenylizochinolínové deriváty.
Dokument JP 54138572 opisuje 4-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínové deriváty.
Dokument Chem. Abstracts (1984) vol. 101, č. 3, abstrakt 23373, opisuje spôsob prípravy 1,6- a 1,7-naftyridínov.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález poskytuje 8-aryl-l,7-naftyridíny vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľných solí. Termín „arylová skupina“ znamená monocyklickú alebo bicyklickú aromatickú alebo heteroaromatickú skupinu obsahujúcu 10 aromatických nevodíkových atómov a je pripojená k 1,7-naftyridínu buď priamo (napríklad fenylová skupina, pyridylová skupina, tetrazolylová skupina, benzofurazanylová skupina alebo benzotiofurazanylová skupina), alebo cez metylénový mostík (napríklad benzylová skupina alebo pyridylmetylová skupina); výhodne monocyklická aromatická skupina obsahuje až 6 aromatických atómov uhlíka, z ktorých až dva môžu byť nahradené atómom dusíka (napríklad fenylová skupina, benzylová skupina, 4-pyridylová skupina alebo 4-pyridylmetylová skupina), prípadne nesie karboxylovú skupinu, karboxyesterovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu. 8-Arylová skupina môže byť prípadne ďalej substituovaná najmä skupinami priťahujúcimi elektróny, napríklad nitroskupinou, nitriloskupinou, iminoskupinou, atómom halogénu alebo substituentom obsahujúcim halogén (napríklad trifluórmetylovou skupinou) alebo kyanoskupinou, výhodne v polohe metá. Napríklad 8-arylovou skupinou môže byť kyanofenylová skupina, nitrofenylová skupina, tetrazolylfenylová skupina (napríklad tetrazol-l-ylfenylová skupina) alebo chlórfenylová skupina. Dvojitý kruh naftyridínovej časti molekuly môže byť prípadne ďalej substituovaný alebo disubstituovaný, najmä substituovaný v polohe 6, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou, alkoxyskupinou, arylovou skupinou, aryloxyskupinou, aminoskupinou, arylaminoskupinou, diarylaminoskupinou, alkaminoskupinou, dialkaminoskupinou, arylamidoskupinou alebo alkamidoskupinou, kde „alk“ znamená alifatickú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, ktorá prípadne nesie karboxylovú skupinu alebo karboxyesterovú skupinu, alebo hydroxylovú skupinu a/alebo prípadne obsahuje éterovú spojku alebo esterovú spojku.
Predkladaný vynález poskytuje najmä 8-fenyl- a 8-benzyl-l,7-naftyridíny, kde 1,7-naftyridínový dvojitý kruh je prípadne substituovaný v polohe 6, napríklad ako sa uvádza ďalej, a fenylový kruh je prípadne substituovaný substituentom priťahujúcim elektróny, ako je nitroskupina; napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
kde
R1 je fenylová skupina, benzylová skupina, 3-nitrofenylová skupina, 3-chlórfenylová skupina, 3-kyanofenylová skupina, 3-(tetrazolyl)fenylová skupina, benzofurazanylová skupina alebo benzotiofurazanylová skupina;
R2 je hydroxylovú skupina, aminoskupina, trifluórmetánsulfonylová skupina, alylová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, alkoxyskupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, aryloxyskupina, aminoskupina, arylaminoskupina, diarylaminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, alkylarylová skupina, arylamidoskupina alebo alkylamidoskupina;
a ich estery a amidy;
vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľných solí.
Vo všeobecnom vzorci (I) a kdekoľvek v predkladanom vynáleze má termín „alkylová skupina“ a „arylová skupina“ rovnaký význam ako sa uvádza v súvislosti s 8-aryl-1,7-naftyridínmi podľa vynálezu.
R2 je výhodne vybrané zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylovú skupina, aminoskupina, arylaminoskupina (napríklad fenylaminoskupina), arylová skupina (napríklad fenylová skupina), alkylarylová skupina (napríklad nižšia alkylfcnylová skupina), alkenylová skupina (napríklad vinylová skupina), alkinylová skupina (napríklad etinylová skupina), alkoxyskupina obsahujúca éterovú spojku a/alebo esterovú spojku (napríklad metoxykarbonylmetoxyskupina) a alkylamidoskupina (napríklad acetamidoskupina).
Najmä sa prekvapivo zistilo, že celá nová trieda 6,8-aryl-l,7-naftyridínov je využiteľná ako liečivá, najmä ako orálne aktívne inhibítory PDE 4, napríklad na liečenie astmy.
Predkladaný vynález teda vo výhodnom uskutočnení poskytuje 6-(karboxyfenyl alebo karboxymetylfenyl)-8-(fenyl, benzo[c]tiadiazolyl alebo benzo[c]furazanyl)-l,7-naftyridíny, a ich estery a amidy, vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľných solí.
Výhodnejšie predkladaný vynález poskytuje 6-(4-karboxyfenyl alebo 4-karboxymetylfenyl)-8-(fenyl, 4-benzo[cjtiadiazolyl alebo 4-benzo[c]furazanyl)-l,7-naftyridíny a ich estery a amidy, vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľných solí.
Benzo[c]tiadiazolylovou skupinou a benzo[c]furazanylovou skupinou sa rozumie zvyšok všeobecného vzorca (A) a (B) v tomto poradí
čeniny vzorca (III) so zlúčeninou Y-R8, kde Y je kovová odstupujúca skupina, napríklad B(OH)2-, (CH3)3Sn-, (CH3(CH2)3)3Sn-, a R8 je 8-arylová skupina, ako sa už definovala, napríklad benzylová skupina alebo 3-nitrofenylová skupina, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (IV)
Predkladaný vynález teda v zvlášť výhodnom uskutočnení poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (II)
(Π), kde n je nula alebo jeden;
R7 je hydroxylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, výhodne hydroxylová skupina alebo aminoskupina; a buď
R3 je atóm vodíka, R4 je nitroskupina, atóm halogénu (napríklad atóm chlóru), kyanoskupina alebo tetrazolylová skupina (napríklad 1-tetrazolylová skupina), a R5 a R6 spoločne tvoria ďalšiu väzbu; alebo
R3, R4, R5 a R6 sú spoločne skupina =N-O-N= alebo =N-S-N=;
a jej estery alebo amidy;
vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli.
Vhodné farmaceutický prijateľné formy solí 8-aryl-l,7-naftyridínov, napríklad všeobecného vzorca (I) alebo (II), na farmaceutické použitie sa pripravia bežnými spôsobmi. Napríklad zlúčeniny obsahujúce voľné karboxylové skupiny, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde R7 je hydroxylová skupina, môžu reagovať s voľnou bázou, napríklad s aminocukrom, ako je N-metylglukamín, čím sa získa zodpovedajúca bázická adičná soľ. Zvyčajne je takáto bázická adičná soľ rozpustná vo vode.
8-Aryl-l,7-naftyridíny podľa predkladaného vynálezu, napríklad všeobecného vzorca (I), sa môžu pripraviť pomocou reakcie 2-kyano-3-pyridylacetonitrilu
a) s kyselinou, napríklad H-A, kde A je atóm halogénu, napríklad atóm brómu, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (III)
(III), ktorá sa môže ďalej derivatizovať, čím sa získajú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, napríklad pomocou skríženej kondenzácie (cross-coupling) použitím kovových činidiel v prítomnosti paládiového alebo niklového katalyzátora, pričom vznikne väzba uhlík-uhlík, napríklad pomocou Stilleho, Suzukiho alebo Hečkovej reakcie, t. j. reakcie zlú-
b) s Grignardovým činidlom, napríklad R8-MgBr, kde R8 je 8-arylová skupina, ako sa už definovala, napríklad benzylová skupina alebo 3-nitrofenylová skupina, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (IV); alebo
c) s alkanolátom alkalického kovu, napríklad s metanolátom sodným, čím sa získa zlúčenina vzorca (Ilľ)
kde Alk je alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, napríklad metylová skupina. Substituent -O-Alk sa môže previesť na atóm halogénu A a zlúčenina sa potom môže derivatizovať v polohe 8 tak, ako sa opisuje pre zlúčeninu (III).
Aminoskupina vo vzorci (III), (Ilľ) alebo (IV) podlieha ďalšej reakcii, napríklad (i) aktivácii vhodným aktivačným činidlom, napríklad kyselinou trifluórmetánsulfónovou a NaNO2, čím sa získa triflát vzorca (V)
kde Q je buď atóm halogénu A, ako sa už definoval, substituent -O-Alk, ako sa už definoval pri zlúčenine vzorca (Ilľ) alebo 8-arylový zvyšok R8, ako sa už definoval, čo je nový a vysoko užitočný medziprodukt na prípravu zlúčenín podľa predkladaného vynálezu. Napríklad ak je R2 vo vzorci (I) pripojený k zvyšku molekuly väzbou uhlík-uhlík, dá sa substitúcia uskutočniť skríženou kondenzáciou použitím kovového činidla v prítomnosti paládiového alebo niklového katalyzátora, pričom vznikne väzba uhlík-uhlík, napríklad Stilleho, Suzukiho alebo Hečkovou reakciou, napríklad reakciou zlúčeniny vzorca (V), kde Q je R8 so zlúčeninou vzorca Y-R2, kde Y je kovová odstupujúca skupina, ako sa už definovala, a R2 je požadovaný substituent uhlíka, napríklad alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina alebo alkylarylová skupina, ako sa už definovala v prípade vzorca (I), prípadne v chránenej forme s následným odstránením ochrannej skupiny;
(ii) substitúciou alkylovou skupinou alebo arylovou skupinou (napríklad reakciou so zodpovedajúcim alkylhalogenidom alebo organokovovým činidlom), čím sa získa požadovaný sekundárny alebo terciámy amín; alebo (iii) acyláciou (napríklad reakciou s karboxylovou kyselinou alebo jej anhydridom) použitím konvenčných postupov, čím sa získa zodpovedajúci amid; alebo (iv) konverziou na hydroxyskupinu napríklad reakciou s NaNO2 v prítomnosti zriedenej kyseliny, napríklad kyseliny sírovej, a prípadne ďalšou derivatizáciou, napríklad O-alkyláciou, napríklad reakciou s alkylhalogenidom, pričom sa použijú vhodné reakčné podmienky.
