KR100524329B1

KR100524329B1 - 나프티리딘 유도체

Info

Publication number: KR100524329B1
Application number: KR10-1999-7003661A
Authority: KR
Inventors: 레네 헤르스페르게르
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 1996-10-28
Filing date: 1997-10-24
Publication date: 2005-11-01
Also published as: WO1998018796A1; ATE236155T1; EP0934320B1; NZ335363A; HUP9904204A3; AU6908498A; PL332738A1; CN1234800A; CZ146699A3; DE69720493D1; SK55799A3; DE69720493T2; CO4910164A1; PL189280B1; GB9622386D0; TW399052B; ES2196377T3; AR009128A1; ID18623A; NO991903D0

Abstract

유리 또는 염 형태의 신규한 8-아릴-1,7-나프티리딘은 PDE IV 억제제이고 따라서 천식 치료 등의 약제으로서 유용하다. 바람직한 화합물로는 화학식 I 및 II의 화합물을 포함하며

<화학식 I>

<화학식 II>

상기 식에서 R기는 정의한 바와 같다. 본 화합물을 포함하는 제약조성물, 본 화합물의 제조 방법 및 이 방법중에 사용되는 신규한 중간체가 개시되어 있다.

Description

나프티리딘 유도체{Naphthyridine Derivatives}

본 발명은 신규한 8-아릴-1,7-나프티리딘, 그 제조 방법, 제약상 용도 및 이를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태로 8-아릴-1,7-나프티리딘을 제공한다. "아릴"이라 함은 10개 이하의 방향족 비(非)수소 원자를 갖으며 직접(예를 들어, 페닐, 피리딜, 테트라졸릴, 벤조푸라자닐 또는 벤조티오푸라자닐) 또는 메틸렌 브릿지를 통해(예를 들어, 벤질 또는 피리딜메틸) 1,7-나프티리딘에 연결된, 단일 또는 이중고리형 방향족 또는 헤테로방향족 부분을 의미하며, 바람직하게는 최대 6개의 방향족 탄소 원자를 갖고 그 중 최대 2개는 질소로 치환될 수 있는 단일고리형 방향족 부분으로 예를 들면 페닐, 벤질, 4-피리딜 또는 4-피리딜메틸이 바람직하며 임의로 카르복시, 카르복시 에스테르, 또는 히드록시기를 함유할 수 있다. 8-아릴 부분은 임의로 더 치환될 수 있으며, 특히 니트로, 니트릴로, 이미노, 할로겐 또는 할로겐-함유 치환기(예. 트리플루오로메틸), 또는 시아노와 같은 전자흡인 치환기(electron withdrawing substituent)로, 바람직하게는 메타-위치에서 치환될 수 있다. 예를 들면, 8-아릴 부분은 시아노페닐, 니트로페닐, 테트라졸릴페닐(예. 테트라졸-1-일페닐) 또는 클로로페닐일 수 있다. 임의로 분자의 나프티리딘 부분의 이중고리(double ring)는 또한 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알카미노, 디알카미노, 아릴아미도 또는 알카미도로써 더 치환되거나 이치환, 특히 6 위치에서 치환될 수 있으며, 이 때 "알크(alk)"라 함은 최대 8개의 탄소 원자로 되고 임의로 카르복시, 카르복시 에스테르 또는 히드록시기를 가지고/가지거나 임의로 에테르 결합 및/또는 에스테르 결합을 함유하는 지방족 부분을 말한다.

특히, 본 발명은 신규한 8-페닐- 및 8-벤질-1,7-나프티리딘을 제공하며 이 때 1,7-나프티리딘 이중고리는 예를 들면 하기 예시한 바와 같이 임의로 6 위치에서 치환되며 페닐 고리는 니트로와 같은 전자흡인 치환기에 의해 임의로 치환된다. 예를 들면 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물, 이들의 에스테르 및 아미드가 있다.

