PL189280B1 - Nowe pochodne naftyrydyny, sposoby ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowania nowych pochodnych naftyrydyny - Google Patents

Nowe pochodne naftyrydyny, sposoby ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowania nowych pochodnych naftyrydyny

Info

Publication number
PL189280B1
PL189280B1 PL97332738A PL33273897A PL189280B1 PL 189280 B1 PL189280 B1 PL 189280B1 PL 97332738 A PL97332738 A PL 97332738A PL 33273897 A PL33273897 A PL 33273897A PL 189280 B1 PL189280 B1 PL 189280B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
naphthyridine
nitrophenyl
amino
formula
benzo
Prior art date
Application number
PL97332738A
Other languages
English (en)
Other versions
PL332738A1 (en
Inventor
Rene Hersperger
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL332738A1 publication Critical patent/PL332738A1/xx
Publication of PL189280B1 publication Critical patent/PL189280B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

1. Nowe pochodne naftyrydyny o wzorze 1, w którym R 1 oznacza fenyl, benzyl, 3-nitrofenyl, 3-chlorofenyl, 3-cyjanofenyl, 3-(tetrazolilo)fenyl, benzo- furazanyl lub benzotiofurazanyl; oraz R2 oznacza hydroksyl, trifluorom etanosulfonyloksyl, allil, alkil, alkenyI, alkinyl, alkoksyl, aryl, aryloaikil, aryloksyl, amino, aryloamino, diaryloamino, alkam ino, dialkamino, alkaryl, aryloamido lub alkamido, gdzie przedrostek alk oznacza ugrupowanie alifatyczne zaw ierajace do 8 atomów wegla, ewentualnie zawierajace grupe karboksylowa, estru karboksylowego lub hydroksylowa oraz/lub ewentualnie zawierajace polaczenie eterowe oraz/lub estrow e; przedrostek arylo oznacza mono- lub bicykliczne ugrupowanie aromatyczne lub heteroarom atyczne posiadajace do 10 aroma- tycznych atomów nie bedacych atomami wodoru oraz polaczone z 1,7-naftyrydyna albo bezpo- srednio albo poprzez mostek metylenowy, korzystnie m onocykliczne ugrupowanie aromatyczne posiadajace do 6 aromatycznych ato m ó w w egla, z których co najwyzej 2 m oga byc zastapione przez atomy azotu, oraz ewentualnie zawierajace grupe karboksylowa, estru karboksylowego lub hydroksylowa, w postaci wolnej lub w postaci soli. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne naftyrydyny o wzorze I,
R2 w którym
R1 oznacza fenyl, benzyl, 3-nitrofenyl, 3-chlorofenyl, 3-cyjanofenyl, 3-(tetrazolilo)fenyl, benzofurazanyl lub benzotiofurazanyl; oraz
R2 oznacza hydroksyl, trifluorometanosulfonyloksyl, allil, alkil, alkenyI, alkinyl, alkoksyl, aryl, aryloalkil, aryloksyl, amino, aryloamino, diaryloamino, alkamino, dialkamino, alkaryl, aryloamido Iub alkamido, gdzie przedrostek alk oznacza ugrupowanie alifatyczne zawierające do 8 atomów węgla, ewentualnie zawierające grupę karboksylową, estru karboksylowego Iub hydroksylową oraz/lub ewentualnie zawierające połączenie eterowe oraz/lub estrowe; przedrostek arylo oznacza mono- Iub bicykliczne ugrupowanie aromatyczne Iub heteroaromatyczne posiadające do 10 aromatycznych atomów nie będących atomami wodoru oraz połączone z 1,7-naftyrydyną albo bezpośrednio albo poprzez mostek metylenowy, korzystnie monocykliczne ugrupowanie aromatyczne posiadające do 6 aromatycznych atomów węgla, z których co najwyżej 2 mogą być zastąpione przez atomy azotu, oraz ewentualnie zawierające grupę karboksylową, estru karboksylowego Iub hydroksylową, w postaci wolnej Iub w postaci soli.
Do grup arylo połączonych z 1,7 naftyrydyną bezpośrednio mogą należeć (np. fenyl, pirydyl, tetrazolil, benzofurazanyl Iub benzotiofurazanyl), a do połączonych poprzez mostek metylenowy np. benzyl Iub pirydylometyl. Ugrupowanie 8-arylowe może być ewentualnie dalej podstawione, zwłaszcza podstawnikiem elektronoakceptorowym, np. nitrowym, nitrylowym, uranowym, halogenem Iub podstawnikiem zawierającym halogen (np. trifluorometylem) Iub cyjano, korzystnie w pozycji meta. Na przykład ugrupowanie 8-arylowe może być cyjanofenylem, nitrofenylem, tetrazolilofenylem (np. tetrazol-1-ilofenylem) Iub chlorofenylem. Ewentualnie, podwójny pierścień fragmentu naftyrydynowego cząsteczki może być także dalej podstawiony Iub dwupodstawiony, zwłaszcza 6-podstawiony przez hydroksyl, alkil, alkenyI, alkinyl, alkoksyl, aryl, aryloksyl, amino, aryloamino, diaryloamino, alkamino, dialkamino, aryloamido Iub alkamino.
Korzystnie nową pochodną naftyrydyny jest 6-(karboksyfenylo Iub karboksymetylofenylo)-8-(fenylo,benzo[c]tiofurazanylo Iub benzo[c]furazanylo)-1,7-naftyrydyna w postaci wolnej Iub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Poprzez benzo[c]tiofurazanyl i benzo[c]furazanyl oznacza się, odpowiednio, rodniki o wzorze A i B:
189 280
W innym korzystnym wariancie, nowe pochodne naftyrydyny posiadają wzór II
w którym n wynosi zero lub jeden;
R7 oznacza hydroksyl, amino, C1-4 alkiloamino lub Cm alkoksyl, korzystnie hydroksyl lub amino; i albo
R3 oznacza H i R4 oznacza nitro, chloro, cyjano lub tetrazolil (np. 1-tetrazolil), i
R5 i R^ łącznie tworzą dodatkowe wiązanie, albo
R3, R4, R5 i Rć łącznie oznaczają =N-O-N= lub =N-S-N=;
w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
W jeszcze innym korzystnym wariancie nową pochodną naftyrydyny stanowi: 6-amino-8-(3-nitrofenylo)-1,7-naftyrydyna, 6-amino-8-(4-benzo[c]furazanylo)-1,7-naftyrydyna,
6-hydroksy-8-(3-nitrofenylo)- 1,7-naftyrydyna, 6-metoksykarbonylometoksy-8-(3-nitrofenylo)-1,7-naftyrydyna, chlorowodorek 6-acetamido-8-(3-nitrofenylo)-1,7-naftyrydyny, 6-amino-8-benzyfo-1,7-naftyrydyna,
6-fenyloamino-8-(3-nitrofenylo)-1,7-naftyrydyna,
6-trifluorometanosulfonyloksy-8-(3-nitrofenylo)-1,7-naftyrydyna,
6-fenylo-8-(3-nitrofenylo)- 1,7-naftyrydyna,
6-winylo-8-(3-nitrofenylo)-1,7-naftyrydyna,
6-etynylo-8-(3-nitrofenylo)-1,7-naftyrydyna, 6-(4-karboksyfenylo)-8-(3-cyjanofenylo)-1,7-naftyrydyna, 6-(4-karbamoilofenylo)-8-(3-cyjanofenylo)-1,7-naftyrydyna, 6-(4-karboksyfenylo)-8-(4-benzo[cJfurazanyloj-1.7-naftyrydyna,
N-metylo-D-glukaminowa sól 6-(4-karboksyfenylo)-8-(4-benzo[c]furazanylo)-1,7-naftyrydyny, lub związek o wzorze l, w którym R1 oznacza 3-chlorofenyl oraz R2 oznacza amino,
R1 oznacza 3-cyjanofenyl oraz R2 oznacza amino,
R1 oznacza 4-(5-tetrazoilo)fenyl oraz R2 oznacza amino,
R1 oznacza benzyl oraz R2 oznacza fenyloamino,
189 280
R1 oznacza benzyl oraz R2 oznacza difenyloamino,
R1 oznacza benzyl oraz R2 oznacza trifluorometanosulfonyloksyl,
R1 oznacza 3-chlorofenyl oraz R2 oznacza trifluorometanosulfonyloksyl,
R1 oznacza 3-cyjanofenyl oraz R2 oznacza trifluorometanosulfonyloksyl,
R1 oznacza 4-benzo|c]l'uraz.anyl oraz R2 oznacza trifluorometanosulfonyloksyl,
R1 oznacza 4-(5-tetrazoilo)fenyl oraz R2 oznacza trifluorometanosulfonyloksyl,
Ri oznacza benzyl oraz R2 oznacza fenyl,
Ri oznacza benzyl oraz R2 oznacza winyl,
Ri oznacza benzyl oraz R2 oznacza etynyl,
Ri oznacza 3-chlorofenyl oraz R2 oznacza 4-karboksyfenyl,
Ri oznacza 3-nitrofenyl oraz R2 oznacza 4-karboksyfenyl,
Ri oznacza 3-chlorofenyl oraz R2 oznacza 4-aminokarbonylofenyl,
Ri oznacza 3-nitrofenyl oraz R2 oznacza 4-aminokarbonylofenyl,
Ri oznacza 3-chlorofenyl oraz R2 oznacza 4-metoksykarbonylofenyl, lub
Ri oznacza 3-nitrofenyl oraz R2 oznacza 4-metoksykarbonylofenyl.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie nowych pochodnych naftyrydyny według wynalazku jako środków farmaceutycznych.
Kolejnym przedmiotem wynalazku są kompozycje farmaceutyczne zawierające nowe pochodne naftyrydyny według wynalazku.
Jeszcze innym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie nowych pochodnych naftyrydyny według wynalazku wytwarzania leku do leczenia stanów zapalnych, szczególnie zapalnych lub czopujących chorób dróg oddechowych, np. astmy.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania nowych pochodnych naftyrydyny o wzorze II.
Istotą wynalazku jest to, że związek o wzorze VI,
w którym R3, R4, R5, R6 są określone jak w zastrz. 3, a X oznacza trifluorometanosulfonyl lub atom halogenu poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze VII,
X'
VII
R<^o w którym R7 jest określony jak w zastrz. 3 i X' oznacza -B(OH)2, -B(OAlk)2 lub -BAlk, gdzie Alk oznacza alkil, trialkilostannyl lub MgBr, oraz wydzielenie tak otrzymanego związku o wzorze II w postaci wolnej lub w postaci soli.
189 280
Przedmiotem wynalazku są także nowe pochodne naftyrydyny o wzorze V',
w którym Q' oznacza atom halogenu Iub -Ο-Alk, gdzie Alk oznacza grupę Ci-Cs alkilową. Kolejnym przedmiotem wynalazku są nowe pochodne naftyrydyny o wzorze VI,
w którym R3, R4, R5, są zdefiniowane jak w zastrz. 3 i X oznacza trifluorometanosulfonyl lub atom halogenu.