Výhodné 6-(karboxy- alebo karboxymetylfenyl)-8-(fenyl, benzo[c]tiadiazolyl alebo benzo[c]furazanyl)-l,7-naftyridíny alebo ich estery alebo amidy, napríklad vzorca (II), sa konvenčné pripravia nasledovným spôsobom:
(A) pri príprave 6-(karboxy- alebo karboxymetylfenyl)-8-(fenyl, benzo[c]tiadiazolyl alebo benzo[c]furazanyl)-l,7-naňyridínov alebo ich esteru, alebo amidu sa nechá reagovať 6-X-8-(fenyl, benzo[c]tiadiazolyl alebo benzo[c]furazanyl)-l,7-naftyridín s X'-(karboxy- alebo karboxymetylfenyl) alebo jeho esterom alebo amidom, alebo sa nechá reagovať 6-(karboxy- alebo karboxymetylfenyl)-8-X-l,7-naftyridín alebo jeho ester alebo amid s X'-(fenyl, benzo[c]tiadiazolyl alebo benzo[c]furazanyl), kde X a X' sú odstupujúce skupiny schopné účasti v skríženej kondenzácii; napríklad kde X je trifluórmetánsulfonylová skupina alebo atóm halogénu, napríklad brómu alebo chlóru, a X' je kovová odstupujúca skupina, napríklad substituovaný bór (napríklad -B(OH)2, -B(OAlk)2 alebo -BAlkj, kde Alk je alkylová skupina, napríklad metylová skupina alebo etylová skupina) alebo trialkylstannylová skupina (napríklad (CH3(CH2)3)3Sn- alebo (CH3)3Sn-) alebo zvyšok Grignardovej zlúčeniny (napríklad MgBr); a/alebo (B) pripadne reakciou 6-(karboxy- alebo karboxymetylfenyl)-8-(fenyl, benzo[c]tiadiazolyl alebo benzo[c]furazanyl)-1,7-naftyridínu s vhodným amínom, napríklad s amoniakom alebo s alkylamínom obsahujúcim 1 až 4 atómy uhlíka, čím sa získa zodpovedajúci amid; a/alebo (C) prípadne reakciou 6-(karboxy- alebo karboxymetylfenyl)-8-(fenyl, benzo[c]tiadiazolyl alebo benzo[c]furazanyl)-1,7-naftyridínu s vhodným alkoholom, napríklad s alkoholom obsahujúcim 1 až 4 atómy uhlíka, čím sa získa zodpovedajúci ester; a získanie výsledného 6-(karboxy- alebo karboxymetylfenyl)-8-(fenyl, benzofcjtiadiazolyl alebo benzo[c]furazanyl)-1,7-naftyridínu alebo jeho esteru, buď voľného, alebo vo forme soli.
Reakčné podmienky pre krok (A) sú normálne podmienky skríženej kondenzácie v tejto oblasti, pri ktorej sa používajú kovové činidlá napríklad v prítomnosti paládiového alebo niklového katalyzátora, pričom vznikne väzba uhlík-uhlík; napríklad Stilleho, Suzukiho alebo Hečkovou reakciou. Reakčné podmienky pre kroky (B) a (C) sú normálne podmienky používané na prípravu amidov reakciou karboxylovej kyseliny a amínu na prípravu esterov z karboxylových kyselín a alkoholov, napríklad v kyslom alebo bázickom prostredí. Izolácia a čistenie sa uskutočňuje bežnými metódami, napríklad chromatograficky alebo kryštalizáciou.
Uskutočnenie podľa vynálezu tak poskytuje postup na prípravu zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca (II), ktorý zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca (VI)
(VI), kde R3, R4, R5, R6 a X sa už definovali, so zlúčeninou vzorca (VII)
X'
kde R7 a X' sa už definovali, a izoláciu zlúčeniny vzorca (II), ktorá sa tak získa voľná alebo vo forme soli. 6-X-8-(Fenyl, benzo[c]tiadiazolyl alebo benzo[c]furazanyl)-l,7-naftyridíny a 6-karboxy- alebo karboxymetylfenyl)-8-X-l,7-naftyridiny alebo ich estery, alebo amidy na použitie v uvedených reakciách sa výhodne pripravia reakciou 2-kyano-3-pyridylacetonitrilu s kyselinou, napríklad H-A, kde A je atóm halogénu, napríklad brómu, čím sa získa zlúčenina vzorca (III), ktorá sa podľa potreby ďalej derivatizuje, ako sa už uviedlo.
Uvedené postupy prípravy 8-aryl-l,7-naftyridínov podľa predkladaného vynálezu, najmä výhodných 6-(karboxyalebo karboxymetylfenyl)-8-(fenyl, benzo[c]tiadiazolyl alebo benzo[c]furazanyl)-l,7-naftyridínov a ich esterov a amidov sú nové, rovnako ako intermediáty vzorcov (IV), (V) a (VI) a tieto nové postupy a intermediáty patria do rámca predkladaného vynálezu. Je potrebné poznamenať, že zlúčeniny vzorca (V), kde Q je R8 a zlúčeniny vzorca (IV), sú zahrnuté medzi 8-aryl-l,7-naftyridiny podľa predkladaného vynálezu.
Preto z ďalšieho hľadiska poskytuje vynález medziprodukty vzorca (V')
kde Q' je atóm halogénu alebo substituent -O-Alk, kde Alk je alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, a vzorca (VI)
(VI),
SK 283562 Β6 kde R3, R4, R5, R6 a X sa už definovali.
Vynález ilustrujú nasledovné príklady.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
6-Amino-8-(3-nitrofenyl)-1,7-naflyridín
A. 2-Kyano-3-pyridylacetonitril
K miešanej suspenzii 3-kyanometylpyridín-N-oxidu (30 g, 0,22 mol; syntéza pozri Shigenobu Okuda, Michael M. Robinson, J. Am. Chem. Soc. 81, 740 (1959)) v dichlórmetáne (200 ml) sa pridá trimetylsilánkarbonitril (26 g, 0,26 mol). K tejto suspenzii sa pridá dimetylkarbamoylchlorid (28 g, 0,26 mol). Zmes sa mieša počas 45 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Roztok sa premyje IN roztokom hydroxidu sodného a vodou a zahustí sa vo vákuu. Produkt sa prečistí veľmi rýchlou kolónovou chromatografiou na silikagéli (15 : 2 toluén/acetón), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve. Molekulový pík M + H 144,1. Teplota topenia 62 - 63 °C.
B. 6-Amino-8-bróm-l,7-naftyridín
Miešaný roztok 2-kyano-3-pyridylacetonitrilu (3,6 g, 0,025 mol) v toluéne (80 ml) sa prebubláva počas 5 hodín bromovodíkom. Potom sa opatrne pridá 4N roztok hydroxidu sodného a suspenzia sa intenzívne mieša. Zmes sa prefiltruje a produkt sa premyje vodou a vysuší. Kryštalizácia z toluénu poskytne zlúčeninu uvedenú v názve. Molekulový pík M + H 225. Teplota topenia 188 °C (rozklad).
C. 6-Amino-8-(3 -nitrofenyl)-1,7-naílyridín
K miešanému roztoku 6-amino-8-bróm-l,7-naftyridínu (4 g, 0,018 mol) v zmesi tetrahydrofuránu (80 ml) a vodného uhličitanu sodného (34 ml, 2N roztok) sa pridá bis(dibcnzylidénacetón)-paládium (0,40 g, 0,0007 mol), trifenylfosfm (0,37 g, 0,0014 mol) a kyselina 3-nitrofenylboritá (3,7 g, 0,022 mol). Zmes sa mieša pri teplote 80 °C počas 16 hodín. Zmes sa prefiltruje, pridá sa etylacetát a zmes sa premyje 2N roztokom hydroxidu sodného a vodou. Organické rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozsuspenduje v éteri. Filtrácia poskytne zlúčeninu uvedenú v názve. Molekulový pík M + H 267, teplota topenia 221 - 223 °C.
Príklad 2
6-Amino-8-(4-benzo[c]furazanyl)-1,7-naftyridín
K miešanému roztoku 6-amino-8-bróm-l,7-naftyridínu (3,0 g, 13,4 mmol) v dimetylformamide (50 ml) sa pridá bis(dibenzylidénacetón)paládium (308 mg, 0,54 mmol), trifenylfosíín (565 mg, 2,15 mmol) a 4-trimetylstannylbenzo[c]furazanyl (4,92 g, 16,0 mmol). Zmes sa udržiava pri teplote 125° C počas 4 h hodín. Potom sa pridá etylacetát (500 ml) a 40 % vodný roztok fluoridu draselného (100 ml). Zmes sa intenzívne mieša počas 45 minút a prefiltruje sa. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou a zahustí. Zvyšok sa prevedie do éteru (20 ml), mieša sa počas 30 minút (0° C) a potom sa prefiltruje, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve (2,8 g). Molekulový pík M + H 264, teplota topenia 244 - 50 °C.
Príklad 3
6-Hydroxy-8-(3 -nitrofenyl)-1,7-naftyridín
K roztoku 6-amino-8-(3-nitrofenyl)-l,7-naftyridínu (500 mg, 1,87 mmol; pripraví sa podľa príkladu 1) v koncentrovanej kyseline sírovej a vode (3 ml, 2 : 1) sa pridá pri teplote 4° C dusičnan sodný (155 mg, 2,25 mmol). Po 30 minútach sa odstráni ľadový kúpeľ a zmes sa zohrieva na teplotu 70° C počas 30 minút. Reakčná zmes sa vyleje na ľad a roztok sa neutralizuje pridaním hydrogenuhličitanu sodného. Zrazenina sa prefiltruje a premyje vodou, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve. Teplota topenia 262 - 265 °C.
Príklad 4
6-Metoxykarbonylmetoxy-8-(3-nitrofenyl)-1,7-naftyridín
Suspenzia 6-hydroxy-8-(3-nitrofenyl)-1,7-naftyridínu (107 mg, 0,40 mmol; pripraví sa podľa predchádzajúceho príkladu prípadne bez ďalšieho čistenia), uhličitanu draselného (55 mg, 0,40 mmol) a metylesteru kyseliny brómoctovej (37 μΐ, 0,4 mmol) sa mieša počas 2 hodín v zmesi acetón-dimetylformamid (2 ml, 1 : 1) pri teplote miestnosti. Potom sa pridá etylacetát a organická fáza sa premyje 2N roztokom hydroxidu sodného. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a produkt sa prečistí preparatívnou tenkovrstvovou chromatografiou, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve. Molekulový pík M + H 340, teplota topenia 160 - 162 °C.
Príklad 5
Hydrochlorid 6-acetamido-8-(3-nitrofenyl)-l,7-naftyridínu
Suspenzia 6-amino-8-(3-nitrofenyl)-l,7-naftyridínu (300 mg, 1,1 mmol; pripraví sa podľa príkladu 1) a acetanhydridu (0,12 ml, 1,2 mmol) v pyridíne (1 ml) a dymetylformamide (3 ml) sa zohrieva na teplotu 80° C počas 3 hodín. Potom sa pridá voda a zrazenina sa odfiltruje a dôkladne premyje vodou. Filtrácia poskytne zlúčeninu uvedenú v názve. Molekulový pík M + H 308, teplota topenia 235 - 238 °C.
Príklad 6
6-Amino-8-benzyl-1,7-naftyridín
K roztoku 2-kyano-3-pyridylacetonitrilu (2 g,
0,014 mol) v toluéne (20 ml) sa pri teplote miestnosti pridá 2M roztok benzylmagnéziumbromidu v tetrahydrofúráne (8,4 ml, 0,17 mol). Po 1 hodine sa reakčná zmes rozloží nasýteným roztokom chloridu amónneho. Produkt sa extrahuje etylacetátom a organická vrstva sa premyje 2N roztokom hydroxidu sodného a vodou. Produkt sa prečistí tlakovou kolónovou chromatografiou na silikagéli (10 : 3 toluén/acetón), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve. Molekulový pík M + H 23, teplota topenia 113 -116 °C.