상기 식에서

R₁은 페닐, 벤질, 3-니트로페닐, 3-클로로페닐, 3-시아노페닐, 3-(테트라졸릴)페닐, 벤조푸라자닐 또는 벤조티오푸라자닐이고;

R₂는 히드록시, 아미노, 트리플루오로메탄술포닐, 알릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴, 아랄킬, 아릴옥시, 아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알카미노, 디알카미노, 알카릴, 아릴아미도 또는 알카미도이다.

화학식 I 및 본 명세서의 다른 곳에서 사용한 "Alk" 및 "아릴"은 본 발명의 8-아릴-1,7-나프티리딘에 관하여 위에서 주어진 의미를 갖는다.

바람직하게는, R₂는 히드록시, 아미노, 아릴아미노(예. 페닐아미노), 아릴(예. 페닐), 알카릴(예. 저급 알킬페닐), 알케닐(예. 비닐), 알키닐(예. 에티닐), 에테르 결합 및/또는 에스테르 결합을 포함하는 알콕시(예. 메톡시카르보닐메톡시) 및 알카미도(예. 아세트아미도)로부터 선택된다.

특히, 완전히 신규 부류인 6,8-아릴-1,7-나프티리딘이 약제로서 유용하고, 특히 경구적으로 활성인 PDE4 억제제로서 예를 들면 천식의 치료에 유용하다는 놀라운 사실이 발견되었다.

따라서 바람직한 실시태양에서 본 발명은 6-(카르복시페닐 또는 카르복시메틸페닐)-8-(페닐, 벤조[c]티아디아졸릴 또는 벤조[c]푸라자닐)-1,7-나프티리딘 및 이들의 에스테르 및 아미드를 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태로서 제공한다.

더욱 바람직하게는, 본 발명은 6-(4-카르복시페닐 또는 4-카르복시메틸페닐)-8-(페닐, 4-벤조[c]티아디아졸릴 또는 4-벤조[c]푸라자닐)-1,7-나프티리딘, 그리고 이들의 에스테르 및 아미드를 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태로서 제공한다.

벤조[c]티아디아졸릴 및 벤조[c]푸라자닐은 각각 화학식A 및 B의 라디칼을 의미한다.

따라서 특히 바람직한 실시태양에서 본 발명은 화학식 II의 화합물, 이들의 에스테르 및 아미드를 유리 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 제공한다.

상기 식에서

n은 0 또는 1이고;

R₇은 히드록시, 아미노, C_1-4알킬아미노, 또는 C_1-4알콕시, 바람직하게는 히드록시 또는 아미노이고;

R₃는 H, R₄는 니트로, 할로(예를 들어 클로로), 시아노 또는 테트라졸릴(예를 들어 1-테트라졸릴)이고 R₅ 및 R₆는 함께 추가의 결합을 형성하거나, 또는

R₃, R₄, R₅ 및 R₆ 모두 =N-O-N= 또는 =N-S-N=이다.

제약상 용도에 적합한 화학식 I 또는 II와 같은 8-아릴-1,7-나프티리딘의 제약상 허용되는 염 형태는 통상적인 방법에 의해 제조된다. 예를 들면, 유리 카르복실산기를 갖는 화합물, 예를 들어 R₇이 OH인 화학식 II의 화합물은 적합한 염기, 예를 들어 N-메틸글루카민과 같은 아미노 당과 접촉하여 상응하는 염기 부가염을 제공할 수 있다. 편리하게는 그러한 염기 부가염은 수용성일 수 있다.

화학식 I과 같은 본 발명의 8-아릴-1,7-나프티리딘은 2-시아노-3-피리딜아세토니트릴을 다음과 반응시켜 제조할 수 있다;

a)산, 예를 들어 A가 할로겐(예. 브롬)인 H-A와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 얻고,

이어서 본 발명의 화합물을 얻기 위해, 예를 들어 탄소-탄소 결합을 형성하기 위해 팔라듐 또는 니켈 촉매의 존재 하에서 금속 반응제를 사용하여 크로스-커플링 반응, 예를 들면 스틸, 스즈키 또는 헥 반응(Stille, Suzuki or Heck reaction),에 의해 더욱 유도화될 수 있고, 즉, 화학식 III의 화합물을 Y-R₈ 화합물(식 중 Y는 B(OH)₂-, (CH₂)₃Sn-(CH₃(CH₂)₃)₃Sn-과 같은 금속 이탈기이고, R₈은 예를 들어 벤질 또는 3-니트로페닐과 같은 상기 정의한 8-아릴 잔기임)과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 얻고,

또는

b)그리나드 시약, 예를 들어 R₈-MgBr(식 중 R₈은 벤질 또는 3-니트로페닐과 같이 상기 정의한 8-아릴 부분임)과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 얻거나,

또는

c)알칼리 금속-알칸올(예. 나트륨-메탄올) 혼합물과 반응시켜 화학식 III'의 화합물을 얻는다.