Nowe pochodne naftyrydyny np. o Wzorze I, mogą być otrzymane w reakcji 2-cyjano-3pirydyloacetonu
a) z kwasem, np. H -np, gdzie A oznacoa halogen, np. tirom , oo-m/inując związek o Wzorze III:
A Ul który może być następnie przekształcany w pochodne, otrzymując związki według wynalazku, np. w reakcji krzyżowego sprzęgania z użyciem reagentów metaloorganicznych w nbecnnści katalizatorów palladowych Iub niklowych tworząc wiązanie węgiel-węgiel, na przykład w reakcji Stille, Suzuki lub Heck'a, tj. poddając reakcji związek o wzorze III ze związkiem Y-Rg, gdzie Y oznacza metaliczną grupę opuszczającą np. B(OH)2-, (CH2)3Sn-, (CH3(CH2)3)3Sn- i Rg oznacza fragment g-arylowy zdefiniowany jak powyżej, np. benzyl lub
IV
189 280
Iub
b) z reagentem Grignarda, np. Rg-MgBr, gdzie Rg oznacza ugrupowanie 8-arylowe określone powyżej, np. benzyl lub 3-nitrofenyl, otrzymując odpowiedni związek o wzorze IV;
Iub
c) z mieszaniną metal alkaliczny-alkanol, np. sód-metanol, otrzymując związek o wzorze III'
A III w którym Alk oznacza grupę Ci-Cg alkilową, np. metyl. Podstawnik -O-Alk może być przekształcony w halogen A, a następnie związek jest przekształcany w pochodną w pozycji 8 tak jak opisano powyżej dla związku o wzorze III.
Grupa aminowa we Wzorze III, III lub IV jest poddawana dalszym reakcjom, np.:
(i) aktywacji odpowiednim reagentem aktymającymj ny. kwas em trifiuorometaoosulfbnowym i NaNCh, celem otrzymania trimetanosulfonylu o wzorze V:
w którym Q oznacza zarówno halogen A zdefiniowany jak powyżej, podstawnik -O-Alk zdefiniowany jak powyżej dla związku o wzorze III' Iub ugrupowanie 8-arylowe Rg określone powyżej, które jest nowym i wysoce użytecznym półproduktem do otrzymywania związków według wynalazku, np. gdy R2 we Wzorze I jest połączone z resztą cząsteczki poprzez wiązanie węgiel-węgiel, po czym podstawienie może być dokonane np. poprzez krzyżowe sprzęganie z użyciem reagentów metaloorganicznych w obecności katalizatorów palladowych lub niklowych z utworzeniem wiązania węgiel-węgiel, na przykład w reakcji Stille, Suzuki lub Heck'a, np. poddając reakcji związek o wzorze V, w którym Q oznacza Rg ze związkiem o wzorze Y-R2, w którym Y oznacza metaliczną grupę opuszczającą zdefiniowaną jak powyżej i R2 oznacza pożądany podstawnik węglowy, np. alkil, alkenyI, alkinyl, aryl lub alkaryl zdefiniowany jak powyżej dla wzoru 1, ewentualnie w postaci zabezpieczonej, a następnie odbezpieczając, jeśli wymagane; lub (ii) podstawienia alkilem lub arylem (np. w reakcji z odpowiednim halogenkiem alkilu lub organometalicznym) celem otrzymania pożądanej drugorzędowej lub trzeciorzędowej aminy; lub (iii) acylowania (np. w reakcji z kwasem karboksylowym lub bezwodnikiem kwasowym) celem otrzymania odpowiedniego amidu, z użyciem typowych sposobów; lub (iv) konwersji do hydroksylu, np. w reakcji z NaNC>2 w obecności rozcieńczonego kwasu, np. kwasu siarkowego i ewentualnie dalszego przekształcenia, np. O-alkilowania, na przykład w reakcji z halogenkiem alkilu w odpowiednich warunkach reakcyjnych.
Odpowiednie postacie farmaceutycznie dopuszczalnych soli nowych pochodnych naftyryecnc o wzorze I lub II do użytku farmaceutycznego są otrzymywane typowymi sposobami. Na przykład, związki mające wolną kwasową grupę karboksylową, np. związki o wzorze II, w którym R7 oznacza OH, mogą być łączone z odpowiednią zasadą, np. aminocukrem takim jak N-metyloglukamina, dostarczając oeaowiaeającą zasadową sól addycyjną. Dogodnie takie zasadowe sole addycyjne mogą być rozpuszczalne w wodzie.
189 280
Korzystne nowe pochodne naftyrydyny lub ich estry, lub amidy, np. o wzorze II, mogą być dogodnie otrzymywane w następujący sposób:
(A) celem otrzymania 6-(karboksy- lub karboksymetylofenylo)-8-(fenylo,benzo[c]tiofurazanylo lub benzo[c]furazanylo)-i,7-naftymydyn, Iub ich estrów lub amidów, poddając reakcji 6-X-8-(fenylo,benzo[c]tiofurazanylo lub benzo[c]furazanylo)-i,7naftyrydynę z X'-(karboksy lub karboksymetylofenylem) lub jego estrem lub amidem, lub poddając reakcji 6-(karboksy- lub karboksymetylofenylo)-8-X-i,7-naftyrydynę lub jej ester Iub amid z X'-(fenylo, benzo[c]tiofurazanylo lub benzo[c]furazanylem), gdzie X i X' oznaczają grupy opuszczające zdolne do uczestniczenia w reakcji krzyżowego sprzęgania; na przykład, gdy X oznacza trifluorometanosulfonyl lub halogen, np. brom lub chlor, i X' oznacza metaliczną grupę opuszczającą, np. podstawiony bór (np. -B(OH)2, -B(OAlk)2 lub -Balk2, gdzie Alk oznacza alkil, np. metyl lub etyl) Iub trialkilostannyl (np. (CH2(cH2)3)s)Sn- lub (CH3)3Sn-) lub resztę reagenta Grignarda (np. MgBr); i/lub (B) ewentualnie poddając reakcji 6-(karboksy- lub karboksymetylofenylo)-8-(fenylo,benzo[c]tiofurazanylo Iub benzo[c]furazanylo)-i,7-naftyrydynę z odpowiednią aminą np. amoniakiem lub (Ci- alkiloaminą celem otrzymania odpowiadającej aminy; i/lub (C) ewentualnie poddając reakcji 6-(karboksy- lub karboksymetylofenylo)-8-(fenylo, benzo[c]tiofurazanylo lub benzo[c]furazanylo)-i,7-naftyrydynę z odpowiednim alkoholem, np. (Ci4)alkoholem celem otrzymania odpowiadającego estru; i uzyskana 6-(karboksy- lub karboksymetylofenylo)-8-(fenylo,benzo[c]tifurazanylo lub benzo[c]furazanylo)-i,7-nafyrydyna, lub jej ester lub amid jest wydzielana w postaci wolnej łub w postaci soli.
Warunki reakcyjne dla etapu (A) są znane w dziedzinie reakcji krzyżowego sprzęgania z użyciem reagentów metaloorganicznych, np. w obecności katalizatorów palladu i niklu, i prowadzą do utworzenia wiązania węgiel-węgiel; na przykład jak w reakcji Stille, Suzuki lub Heck'a. Warunki reakcji dla etapów (B) i (C) są znane w dziedzinie otrzymywania amidów dla reakcji kwasów karboksylowych z aminami i dla otrzymywania estrów z kwasów karboksylowych i alkoholi, np. w warunkach kwaśnych Iub zasadowych. Wydzielanie i oczyszczanie odbywa się typowymi sposobami, np. poprzez chromatografię lub krystalizację.
6-X-8-(fenylo,benzo[c]tiofurazanylo lub benzo[c]furazanylo)-i,7-naftyrydyny i 6-(karboksy- lub karboksymetylofenylo)-8-X-i,7-naftyrydyny, lub ich estry lub amidy do wykorzystania w sposobie według wynalazku mogą być odpowiednio otrzymywane w reakcji 2-cyjano-3-pirydyloacetonitrylu z kwasem, np. H-A, gdzie A oznacza halogen, np. brom, otrzymując związek o wzorze III, który jest następnie przekształcany w pochodne według wymagań, tak jak opisano powyżej.
Przykład i: 6-amino-8-(3-nitrofenylo)-i,7-naftyrydyna
A. 2-cyjano-3-pirydyloacetonitryl
Do mieszanej zawiesiny N-tlenku 3-cyjanometylopirydyny (30 g, 0,22 mola; sposób syntezy patrz Shigenobu Okuda, Michael M. Robinson, J. Am. Chem. Soc. 8i, 740 (i959)) w dichlorometanie (200 ml) dodano trimetylosilanokarbonitryl (26 g, 0,26 mola). Do tej zawiesiny dodano chlorek dimetylokarbamoilu (28 g, 0,26 mola). Mieszaninę mieszano przez 45 godzin. Usunięto rozpuszczalnik, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór przemyto i N NaOH i wodą, i zatężono w próżni. Produkt oczyszczano na kolumnie chromatograficznej typu flash na żelu krzemionkowym (i5:2 toluen/aceton), uzyskując tytułowy związek. Masa M+H i44,i. Temperatura topnienia 62-63°C.
B. 6-amino-8-bromo-i,7-naftyrydyna
Przez mieszany roztwór 2-cyjano-3-pirydyloacetonitrylu (3,6 g, 0,025 mola) w toluenie (80 ml) przepuszczano HBr przez 5 godz. Następnie bardzo ostrożnie dodano 4N NaOH i zawiesinę energicznie mieszano. Mieszaninę przesączono, a produkt przemyto wodą i wysuszono. Krystalizacja z toluenu pozwoliła otrzymać tytułowy związek. Masa M+H 225. Temperatura topnienia i88°C, rozkład.
C. 6-amino-8-(3-nitrofenylo)- i ,7-naftyrydyna
Do mieszanego roztworu 6-amino-8-brono-i,7-naftyrydyny (4 g, 0,0i8 mola) w mieszaninie tetrahydrofuranu (80 ml) i wodnego Na2CO3 (34 ml, 2N) dodano bis(dibenzylidenoacetono)pallad (0,40 g, 0,0007 mola), trifenylofosfinę (0,37 g, 0,0014 mola) i kwas 3-nitrofenyloborowy (3,7 g, 0,022 mola). Mieszaninę mieszano przez i6 godzin
189 280 w 80°C. Mieszaninę przesączono, dodano octan etylu, i mieszaninę przemyto 2N NaOH oraz wodą. Usunięto rozpuszczalnik organiczny, a poonstałnść oawiesoonn w eterze. Po odsączeniu uzyskano tytułowy związek. Masa M+H 267. T.t. 221-223°C.
Przykład 2: 6-ammn-8-(4-beneo[c]furaoazylo)-1,7-naftyrydyng
Do mieszanego roztworu 6-gminn-8-bromn-1,7-naftyrydyny (3,0 g, 13,4 mmola) w DMF (50 ml) dodano bis(dibeneylidenogcetnno)pgffgd (308 mg, 0,54 mmola), trifenylnfosfinę (565 mg, 2,15 mmola) i 4-trimetylnstgnoo-benzo[c]furaoazyl (4,92 g, 16,0 mmola). Mieszaninę utrzymywano w 125°C przez 4 godz. Dodano octan etylu (500 ml), a następnie wodny KF (40%, 100 ml). Mieszaninę energicznie mieszano przez 45 min. i przesączono. Warstwę organiczną nddoieloon, przemyto wodą i zatężnno. Pooostałnść przeniesiono do eteru (200 ml), mieszano przez 30 min. (0°C) i przesączono otrzymując tytułowy związek (2,8 g). M+H = 264, t.t. 244-250.