Príklad 7
6-Fenylamino-8-(3-nitrofenyl)-l,7-naftyridín
K roztoku trifenylbizmutu (182 mg, 0,41 mmol) v dichlórmetáne (0,5 ml) a tetrahydrofúráne (0,5 ml) sa pridá kyselina peroctová (0,083 ml, 40 % roztok). Zmes sa mieša počas 1 hodiny a potom sa pridá roztok 6-amino-8-(3-nitrofenyl)-l,7-naftyridínu (100 mg, 0,37 mmol; pripraví sa podľa príkladu 1) v zmesi dichlórmetánu (0,5 ml) a tetrahydrofuránu (0,5 ml). Potom sa pridá meď (30 mg,
0,47 mmol) a suspenzia sa mieša počas 40 hodín. Suspenzia sa zriedi etylacetátom a prefiltruje sa. Filtrát sa premyje 2N roztokom uhličitanu sodného a vodou a organická vrstva sa zahustí vo vákuu. Preparatívna tenkovrstvová chromatografia (8 : 2 dichlórmetán/n-hexán) poskytne zlúčeninu uvedenú v názve. Molekulový pík M + H 343,1, teplota topenia 158 - 160 °C.
Príklad 8
6-Trifluórmetánsulfonyl-8-(3-nitrofenyl)-l,7-naflyridín
K roztoku 6-amino-8-(3-nitrofenyl)-l,7-naftyridínu (1,24 g, 0,0047 mol; pripraví sa podľa príkladu 1) v kyseline trifluórmetánsulfónovej (12 ml) sa v niekoľkých častiach pridá dusitan sodný (0,64 g, 0,0093 mmol). Roztok sa zohrieva na teplotu 62° C a mieša sa cez noc. Roztok sa vyleje do zmesi etylacetátu a ľadu a potom sa pridá 2N roztok hydroxidu sodného, až kým reakcia vodnej fázy nie je alkalická. Organická fáza sa premyje vodou a zahustí sa vo vákuu. Produkt sa prečistí tlakovou kolónovou chromatografiou na silikagéli (7 : 3 hexán/etylacetát), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve. Molekulový pík M + H 400, teplota topenia 106 - 108 °C.
Príklad 9
6-Fenyl-8-(3-nitrofenyl)-l,7-naflyridín
K roztoku 6-trifluórmetánsulfonyl-8-(3-nitrofenyl)-l,7-naftyridínu (300 mg, 0,75 mmol; pripraví sa podľa príkladu 8) v tetrahydrofuráne (5 ml) sa pridá kyselina fenylboritá (118 mg, 0,97 mmol), bis(dibenzylidénacetón)paládium (18 mg, 0,03 mmol), trifenylfosfín (16 mg, 0,06 mmol) a vodný roztok uhličitanu sodného (1,44 ml, 2N roztok). Roztok sa zohrieva na teplotu 60° C počas 20 hodín, zriedi sa etylacetátom, prefiltruje sa a premyje sa IN roztokom hydroxidu sodného a vodou. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, čím sa získa čistý produkt. Molekulový pík M + H 328, teplota topenia 172 - 175 °C.
Príklad 10
6-Vinyl-8-(3-nitrofenyl)-l,7-naftyridín
K roztoku 6-trifluórmetánsulfonyl-8-(3-nitrofenyl)-l,7-naftyridínu (250 mg, 0,62 mmol; pripraví sa podľa príkladu 13) v tetrahydrofuráne (3 ml) sa pridá vinyltributylstannán (218 mg, 0,68 mmol), bis(dibenzylidénacetón)paládium (14 mg, 0,025 mmol), trifenylfosfín (13 mg, 0,049 mmol) a chlorid lítny (78 mg, 1,86 mmol). Zmes sa zohrieva cez noc na teplotu 70° C. Roztok sa zriedi etylacetátom, prefiltruje a premyje vodou. Preparatívna tenkovrstvová chromatografia (8 : 2 dichlórmetán/n-hexán) poskytne zlúčeninu uvedenú v názve. Molekulový pík M + H 278, teplota topenia 145 -151 °C.
Príklad 11
6-Etinyl-8-(3-nitrofenyl)-l,7-naftyridín
A. 6-Trimetylsilyletinyl-8-(3-nitrofenyl)-l,7-naftyridín sa pripraví nasledovne.
K roztoku 6-trifluórmetánsulfonyl-8-(3-nitrofenyl)-l,7-naftyridínu (200 mg, 0,50 mmol; pripraví sa podľa príkladu 13) v dimetylformamide (1 ml) a trietylamíne (0,5 ml) sa pridá etinyltrimetylsilán (0,078 ml, 0,56 mmol), bis(di benzylidénacetón)paládium (5,8 mg, 0,020 mmol), trifenylfosfín (5,3 mg, 0,020 mmol) a jodid med’ný (3,8 mg, 0,020 mmol). Zmes sa mieša pri teplote 60 °C počas 2 hodín. Roztok sa zriedi etylacetátom a premyje sa vodou. Produkt sa prečistí tlakovou kolónovou chromatografiou na silikagéli (20 : 0,2 toluén/acetón), čím sa získa 6-trimetylsilyletinyl-8-(3-nitrofenyl)-l,7-naftyridín. Molekulový pík M + H 348, teplota topenia 160 - 163 °C.
B. K roztoku 6-trimetylsilyletinyl-8-(3-nitrofenyl)-l ,7-naftyridínu (77 mg, 0,22 mmol) v zmesi metanolu (0,5 ml) a toluénu (0,5 ml) sa pridá IN roztok hydroxidu draselného (0,22 ml). Zmes sa mieša počas 2 hodín a suspenzia sa potom prefiltruje a produkt sa premyje vodou a éterom, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve. Molekulový pík M + H 276, teplota topenia 215 °C (za rozkladu).
Príklad 12
6-(Karboxyfenyl)-8-(3-kyanofenyl)-1,7-naftyridín
K roztoku 6-trifluórmetánsulfonyl-8-(3-kyanofenyl)-1,7-naftyridínu (2,15 g, 5,67 mmol) v dimetylformamide (21,5 ml) sa pridá kyselina 4-karboxyfenylboritá (1,13 g, 6,81 mmol), bis(dibenzylidénacetón)paládium (131 mg, 0,23 mmol), trifenylfosfín (95 mg, 0,36 mmol) a 2N vodný roztok uhličitanu draselného (17 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 80 °C počas 2,5 hodiny. Horúci roztok sa prefiltruje cez kremelinu a surový produkt sa opatrne vyzráža pridaním vody (10 ml) a vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (8 ml, 2N roztok). Suspenzia sa prefiltruje a surový produkt sa mieša v horúcom tetrahydrofuráne (30 ml). Ochladená suspenzia sa opäť prefiltruje, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve (1,12 g). Molekulový pík M + H 352, teplota topenia > 300 °C, retenčný čas HPLC = = 7,58 min. (kolóna: LiChroCart 125-4, Supersphere 60 RP-Select B, 40 °C; eluent: acetonitril/voda (0,1 % TFA) = = 45 : 55; 1 ml/min.; detekcia pri 254 nm).
Príklad 13
6-(4-Karbamoylfenyl)-8-(3-kyanofenyl)-l,7-naftyridín
K suspenzii 6-(4-karboxyfenyl)-8-(3-kyanofenyl)-l,7-naftyridínu (100 mg, 0,28 mmol) v toluéne (2 ml) sa pridá tionylchlorid (0,1 ml, 1,37 mmol). Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu varu počas 3 hodín. Potom sa odparí rozpúšťadlo a zvyšok sa prevedie do tetrahydrofuránu (2 ml). Potom sa pridá vodný roztok amoniaku a roztok sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa pridá etylacetát a organická vrstva sa premyje vodou, čim sa získa čistá zlúčenina uvedená v názve s teplotou topenia 237 - 240 °C.
Príklad 14
6-(4-Karboxyfenyl)-8-(benzo[c]fúrazanyl)-l,7-naftyridín
A. 6-Amino-8-metoxy-1,7-naftyridín
K roztoku sodíka (3,2 g, 0,139 mol) v metanole (1400 ml) sa pridá 2-kyano-3-pyridylacetonitril (20 g, 0,139 mol) a reakčná zmes sa mieša počas 17 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa pridá voda (700 ml) a po odparení väčšiny metanolu vykryštalizuje zlúčenina uvedená v názve. Teplota topenia 178 - 180 °C.
B. 6-Trifluórmetánsulfonyl-8-metoxy-l,7-naftyridín
K roztoku 6-amino-8-metoxy-l,7-naftyridínu (19 g, 0,108 mol) v zmesi vody a kyseliny trifluórmetánsulfónovej (1 : 1, 380 ml) sa opatrne pri teplote 0 °C pridá roztok dusitanu sodného (11,2 g, 0,162 mol) vo vode (40 ml). Po hodine sa chladiaci kúpeľ odstráni a reakčná zmes sa mieša počas ďalšej hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa pridá etylacetát (500 ml) a roztok sa neutralizuje pridaním hydrogenuhličitanu sodného (1 1, 4N roztok). Vodná fáza sa opäť extrahuje etylacetátom (3 x 500 ml). Organické rozpúšťadlo sa odparí a surový produkt sa prečistí tlakovou kolónovou chromatografiou na silikagéli (20:3 toluén/acetón), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve. Molekulový pík M+ 308, teplota topenia 99 - 101 °C.
C. 6-(4-Karboxyfenyl)-8-metoxy-1,7-naftyridín)
K roztoku 6-trifluórmetánsulfonyl-8-metoxy-l,7-naftyridínu (1,5 g, 4,86 mmol) v dimetylformamide (40 ml) sa pridá kyselina 4-karboxyfenylboritá (0,866 g, 5,34 mmol), bis(dibenzylidénacetón)paládium (112 mg, 0,167 mmol), tri-o-tolylfosfm (96 mg, 0,32 mmol) a vodný uhličitan sodný (14,6 ml, 2N roztok). Reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote 110 °C. Horúci roztok sa prefiltruje cez kremelinu a odparí sa dosucha. Surový produkt sa rozpustí v horúcej vode (60 ml) a vodná fáza sa premyje etylacetátom (3 x 50 ml). Produkt sa z vodnej fázy vyzráža opatrným pridaním 2N vodnej kyseliny chlorovodíkovej (6 ml, 2N roztok). Suspenzia sa prefiltruje a surový produkt sa opäť rozmieša v horúcom etylacetáte (50 ml). Ochladená suspenzia sa prefiltruje, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve (1,10 g). Molekulový pík M+ 280, teplota topenia > 300 °C.
D. 6-(4-Karboxyfenyl)-8-bróm-1,7-naftyridín
K roztoku 6-(4-karboxyfenyl)-8-metoxy-l,7-naftyridínu (250 mg, 0,892 mmol) v dimetylformamide (10 ml) sa pridá bromid fosforitý (0,63 ml, 6,63 mmol). Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 100 °C počas 30 minút. Potom sa suspenzia vyleje do vody (50 ml) a roztok sa premyje etylacetátom (2 x 50 ml). Organické rozpúšťadlo sa odstráni a surový produkt sa rozmieša v éteri. Suspenzia sa prefiltruje, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve (215 mg). Teplota topenia 248 - 250 °C, rozklad.
E. Kyselina 4-benzo[c]fúrazanylboritá
K roztoku 4-benzo[c]furazanylbromidu (4 g, 0,020 mol) v tetrahydrofúráne (80 ml) a n-pentáne (20 ml) sa pridá trietylborát (3,8 ml, 0,022 mol) a Ν,Ν,Ν,Ν-tetraetyléndiamín (3 ml, 0,02 mol). Potom sa pri teplote -100 °C prikvapká 2,5N roztok butyllitia v hexáne (8,8 ml, 0,022 mol) a roztok sa mieša počas ďalších 5 minút. Reakčná zmes sa vyleje do nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Organické rozpúšťadlo sa odstráni a surový produkt sa prevedie do zmesi dichlórmetán/n-hexán (5 : 6). Suspenzia sa prefiltruje, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve (1,05 g), ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.