상기 식에서 Alk는 메틸 등의 C₁-C₈ 알킬기를 나타낸다. -O-Alk 치환체는 할로겐 A로 전환될 수 있으며, 그 후 이 화합물은 화학식 III의 화합물에 관하여 전술한 바와 같이 8 위치에서 유도될 수 있다.

화학식 III, III' 또는 IV 화합물의 아미노기는 다음과 같은 추가적 반응에 사용된다. 즉,

(i) 화학식 V의 트리플레이트를 얻기 위해 적당한 활성화제, 예를 들어 트리플루오로메탄 술폰산 및 NaNO₂에 의한 활성화 반응:

상기 식에서 Q는 상기 정의한 바와 같은 할로겐 A, 화학식 III'의 화합물에 관하여 상기 정의한 바와 같은 -O-Alk 치환체이거나 또는 상기 정의한 바와 같은 8-아릴 부분 R₈으로서이는본 발명의 화합물의 제조를 위한 신규하고도 고도로 유용한 중간체이다. 예를 들면, 화학식 I의 R₂가 탄소-탄소 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 연결될 때, 치환은 예를 들어 탄소-탄소 결합을 형성하기 위해 팔라듐이나 니켈 촉매 존재 하에 금속 반응제를 사용하여 크로스-커플링 반응에 의해 달성할 수 있다. 이러한 반응의 예로는 스틸, 스즈키 또는 헥 반응이 있다. 예를 들어 화학식 V의 화합물(식 중 Q는 R₈)을 화학식 Y-R₂의 화합물(식 중 Y는 앞에서 정의한 금속 이탈기이고 R₂는 화학식 I에 대해 정의한 대로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 알카릴과 같은 목적하는 탄소 치환체이고 임의로 보호된 후 필요하다면 탈보호됨)과 반응시키거나 또는

(ii) 목적하는 2차 또는 3차 아민을 제공하기 위한 알킬 또는 아릴 치환 반응(예를 들어 상응하는 알킬 할라이드 또는 유기금속과의 반응에 의해); 또는

(iii) 통상적인 방법을 사용하여 상응하는 아미드를 생산하기 위한 아실화 반응(예를 들어 카르복실산 또는 산 무수물과의 반응에 의해); 또는

(iv) 예를 들어 황산 같은 묽은 산 존재하에서 예를 들어 NaNO₂와의 반응에 의한 히드록시로의 전환 및 임의로 적당한 반응 조건 하에서 예를 들어 알킬 할라이드와의 반응에 의한 O-알킬화와 같은 추가적인 유도화반응.

바람직한 6-(카르복시- 또는 카르복시메틸- -페닐)-8-(페닐, 벤조[c]티아다졸릴 또는 벤조[c]푸라자닐)-1,7-나프티리딘 또는 화학식 II과 같은 이들의 에스테르 또는 아미드는 다음의 방법에 의해 편리하게 제조된다.