Przykład 3: 6-hydroksy-8-(3-oitrofenylo)-1,7-naftyrydyna
Do roztworu 6-gmino-8-(3-nitrnfenylo)-1,7-naftyrydyny (500 mg, 1,87 mmola; otrzymana według przykładu 1) w stężonym kwasie siarkowym i wodzie (3 ml, 2:1) dodano aontan sodowy (155 mg, 2,25 mmola) w 4°C. Po 30 minutach usunięto łaźnię, a mieszaninę ogrzewano do 70°C przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano na lód, a roztwór oobnjętninno przez dodanie kwaśnego węglanu sodowego. Osad odsączono i przemyto wodą otrzymując tytułowy związek, t.t. 262-265°C.
Przykład 4: 6-metnksykarbonylometnksy-8-(3-nitrofenylo)-1,7-naftyrydyog
Zawiesinę 6-hydroksy-8-(3-oitrofenylo)-1,7-oaftyrydyny (107 mg, 0,40 mmola; otrzymana w poprzednim przykładzie, ewentualnie bez dalszego oczyszczania), węglan potasowy (55 mg, 0,40 mmola) i ester metylowy kwasu bromnnctowego (37 μΐ, 0,4 mmola) mieszano przez dwie godziny w acetonie-dimetyloformamidzie (2 ml, 1:1) w temperaturze otoczenia. Dodano octan etylu i warstwę organiczną przemyto 2N NaOH. Rozpuszczalnik usunięto w próżni, a surowy produkt oczyszczano poprzez preparatywną chromatografię cienkowarstwową otrzymując tytułowy związek. Masa M+H 340; t.t. 160-162°C.
Przykład 5: chlnrnwndorek 6-gcetamido-8-(3-nitrofenylo)-1,7-ngftyrydyny
Zawiesinę 6-gmino-8-(3-oitrofeoylo)-1,7-oaftyrydyny (300 mg, 1,1 mmola: otrzymana według przykładu 1) i bezwodnik kwasu nctokego (0,12 ml, 1,2 mmola) w pirydynie (1 ml) oraz dimetyloformamid (3 ml) utrzymywano w 80°C przez trzy godzmy. Dodano wodę, osad przesączono i dokładnie przemyto wodą. Sączenie dostarczyło tytułowy związek. Masa M+H 308; t.t. 235-238°C.
Przykład 6: 6-aminn-8-beozylo-1,7-ngftyrydyng
Do roztworu 2-cyjgno-3-pirydylngcetnnitryfu (2 g, 0,014 mola) w toluenie (20 ml) dodano bromek benzylomggneoowy 8,4 ml, 2 M w tetrahydrofuranie, 0,17 mola) w temperaturze ntnceenia. Po 1 godzinie, reakcję pntraktnwgon nasyconym roztworem chlorku amonu. Produkt oczyszczano przez chromatografię kolumnową typu flash na żelu krzemionkowym (10:3 toluen/aceton) otrzymując tytułowy związek. Masa M+H 236; t.t. 113-116°C.
Przykład 7: 6-fenyloamino-8-(3-nitrofenylo)-1,7-naftyrydyna
Do roztworu trifenylnbizmutu (182 mg, 0,41 mmola) w dichlorometanie (0,5 ml) i tetrahydrofuranie (0,5 ml) dodano kwas nadoctowy (0,083 ml, 40%). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Następnie dodano roztwór 6-amino-6-(3-mtrofenylo)-1,7-oaftyrydyny (100 mg, 0,37 mmola; otrzymana według przykładu 1) w dichlorometanie (0,5 ml) i THF (0,5 ml). Dodano miedź (30 mg, 0,47 mmola) i zawiesinę miesogon przez 40 godz. Zawiesinę rozcieńczono octanem etylu i przesączono. Przesącz przemyto 2 N N,2CO3 i wodą, a warstwę organiczną zatężono w próżni. Preparatywna cienkowarstwowa chromatografia (8:2 dichlnrometgo/n-heksgn) dostarczyła tytułowy związek. Masa M+H 343,1; t.t. 158-160°C.
Przykład 8: 6-triflunrometanosulfonyln-8-(3-mtrofenylo)-1,7-ogftyrydyoa
Do roztworu 6-gmmo-8-(3-oitrofenylo)-1,7-naftyrydyoy (1,24 g, 0,0047 mola; otrzymana według przykładu 1) w kwasie triflunrnmetgonsulfnoowym (12 ml) dodano w kilku porcjach azotyn sodowy (0,64 g, 0,0093 mola). Roztwór ogrzewano do 60°C i mieszano przez noc. Roztwór wylano do mieszaniny octanu etylu i lodu. Następnie, dodano 2N NaOH aż do momentu, gdy faza wodna stała się alkaliczna. Warstwą organiczną przemyto wodą i zgtężnon w próżni. Produkt oczyszczano przez chromatografię kolumnową typu flash na żelu krze12
189 280 mionkowym (7:3 heksan/octan etylu) uzyskując tytułowy związek. Masa M+H 400; t.t. 106-108°C.
Przykład 9: 6-fenylo-8-(nitrofenylo)-1,7-naftyrydyna
Do roztworu 6-trifluorometanosulfonylo-8-(3-nitrofenylo)-1,7-naftyrydyny (300 mg, 0,75 mmola; otrzymanej według przykładu 8) w tetrahydrofuranie (5 ml) dodano kwas fenyloborowy (118 mg, 0,97 mmola), bis(dibenzylidenoacetono)pallad (18 mg, 0,03 mmola), trifenylofosfinę (16 mg, 0,06 mmola) i wodny Na2CO3 (2 N, 1,44 ml). Roztwór utrzymywano w 60°C przez 20 godz. Roztwór rozcieńczono octanem etylu, przesączono i przemyto 1 N NaOH i wodą. Rozpuszczalnik usunięto w próżni otrzymując czysty produkt. Masa M+H 328. t.t. 172-175°C.
Przykład 10: 6-winylo-8-(3-nitrofenylo)-1,7-naftyrydyna
Do roztworu 6-trifluorometanosulfonylo-8-(3-nitrofenylo)-1,7-naftyrydyny (250 mg, 0,62 mmola; otrzymana według przykładu 13) w tetrahydrofuranie (3 ml) dodano winylotributylocynę (218 mg, 0,68 mmola), bis(dibenzylidenoacetono)pallad (14 mg, 0,025 mmola), trifenylofosfinę (13 mg, 0,049 mmola) i chlorek litu (78 mg, 1,86 mmola). Mieszaninę utrzymywano w 70°C przez noc. Roztwór rozcieńczono octanem etylu, przesączono i przemyto wodą. Preparatywna cienkowarstwowa chromatografia (8:2 dichlorometan/n-heksan) dostarczyła tytułowy związek. Masa M+H 278; t.t 145-151°C.
Przykład 11: 6-etynyło-8-(3-nitrofenylo)-1,7-naftyrydyna
A. 6-trimetylosilyloetynylo-8-(3-nitrofenylo)-1,7-naftyrydynęotrzymano następująco:
Do roztworu 6-trifluorometanosulfonylo-8-(3-nitrofenylo)-1,7-naftyrydyny (200 mg,
0,50 mmola; otrzymana według przykładu 13) w dimetyloformamidzie (1 ml) i trietyloaminie (0,5 ml) dodano etynylotrimetylosilan (0,078 ml, 0,56 mmola), bis(dibenzylidenoacetono)pallad (5,8 mg, 0,020 mmola), trifenylofosfmę (5,3 mg, 0,020 mmola) i jodek miedzi (3,8 mg, 0,020 mmola). Mieszaninę utrzymywano w 60°C przez 2 godz. Roztwór rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą. Produkt oczyszczano na kolumnie chromatograficznej typu flash na żelu krzemionkowym (20:0,2 toluen/aceton) otrzymując 6-trimetylosilyloetynylo-8-(3 -nitrofenylo)-1,7-naftyrydynę. Masa M+H 348; t.t. 160-163°C.
B. Do roztworu 6-trifluorometanosulfonylo-8-(3-nitrofenylo)-1,7-naftyrydyny (77 mg, 0,22 mmola) w metanolu (0,5 ml) i toluenie (0,5 ml) dodano 1 N wodorotlenek potasowy (0,22 ml). Mieszaninę mieszano przez 2 godz. Zawiesinę przesączono, a produkt przemyto wodą i eterem otrzymując tytułowy związek. Masa M+H 276; t.t. 215°C rozkład.
Przykład 12: 6-(4-karboksyfenylo)-8-(3-cyjanofenylo)^1,7-naftyrydyna
Do roztworu 6-trifluorometanosulfonylo-8-(3-cyjanofenylo)-1,7-naftyrydyny (2,15 g, 5,76 mmola) w DMF (21,5 ml) dodano kwas 4-karboksyfenyloborowy (1,13 g, 6,18 mmola), bis(dibenzylidenoacetono)pallad (131 mg, 0,23 mmola), trifenylofosfinę (95 mg, 0,36 mmola) i wodny K2CO3 (2 N, 17 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 80°C przez 2,5 godz. Gorący roztwór przesączono przez celit, a surowy produkt wytrącono poprzez ostrożne dodanie wody (100 ml) i wodnego HCl (2 N, 8 ml). Zawiesinę przesączono, a surowy produkt wymieszano z gorącym THF (30 ml). Zimną zawiesinę przesączono ponownie uzyskując tytułowy związek (1,12 g), M+H = 352. Temperatura topnienia > 300°. Czas retencji HPLC = 7,58 min (kolumna: LiChroCart 125-4, Supersphere 60 RP-select B, 40°; eluent: acetonitryl-woda (0,1% TFA) = 45:55; 1 ml/min; detekcja przy 254 nm).
Przykład 13: 6-(4-karbamoilofenylo)-8-(3-cyjanofcin^do)^ 1,7-naftyrydyna
Do zawiesiny 6-(4-karboksyfenylo)-8-(3-cyjanofenylo)-1,7-naftyrydyny (100 mg, 0,28 mmola) w toluenie (2 ml) dodano chlorek tionylu (0,1 ml, 1,37 mmola). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano we wrzeniu przez 3 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość przeniesiono do THF (2 ml). Dodano wodny roztwór amoniaku i roztwór mieszano przez dwie godziny w temperaturze otoczenia. Dodano octan etylu, warstwę organiczną przemyto wodą otrzymując czysty tytułowy związek, posiadający temperaturę topnienia 237-240°C.
Przykład 14: 6-(4-karboksyfenylo)-8-(4-bemzo[c]furazanylo)-1,7-naftyrydyna
A. 6-amino-8-metoksy-1,7-naftyrydyna
Do roztworu sodu (3,2 g, 0,139 mmola) w metanolu (1400 ml) dodano 2-cyjano-3pirydyloacetonitryl (20 g, 0,139 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 17 godz.
189 280 w temperaturze otoczenia. Następnie dodano wodę (700 ml) i odparowano większość metanolu uzyskując tytułowy, krystalizujący związek. Temperatura topnienia 178-180°C.
B. 6-trifluorometanosulfonylo-8-metoksy-1,7-naftyrydyna
Do roztworu 6-amino-metoksy-1,7-naftyrydyny (19 g, 0,108 mola) w 1:1 mieszaninie wody i kwasu trifluorometanosulfonowego (380 ml) ostrożnie dodano roztwór azotynu sodowego (11,2 g, 0,162 mola) w wodzie (40 ml) w 0°C. Po 1 godz. łaźnię chłodzącą usunięto mieszaninę reakcyjną mieszano przez następną godzinę w temperaturze otoczenia. Następnie dodano octan etylu i roztwór zobojętniono przez dodanie kwaśnego węglanu sodowego (4 N,11). Warstwę wodną ekstrahowano ponownie octanem etylu (3 x 500 ml). Rozpuszczalnik organiczny usunięto, a surowy produkt oczyszczano na kolumnie chromatograficznej typu flash na żelu krzemionkowym (20:3 toluen/aceton) uzyskując tytułowy związek. M+ 308. Temperatura topnienia 99-101°C.