F. 6-(4-Karboxyfenyl)-8-(4-benzo[c]furazanyl)-l ,7-naftyridín
K roztoku 6-(4-karboxyfenyl)-8-bróm-l,7-naftyridínu (100 mg, 0,304 mmol) v dimetylformamide (2,5 ml) sa pridá kyselina 4-benzo[c]fúrazanylboritá (60 mg, 0,36 mmol), bis(di-benzylidénacetón)paládium (7 mg, 0,0122 mmol), tri-o-tolylfosfm (7,4 mg, 0,024 mmol) a vodný uhličitan sodný (0,9 ml, 2N roztok). Reakčná zmes sa mieša počas hodín pri teplote 80 °C. Horúci roztok sa prefiltruje cez kremelinu a filtrát sa odparí dosucha. Zvyšok sa rozmieša v etylacetáte (20 ml), suspenzia sa prefiltruje a organické rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok sa rozpustí v horúcom dimetylformamide (7 ml) a surový produkt sa vyzráža opatrným pridaním vodnej kyseliny chlorovodíkovej (1 ml, 2N roztok). Surový produkt sa prekryštalizuje z horúceho dimetylformamidu, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve (68 mg). Molekulový pík MH+ 369, teplota topenia 300 °C, retenčný čas HPLC = 10,40 min. (kolóna: LiChroCart 125-4, Supersphere 60 RP-Select B, 40 °C; eluent: acetonitril/voda (0,1 % TFA) = 45 : 55; 1 mVmin.; detekcia pri 254 nm).
Opakovaním postupov uvedených v príslušných príkladoch a použitím príslušných východiskových látok sa získajú zlúčeniny vzorca (I) uvedené v nasledovnej tabuľke 1.
Tabuľka 1
| Pr. i | 3: | «* | tepl ’.opínli ’C |
| - | Q' Cl | -HHj | 2*1-143 |
| 16 | 9 CN | • | |
| Ľ | - | ||
| 19 | -c^-0 | 95-94 | |
| ‘.9 | - | Cuo I | 60 |
| Pe. i | 31- | r’ | t«pl. topenie |
| 20 | - | X F C· 0 | 92- |
| v Cl | 94-96 | ||
| 22 | σ CN | - | 132-134 |
| 23 | - | 95-99 | |
| 24 | -.55-259 | ||
| 25 | -'Π’-Ο | -Ό | |
| 26 | - | H H | |
| - | —C«C- H |
| Pľ . 4 | R1 | tepl. topenia | |
| 2β | Cl | o-c | 265-267 |
| 29 | NO, | - | 260 rozkl. |
| 32- | Cl | 234-236 | |
| 31 | -Q noz | - | 295 |
| P Cl | -OL. | 222-22' | |
| 33 | “Q NOj | 2U-216 |
Bázické adičné soli zlúčenín, ktoré majú voľné karboxylové skupiny, napríklad zlúčeniny opísané v príkladoch, sa dajú pripraviť reakciou zlúčeniny s príslušným aminosacharidom, napríklad s N-metyl-D-glukamínom. Príprava takýchto bázických adičných solí sa opisuje v nasledovných príkladoch.
Príklad 34
6-(Karboxyfenyl)-8-(4-benzo[c]furazanyl)-1,7-naftyridín: soľ s N-metyl-D-glukamínom
K horúcemu roztoku 6-(karboxyfenyl)-8-(4-benzo[c]furazanyl)-l,7-naftyridínu (1 g, 2,72mmol) v dimetylformamide (100 ml) sa pridá N-metyl-D-glukamín (0,53 g, 2,72 mmol). Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa prekryštalizuje z horúceho metanolu (asi 50 ml), čím sa získa čistý produkt (1,11 g). Teplota topenia 230 °C, rozklad. Retenčný čas HPLC = 6,65 min. (kolóna: LiChroCart 125-4, Supersphere 60 RP-Select B, 50°; eluent: gradient od 0% B/100%A do 70%B/30%A počas 15 minút; A: 2,7 g KHPC>4/0,027 g Na2HPO4 v 900 ml vody a 100 ml acctonitrilu a B: 100 ml vody a 900 ml acetonitrilu; detekcia pri 220 nm). Produkt je rozpustný vo vode.
8-Aryl-l,7-naftyridíny podľa predkladaného vynálezu, napríklad vzorca (I), a najmä výhodné 6-(karboxy- alebo karboxymetylfenyl)-8-(fenyl, benzo[c]tiadiazolyl alebo benzo[c]fúrazanyl)-l,7-naftyridíny a ich estery alebo amidy voľné alebo vo forme soli (tu uvádzané ako činidlá podľa predkladaného vynálezu) sa vyznačujú farmakologickou aktivitou a sú užitočné ako liečivá, napríklad na liečenie chorôb uvedených ďalej.
Činidlá podľa predkladaného vynálezu sa vyznačujú najmä inhibičnou aktivitou proti cyklickej nukleotidovej fosfodiesteráze (PDE) a to selektívne pre izoenzým typu 4.
Činidlá podľa predkladaného vynálezu majú protizápalové a bronchodilatačné účinky a pôsobia proti hyperaktivite dýchacích ciest. Ďalej majú imunosupresívne účinky, inhibujú sekréciu TNF-α a sú aj inak farmakologicky aktívne, čo sa dá dokázať štandardnými testovacími metódami, napríklad nasledovnými:
A. Inhibicia PDE4: testovanie inhibície rekombinantných izoenzýmov PDE4A, PDE4B, PDE4C a PDE4D
Klonovanie a expresia: PDE4 cDNA kódujúca štyri izoenzýmy, ľudský PDE4A (opísaný Sullivanom a ďalšími, Celí Signál 6, 793 - 812 (1994)), potkaní PDE4B (opísaný Colicellim a ďalšími, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86, 3599 - 3903 (1989)), ľudský PDE4C (opísaný Engelsom a ďalšími, FEBS Lett. 358, 305 - 310 (1995)) a ľudský PDE4D (opísaný Baeckerom a ďalšími, Gene 138, 253 - 256 (1994)) sa klonuje buď do extrachromozomálneho kvasinkového expresného vektora (PDE4C, PDE4D) alebo integruje (PDE4A, PDE4B; jednoduchá kópia) v pep4 mieste kmeňa Saccharomyces cerevisiae chýbajúcom v oboch typoch PDE génov prírodného typu kvasiniek. Kmene kvasiniek s expresiou PDE4 izoenzýmov sa kultivujú v 1 1 kultúry pri teplote 30 °C, sedimentujú sa a zmrazia do homogenizácie.
Homogenizácia: Sedimentované kvasinky (5 ml) sa suspendujú v 50 ml pufŕa (10 mM trishydroxymetylaminometánu, 1 mM kyseliny etyléndiamíntetraoctovej, 1 mg/ml leupeptínu a pepstatínu A, 175 mg/ml fenylmetylsulfonylfluoridu, 1 mM ditiotreitolu, pH 7,4 s HC1). Po odstredení sa k sedimentom pridá 15 g sklenených guľôčok premytých pufrom (425 - 600 mm, premyté kyselinou, Sigma Chemical Co.). K tejto kaši sa pridá 1 ml pufŕa a 60 mg kyseliny cholamidopropánsulfónovej a kaša sa intenzívne mieša počas 4 hodín pri teplote 4 °C. Bunky kvasiniek sa rozmelia, čo sa pod mikroskopom (fázovo kontrastná optika) pozoruje ako tmavé bunky > 30 % (zvyčajne 50 %). Kaša sa prevedie do skleneného lievika a homogénny podiel sa oddelí odsatím a premytím sklenených guľôčok celkove 15 ml pufŕa. Fragmenty buniek sa od roztoku oddelia odstredením (2000 x g, 10 minút, teplota 4 °C). Sedimenty sa suspendujú v 15 ml pufra a testujú sa na PDE aktivitu spolu s roztokom.
Izoenzýmové prostriedky sa inak odvodia z ľudských zdrojov. Prostriedky typu 3 a 4 sa získajú využitím predominancie izoenzýmov typu 3 v krvných doštičkách a prostriedky izoenzýmu 4 v neutrofiloch použitím nasledovnej techniky.
Bunky a tkanivá sa homogenizujú na ľade v Tris-HCl 10 mM pH 7,4 obsahujúcom sacharózu (250 mM), EDTA (1 mM), ditiotreitol (1 mM), leupeptín a pepsatín A (každého 1 pg/ml) a fenylmetylsulfonylfluorid (PMSF, 0,17 mg/ml, pridá sa tesne pred homogenizáciou). Neutrofily (typ 4) a krvné doštičky (typ 2 a 3) sa získajú z ľudskej krvi a podrobia sa pôsobeniu ultrazvuku (Bransonova sonda, 4 x 15 sekúnd). Ľudské pľúcne tkanivo sa získa od pacientov (typy 1 a 5), ktorí sa podrobili operácii a homogenizuje sa použitím polytrónového homogenizátora (dva impulzy po 30 sekundách).
Izoenzýmové prostriedky: PDE 3 a 4 (substrátová cAMP 1 μΜ) prostriedky pozostávajú z roztoku vzniknutého pomalým odstredením krvných doštičiek respektíve z roztoku z homogenizácie neutrofilu. Typy 1 (substrátová cAMP 100 μΜ, Ca2+ 0,5 mM, calmodulín 125 nM), 2 (cAMP 100 μΜ) a 5 (cGMP 1 μΜ) sa oddelia iónovo výmennou chromatografiou (Q-sefaróza) použitím gradientu NaCl v homogenizačnom pufri bez sacharózy a PMSF (0 až 0,1 M NaCl v 2,5 objemoch kolóny, 0,1 až 0,45 M v 24 objemoch kolóny). PDE 1: frakcie, kde sa dá stimulovať hydrolýza 1 μΜ cAMP pomocou Ca2+ + calmodulín (0,5 mM respektíve 125 nM); elúcia 0,17 až 0,18 M NaCl. PDE 2: frakcie vyznačujúce sa značnou cAMP hydrolytickou aktivitou pri 100 μΜ, ale nie pri 1 μΜ; elúcia 0,31 až 0,32 M NaCl. PDE 5: frakcie selektívne hydrolyzujúce cGMP 1 μΜ pri cAMP 1 μΜ; elúcia 0,20 až 0,24 M roztokom NaCl.