(A) 6-(카르복시- 또는 카르복시메틸- -페닐)-8-(페닐, 벤조[c]티아다졸릴 또는 벤조[c]푸라자닐)-1,7-나프티리딘 또는 이들의 에스테르 또는 아미드의 제조를 위해, 6-X-8-(페닐, 벤조[c]티아다졸릴 또는 벤조[c]푸라자닐)-1,7-나프티리딘을 X'-(카르복시- 또는 카르복시메틸- -페닐) 또는 이들의 에스테르 또는 아미드와 반응시키거나 또는 6-(카르복시- 또는 카르복시메틸- -페닐)-8-X-1,7-나프티리딘 또는 이들의 에스테르 또는 아미드를 X'-(페닐, 벤조[c]티아다졸릴 또는 벤조[c]푸라자닐)과 반응시키는 것으로서, 여기서 X와 X'는 크로스-커플링 반응에 참여할 수 있는 이탈기들이다; 예를 들면, X는 트리플루오로메탄술포닐이거나 브롬, 염소와 같은 할로겐이고 X'는 예를 들어 치환된 보론(예를 들어 -B(OH)₂, -B(OAlk)₂ 또는 Balk₂로서 Alk는 메틸이나 에틸과 같은 알킬)이나 트리알킬스태닐(예를 들어 (CH₃(CH₂)₃)₃Sn- 또는 (CH₃)₃Sn-), 또는 그리나드 라디칼(예를 들어 MgBr)과 같은 금속 이탈기이고/이거나

(B) 해당 아미드를 얻기 위한 임의의 6-(카르복시- 또는 카르복시메틸- -페닐)-8-(페닐, 벤조[c]티아다졸릴 또는 벤조[c]푸라자닐)-1,7-나프티리딘과 예를 들어 암모니아나 (C_1-4)알킬아민과 같은 적당한 아민과의 반응 및/또는

(C) 해당 에스테르를 얻기 위한 임의의 6-(카르복시- 또는 카르복시메틸- -페닐)-8-(페닐, 벤조[c]티아다졸릴 또는 벤조[c]푸라자닐)-1,7-나프티리딘과 예를 들어 (C_1-4)알코올과 같은 적당한 알코올과의 반응; 그리고

그 결과물인 6-(카르복시- 또는 카르복시메틸- -페닐)-8-(페닐, 벤조[c]티아다졸릴 또는 벤조[c]푸라자닐)-1,7-나프티리딘 또는 이들의 에스테르나 아미드의 유리 또는 염 형태로서의 회수

(A) 단계에 대한 반응 조건은 탄소-탄소 결합을 형성하기 위해 예를 들어 팔라듐이나 니켈 촉매와 같은 금속 반응제를 사용하는 크로스-커플링 반응에 대한 기술 분야에서 공지된 바와 같다; 예를 들면 스틸, 스즈키 또는 헥 반응(Stille, Suzuki, or Heck reaction)에서와 같다. (B) 및 (C)단계에 대한 반응 조건은 카르복실산과 아민과의 반응으로부터 아미드를 제조하는 기술분야, 또는 예를 들어 산 또는 염기 조건 하에서, 카르복실산과 알코올로부터 에스테르를 제조하는 기술 분야에서 공지된 바와 같다. 회수 및 정제는 크로마토그래피나 결정화와 같은 통상의 방법에 의한다.

따라서 바람직한 실시태양에서 본 발명은 앞서 정의한 바와 같이 화학식 II의 화합물에 대한 제조 과정을 제공하는데, 이는 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시키고, 이렇게 얻어진 유리 또는 염 형태의 화학식 II의 화합물을 회수하는 것으로 되어 있다.

(상기 식에서 R_3,R_4,R_5,R₆및X는 앞서 정의한 바와 같다.)

(상기 식에서 R₇및 X'는 앞에서 정의한 바와 같다.)

화학식 III의 화합물을 얻기 위해, 상기 반응에서 사용하기 위한 6-X-8-(페닐, 벤조[c]티아다졸릴 또는 벤조[c]푸라자닐)-1,7-나프티리딘 및 6-(카르복시- 또는 카르복시메틸- -페닐)-8-X-1,7-나프티리딘 또는 이들의 에스테르 또는 아미드는 2-시아노-3-피리딜아세토니트릴을 H-A와 같은 산(식 중 A는 브롬과 같은 할로겐임)과 반응시켜 적절히 제조되며 이 후 필요에 따라 상기한 바대로 더 유도화된다.