C. 6-(4-karlxoksyfenylo)-8-metoksv-1,7-naftyrydyna
Do roztworu 6-trifluorometanosulfonylo-8-metoksy-1,7-naftyrydyny (1,5 g, 4,86 mmola) w DMF (40 ml) dodano kwas 4-karboksyfenyloborowy (0,866 g, 5,34 mmola), bis(dibenzylidenoacetono)pallad (112 mg, 0,167 mmola), tri-o-tolilofosfinę (96 mg, 0,32 mmola) i wodny Na2CO3 (14,6 ml, 2 N). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 110°C przez 3 godz. Gorący roztwór przesączono przez celit i roztwór odparowano do sucha. Surowy produkt rozpuszczono w gorącej wodzie (60 ml) i warstwę wodną przemyto octanem etylu (3x50 ml). Produkt wytrącił się z warstwy wodnej po ostrożnym dodaniu wodnego HCl (2 N, 6 ml). Zawiesinę przesączono, a surowy produkt zmieszano ponownie z gorącym octanem etylu (50 ml). Ochłodzoną zawiesinę przesączono otrzymując tytułowy związek (1,10 g). M+ 280. Temperatura topnienia >300°.
D. 6-(4-karboksyfenylo)-8-bromo-1,7-naftyrydyna
Do roztworu 6-(4-karboksyfenylo)-8-metoksy-1,7-naftyrydyny (250 mg, 0,892 mmola) w DMF (10 ml) dodano PBr3 (0,63 m, 6,63 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 100°C przez 30 min. Następnie zawiesinę wylano do wody (50 ml), a roztwór przemyto octanem etylu (2x50 ml). Rozpuszczalnik organiczny usunięto, a surowy produkt wymieszano z eterem. Zawiesinę przesączono otrzymując tytułowy związek (215 mg). Temperatura topnienia 248-250, rozkład.
E. Kwas 4-benzo[c]furazanyloborowy
Do roztworu bromku 4-benzo[cfuraz,anylu (4 g, 0,020 mola) w tetrahydrofuranie (80 ml) i n-pentanie (20 ml) dodano trietyloboran (3,8 ml, 0,022 mola) i N,N,N,Ntetraetylenodiaminę (3 ml, 0,02 mola). Następnie dodano kroplami w -100°C n-BuLi (8,8 ml,
2,5 N w heksanie, 0,022 mola) i roztwór mieszano jeszcze 5 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano na wodny roztwór nasyconego chlorku amonu i warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu. Usunięto rozpuszczalnik organiczny, a surowy produkt przeniesiono do dichlorometanu/n-heksanu (5:6). Zawiesinę przesączono otrzymując tytułowy związek (1,05 g), który użyto bez dalszego oczyszczania.
F. 6-(4-karboksyfenylo)-8-(4-benzo[c]furazanylo)-1,7-naftyrydyna
Do roztworu 6-(4-karboksyfenylo)-8-bromo-1,7-naftyrydyny (100 mg, 0,304 mmola) w DMF (2,5 ml) dodano kwas 4-benzo[c]furazanyloborowy (60 mg, 0,36 mmola), bis(dibenzylidenoacetono)pallad (7 mg, 0,0122 mmola), tri-o-tolilofosfmę (7,4 mg, 0,024 mmola) i wodny Na2CO3 (0,9 ml, 2 N). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 80°C przez godz. Gorący roztwór przesączono przez celit i roztwór odparowano do sucha. Pozostałość mieszano w octanie etylu (20 ml), zawiesiną przesączono, a rozpuszczalnik organiczny usunięto. Pozostałość rozpuszczono w gorącym DMF (7 ml), a surowy produkt wytrącono poprzez ostrożne dodanie wodnego HCl (2 N, 1 ml). Surowy produkt przekrystalizowano z gorącego DMF otrzymując tytułowy związek (68 mg). MH+ 369. Temperatura topnienia > 300°C. M+H - 369. Czas retencji HPLC = 10,40 min (kolumna: LiChroCart 125-4, Supershere 60 RP-select B, 40°; eluent: acetonitryl-woda (0,1% TFA) = 45:55; 1 ml/min; detekcja przy 254 nm.
Powtarzając procedurę opisaną w odpowiednim z powyższych przykładów, z użyciem odpowiednich materiałów wyjściowych, otrzymano następujące związki o wzorze 1, wskazane poniżej w tabeli 1.
189 280
Tablica 1
Przykład nr Ri R2 Temperatura topnienia °C
15 σ Cl -nh2 141-143
16 ęr CN 173-176
17 95
18 -nhO 95-98
19 95 ap 60
20 55 F //^ 0 0 92-95
21 ęr Cl 55 94-96
189 280
Przykład nr Ri R2 Temperatura topnienia °C
22 »1 102-104
23 TX> 95-98
24 n 155-158
25 ch^
26 1» H i 1 H
27 5» -Γ.-C-H
28 -ΓΗ' —y ok 265-267
29 A no2 >260, rozkład
30 σ Cl χ—nh2 234-236
31 no2 295, rozkład
189 280
Przykład nr R1 R2 Temperatura topnienia °C
32 o 225-227
Ύ \ och3
Cl
33 o 99 214-216
N02
Sole addycyjne z zasadami, związków mających wolne grupy karboksylowe, np. jak opisano powyżej, mogą być otrzymane poprzez łączenie związku z odpowiednim aminocukrem, np. N-metylo-D-glukaminą. Następujący przykład ilustruje otrzymywanie takich soli addycyjnych z zasadami.
Przykład 34: 6-(4-karboksyfenylo)-8-(4-bemzo[c]furazanylo)-1,7-naftyrydyna. Sól z N-metylo-D-glukaminą
Do gorącego roztworu 6-(4-karboksyfenylo)-8-(4-benzo[c]furazanylo)-1,7-naftyrydyny (1 g, 2,72 mmola) w DMF (100 ml) dodano N-metylo-D-glukaminę (0,53 g, 2,72 mmola). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość przekrystalizowano z gorącego metanolu (ok. 50 ml), dostarczając czysty produkt (1,11 g). Temperatura topnienia: 230°C, rozkład. Czas retencji na HPLC = 6,65 min. (kolumna: LiChroCart 125-4, Supersphere 60 RP-select B, 50°; eluent: gradient od 0%B/100%A do 70%B/30%A w 15 min.; A: 2,7 g KHPO4/0,027 g Na2HPO4 w 900 ml wody/100 ml acetonitrylu i B: 100 ml, wody/900 ml acetonitrylu; detekcja przy 220 nm). Produkt jest rozpuszczalny w wodzie.
Nowe pochodne naftyrydyny, na przykład o wzorze I, i w szczególności korzystne 6-(karboksy- lub karboksymetylofenylo)-8-(fenylo,benzo[c]tiofurazanylo lub benzo[c]furazanylo)-1,7-naftyrydyny oraz ich estry i amidy, w postaci wolnej lub soli (określane poniżej jako środki według wynalazku) wykazują czynność farmakologiczną i są użyteczne jako farmaceutyki, np. w lecznictwie, do leczenia chorób i stanów określonych poniżej.
W szczególności środki według wynalazku wykazują czynność inhibitowania izoenzymu, cyklicznej nukleotydowej fosforodiesterazy (PDE), selektywną dla typu 4 izoenzymu.
Środki według wynalazku posiadają właściwości przeciwzapalne, przeciw nadczynności dróg oddechowych i rozszerzające oskrzela. Dalej, posiadają własności immunosupresyjne, inhibitujące wydzielanie TNF α i inne działania farmakologiczne, które mogą być zademonstrowane w standardowych metodach testowych, na przykład następujących:
A. Inhibitowanie PDE4: Oznaczenia inhibitowania izoenzymu rekombinantu PDE4A. PDE4B, PDE4C i PDE4D.
Klonowanie i ekspresja: PDE4 cDNA kodowane dla czterech izoenzymów, ludzkiego PDE4A (według opisu Sullivan'a et al, Celi Signal 1994; 6: 793-812), PDE4B szczura (według opisu Colicelli et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989; 86: 3599-3903), ludzkiego PDE4C (według opisu Engels'a et al., FEBS Lett. 1995; 358: 305-310) i ludzkiego PDE4D (według opisu Baecker et al., Gene 1994; 138: 253-256) jest klonowane zarówno w pozachromosomowym drożdżowym nosicielu ekspresji (PDE4C, PDE4D) lub całkowane (PDE4A, PDE4B; pojedyncza kopia) w miejscu pep4 szczepu Saccharomyces cerevisiae pozbawionego obu genów PDE dzikiego szczepu drożdży. Szczepy drożdżowe ujawniające izoenzymy PDE4 hodowano w 1 1 kulturach w 30°C, granulowano i zamrażano przed homogenizacją.
189 280
Homogenizacja: Granulowane drożdże (5 ml) przeprowadzono w zawiesinę w 50 ml buforu (10 mM tris-hydroksymetyloaminometanu, 1 mM kwasu etylenodiaminotetraoctowego, po 1 mg/ml leupeptyny i pepstatyny A, 175 mg/ml fluorku fenylometylosulfonylu, 1 mM ditiotreitolu, pH 7,4 za pomocą HCl). Po odwirowaniu do granulatu dodano 15 g szklanych kulek (425-600 mm, przemytych kwasem, Sigma Chemical Co.) przemytych buforem. Do tej zawiesiny dodano 1 ml buforu i 60 mg kwasu cholamidopropanosulfonowego i zawiesinę energicznie mieszano przez 4 godz. w 4°C. Komórki drożdży zniszczono, co obserwowano pod mikroskopem (optyka fazowo-kontrastowa) jako ciemne komórki, co wynosiło >30% (zwykle 50%). Zawiesinę przeniesiono do gruboziarnistego lejka szklanego i zebrano homogenat pod zmniejszonym ciśnieniem przemywając kulki szklane buforem, w sumie 15 ml. Fragmenty komórek oddzielono od cytozolu przez wirowanie (2000 x g, 10 min., 4°C). Granulat ponownie zawieszono w 15 ml buforu i oznaczono aktywność PDE łącznie z cytozolem.
Inne preparaty izoenzymowe pochodzą ze źródeł ludzkich. Preparaty typu 3 i 4 są otrzymywane z wykorzystaniem przewagi izoenzymów typu 3 w płytkach krwi i izoenzymów typu 4 w krwinkach białych obojętnochłonnych z zastosowaniem następujących technik:
Komórki i tkanki homogenizowano w lodzie w tris-HCł 10 mM pH 7,4 zawierającym: sacharozę (250 mM), EDTA 1 mM, ditiotreitol (1 mM), leupeptynę i pepstatynę A (po 1 pg/ml każdej) i fluorek fenylometylosulfonylu (PMSF, 0,17 mg/ml bezpośrednio przed homogenizacją). Krwinki białe obojętnochłonne (typu 4) i płytki krwi (typu 2 i 3) uzyskano z ludzkiej krwi i poddano działaniu ultradźwięków (sonda Branson, 4x15 sek.). Ludzkie płuco (typu 1 i 5) uzyskano od pacjentów po operacji chirurgicznej i homogenizowano z użyciem homogenizatora Polytron (dwie 30 sek. szarże).