Testovanie PDE: Testovací postup je založený na dvojkrokovej metóde opísanej Thompsonom a ďalšími (Adv. Second Messenger Phosphoprotein Res. 10, 69 - 92 (1979)) modifikovanej na 96-jamkovú mikrotitračnú dosku. Enzým sa zriedi homogenizačným pufrom (pozri časť Homogenizácia) s cieľom dosiahnuť 10 % až 30 % hydrolýzu celkového množstva substrátu počas testu. Na začatie reakcie sa k 25 ml substrátu ([3H]-cAMP, 1,25 mM, 740 Bq) a 75 ml roztoku inhibítora (pozri časť Inhibítory) pridá 25 ml zriedeného enzýmu. Po 30 minútach pri teplote 37 °C sa reakcia zastaví v kúpeli s horúcou vodou (teplota 65 °C, 5 minút). Dosky sa ochladia na ľade a inkubujú sa počas 10 minút pri teplote 37 °C s 25 ml roztoku 5'-nukleotidázy (hadí jed Oiofaghus hannah, Sigma Chemical Co., 0,1 mg/ml vo vode). Nezreagovaný substrát sa oddelí od [3H]-adenozínu postupným pridaním alikvotov (100 + 50 + + 50 ml v 5 minútových intervaloch) 30 % (objemovo) Dowexu 1 x 2 ako kaše (acetátová forma) v 0,2 % (objemovo) kyseline octovej. Dowex sa zbalí odstredením (150 x g, 5 minút). Alikvoty roztoku sa prevedú na 96-jamkovú scintilačnú dosku pre tuhú fázu (LumaPlate, Canberra Packard) použitím automatického pipetovacieho zariadenia (Hamilton MicroLab 2200), vysušia sa (aspoň počas 4 hodín pri teplote 50 °C) a zmerajú sa (Canberra Packard TopCount).
Inhibítory: Zásobné roztoky inhibítorov sa pripravia v dimetylsulfoxide (DMSO) a zriedia sa zmesou voda/DMSO, čím sa získa sedem koncentrácií v rozsahu inhibície 30 % až 70 %. Počas testu sa koncentrácia DMSO udržiava konštantné na 50 ml/ml.
Stanovenie inhibičných parametrov: Koncentrácia, pri ktorej sa dosiahne polovica maximálnej inhibície (IC50), a strmosť krivky závislosti od dávky (Hillov koeficient) sa stanovia z krivky koncentrácia-inhibícia pomocou nelineárnej metódy najmenších štvorcov, čím sa získa rovnica s dvoma parametrami. Výsledky sa vyjadria ako záporný dekadický logaritmus koncentrácie inhibítora, pri ktorej sa dosiahne polovica maximálnej inhibície (IC5o v mol/1; plC50). Potom sa odhadne interval 95 % spoľahlivosti a vyjadrí sa ako pL a pU (záporný dekadický logaritmus horného a dolného limitu spoľahlivosti). Z analýzy sa vylúčia koncentrácie, ktoré spôsobia viditeľnú tvorbu zrazeniny.
V tejto testovacej metóde inhibujú činidlá podľa predkladaného vynálezu PDE izoenzýmy typu 4, ktoré majú pomerne malý vplyv v porovnaní s typmi 1, 2, 3 a 7. V rámci skupiny izoenzýmov PDE typu 4 (t. j. PDE typy 4A až D) sa činidlá podľa predkladaného vynálezu vo všeobecnosti vyznačujú v porovnaní s PDE typu 4A, 4B a 4C selektívnou inhibíciou izoenzýmu PDE typu 4D.
Protizápalové účinky: Inhibícia eozinofilnej aktivácie pomocou formyl-MetLeuFe (ÍMLP)
Čistené ľudské eozinofily (104/jamku v 0,2 ml HBSS) sa stimulujú pomocou ÍMLP (1 μΜ) v prítomnosti lucigenínu (25 μΜ). Inhibícia stupňa oxidácie (meria sa ako zmena chemiluminiscencie) sa stanoví z krivky odpovede dávky, pričom sa použije logistická rovnica.
Činidlá podľa predkladaného vynálezu sú aktívne v uvedenej testovacej metóde pri koncentráciách rádovo 0,001 až 5 μΜ, vo všeobecnosti v nízkom nM rozsahu. Zlúčenina z príkladu 2 má napríklad hodnotu IC50 v tomto teste 0,006 μΜ.
Vzhľadom na ich protizápalové účinky, ich vplyv na hyperaktivitu dýchacích ciest a ich profil v súvislosti s inhibíciou PDE izoenzýmov, najmä ako selektívnych inhibítorov typu 4, sú činidlá podľa predkladaného vynálezu užitočné na liečenie (najmä profylaktické) obštruktívnych alebo zápalových chorôb dýchacích ciest. Pri kontinuálnom a pravidelnom dlhšom podávaní sú činidlá podľa predkladaného vynálezu užitočné ako spôsob zlepšenej ochrany proti opakovaniu stiahnutia bronchozvieračov alebo iných symptomatických atakov súvisiacich s obštruktívnymi alebo zápalovými ochoreniami dýchacích ciest, alebo na zvládanie, zlepšenie alebo vyliečenie bazálneho stavu takýchto chorôb.
Vzhľadom na ich bronchodilatačné účinky sú činidlá podľa predkladaného vynálezu užitočné ako bronchodilatačné látky, napríklad pri liečení chronického alebo akútneho stiahnutia priedušiek napríklad pri symptomatickom liečení obštruktívnych alebo zápalových chorôb dýchacích ciest.
Výraz „liečenie“ v opise a v nárokoch použitý v súvislosti s obštruktívnymi alebo zápalovými chorobami dýchacích ciest sa rozumie tak pre profylaktický ako aj symptomatický spôsob liečby.
V súlade s uvedeným predkladaný vynález ďalej poskytuje:
A. spôsob
a) liečenia hyperaktivity dýchacích ciest,
b) bronchodilatácie, alebo najmä
c) liečenia obštruktívnych alebo zápalových chorôb dýchacích ciest, v prípade pacientov, ktorí takéto liečenie potrebujú, a tento spôsob pozostáva z podávania účinného množstva činidla podľa predkladaného vynálezu uvedenému pacientovi.
Obštruktívne alebo zápalové choroby dýchacích ciest, ku ktorým sa vynález vzťahuje, zahŕňajú astmu, pneumokoniózu, chronické obštruktívne choroby dýchacích ciest alebo pľúc (COAD alebo COPD) a syndróm dýchacieho stresu dospelých (ARDS), a ďalej dráždenie hyperreaktivity dýchacích ciest v súvislosti s inými liekmi, napríklad aspirínom alebo β-antagonistami.
Predkladaný vynález sa dá použiť pri liečení astmy všetkých typov a štádií vrátane vnútornej a najmä vonkajšej astmy. Ďalej sa dá použiť na liečenie alergickej (atopickej IgE) astmy a na liečenie nonatopickej astmy vrátane napríklad bronchitickej astmy, cvičením indukovanej astmy a astmy z povolania, astmy indukovanej po bakteriálnej infekcii a ďalších nealergických typov astmy. Ďalej je použiteľný na liečenie syndrómu sípavých detí (začínajúca astma u detí).
Vynález je použiteľný na liečenie pneumokinózy všetkých typov a štádií, vrátane napríklad aluminózy, antrakózy, azbestózy, chalikózy, ptilózy, siderózy, silikózy, tobakózy a byssinózy.
Vynález je použiteľný na liečenie COPD alebo COAD, vrátane chronickej bronchitídy, pľúcneho emfyzému alebo spojeného dyspnea.
Vynález je použiteľný aj na liečenie bronchitídy všetkých typov a štádií, napríklad akútnej, arachidickej, katarovej, chronickej, záškrtovej tuberkulózovej bronchitídy a pod.
Vzhľadom na ich aktivitu ako selektívnych inhibítorov uvoľňovania TNF-α sú činidlá podľa predkladaného vynálezu užitočné aj na zníženie alebo inhibíciu uvoľňovania TNF-α, napríklad na liečenie chorôb, kedy je implikované uvoľňovanie TNF-α alebo zohráva sprostredkujúcu úlohu napríklad pri chorobách, ktoré majú etiológiu zahŕňajúcu alebo obsahujúcu chorobné, napríklad nežiaduce, nadmerné alebo neriadené uvoľňovanie TNF-α, najmä na liečenie kachexie alebo endotoxínového šoku a pri liečení AIDS (porovnaj Sharief a ďalší, Mediators of Inflammation I, 323 -338 (1992)).
Spôsob podľa predkladaného vynálezu sa dá použiť na liečenie kachexie spojenej s chorobným uvoľňovaním TNF-a alebo hladinou TNF-a v krvnom sére akéhokoľvek pôvodu vrátane kachexie následkom napríklad bakteriálnej, vírusovej alebo parazitickej infekcie alebo na zbavenie, alebo následkom zhoršenia, alebo zničenia humorálnej, alebo inej organickej, napríklad renálnej, funkcie. Napríklad je použiteľný pri liečení rakovinovej, maláriovej a vermálnej kachexie, kachexie spôsobenej dysfunkciou hypofýzy, štítnej žľazy alebo týmusu a uremickej kachexie. Najmä je spôsob podľa predkladaného vynálezu použiteľný na liečenie kachexie spojenej s AIDS, t. j. kachexie následkom alebo spojenej s HIV infekciou.
Spôsob podľa predkladaného vynálezu sa môže taktiež použiť na liečenie septického šoku, napríklad šoku následkom bakteriálnej infekcie. V tomto ohľade je treba poznamenať, že predkladaný vynález poskytuje spôsob liečenia septického šoku aj stavu po šoku alebo symptómov septického šoku napríklad ARDS (syndróm dýchacieho stresu dospelých).
Spôsob podľa predkladaného vynálezu je ďalej použiteľný na liečenie chorôb následkom HIV infekcie, napríklad AIDS, napríklad na zlepšenie alebo zvládnutie postupu takejto choroby.
Vzhľadom na ich profil vo vzťahu k inhibícii uvoľňovania TNF-a a/alebo PDE izoenzýmov a na ich imunosupresívnu aktivitu, sú činidlá podľa predkladaného vynálezu užitočné aj ako imunosupresívne činidlá, napríklad na liečenie autoimúnnych chorôb, najmä na liečenie autoimúnnych chorôb s implikáciou zápalových procesov alebo zápalovej časti, alebo etiológie, alebo ako protizápalové činidlá na liečenie zápalových chorôb s implikáciou autoimúnnej reakcie alebo s podielom autoimúnnej zložky alebo etiológie.
Príklady takýchto chorôb, na ktoré sa dajú použiť činidlá podľa predkladaného vynálezu, zahŕňajú autoimúnne hematologické poruchy (napríklad hemolytická anémia, aplastická anémia, anémia červených krviniek a idiopatická trombocytopénia) a ďalšie, ako je systematická lupus erythematosus, polychondritída, skleroderma, Wegenerova granulomatóza, dermatomyozitída, chronická aktívna hepatitída, ťažká myasténia, Steven-Johnsonov syndróm, idiopatický maladsorpčný syndróm, autoimúnny zápal vnútorností (napríklad hnisavá lolitída a Crohnova choroba), endokrinná oftalmopatia, Graveova choroba, sarkoidóza, alveolitída, chronická hypersenzitívna pneumonitída, skleróza multiplex, primárna žlčová cirhóza, mladícka cukrovka (diabetes mellitus typ), uveitída (anteriórna a posterióma), suchá keratokonjunktivitída a jarná keratokonjunktivitída, intersticiálna fibróza pľúc, psoriatická artritída a glomerulonefŕitída (vrátane nefrotického syndrómu alebo nefropatie minimálnej zmeny), zápalové a/alebo hyperproliferatívne poruchy kože, ako je psoriatická atopická dermatitída, pľuzgier a najmä kontaktná dermatitída, napríklad alergická kontaktná dermatitída.
Činidlá podľa predkladaného vynálezu sú najmä užitočné na liečenie artritídy a ďalších reumatických alebo zápalových chorôb, najmä na liečenie reumatoidnej artritídy.