상기 기술한 본 발명의 8-아릴-1,7-나프티리딘, 특히 바람직한 6-(카르복시- 또는 카르복시메틸- -페닐)-8-(페닐, 벤조[c]티아다졸릴 또는 벤조[c]푸라자닐)-1,7-나프티리딘 및 이들의 에스테르와 아미드의 제조 방법은 화학식 IV, V, VI의 중간체들과 마찬가지로 신규하고 이러한 신규한 제조방법들 및 중간체들은 본 발명의 범위내에 포함된다. Q가 R₈인 화학식V의 화합물 및 화학식IV의 화합물은 본 발명의 8-아릴-1,7-나프티리딘에 포함되는 것으로 평가될 것이다.

따라서 부가적인 측면에서 본 발명은 화학식 V' 및 화학식 VI의 중간체를 제공한다.

상기 식에서 Q'는 할로겐 또는 -O-Alk(Alk는 C₁-C₈ 알킬기를 나타내며

<화학식 VI>

R₃, R₄, R₅, R₆ 및 X는 앞서 정의한 바와 같다.

다음의 실시예들은 본 발명의 예시이다.

실시예 1: 6-아미노-8-(3-니트로페닐)-1,7-나프티리딘

A. 2-시아노-3-피리딜아세토니트릴

디클로로메탄(200ml) 중의 3-시아노메틸피리딘-N-옥사이드(30g, 0.22mol; 합성에 관해 시게노부 오쿠다(Shigenobu Okuda), 마이클 엠. 로비슨(Micheal M. Robison)의 J.Am.Chem.Soc.81,740(1959) 참조) 교반 현탁액에 트리메틸실란카르보니트릴(26g, 0.26mol)을 첨가하였다. 이 현탁액에 디메틸카르바밀 클로라이드 (28g, 0.26mol)을 첨가하였다. 혼합물을 45시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 아세트산에틸에 용해시켰다. 용액을 1N 수산화나트륨 및 물로 세척하고 감압 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(15:2 톨루엔/아세톤) 표제 화합물을 얻었다. 질량 M+H 144.1. 융점 62-63℃.

B. 6-아미노-8-브로모-1,7-나프티리딘

톨루엔(80ml) 중의 2-시아노-3-피리딜아세토니트릴(3.6g,0.025mol) 용액을 5시간 동안 교반하여 HBr 기포를 발생시켰다. 그 후, 4N의 NaOH를 조심스럽게 가하고 현탁액을 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 여과하고 생성물을 물로 세척하고 건조시켰다. 톨루엔 중에서 결정화시켜 표제 화합물을 얻었다. 질량 M+H 225. 융점 188℃, 분해.

C. 6-아미노-8-(3-니트로페닐)-1,7-나프티리딘

테트로히드로푸란(80ml) 및 Na₂CO₃ 수용액(34ml,2N) 혼합 용액 중의 6-아미노-8-브로모-1,7-나프티리딘(4g,0.018mol) 교반 용액에 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0.40g,0.0007mol), 트리페닐포스핀(0.37g,0.0014mol) 및 3-니트로페닐보론 산(3.7g,0.022mol)을 가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 아세트산에틸을 가한 후 혼합물을 2N NaOH 및 물로 세척하였다. 유기 용매를 제거하고 잔류물을 에테르에 현탁하였다. 여과하여 표제 화합물을 얻었다. 질량 M+H 267. 융점 221-223℃.

실시예 2: 6-아미노-8-(4-벤조[c]푸라자닐)-1,7-나프티리딘

DMF(50ml) 중의 6-아미노-8-브로모-1,7-나프티리딘(3.0g, 13.4mmol) 교반 용액에 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(308mg, 0.54mmol), 트리페닐포스핀(565mg, 2.15mmol) 및 4-트리메틸스태닐-벤조[c]푸라자닐(4.92g,16.0mmol)을 가하였다. 혼합물을 125℃에서 4시간 동안 두었다. 아세트산에틸(500ml)을 가하고 이어 KF 수용액(40%,100ml)을 가하였다. 혼합물을 45분간 격렬하게 교반한 후 여과하였다. 유기층을 분리하여 물로 세척한 후 농축하였다. 잔류물을 에테르(20ml)에 녹이고 30분간 (0°) 교반한 후 여과하여 표제 화합물(2.8g)을 얻었다. M+H= 264. 융점 244-250℃.