Preparaty izoenzymowe: Preparaty PDE 3 i 4 (substrat cAMP 1 μΜ) są złożone, odpowiednio, z supernatantów wirowanych przy niskiej prędkości homogenatów płytek krwi i krwinek białych obojętnochłonnych. Typy 1 (substrat cAMP 1 μΜ, Ca24 0,5 mM, kalmodulina 0,5 nM), 2 (cAMP 100 μΜ) i 5 (cGMP 1 μΜ) są rozdzielane drogą chromatografii anionowymiennej (Q-Sepharose) z użyciem gradientu NaCl w buforze homogenizacyjnym bez sacharozy i PSMF (0 do 0,1 M NaCl w 2,5 objętościach kolumny, 0,1 do 0,45 M w 24 objętościach kolumny). PDE 1: frakcje gdzie hydroliza cAMP 1 μΜ może być stymulowana przez Ca2+ kalmodulina (odpowiednio, 0,5 mM i 125 nM); elucja 0,17-0,18 M NaCl. PDE 2: frakcje wykazujące istotną czynność hydrolityczną cAMP przy 100 nM ale nie przy 1 μΜ; elucja 0,31-0,32 m NaCl. PDE 5: frakcje selektywnie hydrolizujące cGMP 1 μΜ wobec cAMP 1 μΜ; elucja 0,20-0,24 M NaCl.
Oznaczenie PDE: Postępowanie analityczne oparte jest na dwuetapowej metodzie opisanej przez Thompson^ et al. (Adv. Second Messenger Phosphoprotein Res. 1979; 10: 69-92), zmodyfikowanej dla 96-klatkowych płytek mikromłareczkowych. W skrócie, enzym jest rozcieńczany buforem homogenizacyjnym (patrz powyżej) w celu uzyskania pomiędzy 10% a 30% całkowitej hydrolizy substratów w trakcie oznaczenia. Aby rozpocząć reakcję 25 ml rozcieńczonego enzymu jest dodawane do 25 ml substratu ([3H]-cAMP, 1,25 mM, 740 Bq) i 75 ml roztworu inhibitującego (patrz poniżej). Po 30 minutach w 37°C reakcję zatrzymano w łaźni z gorącą wodą (65°C, 5 minut). Płytki ochłodzono w lodzie i inkubowano przez 10 minut w 37°C z 25 ml 5'-nukleotydazy (jad węża, oiophaghus hannah, Sigma Chemical Co., 0,1 mg/ml w wodzie). Nieprzereagowany substrat oddzielono od [3H]-adenozyny poprzez kolejne dodawanie porcji (100 + 50 + 50 ml, w 5 min. odstępach) 30% zawiesiny (obj./obj.) Dowex 1x2 (forma octanowa) w 0,2% (obj./obj.) kwasie octowym. Dowex granulowano poprzez wirowanie (150 x g, 5 min.). Próbki supernatantów przeniesiono do 96klatkowych, płytek scyntylacyjnych do faz stałych (LumaPlate, Canberra Packard) z użyciem pipety automatycznej (Hamilton MicroLab 2200), wysuszono (co najmniej 4 godz. w 50°C) i zliczono (Canberra Packard TopCount).
Inhibitory: Podstawowe roztwory inhibitujące przygotowano w sulfotlenku dimetylowym (DMSO) i rozcieńczono wodą/DMSO do uzyskania 7 stężeń dobranych tak, aby obejmowały zakres od 30% do 70% inhibitowania. Zachowane jest stałe stężenie DMSO, 50 ml/ml w trakcie oznaczenia.
Określenie parametrów inhibitowania: Stężenie, przy którym następuje połówkowomaksymalne inhibitowanie (IC50), i pochylenie krzywej reakcji na dawkę (współczynnik
189 280
Hill’a) określono z krzywych stężenia-inhibitowania metodą nieliniową najmniejszych kwadratów dopasowując do dwuparametrowego równania logicznego. Wyniki są wyrażone jako ujemny logarytm dziesiętny stężenia inhibitora, przy którym obserwowany jest połówkowemaksymalne inhibitowanie (IC50) (w mol/l; PIC50). 95% Przedziały ufności oszacowano i wyrażono jako pL i pU (ujemny logarytm dziesiętny, odpowiednio, dolnej i górnej granicy przedziału ufności). Stężenia, przy których następuje widoczne strącanie w trakcie oznaczenia zostały wyłączone z analizy.
W tej metodzie testowej środki według wynalazku przeważnie inhibitują izoenzymy PDE typu 4, mając względnie niewielkie oddziaływanie w odniesieniu do typów 1, 2, 3 i 7. W obrębie grupy izoenzymu PDE typu 4 (tj. typy PDE 4A do D) środki według wynalazku ogólnie wykazują selektywność inhibitowania izoenzymu PDE typu 4D w porównaniu z izoenzymami PDE typu 4A, 4B i 4C.
Czynność przeciwzapalna: Inhibitowanie aktywności granulocytu eozynochłonnego przez Formylo-MetLeuPhe (fMLP)
Oczyszczone ludzkie granulocyty eozynochłonne (104/klatka w 0,2 ml HBSS) stymulowano fMLP (1 μΜ) w obecności lucygeniny (25 μΜ).
Inhibitowanie oCsceatywnego rozerwania (mierzonego jako zmiany w chemiluminescencji) określano z krzywych zależności reakcji od dawki z wykorzystaniem równania logicznego.
Środki według wynalazku są aktywne w powyższej metodzie testowej w stężeniach rzędu od 0,001 do 5 μΜ, ogólnie w niskim zakresie nM. Związek z przykładu 2 na przykład w tym oznaczeniu posiada IC50 0,006 μM.
Biorąc pod uwagę czynność przeciwzapalną, wpływ na nadczynność dróg oddechowych i profil w odniesieniu do inhibitowania izoenzymu PDE, w szczególności selektywnego inhibitowania typu 4, środki według wynalazku są użyteczne w leczeniu, zwłaszcza w profilaktycznym leczeniu, choroby czopującej lub zapalnej dróg oddechowych. Zatem przy regularnym kontynuowaniu podawania w przedłużonych okresach czasu środki według wynalazku są użyteczne, gdyż zapewniają zwiększoną ochronę przed nawrotem zwężenia oskrzeli lub innego objawowego ataku spowodowanego chorobą czopującą lub zapalną dróg oddechowych, lub złagodzenie lub zwrot w stanie chorobowym.
Biorąc pod uwagę ich czynność rozszerzającą oskrzela, środki według wynalazku są użyteczne jako leki rozszerzające oskrzela, np. do leczenia przewlekłego lub ostrego zwężenia oskrzeli, np. do objawowego leczenia choroby czopującej lub zapalnej dróg oddechowych.
Słowa „leczenie” i „traktowanie” używane w obrębie niniejszego wyszczególnienia i zastrzeżeń patentowych w odniesieniu do choroby czopującej i zapalnej dróg oddechowych winny być odpowiednio rozumiane jako obejmujące zarówno profilaktyczne jak i objawowe sposoby leczenia.
Zgodnie z powyższym niniejszy wynalazek może być stosowany w przypadkach
a) leczenia nadczynności dróg oddechowych,
b) wywołania rozszerzenia oskrzeli lub, w szczególności,
c) leczenia czopującej lub zapalnej choroby dróg oddechowych, u podmiotu tego wymagającego, który to sposób obejmuje podanie wymienionemu podmiotowi efektywnej ilości środka według wynalazku.
Czopujące i zapalne choroby dróg oddechowych, do których niniejszy wynalazek ma zastosowanie, obejmują astmę, pylicę płuc, przewlekłą chorobę czopującą dróg oddechowych lub chorobę płuc (COAD lub COPD) oraz zespół wyczerpania oddechowego dorosłych (ARDS) jak również zaostrzenie nadczynności dróg oddechowych wynikłe z innej terapii lękowej, np. terapii aspiryną lub p-agonistami.
Niniejszy wynalazek ma zastosowanie do leczenia astmy wszelkiego rodzaju lub pochodzenia, łącznie z wewnątrz i, zwłaszcza, zewnątrzpochoeną astmą. Ma zastosowanie do leczenia astmy alergicznej (atopowa/z pośrednictwem IgE). Ma również zastosowanie do leczenia astmy nie-atopowej, łącznie z np. spastycznym nieżytem oskrzeli, astmą sprowokowaną przez wysiłek i astmą zawodową, astmą wywołaną w następstwie infekcji bakteryjnej i innymi astmami niealergicznymi. Dalej ma zastosowanie do leczenia zespołu sapki niemowlęcia (niemowlę, astma początkowa).
189 280
Wynalazek ma zastosowanie do leczenia pylicy płuc dowolnego rodzaju lub pochodzenia łącznie z, na przykład, przewlekłym nieżytem wywołanym kontaktem z glinem lub ałunem, pylicą węglową, azbestozą, pylicą wapniową, pylicą żelazową, krzemicą, pylicą tytoniową i pylicą bawełnianą.
Wynalazek ma zastosowanie do leczenia COPD lub COAD łącznie z przewlekłym zapaleniem oskrzeli, rozedmą płuc łub towarzyszącą jej dusznością.
Wynalazek ma również zastosowanie do leczenia zapalenia oskrzeli dowolnego rodzaju lub pochodzenia łącznie z np. ostrym, arachidowym, kataralnym, przewlekłym, rzekomo błoniastym lub gruźliczym zapaleniem oskrzeli.
Biorąc pod uwagę ich czynność jako selektywnych inhibitorów uwalniania TNF-a, środki według wynalazku są również użyteczne w obniżaniu lub inhibitowaniu uwalniania TNF-α, np. do leczenia chorób lub stanów, w których uwalnianie TNF-α jest uwikłane lub odgrywa rolę pośredniczącą, np. w chorobach lub stanach o etiologii wywołującej lub obejmującej chorobliwe, na przykład niepożądane, nadmierne lub nieregularne uwalnianie TNF-a, w szczególności do leczenia kacheksji lub wstrząsu endotoksycznego oraz do leczenia AIDS [patrz Sharief et al. Mediators of Inflammation, 1 323-338 (1992)].
Wynalazek ma zastosowanie do leczenia kacheksji towarzyszącej chorobliwemu uwalnianiu TNF-α lub chorobliwym poziomom TNF-a w surowicy krwi o dowolnym pochodzeniu, łącznie z kacheksją wynikłą z infekcji bakteryjnej, wirusowej lub pasożytniczej lub pozbawienia, lub uszkodzenia narządów humoralnych, np. czynności nerek. Na przykład ma zastosowanie do leczenia kacheksji rakowej, malarycznej i robaczycowej, kacheksji wynikającej z dysfunkcji gruczołów przysadki, tarczycy lub grasicy jak również kacheksji mocznicowej. W szczególności ma zastosowanie do leczenia kacheksji pokrewnej AIDS, tj. kacheksji wynikającej lub towarzyszącej infekcji HIV.
Wynalazek ma również zastosowanie do leczenia wstrząsu septycznego, np. stanów wstrząsu w wyniku infekcji bakteryjnej. W tym względzie należy zaznaczyć, że niniejszy wynalazek dostarcza sposób leczenia wstrząsu septycznego tak jak i stanów następczych lub objawowych wstrząsu septycznego, na przykład ARDS (zespół wyczerpania oddechowego dorosłych).