Ako imunosupresívne činidlá sú činidlá podľa predkladaného vynálezu ďalej indikované na použitie pri prevencii odmietnutia transplantátu, napríklad pri udržaní alogenického orgánového transplantátu a pod., napríklad obličiek, pečene, pľúc, srdca, vnútorností, kostnej drene, kože alebo rohovky.
Vzhľadom na ich protizápalové účinky, najmä inhibíciu aktivácie eozinofilov, sú činidlá podľa predkladaného vynálezu užitočné aj pri liečení chorôb spojených s eozino filmi, napríklad eozinofílie, najmä chorôb dýchacích ciest spojených s eozinofilmi (napríklad chorobná eozinofilná infiltrácia pľúcneho tkaniva) vrátane hypereozinofllie, ktorá ovplyvňuje dýchacie cesty a/alebo pľúca, ako napríklad s eozinofilmi spojené poruchy dýchacích ciest následkom alebo sprievodcom Lofflerovho syndrómu, eozinofilná pneumónia, parazitická (najmä metazoálna) infestácia (vrátane tropickej eozinofílie), bronchopulmonáma aspergilóza, polyarteritis nodosa (vrátane Churg-Straussovho syndrómu), eozinofílný granulóm a s eozinofilmi súvisiace choroby pôsobiace na dýchacie cesty s liekovou reakciou.
Vzhľadom na ich profil, vzhľadom na inhibíciu PDE izoenzýmov, najmä ako selektívnych inhibítorov typu 4, sú činidlá podľa predkladaného vynálezu ďalej užitočné ako inhibítory PDE typu 4, napríklad na liečenie chorôb zahŕňajúcich tkanivové kalciové vyčerpanie, najmä degeneratívnych chorôb kostí a spojov zahŕňajúcich nedostatok vápnika, najmä osteoporózu. Z tohto hľadiska sú ďalej užitočné na liečenie alergických zápalových chorôb ako je rinitida, konjunktivitida, atopická dermatitída, žihľavka a gastrointestinálne alergie; a užitočné ako vazodilatátory, napríklad na liečenie angíny, hypertenzie, kongestívnych porúch srdca a multiinfarktovej demencie; a na liečenie ďalších stavov, kedy je indikovaná inhibícia PDE 4, napríklad depresie, poruchy kongitívnej funkcie, vrátane Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby a mŕtvice.
Vzhľadom na ich schopnosti synergicky interagovať s imunosupresívami a/alebo protizápalovými liečivami sú činidlá podľa predkladaného vynálezu užitočné aj pri použití v spojení s týmito liečivami, napríklad ako potenciátory terapeutickej aktivity týchto liečiv alebo ako prostriedky zníženia nutnej dávky alebo obmedzenia vedľajších účinkov týchto liečiv. Liečivá, s ktorými sa dajú vhodne podávať činidlá podľa predkladaného vynálezu, zahŕňajú napríklad cyklopeptidové, cyklopeptolidové alebo makrolidové imunosupresívne alebo protizápalové činidlá, napríklad liečivá patriace do skupiny cyklosporínov, napríklad cyklosporíny A alebo G, liekové formy takrolímu (známy aj ako FK 506), askomycín a rapamycín a ich rôzne známe deriváty a ďalej glukokortikosteroidové liečivá. Choroby, na ktoré sa dá použiť táto kombinovaná liečba, zahŕňajú napríklad všetky choroby a stavy vyžadujúce imunosupresívnu alebo protizápalovú liekovú terapiu, napríklad tie, ktoré sa už uviedli.
Činidlá podľa predkladaného vynálezu sú vhodné na kombinovanú liečbu, ako sa už uviedlo, a to napríklad na účely imunosupresívnej, protizápalovej alebo antiastmatickej liečby, napríklad na dosiahnutie cyklosporínového, napríklad cyklosporínu A, makrolidového alebo steroidového šetrného účinku.
V súlade s uvedenými skutočnosťami predkladaný vynález poskytuje aj:
B. spôsob
a) obmedzenia alebo inhibície uvoľňovania TNF-a,
b) inhibície aktivity izoenzýmu PDE 4,
c) ovplyvnenia imunosupresie,
d) liečenia zápalových chorôb alebo
e) liečenia akýchkoľvek uvedených stavov alebo chorôb, v prípade pacientov, ktorí takéto liečenie potrebujú. Tento spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva činidla podľa predkladaného vynálezu uvedenému pacientovi.
Predkladaný vynález poskytuje aj:
C. činidlo podľa predkladaného vynálezu na použitie ako liečivo, napríklad na použitie pri všetkých spôsoboch alebo pri liečení všetkých uvedených chorôb alebo stavov, napríklad ako sa uvádza v bodoch A alebo B.
Dávkovanie použité pri aplikácii činidla podľa predkladaného vynálezu sa samozrejme líši napríklad v závislosti od konkrétnej choroby alebo liečeného stavu, konkrétneho použitého činidla podľa predkladaného vynálezu, spôsobu podávania a požadovanej terapie. Vo všeobecnosti sa ale dostatočné výsledky, napríklad pri liečení uvedených chorôb, dosahujú orálnym podávaním dávok rádovo 0,01 až 2,0 mg/kg. V prípade väčších cicavcov, napríklad človeka, sa indikuje denná dávka na orálne podávanie v rozsahu 0,75 až 150 mg, výhodne podávaná jednorazovo alebo rozdelene dva- až štyrikrát denne alebo vo forme s riadením uvoľňovaním. Jednotková dávka na orálne podávanie tak výhodne obsahuje 0,2 až 75 alebo 150, napríklad od 0,2 alebo 2,0 do 50, 75 alebo 100 mg činidla podľa predkladaného vynálezu spolu s farmaceutický vhodným riedidlom alebo nosičom.
Pri liečení chronických alebo obštruktívnych chorôb dýchacích ciest, napríklad astmy, sa dajú činidlá podľa predkladaného vynálezu podávať aj inhalačné. Použitá dávka sa opäť líši napríklad v závislosti od konkrétnej choroby, konkrétneho použitého činidla podľa predkladaného vynálezu, spôsobu podávania (napríklad suchý inhalačný prášok alebo inak) a požadovaného účinku. Vo všeobecnosti sa ale indikuje inhalačná denná dávka rádovo 2,5 až 130,0 pg/kg/deň, napríklad 13,0 až 60,0 pg/kg/deň, V prípade väčších cicavcov, napríklad človeka, sa indikuje denná inhalačná dávka, napríklad pri liečení astmy, 0,2 až 10 mg, napríklad 1 až 5 mg, výhodne podaná naraz alebo v dvoch alebo troch oddelených dávkach počas dňa. Vhodná dávka na podávanie je tak 200 pg až 3,3 mg, podávaná až v troch dávkach počas dňa, výhodne podávaná zo zariadenia na inhaláciu suchého prášku v sérii dvoch až ôsmich ťuknutí pri každom podávaní.
Činidlá podľa predkladaného vynálezu sa dajú podávať aj akýmkoľvek iným vhodným spôsobom, napríklad infúziou, napríklad pri liečení endotoxínového šoku; nazálne, napríklad pri liečení rinitídy; do očí, napríklad pri liečení autoimúnnych chorôb očí; dermálne, t. j. topicky kožou, napríklad pri liečení dermatóz alebo psoriáz; alebo rektálne, napríklad klystírom alebo čapíkmi, napríklad pri liečení zápalov čriev. Vhodná dávka pri takomto podávaní je vo všeobecnosti 10 až 1 OO-krát nižšia než pri orálnom podávaní.
Farmaceutické prostriedky obsahujúce činidlá podľa predkladaného vynálezu sa dajú pripraviť použitím konvenčných riedidiel alebo excipientov a techník známych v tejto oblasti. Formy na orálne podávanie tak zahŕňajú tablety, kapsuly a pod. Prostriedky na kožné podávanie sú vo forme krémov, mastí, gélov alebo transdermálnych podávacích systémov, napríklad náplastí, a okrem inertných riedidiel alebo nosičov výhodne obsahujú činidlá uľahčujúce prenikanie do kože opäť v tejto oblasti známe.
Prostriedky' na inhaláciu zahŕňajú aerosólové alebo iné rozprašovacie prostriedky ako aj inhalačné suché prášky s riedidlom alebo bez neho na podávanie akýmikoľvek vhodnými inhalačnými systémami na podávanie suchých práškov, ktoré sú v tejto oblasti známe. Pri príprave suchých inhalačných práškových foriem sa činidlá podľa predkladaného vynálezu používajú vo forme farmaceutický vhodnej kyslej adičnej soli. Uvedená soľ sa vhodným spôsobom zomelie, napríklad použitím vzduchovej dýzy alebo keramického mlynu, čím sa získa jemný vdychovateľný prášok, napríklad s priemerom častíc 2 až 3 μ. Aspoň 90 % materiálu má priemer častíc menší než 7,8 μ, výhodne menší než 4,8 μ. S cieľom získať produkt s vhodnými a rovnomernými časticami na podávanie ako suchý inhalačný prášok môže byť vhodné mletie aktívnej zložky, ktorá sa najskôr zmieša s vhodným vdychovateľným nosičom, napríklad laktózou, pri zníženej teplote.
V súlade s uvedenými skutočnosťami predkladaný vynález zahŕňa aj:
farmaceutický prostriedok obsahujúci činidlo podľa predkladaného vynálezu spolu s farmaceutický vhodným riedidlom alebo nosičom, napríklad na použitie akoukoľvek uvedenou metódou.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (8)
1. 8-Aryl-l,7-naftyridínový derivát všeobecného vzorca (I)
R1 je fenylová skupina, benzylová skupina, 3-nitrofenylová skupina, 3-chlórfenylová skupina, 3-kyanofenylová skupina, 3-(tetrazolyl)fenylová skupina, benzofúrazanylová skupina alebo benzotioíúrazanylová skupina;
R2 je hydroxylová skupina, trifluórmetánsulfonyloxy skupina, alylová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, alkoxyskupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, aryloxyskupina, aminoskupina, arylaminoskupina, diarylaminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, alkylarylová skupina, arylamidoskupina alebo alkylamidoskupina, kde alk znamená alifatickú skupinu obsahujúcu do 8 atómov uhlíka, ktorá prípadne nesie karboxyskupinu alebo karboxyesterovú skupinu, alebo hydroxyskupinu a/alebo prípadne obsahuje éterovú väzbu a/alebo esterovú väzbu, a aryl znamená mono- alebo bicyklickú aromatickú alebo heteroaromatickú skupinu obsahujúcu do 10 aromatických nevodíkových atómov, ktoráje pripojená na 1,7-naftyridín buď priamo, alebo cez metylénový mostík, výhodne monocyklickú aromatickú skupinu obsahujúcu do 6 atómov uhlíka, pričom až 2 z nich môžu byť nahradené atómom dusíka, ktorá prípadne nesie karboxyskupinu, karboxyesterovú skupinu alebo hydroxyskupinu, vo voľnej forme alebo vo forme soli.
2. 8-Aryl-l,7-naftyridínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 6-(karboxyfenyl alebo karboxymetylfenyl)-8-(fenyl, benzo[c]tiofurazanyl alebo bcnzo[c]furazanyl)-1,7-naftyridín vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli.