실시예 3: 6-히드록시-8-(3-니트로페닐)-1,7-나프티리딘

농축 황산 및 물(3ml, 2:1) 중의 6-아미노-8-(3-니트로페닐)-1,7-나프티리딘 (500mg,1.87mmol; 실시예 1에 따라 제조) 용액에 질산나트륨(155mg,2.25mmol)을 4℃에서 가하였다. 30분 후에 얼음 배스(bath)를 제거하고 혼합물을 30분간 70℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고 탄산수소나트륨을 가하여 용액을 중화시켰다. 침전물을 여과하고 물로 세척하여 표제 화합물을 얻었다. 융점 262-265℃.

실시예 4: 6-메톡시카르보닐메톡시-8-(3-니트로페닐)-1,7-나프티리딘

6-히드록시-8-(3-니트로페닐)-1,7-나프티리딘(107mg,0.40mmol; 상기 실시예에 따라 제조, 임의로 추가의 정제 없음), 탄산칼륨(55mg,0.40mmol) 및 브로모아세트산 메틸 에스테르(37㎕,0.4mmol) 현탁액을 아세톤-디메틸포름아미드 (2ml,1:1)내에서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸을 가하고 유기층을 2N NaOH로 세척하였다. 용매를 감압하여 제거하고 조악한 생성물을 분취 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 질량 M+H 340; 융점 160-162℃.

실시예 5: 6-아세트아미도-8-(3-니트로페닐)-1,7-나프티리딘 히드로클로라이드

피리딘(1ml) 및 디메틸포름아미드(3ml) 중의 6-아미노-8-(3-니트로페닐)-1,7-나프티리딘(300mg,1.1mmol; 실시예 1에 따라 제조) 및 아세트산 무수물 (0.12ml,1.2mmol) 현탁액을 80℃에서 3시간 동안 방치하였다. 물을 가하고 침전물을 여과한 후 물로 완전히 세척하였다. 여과하여 표제 화합물을 얻었다. 질량 M+H 308; 융점 235-238℃.

실시예 6: 6-아미노-8-벤질-1,7-나프티리딘

톨루엔(20ml) 중의 2-시아노-3-피리딜아세토니트릴(2g,0.014mol) 용액에 테트라히드로푸란(0.17mol) 내의 벤질마그네슘 브로마이드(8.4ml,2M)를 실온에서 가하였다. 1시간 후에 염화암모늄 포화 용액으로 반응을 정지시켰다. 생성물을 아세트산에틸로 추출하고 유기층을 2N NaOH 및 물로 세척하였다. 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(10:3 톨루엔/아세톤) 표제 화합물을 얻었다. 질량 M+H 236; 융점 113-116℃.

실시예 7: 6-페닐아미노-8-(3-니트로페닐)-1,7-나프티리딘

디클로로메탄(0.5ml) 및 테트라히드로푸란(0.5ml) 중의 트리페닐비스무스 (182mg,0.41mmol) 용액에 과초산(0.083ml,40%)을 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 디클로로메탄(0.5ml) 및 THF(0.5ml) 내의 6-아미노-8-(3-니트로페닐)-1,7-나프티리딘(100mg,0.37mmol; 실시예 1에 따라 제조) 용액을 가하였다. 구리(30mg,0.47mmol)를 가하고 현탁액을 40시간 동안 교반하였다. 현탁액을 아세트산에틸로 희석한 후 여과하였다. 여과물을 2N의 Na₂CO₃ 및 물로 세척하고 유기층을 감압 농축하였다. 분취 박층 크로마토그래피(8:2 디클로로메탄/n-헥산)로 표제 화합물을 얻었다. 질량 M+H 343.1; 융점 158-160℃.