Wynalazek dalej ma zastosowanie do leczenia chorób następujących w wyniku infekcji HIV, np. AIDS, np. celem złagodzenia lub kontrolowania postęp takiej choroby.
Biorąc pod uwagę ich profile w odniesieniu do inhibitowania izoenzymów PDE i/lub inhibitowania uwalniania TNF-α, jak również ich czynność immunosupresyjną, środki według wynalazku są również użyteczne jako środki immunosupresyjne, np. do leczenia chorób autoimmunizacyjnych, w szczególności do leczenia chorób autoimmunizacyjnych, w których są wywoływane procesy zapalne, lub które posiadają zapalny komponent lub etiologię, lub jako środki przeciwzapalne do leczenia choroby zapalnej, w szczególności do leczenia choroby zapalnej, w której są wywoływane reakcje autoimmunizacji, lub mającej komponent autoimmunizacyjny lub etiologię.
Przykłady takich chorób, do których niniejszy wynalazek ma zastosowanie, obejmują choroby hematologiczne (np. niedokrwistość hemolityczna, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość czerwonokrwinkowa i małopłytkowość idiopatyczna), liszaj rumieniowaty układowy, zapalenie wielochrząstkowe, twardziel, ziaminiak Wegenera, zapalenie skórnomięśniowe, aktywne przewlekłe zapalenie wątroby, osłabienie mięśni, zespół StevenJohnsona, psylozę idiopatyczna, chorobę autoimmunizacyjnego zapalenia jelit (np. wrzodziejące zapalenie okrężnicy i choroba Crohna), wytrzeszcz w chorobie Basedowa, chorobę Gravesa, sarkoidozę, zapalenie zębodołu, przewlekłe zapalenie płuc, stwardnienie rozsiane, żółciową pierwotną marskość wątroby, cukrzycę młodzieńczą (cukrzyca typu 1), zapalenie błony naczyniowej oka (przedniego odcinka i tylnego odcinka), zapalenie rogówki i spojówki wysychające, śródmiąższowe zwłóknienie płuc, łuszczycę stawową i zapalenie kłębuszków nerkowych (z i bez zespołu nerczycowego, np. łącznie z idiopatycznym zespołem nerczycowym lub nefropatią z minimalnymi zmianami), jak również zapalne i/lub hiperproliferacyjne choroby skóry, takie jak łuszczycowe atopowe zapalenie skóry, pęcherzyca i, w szczególności kontaktowe zapalenie skóry, np. alergiczne kontaktowe zapalenie skóry.
189 280
Środki według wynalazku są w szczególności użyteczne do leczenia zapalenia stawów i innych gośćcowych, i zapalnych chorób, zwłaszcza do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów.
Jako środki immunosupresyjne środki według wynalazku są dalej wskazane do zastosowania celem zapobiegania odrzuceniu przeszczepu, np. do utrzymania alogenicznych transplantowanych organów lub podobnych, np. w odniesieniu do nerki, wątroby, płuc, serca, serca-płuc, jelita, kości-szpiku, skóry lub transplantacji rogówki.
Biorąc pod uwagę ich czynność przeciwzapalną, w szczególności w odniesieniu do inhibitowania aktywacji granulocytu eozynochłonnego, środki według wynalazku są również użyteczne do leczenia zaburzeń pokrewnych eozynofili, np. eozynofilii, w szczególności zaburzeń dróg oddechowych pokrewnych eozynofilii (np. wywołujących chorobliwe Naciekanie tkanki płuc przez komórki eozynochłonne) łącznie z hipereozynofilią oddziaływującą na drogi oddechowe i/lub płuca jak również eozynofilio-pokrewnymi zaburzeniami dróg oddechowych wynikłymi lub towarzyszącymi zespołowi Lofflera, eozynofiliowym zapaleniem płuc, infestacją ektoparazytami (w szczególności metazoonozą) (łącznie z tropikalną eozynofilią), oskrzelowo-płucną grzybicą kropidlakową, guzowatym zapaleniem letniczek (łącznie z zespołem Churg-Strauss'a), ziaminiakiem kwasochłonnym i pokrewnymi eozynofilii zaburzeniami, oddziaływującymi na drogi oddechowe, wywoływanymi reakcją lękową.
Biorąc pod uwagę ich profil w odniesieniu do inhibitowania izoenzymów PDE, w szczególności ich profil jako selektywnych inhibitorów typu 4, środki według wynalazku są dalej użyteczne jako inhibitory PDE typu 4, na przykład do leczenia chorób wiążących się z nadmierną utratą wapnia tkankowego, w szczególności degeneratywnych chorób kości i stawów związanych z utratą wapnia, zwłaszcza osteoporozy. W tym względzie są one dalej użyteczne do leczenia alergicznych chorób zapalnych, takich jak zapalenie śluzówki nosa, zapalenie spojówek, atopowe zapalenie skóry, pokrzywka i alergie żołądkowo-jelitowe; jako środki rozszerzające naczynia, np. do leczenia dusznicy bolesnej, nadciśnienia, zastoinowej niewydolności serca i demencji wielozawałowej; i do leczenia innych stanów, gdzie inhibitowanie PDE 4 jest wskazane, na przykład depresji, stanów i chorób charakteryzujących się zaburzeniem funkcji poznawczych łącznie z chorobą Alzheimera, chorobą Parkinsona i udarem.
Biorąc pod uwagą ich zdolność do oddziaływania synergistycznego z substancjami lękowymi immunosupresyjnymi i/lub przeciwzapalnymi, środki według wynalazku są również użyteczne jako środki łącznej terapii do zastosowania w połączeniu z innymi lekami, np. jako wzmacniacze czynności terapeutycznej takich leków lub jako środki zmniejszające wymagane dawkowanie lub potencjalne efekty uboczne takich leków. Substancje lękowe, z którymi środki według wynalazku mogą być odpowiednio łącznie podawane obejmują np. cyklopeptolid, cyklopeptolidowe lub makrolidowe substancje lękowe immunosupresyjne lub przeciwzapalne, na przykład leki należące do klasy cyklosporyn, np. cyklosporyny A lub G, substancje lękowe takrolimus (znany również jako FK 506), askomycyna i rapamycyna i ich różne znane związki pokrewne i pochodne, jak również leki glukokortykosteroidowe. Choroby, do których taka terapia łączna może być stosowana obejmują np. jakąkolwiek chorobę lub stan wymagające terapii lekiem immunosupresyjnym lub przeciwzapalnym, np. jak niniejszym uprzednio podano. W szczególności środki według wynalazku są odpowiednie do zastosowania w terapii łącznej, jak uprzednio wymieniono, np. do celów traktowania immunosupresyjnego, przeciwzapalnego lub przeciw astmie, np. aby uzyskać efekt oszczędzający przy użyciu cyklosporyny, np. cyklosporyny A, makrolidu lub steroidu.
Zgodnie z powyższym niniejszy wynalazek może być wykorzystany w przypadkach:
a) zmniejszania lub inhibitowania uwalniania TNF-a,
b) inhibitowania aktywności izoenzymu PDE 4,
c) dokonywania immunosupresji,
d) leczenia choroby zapalnej, lub
e) leczenia jakiegokolwiek szczególnego stanu lub choroby przytoczonego niniejszym powyżej, u podmiotu tego wymagającego, który to sposób obejmuje podania wymienionemu podmiotowi efektywnej ilości środka według wynalazku.
189 280
Stosowane dawki w praktyce według niniejszego wynalazku oczywiście różnią się zależnie np. od szczególnej choroby lub stanu leczonego, konkretnego użytego środka według wynalazku, sposobu podawania i pożądanej terapii. Ogólnie jednakże, zadowalające wyniki np. w leczeniu chorób wyżej przytoczonych udaje się uzyskać po podaniu doustnym w dawkach rzędu od około 0,01 do 2,0 mg/kg. U większych ssaków, na przykład u ludzi, wskazana dzienna dawka do podawania doustnego odpowiednio znajduje się w zakresie od nknło 0,75 do 150 mg, dogodnie podawana 1 x lub w dawkach podzielonych 2 do 4 x dziennie Iub w postaci przedłużonego uwalniania. Postacie jednostkowe dawki do podawania doustnego, zatem odpowiednio zawierają od około 0,2 do 75 lub 150, np. od okoto 0,2 lub 2,0 do 50, 75 lub 100 mg środka według wynalazku, łącznie z farmaceutyczne dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
W celu zastosowania do leczenia przewlekłej lub czopującej choroby dróg oddechowych, np. astmy, środki według wynalazku mogą być również podawane drogą wziewną. I tym razem stosowane dawki będą różnić się, np. zależnie od danej choroby lub stanu, konkretnego używanego środka według wynalazku, danego sposobu podawania (np. poprzez inhalacją suchego proszku lub inną) i pożądanego efektu. Jednakże ogólnie, wskazana dzienna dawka do inhalacji jest rzędu od około 2,5 do około 130,0 pg/kg/dzień, np. od około 13,0 do okoto 60,0 pg/kg/dzień. W przypadku większych ssaków, na przykład ludzi, wskazana dzienna dawka do podania drogą inhalacji, np. w leczeniu astmy, znajduje się w zakresie od około 0,2 do około 10,0 mg, np. od około 1 do nknłn 5 mg, podana dogodnie w całości lub w 2 lub 3 oddzielnych dawkach w ciągu dnia. Odpowiednia dawka na jedno podanie jest zatem rzędu od nknłn 200 pg do około 3,3 mg, przy do 3 podań dziennie, odpowiednio podawanych z urządzenia do inhalacji suchego proszku w seriach 2 do 8 wdechów przy każdym podaniu.
Środki według wynalazku mogą być również podawane jakąkolwiek inną właściwą drogą, np. pnprzee iofueję, na przykład w leczeniu wstrząsu eodotoksyczoego; do nosa, na przykład w leczeniu zapalenia śluzówki nosa; do oka, na przykład w leczeniu chorób autoimmunizacyjnych oka; przezskórnie, tj. miejscowo na skórę, na przykład w leczeniu dermatozy lub łuszczycy; lub dnodbytniczn, np. poprzez wlewy lub czopki, na przykład w leczeniu choroby zapalnej jelita. Odpowiednie dawki do podawania tymi drogami ogólnie są rzędu 10 do 100 x mniejsze niż te wymagane do podawania doustnego.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające środki według wynalazku mogą być otrzymane z użyciem typowych rozcieńczalników Iub zarobek oraz technik znanych w dziedzinie galenowej. Zatem doustne postacie dawek mogą obejmować tabletki, kapsułki i podobne. Preparaty do podawania skórnego mogą przyjmować postacie kremów, maści, żeli lub systemów podawania przezskóroegn, np. plastrów, i poza obojętnymi rozcieńczalnikami lub nośnikami mogą odpowiednio zawierać środki ułatwiające penetrację skóry, znowu znane w dziedzinie.
Kompozycje do inhalacji mogą nbejmnwgć gernonl lub inne atomizowalne preparaty, jak również preparaty z suchego proszku do inhalacji, z lub bez rozcieńczalnika, do podawania za pomocą jakiegokolwiek odpowiedniego systemu inhalacji suchego proszku, znanego w dziedzinie. Celem otrzymania postaci suchego proszku do inhalacji, środki według wynalazku są używane w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych kwasowych soli addycyjnych. Wymieoinng postać soli jest odpowiednio mielona, np. z użyciem powietrzno-dyszowego lub ceramicznego młyna, co dostarcza subtelnie rnodrobninny proszek do inhalacji, np. mający przeciętną średnicę ziaren ok. 2-3 p, Odpowiednio, co najmniej 90% materiału będzie miało przeciętną średnicę ziaren mniejszą od 7,8 μ, bardziej korzystnie mniejszą od 4,8 μ. W celu zapewnienia otrzymania odpowiedniego i zgodnego z wymaganiem ziarnistego produktu do podawania drogą inhalacji postaci suchego proszku, może być korzystne dokonywanie mielenia aktywnego składnika wstępnie zmieszanego z odpowiednim inhalowalnym nośnikiem, np. laktozą, w warunkach obniżonej temperatury.