3. 8-Aryl-l,7-naftyridínový derivát podľa nároku 1 (H), n je nula alebo jeden;
R7 je hydroxylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, výhodne hydroxylová skupina alebo aminoskupina; a buď
R3 je atóm vodíka a R4 je nitroskupina, atóm chlóru, kyanoskupina alebo tetrazolylová skupina (napríklad 1-tetrazolylová skupina), a
R5 a R6 spoločne tvoria ďalšiu väzbu; alebo R3, R4, R3 a R6 sú spoločne skupina =N-O-N= alebo =N-S-N=;
vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli.
4. 8-Aryl-l,7-naftyridínový derivát podľa nároku 1, ktorým je
6-amino-8-(3-nitrofenyl)-l,7-naftyridín, 6-amino-8-(4-benzo[c]furazanyl)-1,7-naftyridín, 6-hydroxy-8-(3-nitrofenyl)-l,7-naftyridín, 6-metoxykarbonylmetoxy-8-(3-nitrofenyl)-1,7-naftyridín, hydrochlorid 6-acetamido-8-(3-nitrofenyl)-l,7-naftyridínu, 6-amino-8-benzyl-1,7-naftyridín, 6-fenylamino-8-(3-nitrofenyl)-l,7-naftyridin, 6-trifluórmetánsulfonyloxy-8-(3-nitrofenyl)-1,7-naftyridín, 6-feny 1-8-(3 -nitro fenyl)-1,7-naftyridín, 6-viny 1-8-(3 -nitrofenyl)-1,7-naftyridín, 6-etinyl-8-(3-nitrofenyl)-l,7-naftyridín, 6-(4-karboxyfenyl)-8-(3-kyanofenyl)-l,7-naftyridín, 6-(4-karbamoylfenyl)-8-(3-kyanofenyl)-l,7-naftyridín, 6-(4-karboxyfenyl)-8-(4-benzo[cJfurazanyl)-l,7-naftyridín, N-metyl-D-glukamínová soľ 6-(4-karboxyfenyl)-8-(4-benzo[c]fúrazanyl)-1,7-naftyridínu, alebo zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R1 je 3-chlórfenylová skupina a R2 je aminoskupina, R1 je 3-kyanofenylová skupina a R2 je aminoskupina, R1 je 4-(5-tetrazolyl)fenylová skupina a R2 je aminoskupina,
R1 je benzylová skupina a R2 je fenylaminoskupina, R1 je benzylová skupina a R2 je difenylaminoskupina, R1 je benzylová skupina a R2 je trifluórmetánsulfonyloxyskupina,
R1 je 3-chlórfenylová skupina a R2 je trifluórmetánsulfonyloxyskupina,
R1 je 3-kyanofenylová skupina a R2 je trifluórmetánsulfonyloxyskupina,
R1 je 4-benzo[c]fúrazanylová skupina a R2 je trifluórmetánsulfonyloxyskupina,
R1 je 4-(5-tetrazolyl)fenylová skupina a R2 je trifluórmetánsulfonyloxyskupina,
R1 je benzylová skupina a R2 je fenylová skupina, R1 je benzylová skupina a R2 je vinylová skupina, R1 je benzylová skupina a R2 je etinylová skupina, R1 je 3-chlórfenylová skupina a R2 je 4-karboxyfenylová skupina,
R1 je 3-nitrofenylová skupina a R2 je 4-karboxyfenylová skupina,
R1 je 3-chlórfenylová skupina a R2 je 4-aminokarbonylfenylová skupina,
R1 je 3-nitrofenylová skupina a R2 je 4-aminokarbonylfenylová skupina,
R1 je 3-chlórfenylová skupina a R2 je 4-metoxykarbonylfenylová skupina alebo
R1 je 3-nitrofenylová skupina a R2 je 4-metoxykarbonylfenylová skupina.
5. 8-Aryl-l,7-naftyridínový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na použitie ako liečivo.
6. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4.
7. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na prípravu liečiva na liečenie zápalov, najmä zápalo vých a obštrukčných ochorení dýchacích ciest, napríklad astmy.
8. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (II) podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9622386.2A GB9622386D0 (en) | 1996-10-28 | 1996-10-28 | Organic compounds |
| PCT/EP1997/005898 WO1998018796A1 (en) | 1996-10-28 | 1997-10-24 | Naphthyridine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK55799A3 SK55799A3 (en) | 1999-10-08 |
| SK283562B6 true SK283562B6 (sk) | 2003-09-11 |
Family
ID=10802050
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK557-99A SK283562B6 (sk) | 1996-10-28 | 1997-10-24 | 8-Aryl-1,7-naftyridínové deriváty, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, ich použitie, spôsob ich prípravy a medziprodukty použité v tomto spôsobe |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6136821A (sk) |
| EP (1) | EP0934320B1 (sk) |
| JP (1) | JP4451496B2 (sk) |
| KR (1) | KR100524329B1 (sk) |
| CN (1) | CN1103773C (sk) |
| AR (1) | AR009128A1 (sk) |
| AT (1) | ATE236155T1 (sk) |
| AU (1) | AU724471B2 (sk) |
| BR (1) | BR9713280B1 (sk) |
| CA (1) | CA2269946C (sk) |
| CO (1) | CO4910164A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ146699A3 (sk) |
| DE (1) | DE69720493T2 (sk) |
| DK (1) | DK0934320T3 (sk) |
| ES (1) | ES2196377T3 (sk) |
| GB (1) | GB9622386D0 (sk) |
| HK (1) | HK1022305A1 (sk) |
| HU (1) | HUP9904204A3 (sk) |
| ID (1) | ID18623A (sk) |
| IL (2) | IL129502A0 (sk) |
| MY (1) | MY132642A (sk) |
| NO (1) | NO312677B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ335363A (sk) |
| PE (1) | PE10899A1 (sk) |
| PL (1) | PL189280B1 (sk) |
| PT (1) | PT934320E (sk) |
| SI (1) | SI0934320T1 (sk) |
| SK (1) | SK283562B6 (sk) |
| TR (1) | TR199900920T2 (sk) |
| TW (1) | TW399052B (sk) |
| WO (1) | WO1998018796A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA979593B (sk) |
Families Citing this family (96)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003502278A (ja) * | 1999-01-15 | 2003-01-21 | ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | 新規のｎ−オキシド |
| EP1147087B1 (en) | 1999-01-15 | 2005-05-11 | ALTANA Pharma AG | Phenanthridine-n-oxides with pde-iv inhibiting activity |
| ATE447952T1 (de) | 1999-08-21 | 2009-11-15 | Nycomed Gmbh | Synergistische kombination von pumafentrine und salmeterol |
| US6953774B2 (en) | 2000-08-11 | 2005-10-11 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Methods of inducing ovulation |
| MXPA03006887A (es) | 2001-01-31 | 2003-11-13 | Pfizer Prod Inc | Derivados biarilicos de nicotinamida de utilidad como inhibidores de isoenzimas pde4. |
| EA200300652A1 (ru) | 2001-01-31 | 2003-12-25 | Пфайзер Продактс Инк. | Эфирные производные, полезные в качестве ингибиторов изозимов pde4 |
| US7250518B2 (en) | 2001-01-31 | 2007-07-31 | Pfizer Inc. | Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes |
| EA200300622A1 (ru) | 2001-01-31 | 2003-12-25 | Пфайзер Продактс Инк. | Производные амидов тиазолил-, оксазолил, пирролил- и имидазолилкислот, полезные в качестве ингибиторов изоферментов pde4 |
| CN1537018A (zh) * | 2001-05-23 | 2004-10-13 | 田边制药株式会社 | 一种用于软骨疾病再生治疗的组合物 |
| ATE444065T1 (de) * | 2001-10-16 | 2009-10-15 | Memory Pharm Corp | 4(4-alkoxy-3-hydroxyphenyl)-2-pyrrolidon-deriva e als pde-4-hemmer zur behandlung von neurologischen syndromen |
| MY130622A (en) * | 2001-11-05 | 2007-07-31 | Novartis Ag | Naphthyridine derivatives, their preparation and their use as phosphodiesterase isoenzyme 4 (pde4) inhibitors |
| WO2003051344A1 (en) | 2001-12-14 | 2003-06-26 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Methods of inducing ovulation_using a non-polypeptide camp level modulator |
| MXPA05005345A (es) | 2002-11-19 | 2005-08-26 | Memory Pharm Corp | Inhibidores de fosfodiesterasa 4. |
| GB0229281D0 (en) * | 2002-12-16 | 2003-01-22 | Novartis Ag | Organic compounds |
| KR20060039392A (ko) * | 2003-04-16 | 2006-05-08 | 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 | 포스포디에스테라제 4 억제제 |
| EP1631568A1 (en) * | 2003-04-18 | 2006-03-08 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Pyrazole derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors |
| AR044519A1 (es) | 2003-05-02 | 2005-09-14 | Novartis Ag | Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina |
| MY141255A (en) | 2003-12-11 | 2010-03-31 | Memory Pharm Corp | Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs |
| GB0401334D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2006073413A1 (en) * | 2004-02-20 | 2006-07-13 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Blood pressure reduction in salt-sensitive |
| GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20050282818A1 (en) * | 2004-06-22 | 2005-12-22 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Ubiquitin ligase inhibitors |
| EP1791842A1 (en) * | 2004-09-14 | 2007-06-06 | Novartis AG | Process for the preparation of 6, 8-substituted `1, 7 naphthpyridin derivatives by reacting the 8-halo-`1, 7 naphthpyridin-derivate with an organic boronic acid derivatives and intermadiates of this process |
| AU2005295753A1 (en) * | 2004-10-15 | 2006-04-27 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Pyrazole derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors |
| CN101166737A (zh) * | 2004-10-20 | 2008-04-23 | 记忆药物公司 | 磷酸二酯酶4抑制剂 |
| GT200500281A (es) | 2004-10-22 | 2006-04-24 | Novartis Ag | Compuestos organicos. |
| GB0424284D0 (en) | 2004-11-02 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0426164D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP2006241111A (ja) * | 2005-03-04 | 2006-09-14 | Univ Nihon | 新規ベンゾフロキサン及びその合成法 |
| GB0507577D0 (en) | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP2258358A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-09-07 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
| CA2620333A1 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
| NZ567124A (en) | 2005-10-21 | 2011-08-26 | Novartis Ag | Human antibodies against Interleukin-13 and therapeutic uses to treat asthma |
| EP1940389A2 (en) | 2005-10-21 | 2008-07-09 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
| DE602006012535D1 (de) * | 2005-10-21 | 2010-04-08 | Glaxo Group Ltd | Peri-kondensierte tricyclische verbindungen verwendbar als antibakterielle mittel |
| JP2009513672A (ja) | 2005-10-31 | 2009-04-02 | ブレインセルス，インコーポレイティド | 神経発生のｇａｂａ受容体媒介調節 |
| US20070185153A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-08-09 | Nathalie Cailleau | Compounds |
| GB0526244D0 (en) | 2005-12-22 | 2006-02-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0601951D0 (en) * | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| EP2322525B1 (en) | 2006-04-21 | 2013-09-18 | Novartis AG | Purine derivatives for use as adenosin A2A receptor agonists |
| CA2651862A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
| JP2009536669A (ja) | 2006-05-09 | 2009-10-15 | ブレインセルス，インコーポレイティド | アンジオテンシン調節による神経新生 |
| WO2008030651A1 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| CA2664378A1 (en) | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidines as pi3k lipid kinase inhibitors |
| CN101522682A (zh) | 2006-10-30 | 2009-09-02 | 诺瓦提斯公司 | 作为抗炎剂的杂环化合物 |