실시예 8: 6-트리플루오로메탄술포닐옥시-8-(3-니트로페닐)-1,7-나프티리딘

트리플루오로메탄 술폰산(12ml) 중의 6-아미노-8-(3-니트로페닐)-1,7-나프티리딘(1.24g,0.0047mol; 실시예 1에 따라 제조) 용액에 질산나트륨(0.64g,0.0093mol)을 여러 번에 걸쳐 가하였다. 용액을 60℃까지 가열하고 일야 교반하였다. 용액을 아세트산에틸 및 얼음 혼합물에 부었다. 그 후 수용액층이 염기성이 될 때까지 2N NaOH를 가하였다. 유기층을 물로 세척하고 감압 농축하였다. 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(7:3 헥산/아세트산 에틸) 표제 화합물을 얻었다. 질량 M+H 400; 융점 106-108℃.

실시예 9: 6-페닐-8-(3-니트로페닐)-1,7-나프티리딘

테트라히드로푸란(5ml) 중의 6-트리플루오로메탄술포닐옥시-8-(3-니트로페닐)-1,7-나프티리딘(300mg,0.75mmol; 실시예 8에 따라 제조) 용액에 페닐보론산 (118mg,0.97mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(18mg,0.03mmol), 트리페닐포스핀 (16mg,0.06mmol) 및 Na₂CO₃수용액(2N,1.44ml)을 가하였다. 용액을 60℃에서 20시간 동안 방치하였다. 용액을 아세트산에틸로 희석하고 여과한 후 1N NaOH 및 물로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하여 순수한 생성물을 얻었다. 질량 M+H 328; 융점 172-175℃.

실시예 10: 6-비닐-8-(3-니트로페닐)-1,7-나프티리딘

테트라히드로푸란(3ml) 중의 6-트리플루오로메탄술포닐옥시-8-(3-니트로페닐)-1,7-나프티리딘(250mg,0.62mmol; 실시예 8에 따라 제조) 용액에 비닐트리부틸알킬주석(218mg,0.68mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(14mg,0.025mmol), 트리페닐포스핀(13mg,0.049mmol) 및 염화리튬(78mg,1.86mmol)을 가하였다. 혼합물을 70℃에서 일야 방치하였다. 용액을 아세트산에틸로 희석하고 여과한 후 물로 세척하였다. 분취 박층 크로마토그래피(8:2 디클로로메탄/n-헥산)로 표제 화합물을 얻었다. 질량 M+H 278; 융점 145-151℃.

실시예 11: 6-에티닐-8-(3-니트로페닐)-1,7-나프티리딘

A. 6-트리메틸실릴에티닐-8-(3-니트로페닐)-1,7-나프티리딘을 다음과 같이 제조하였다:

디메틸포름아미드(1ml) 및 트리에틸아민(0.5ml) 내의 6-트리플루오로메탄술포닐옥시-8-(3-니트로페닐)-1,7-나프티리딘(200mg,0.50mmol; 실시예 8에 따라 제조) 용액에 에티닐트리메틸실란(0.078ml,0.56mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (5.8mg,0.020mmol), 트리페닐포스핀(5.3mg,0.020mmol) 및 요오드화 구리(3.8mg, 0.020mmol)를 가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 방치하였다. 용액을 아세트산에틸로 희석하고 물로 세척하였다. 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(20:0.2 톨루엔/아세톤) 6-트리메틸실릴에티닐-8-(3-니트로페닐)-1,7-나프티리딘을 얻었다. (질량 M+H 348; 융점 160-163℃.)

B. 메탄올(0.5ml) 및 톨루엔(0.5ml) 중의 6-트리메틸실릴에티닐-8-(3-니트로페닐)-1,7-나프티리딘(77mg,0.22mmol) 용액에 1N 수산화칼륨(0.22ml)을 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 생성물을 물 및 에테르로 세척하여 표제 화합물을 얻었다. 질량 M+H 276; 융점 215℃, 분해.