Zgodnie z powyższym niniejszy wynalazek dostarcza również: kompozycje farmaceutyczną zawierającą środek według wynalazku łącznie z farmaceutycznie dopuszczalnym roocieńcealoikiem lub nośnikiem, np. do użycia w jakimkolwiek sposobie zdefiniowanym powyżej.
189 280
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe w którym
    Ri oznacza fenyl, benzyl, 3-nitrofenyl, 3-chlorofenyl, 3-cyjanofenyl, 3-(tetrazolilo)fenyl, benzofurazanyl lub benzotiofurazanyl; oraz
    R2 oznacza hydroksyl, trifluorometanosulfonyloksyl, allil, alkil, alkenyl, alkinyl, alkoksyl, aryl, aryloalkil, aryloksyl, amino, aryloamino, diaryloamino, alkamino, dialkamino, alkaryl, aryloamido lub alkamido, gdzie przedrostek alk oznacza ugrupowanie alifatyczne zawierające do 8 atomów węgla, ewentualnie zawierające grupę karboksylową, estru karboksylowego lub hydroksylową oraz/lub ewentualnie zawierające połączenie eterowe oraz/lub estrowe; przedrostek arylo oznacza mono- lub bicykliczne ugrupowanie aromatyczne lub heteroaromatyczne posiadające do 10 aromatycznych atomów nie będących atomami wodoru oraz połączone z 1,7-naftyrydyną albo bezpośrednio albo poprzez mostek metylenowy, korzystnie monocykliczne ugrupowanie aromatyczne posiadające do 6 aromatycznych atomów węgla, z których co najwyżej 2 mogą być zastąpione przez atomy azotu, oraz ewentualnie zawierające grupę karboksylową, estru karboksylowego lub hydroksylową, w postaci wolnej lub w postaci soli.
  2. 2. Nowa pochodna naftyrydyny według zastrz. 1, znamienna tym, jest nią 6-(karboksyfenylo lub karboksymetylofenylo)-8-(fenylo,benzo[c]tiofurazanylo lub benzo[c]-furazanylo)-17-naftyrydyna w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
  3. 3. Nowe pochodne naftyrydyny według zastrz. 1 o wzorze II w którym n wynosi zero lub jeden;
    R7 oznacza hydroksyl, amino, C1-4 alkiloamino lub Cm alkoksyl, korzystnie hydroksyl lub amino; i albo
    R3 oznacza H i R4 oznacza nitro, chloro, cyjano lub tetrazolil (np. 1-tetrazolil), i
    R5 i R6 łącznie tworzą dodatkowe wiązanie, albo
    189 280
    R;. R4, Rs i łącznie oznaczają =N-O-N= lub =N-S-N=;
    w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
  4. 4. Nowa pochodna naftyrydyny według zastrz. 1, znamienna tym, że jest nią 6-amino-8-(3-nitrofenylo)-1,7-naftyrydyna,
    6-amino-8-(4-benzo [c] furazanylo)- 1,7-naftyrydyna,
    6-hydroksy-8-(3-nitrofenylo)-1,7-naftyrydyna,
    6-metoksykarbonykometoksy-8-(3-nitrofenylo)-1,7-naftyrydyna, chlorowodorek 6-acetamido-8-(3-nitrofenylo)-l,7-naftyrydyny,
    6-amino-8-benzyfo-1,7-naftyrydyna,
    6-fenyloamino-8-(3-nitrofenylo)-1,7-naftyrydyna,
    6-trifluorometanosulfonyloksy-8-(3-nitrofenylo)-1,7-naftyrydyna,
    6-fenylo-8-(3-nitrofenylo)-1,7-naftyrydyna,
    6-winylo-8-(3-nitrofenylo)-1,7-naftyrydyna,
    6-etynylo-8-(3-nitrofenylo)-1,7-naftyrydyna,
    6-(4-karboksyfenylo)-8-(3-cyjanofenylo)-1,7-naftyrydyna,
    6-(4-karbamoilofenylo)-8-(3-cyjanofenylo)-1,7-naftyrydyna,
    6-(4-karboksyfenyło)-8-(4-benzo[c]furazanylo)-1,7-naftyrydyna,
    N-metylo-D-glukarninowa sól 6-(4-karboksyfenylo)-8-(4-benzo[c]furazanylo)-1,7-naftyrydyny, lub związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza 3-chlorofenyl oraz R2 oznacza amino,
    R1 oznacza 3-cyjanofenyl oraz R2 oznacza amino,
    R1 oznacza 4-(5-tetrazoilo)fenyl oraz R2 oznacza amino,
    R1 oznacza benzyl oraz R2 oznacza fenyloamino,
    R1 oznacza benzyl oraz R2 oznacza difenyloamino,
    R1 oznacza benzyl oraz R2 oznacza trifluorometanosulfonyloksyl,
    R1 oznacza 3-chlorofenyl oraz R2 oznacza trifluorometanosulfonyloksyl,
    R1 oznacza 3-cyjanofenyl oraz R2 oznacza trifluorometanosulfonyloksyl,
    R1 oznacza 4-benzo[c]furazanyl oraz R2 oznacza trifluorometanosulfonyloksyl,
    R1 oznacza 4-(5-tetrazoilo)fenyl oraz R2 oznacza trifluorometanosulfonyloksyl,
    R1 oznacza benzyl oraz R2 oznacza fenyl,
    R1 oznacza benzyl oraz R2 oznacza winyl,
    R1 oznacza benzyl oraz R2 oznacza etynyl,
    R1 oznacza 3-chlorofenyl oraz R2 oznacza 4-karboksyfenyl,
    R1 oznacza 3-nitrofenyl oraz R2 oznacza 4-karboksyfenyl,
    R1 oznacza 3-chlorofenyl oraz R2 oznacza 4-aminokarbonylofenyl,
    R1 oznacza 3-nitrofenyl oraz R2 oznacza 4-aminokarbonylofenyl,
    R1 oznacza 3-chlorofenyl oraz R2 oznacza 4-metoksykarbonylofenyl, lub R1 oznacza 3-nitrofenyl oraz R2 oznacza 4-metoksykarbonylofenyl.
  5. 5. Zastosowanie nowych pochodnych naftyrydyny określonych w zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4 jako środka farmaceutycznego.
  6. 6. Kompozycje farmaceutyczne zawierające nowe pochodne naftyrydyny określone w zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4.
  7. 7. Zastosowanie nowych pochodnych naftyrydyny określonych w zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4 do wytwarzania leku do leczenia stanów zapalnych, szczególnie zapalnych lub czopujących chorób dróg oddechowych, np. astmy.
    189 280
  8. 8. Sposób wytwarzania nowych pochodnych naftyrydyny o wzorze II, określonych w zastrz. 3, znamienny tym, że związek o wzorze VI w którym R3, R4, R5, R(, są określone jak w zastrz. 3, a X oznacza trifluorometanosulfonyl Iub atom halogenu poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze VII,
    VII w którym R7 jest określony jak w zastrz. 3 i X' oznacza -Β(ΟΗ)2, -B(OAlk)2 lub -BAlk, gdzie Alk oznacza alkil, trialkilostannyl lub MgBr, oraz wydzielenie tak otrzymanego związku o wzorze II w postaci wolnej lub w postaci soli.
  9. 9. Nowa pochodne naiiyrydyny o wzorze V, w którym Q' oznacza atom halogenu lub -Ο-Alk, gdzie Alk oznacza grupę Ci-Cg alkilową.
  10. 10. Nowe pochodne nfftyrydyny o wzorze MI,
    R3
    189 280 w którym R3. R4, R5. Rć są zdefiniowane jak w zastrz. 3 i X oznacza trifluorometanosulfonyl lub atom halogenu.
    Niniejszy wynalazek dotyczy nowych pochodnych naftyrydyny, sposobów ich wytwarzania, kompozycji farmaceutycznych je zawierających oraz zastosowań nowych pochodnych naftyrydyny.
PL97332738A 1996-10-28 1997-10-24 Nowe pochodne naftyrydyny, sposoby ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowania nowych pochodnych naftyrydyny PL189280B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9622386.2A GB9622386D0 (en) 1996-10-28 1996-10-28 Organic compounds
PCT/EP1997/005898 WO1998018796A1 (en) 1996-10-28 1997-10-24 Naphthyridine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL332738A1 PL332738A1 (en) 1999-10-11
PL189280B1 true PL189280B1 (pl) 2005-07-29

Family

ID=10802050

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97332738A PL189280B1 (pl) 1996-10-28 1997-10-24 Nowe pochodne naftyrydyny, sposoby ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowania nowych pochodnych naftyrydyny

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6136821A (pl)
EP (1) EP0934320B1 (pl)
JP (1) JP4451496B2 (pl)
KR (1) KR100524329B1 (pl)
CN (1) CN1103773C (pl)
AR (1) AR009128A1 (pl)
AT (1) ATE236155T1 (pl)
AU (1) AU724471B2 (pl)
BR (1) BR9713280B1 (pl)
CA (1) CA2269946C (pl)
CO (1) CO4910164A1 (pl)
CZ (1) CZ146699A3 (pl)
DE (1) DE69720493T2 (pl)
DK (1) DK0934320T3 (pl)
ES (1) ES2196377T3 (pl)
GB (1) GB9622386D0 (pl)
HK (1) HK1022305A1 (pl)
HU (1) HUP9904204A3 (pl)
ID (1) ID18623A (pl)
IL (2) IL129502A0 (pl)
MY (1) MY132642A (pl)
NO (1) NO312677B1 (pl)
NZ (1) NZ335363A (pl)
PE (1) PE10899A1 (pl)
PL (1) PL189280B1 (pl)
PT (1) PT934320E (pl)
SI (1) SI0934320T1 (pl)
SK (1) SK283562B6 (pl)
TR (1) TR199900920T2 (pl)
TW (1) TW399052B (pl)
WO (1) WO1998018796A1 (pl)
ZA (1) ZA979593B (pl)

Families Citing this family (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2359449A1 (en) 1999-01-15 2000-07-20 Beate Gutterer Phenanthridine-n-oxides with pde-iv inhibiting activity
ES2242594T3 (es) * 1999-01-15 2005-11-16 Altana Pharma Ag N-oxidos de fenantridinas con una acitvidad inhidora de pde-iv.