| ATE493174T1 (de) | 2007-01-10 | 2011-01-15 | Irm Llc | Verbindungen und zusammensetzungen als kanal- aktivierende proteasehemmer |
| CN101687851B (zh) | 2007-05-07 | 2013-02-27 | 诺瓦提斯公司 | 有机化合物 |
| AU2008334629B2 (en) | 2007-12-10 | 2012-04-12 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CN101910153B (zh) | 2008-01-11 | 2014-01-22 | 诺华股份有限公司 | 作为激酶抑制剂的嘧啶类 |
| US8268834B2 (en) | 2008-03-19 | 2012-09-18 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme |
| US8236808B2 (en) | 2008-06-10 | 2012-08-07 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as ENAC blockers |
| TW201031406A (en) | 2009-01-29 | 2010-09-01 | Novartis Ag | Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas |
| WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
| AU2010283806A1 (en) | 2009-08-12 | 2012-03-01 | Novartis Ag | Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation |
| MX2012002066A (es) | 2009-08-17 | 2012-03-29 | Intellikine Inc | Compuestos heterociclicos y usos de los mismos. |
| JP5775871B2 (ja) | 2009-08-20 | 2015-09-09 | ノバルティス アーゲー | ヘテロ環式オキシム化合物 |
| JP2013508414A (ja) | 2009-10-22 | 2013-03-07 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 嚢胞性線維症および他の慢性疾患の治療のための組成物 |
| US8247436B2 (en) | 2010-03-19 | 2012-08-21 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF |
| EA022046B1 (ru) | 2010-07-14 | 2015-10-30 | Новартис Аг | Гетероциклические соединения, агонисты рецептора ip |
| WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
| US8637516B2 (en) | 2010-09-09 | 2014-01-28 | Irm Llc | Compounds and compositions as TRK inhibitors |
| US8372845B2 (en) | 2010-09-17 | 2013-02-12 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as enac blockers |
| US20130324526A1 (en) | 2011-02-10 | 2013-12-05 | Novartis Ag | [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
| JP5808826B2 (ja) | 2011-02-23 | 2015-11-10 | インテリカイン， エルエルシー | 複素環化合物およびその使用 |
| GEP20156285B (en) | 2011-02-25 | 2015-05-11 | Aierem Elelsi | Compounds and compositions as trk inhibitors |
| US8883819B2 (en) | 2011-09-01 | 2014-11-11 | Irm Llc | Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| WO2013038362A1 (en) | 2011-09-15 | 2013-03-21 | Novartis Ag | 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase |
| WO2013038381A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine/pyrazine amide derivatives |
| WO2013038378A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
| US9034879B2 (en) | 2011-09-16 | 2015-05-19 | Novartis Ag | Heterocyclic compounds for the treatment of CF |
| WO2013038373A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
| JP6165733B2 (ja) | 2011-09-16 | 2017-07-19 | ノバルティス アーゲー | Ｎ−置換ヘテロシクリルカルボキサミド類 |
| CN104363914A (zh) | 2011-11-23 | 2015-02-18 | 因特利凯有限责任公司 | 使用mTOR抑制剂的增强的治疗方案 |
| EP2804603A1 (en) | 2012-01-10 | 2014-11-26 | President and Fellows of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
| US8937069B2 (en) | 2012-01-13 | 2015-01-20 | Novartis Ag | Substituted pyrrolo[2,3-B]pyrazine compounds and their use |
| US8809340B2 (en) | 2012-03-19 | 2014-08-19 | Novartis Ag | Crystalline form |
| CN104245701A (zh) | 2012-04-03 | 2014-12-24 | 诺华有限公司 | 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用 |
| JP5907005B2 (ja) * | 2012-09-04 | 2016-04-20 | エヌ・イーケムキャット株式会社 | ビフェニル化合物の合成方法 |
| JP5907006B2 (ja) * | 2012-09-04 | 2016-04-20 | エヌ・イーケムキャット株式会社 | ビフェニル化合物の合成方法 |
| CN105189500A (zh) | 2013-02-13 | 2015-12-23 | 诺华股份有限公司 | Ip受体激动剂杂环化合物 |
| US9073921B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-07-07 | Novartis Ag | Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives |
| CN105246482A (zh) | 2013-03-15 | 2016-01-13 | 因特利凯有限责任公司 | 激酶抑制剂的组合及其用途 |
| WO2015084804A1 (en) | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Novartis Ag | Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use |
| JP6404944B2 (ja) | 2014-04-24 | 2018-10-17 | ノバルティス アーゲー | ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害薬としてのピラジン誘導体 |
| WO2015162459A1 (en) | 2014-04-24 | 2015-10-29 | Novartis Ag | Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
| PT3134396T (pt) | 2014-04-24 | 2019-12-16 | Novartis Ag | Derivados de amino piridina como inibidores da fosfatidilinositol 3-quinase |
| US9741941B2 (en) | 2014-04-29 | 2017-08-22 | Universal Display Corporation | Organic electroluminescent materials and devices |
| WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
| JP6526789B2 (ja) | 2014-07-31 | 2019-06-05 | ノバルティス アーゲー | 組み合わせ療法 |
| AU2020290094B2 (en) | 2019-06-10 | 2024-01-18 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF, COPD, and bronchiectasis |
| JOP20220044A1 (ar) | 2019-08-28 | 2023-01-30 | Novartis Ag | مشتقات 1، 3- فينيل أريل غير متجانسة بها استبدال واستخدامها في معالجة مرض |
| TW202140550A (zh) | 2020-01-29 | 2021-11-01 | 瑞士商諾華公司 | 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54138572A (en) * | 1978-04-17 | 1979-10-27 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Novel isoquinoline derivative |
| JPS57203068A (en) * | 1981-06-08 | 1982-12-13 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Novel 1-phenylisoquinoline derivative |
| FR2567520B1 (fr) * | 1984-07-11 | 1987-01-02 | Carpibem | Nouvelles phenyl-naphthyridines, leur procede de preparation, medicaments les contenant, notamment anti-ulceres |
| JPS6230780A (ja) * | 1985-04-17 | 1987-02-09 | Ss Pharmaceut Co Ltd | １，７−ナフチリジン誘導体及びこれを含有する薬剤 |
| JPS6348277A (ja) * | 1986-08-19 | 1988-02-29 | Ss Pharmaceut Co Ltd | ８−ピペラジニル−１，７−ナフチリジン誘導体 |
| GB8800397D0 (en) * | 1988-01-08 | 1988-02-10 | Sandoz Ltd | Improvements in/relating to organic compounds |
| US4956371A (en) * | 1989-09-19 | 1990-09-11 | Euroceltique, S.A. | Substituted isoquinolines and methods of using same |
| US5466697A (en) * | 1994-07-13 | 1995-11-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 8-phenyl-1,6-naphthyridin-5-ones |
| EP0970082A2 (en) * | 1997-02-18 | 2000-01-12 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Biazacyclic crf antagonists |
-
1996
- 1996-10-28 GB GBGB9622386.2A patent/GB9622386D0/en active Pending
-
1997
- 1997-10-16 TW TW086115176A patent/TW399052B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-10-24 JP JP52002898A patent/JP4451496B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-24 DK DK97948803T patent/DK0934320T3/da active
- 1997-10-24 PT PT97948803T patent/PT934320E/pt unknown
- 1997-10-24 TR TR1999/00920T patent/TR199900920T2/xx unknown
- 1997-10-24 BR BRPI9713280-2A patent/BR9713280B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-10-24 AR ARP970104916A patent/AR009128A1/es unknown
- 1997-10-24 PL PL97332738A patent/PL189280B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-10-24 AU AU69084/98A patent/AU724471B2/en not_active Ceased
- 1997-10-24 IL IL12950297A patent/IL129502A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-24 PE PE1997000953A patent/PE10899A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-10-24 CZ CZ991466A patent/CZ146699A3/cs unknown
- 1997-10-24 HU HU9904204A patent/HUP9904204A3/hu unknown
- 1997-10-24 EP EP97948803A patent/EP0934320B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-24 SK SK557-99A patent/SK283562B6/sk unknown
- 1997-10-24 AT AT97948803T patent/ATE236155T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-10-24 DE DE69720493T patent/DE69720493T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-24 ES ES97948803T patent/ES2196377T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-24 WO PCT/EP1997/005898 patent/WO1998018796A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-10-24 KR KR10-1999-7003661A patent/KR100524329B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-10-24 NZ NZ335363A patent/NZ335363A/xx unknown
- 1997-10-24 CN CN97199186A patent/CN1103773C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-24 SI SI9730541T patent/SI0934320T1/xx unknown
- 1997-10-24 US US09/297,245 patent/US6136821A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-24 CA CA002269946A patent/CA2269946C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-27 ZA ZA9709593A patent/ZA979593B/xx unknown
- 1997-10-27 ID IDP973530A patent/ID18623A/id unknown
- 1997-10-27 MY MYPI97005054A patent/MY132642A/en unknown
- 1997-10-28 CO CO97063263A patent/CO4910164A1/es unknown
-
1999
- 1999-04-19 IL IL129502A patent/IL129502A/en unknown
- 1999-04-21 NO NO19991903A patent/NO312677B1/no unknown
-
2000
- 2000-02-11 HK HK00100828A patent/HK1022305A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK283562B6 (sk) | 8-Aryl-1,7-naftyridínové deriváty, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, ich použitie, spôsob ich prípravy a medziprodukty použité v tomto spôsobe | |
| RU2194035C2 (ru) | Триарильные соединения, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения и промежуточные вещества | |
| JP4555684B2 (ja) | Ｐｄｅ４阻害剤としての、ピロリジンジオンにより置換されたピペリジン−フタラゾン | |
| SK283263B6 (sk) | Fluóralkoxysubstituované benzamidy, spôsob ich výroby a ich použitie ako inhibítorov fosfodiesterázy cyklických nukleotidov | |
| BG108124A (bg) | "'алазинон-пип...ридинови производни ка'о pde4 инхиби'ори | |
| JP2001503442A (ja) | 気管支治療薬としてのベンゾナフチリジン | |
| US20090036482A1 (en) | Imidazopyridine-derivatives as inductible no-synthase inhibitors | |
| CZ149498A3 (cs) | Deriváty chinolinu, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek, který je obsahuje, a jejich použití | |
| EP1673371B1 (en) | Imidazopyridine-derivatives as inducible no-synthase inhibitors | |
| CN109721531A (zh) | 一种新型的脂质体激酶抑制剂 | |
| JP2007500686A (ja) | 新規の６−フェニルフェナントリジン | |
| RU2174123C2 (ru) | Производные 8-арил-1,7-нафтиридина и фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью | |
| JP2007507463A (ja) | 誘導性ＮＯシンターゼ阻害剤としてのイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体 | |
| US6306867B1 (en) | Imidazo- and oxazolopyridines | |
| MXPA99003958A (en) | Naphthyridine derivatives | |
| EP1537109B1 (en) | Novel benzonaphthyridines | |
| JP2006518724A (ja) | イミダゾ（４，５）キノリン誘導体およびｎｏ−シンターゼ阻害剤としてのそれらの使用 |