EP2193808A1 (en) 1999-08-21 2010-06-09 Nycomed GmbH Synergistic combination
US6953774B2 (en) 2000-08-11 2005-10-11 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Methods of inducing ovulation
HUP0401305A2 (hu) 2001-01-31 2004-10-28 Pfizer Products Inc. Tiazolil-, oxazolil-, pirrolil- és imidazolil-savamid-származékok, mint PDE4 izozimek inhibitorai és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US7250518B2 (en) 2001-01-31 2007-07-31 Pfizer Inc. Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
JP2004520386A (ja) 2001-01-31 2004-07-08 ファイザー・プロダクツ・インク Ｐｄｅ４アイソザイムの阻害剤として有用なニコチンアミドビアリール誘導体
PL364910A1 (pl) 2001-01-31 2004-12-27 Pfizer Products Inc. Pochodne eterów użyteczne jako inhibitory izoenzymów PDE4
JP4510383B2 (ja) * 2001-05-23 2010-07-21 田辺三菱製薬株式会社 軟骨疾患修復治療用組成物
IL161317A0 (en) * 2001-10-16 2004-09-27 Memory Pharm Corp 4-(4-alkoxy-3-hydroxyphenyl)-2-pyrrolidone derivatives as pde-4 inhibitors for the treatment of neurological syndromes
MY130622A (en) * 2001-11-05 2007-07-31 Novartis Ag Naphthyridine derivatives, their preparation and their use as phosphodiesterase isoenzyme 4 (pde4) inhibitors
BRPI0117198B1 (pt) 2001-12-14 2018-03-13 Merck Serono S.A. Usos de composição compreendendo um inibidor seletivo de uma isoforma 4 de fosfodiesterase
NZ540138A (en) 2002-11-19 2008-07-31 Memory Pharm Corp Pyridine n-oxide compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
GB0229281D0 (en) * 2002-12-16 2003-01-22 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0410235A (pt) * 2003-04-16 2006-05-09 Memory Pharm Corp inibição de pde4, composto, composição farmacêutica, método para efetuar a inibição da enzima pde4, incrementar a cognição e/ou tratar a psicose em um paciente, método para o tratamento de um paciente que tem uma doença que envolve nìveis de camp diminuìdos, método para o tratamento de um paciente que sofre de uma doença alérgica ou inflamatória e método para o tratamento de um paciente que sofre de neurodegeneração resultante de uma doença ou de um ferimento
KR20060005375A (ko) * 2003-04-18 2006-01-17 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 포스포디에스테라제 4 억제제로서의 피라졸 유도체
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
MY141255A (en) 2003-12-11 2010-03-31 Memory Pharm Corp Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
WO2006073413A1 (en) * 2004-02-20 2006-07-13 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Blood pressure reduction in salt-sensitive
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
EP1758873A1 (en) * 2004-06-22 2007-03-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
CA2577171A1 (en) * 2004-09-14 2006-03-23 Novartis Ag Process for the preparation of 6, 8-substituted `1, 7 naphthpyridin derivatives by reacting the 8-halo-`1, 7 naphthpyridin-derivate with an organic boronic acid derivatives and intermadiates of this process
CN101166733A (zh) 2004-10-15 2008-04-23 记忆药物公司 作为磷酸二酯酶4抑制剂的吡唑衍生物
AU2005295350A1 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
JP2006241111A (ja) * 2005-03-04 2006-09-14 Univ Nihon 新規ベンゾフロキサン及びその合成法
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
CA2620333A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
JP2009512695A (ja) * 2005-10-21 2009-03-26 グラクソ グループ リミテッド 化合物
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
WO2007045477A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Human antibodies against il-13 and therapeutic uses
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
EP1963324B1 (en) 2005-12-22 2010-04-21 Glaxo Group Limited Heterocyclic compounds, their preparation and their use as antibacterials
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0601951D0 (en) * 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
ATE549337T1 (de) 2006-04-21 2012-03-15 Novartis Ag Purinderivate zur verwendung als adenosin-a2a- rezeptoragonisten
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
MX2009002496A (es) 2006-09-08 2009-07-10 Braincells Inc Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina.
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
AU2007302263A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as P13K lipid kinase inhibitors
WO2008052734A1 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Novartis Ag Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
JP2010515729A (ja) 2007-01-10 2010-05-13 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤としての化合物および組成物
BRPI0811562A2 (pt) 2007-05-07 2014-12-09 Novartis Ag Compostos orgânicos
TWI439462B (zh) 2007-12-10 2014-06-01 Novartis Ag 作為ｅｎａｃ阻抑劑之螺環胍化合物
PT2231642E (pt) 2008-01-11 2014-03-12 Novartis Ag Pirimidinas como inibidores de quinase
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
CN102112130A (zh) 2008-06-10 2011-06-29 诺瓦提斯公司 作为上皮钠通道阻滞剂的吡嗪衍生物
WO2010088335A1 (en) 2009-01-29 2010-08-05 Novartis Ag Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
BR112012003262A8 (pt) 2009-08-12 2016-05-17 Novartis Ag compostos de hidrazona heterocíclica e seus usos para tratar câncer e inflamação
CN105078978A (zh) 2009-08-17 2015-11-25 因特利凯公司 杂环化合物及其用途
WO2011020861A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
EP2813227A1 (en) 2009-10-22 2014-12-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
CN103097385B (zh) 2010-07-14 2016-08-03 诺华股份有限公司 Ip受体激动剂杂环化合物
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
US20130324526A1 (en) 2011-02-10 2013-12-05 Novartis Ag [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
CA2828219A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Irm Llc Pyrazolo [1,5-a] pyridines as trk inhibitors
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
CA2848809A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyradines as c-met tyrosine kinase
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
EP2755652B1 (en) 2011-09-16 2021-06-02 Novartis AG N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
JP5886433B2 (ja) 2011-09-16 2016-03-16 ノバルティス アーゲー 嚢胞性線維症処置のためのヘテロ環式化合物
EP2793893A4 (en) 2011-11-23 2015-07-08 Intellikine Llc IMPROVED TREATMENT REGIMES USING MTOR INHIBITORS
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
TW201335160A (zh) 2012-01-13 2013-09-01 Novartis Ag Ｉｐ受體激動劑之雜環化合物
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
WO2013149581A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Novartis Ag Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
JP5907005B2 (ja) * 2012-09-04 2016-04-20 エヌ・イーケムキャット株式会社 ビフェニル化合物の合成方法
JP5907006B2 (ja) * 2012-09-04 2016-04-20 エヌ・イーケムキャット株式会社 ビフェニル化合物の合成方法
WO2014125413A1 (en) 2013-02-13 2014-08-21 Novartis Ag Ip receptor agonist heterocyclic compounds
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
CN105246482A (zh) 2013-03-15 2016-01-13 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
MX2016013812A (es) 2014-04-24 2017-03-09 Novartis Ag Derivados de amino-pirazina como inhibidores de fosfatidil-inositol-3-cinasa.
EA033571B1 (ru) 2014-04-24 2019-11-06 Novartis Ag Производные пиразина в качестве ингибиторов фосфатидилинозитол 3-киназы
WO2015162456A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
US9741941B2 (en) 2014-04-29 2017-08-22 Universal Display Corporation Organic electroluminescent materials and devices
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
WO2016016822A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Novartis Ag Combination therapy
MX2021015133A (es) 2019-06-10 2022-01-24 Novartis Ag Derivado de piridina y pirazina para el tratamiento de la fibrosis quistica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica y bronquiectasia.
JOP20220044A1 (ar) 2019-08-28 2023-01-30 Novartis Ag مشتقات 1، 3- فينيل أريل غير متجانسة بها استبدال واستخدامها في معالجة مرض
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54138572A (en) * 1978-04-17 1979-10-27 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Novel isoquinoline derivative
JPS57203068A (en) * 1981-06-08 1982-12-13 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Novel 1-phenylisoquinoline derivative
FR2567520B1 (fr) * 1984-07-11 1987-01-02 Carpibem Nouvelles phenyl-naphthyridines, leur procede de preparation, medicaments les contenant, notamment anti-ulceres
JPS6230780A (ja) * 1985-04-17 1987-02-09 Ss Pharmaceut Co Ltd １，７−ナフチリジン誘導体及びこれを含有する薬剤
JPS6348277A (ja) * 1986-08-19 1988-02-29 Ss Pharmaceut Co Ltd ８−ピペラジニル−１，７−ナフチリジン誘導体
GB8800397D0 (en) * 1988-01-08 1988-02-10 Sandoz Ltd Improvements in/relating to organic compounds
US4956371A (en) * 1989-09-19 1990-09-11 Euroceltique, S.A. Substituted isoquinolines and methods of using same
US5466697A (en) * 1994-07-13 1995-11-14 Syntex (U.S.A.) Inc. 8-phenyl-1,6-naphthyridin-5-ones
EP0970082A2 (en) * 1997-02-18 2000-01-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazacyclic crf antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
IL129502A0 (en) 2000-02-29
PT934320E (pt) 2003-07-31
SK55799A3 (en) 1999-10-08
DK0934320T3 (da) 2003-07-14
TW399052B (en) 2000-07-21
EP0934320B1 (en) 2003-04-02
ZA979593B (en) 1998-04-28
JP4451496B2 (ja) 2010-04-14
ID18623A (id) 1998-04-30
BR9713280A (pt) 1999-11-03
DE69720493D1 (de) 2003-05-08
ES2196377T3 (es) 2003-12-16
KR20000052832A (ko) 2000-08-25
IL129502A (en) 2006-10-05
MY132642A (en) 2007-10-31
US6136821A (en) 2000-10-24
TR199900920T2 (xx) 1999-06-21
CA2269946C (en) 2007-01-23
AU6908498A (en) 1998-05-22
CO4910164A1 (es) 2000-04-24
GB9622386D0 (en) 1997-01-08
NO312677B1 (no) 2002-06-17
CN1234800A (zh) 1999-11-10
NO991903D0 (no) 1999-04-21
CA2269946A1 (en) 1998-05-07
SK283562B6 (sk) 2003-09-11
PL332738A1 (en) 1999-10-11
HK1022305A1 (en) 2000-08-04
HUP9904204A3 (en) 2000-06-28
WO1998018796A1 (en) 1998-05-07
DE69720493T2 (de) 2003-12-24
NZ335363A (en) 2000-11-24
NO991903L (no) 1999-04-21
JP2001502717A (ja) 2001-02-27
CN1103773C (zh) 2003-03-26
SI0934320T1 (en) 2003-08-31
CZ146699A3 (cs) 1999-08-11
BR9713280B1 (pt) 2010-12-14
EP0934320A1 (en) 1999-08-11
AR009128A1 (es) 2000-03-08
KR100524329B1 (ko) 2005-11-01
AU724471B2 (en) 2000-09-21
PE10899A1 (es) 1999-03-03
HUP9904204A2 (hu) 2000-05-28
ATE236155T1 (de) 2003-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL189280B1 (pl) Nowe pochodne naftyrydyny, sposoby ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowania nowych pochodnych naftyrydyny
RU2194035C2 (ru) Триарильные соединения, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения и промежуточные вещества
EP2146989B1 (en) Triazolopyridines as phosphodiesterase inhibitors for treatment of dermal diseases
EP0454831A1 (en) Diazine derivatives as angiotensin II receptor antagonists.
JP2011526295A (ja) ５員および６員複素環化合物
TW201028402A (en) 7-phenoxychroman carboxylic acid derivatives
AP224A (en) Azabenzimidazoles in the treatment of asthma, arthritis and related diseases.
TW202342463A (zh) Parp14抑制劑之固體形式
RU2174123C2 (ru) Производные 8-арил-1,7-нафтиридина и фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью
MXPA99003958A (en) Naphthyridine derivatives
WO1999042089A9 (en) Use of thiadiazolo[4,3-a]pyridine derivatives
CA3066973A1 (en) Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
TW201311710A (zh) 磷酸酯衍生物
US6306867B1 (en) Imidazo- and oxazolopyridines
JP4352917B2 (ja) 医薬組成物
MXPA98007247A (en) Triar compounds

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20101024