실시예 12: 6-(4-카르복시페닐)-8-(3-시아노페닐)-1,7-나프티리딘

DMF(21.5ml) 내의 6-트리플루오로메탄술포닐옥시-8-(3-시아노페닐)-1,7-나프티리딘(2.15g,5.67mmol) 용액에 4-카르복시-페닐보론산(1.13g,6.81mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(131mg,0.23mmol), 트리페닐포스핀(95mg,0.36mmol) 및 K₂CO₃수용액(2N,17ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 뜨거운 용액을 셀라이트(celite)(등록 상표) 여과재를 통해 여과하고 조심스럽게 물(10ml) 및 염산 수용액(2N,8ml)을 가함으로써 조생성물을 침전시켰다. 현탁액을 여과하고 뜨거운 THF(30ml) 내에서 조생성물을 교반하였다. 찬 현탁액을 재여과하여 표제 화합물(1.12g)을 얻었다. M+H=352. 융점>300°. 체류 시간 HPLC=7.58분(컬럼: LiChroCart 125-4, Supersphere 60 RP-select B,40°; 용리액: 아세토니트릴-물(0.1% TFA)=45:55; 1ml/min; 254nm에서 검출).

실시예 13: 6-(4-카르바모일페닐)-8-(3-시아노페닐)-1,7-나프티리딘

톨루엔(2ml) 중의 6-(4-카르복시페닐)-8-(3-시아노페닐)-1,7-나프티리딘 (100mg,0.28mmol) 현탁액에 티오닐클로라이드(0.1ml,1.37mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 THF(2ml)에 녹였다. 암모니아 수용액을 가하고 용액을 주위온도에서 2시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸을 가하고 유기층을 물로 세척하여 융점이 237-240℃인 순수한 표제 화합물을 얻었다.

실시예 14: 6-(4-카르복시페닐)-8-(4-벤조[c] 푸라자닐)-1,7-나프티리딘

A. 6-아미노-8-메톡시-1,7-나프티리딘

메탄올(1400ml) 내의 나트륨(3.2g, 0.139mol) 용액에 2-시아노-3-피리딜아세토니트릴(20g, 0.139mol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 그 후, 물(700ml)을 가하고 대부분의 메탄올을 증발시켜 표제 화합물 결정을 얻었다. 융점 178-180℃.

B. 6-트리플루오로메탄술포닐옥시-8-메톡시-1,7-나프티리딘

물 및 트리플루오로메탄 술폰산의 1:1 혼합물(380ml) 내의 6-아미노-8-메톡시-1,7-나프티리딘(19g, 0.108mol) 용액에 0℃에서 아질산나트륨(11.2g, 0.162mol) 수용액(40ml)을 조심스럽게 가하였다. 1시간 후에 냉각 배스를 제거하고 반응 혼합물을 주위온도에서 한 시간 더 교반하였다. 그 후, 아세트산에틸(500ml)을 가하고 탄산수소나트륨(4N,1l)을 가해 용액을 중화시켰다. 아세트산에틸(3x500ml)로 수용액층을 재추출하였다. 유기 용매를 증발시키고 조생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(20:3 톨루엔/아세톤) 표제 화합물을 얻었다. M+ 308; 융점 99-101℃.

C. 6-(4-카르복시페닐)-8-메톡시-1,7-나프티리딘

DMF(40ml) 중의 6-트리플루오로메탄술포닐옥시-8-메톡시-1,7-나프티리딘 (1.5g, 4.86mmol) 용액에 4-카르복시-페닐보론산(0.866g,5.34mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(112mg,0.167mmol), 트리-오-톨릴포스핀(96mg,0.32mmol) 및 Na₂CO₃ 수용액(14.6ml,2N)을 가하였다. 반응 혼합물을 110°에서 3시간 동안 교반하였다. 뜨거운 용액을 셀라이트(등록 상표) 여과재를 통하여 여과하고 용액을 증발시켜 건조시켰다. 조생성물을 뜨거운 물(60ml)에 용해시키고 아세트산에틸(3x50ml)로 수용액층을 세척하였다. 조심스럽게 HCl수용액(2N,6ml)을 가함으로써 생성물을 수용액층으로부터 침전시켰다. 현탁액을 여과하고 조생성물을 뜨거운 아세트산에틸(50ml) 내에서 재교반하였다. 찬 현탁액을 여과하여 표제 화합물(1.10g)을 얻었다. M+280; 융점>300°.

D. 6-(4-카르복시페닐)-8-브로모-1,7-나프티리딘

DMF(10ml) 중의 6-(4-카르복시페닐)-8-메톡시-1,7-나프티리딘(250mg, 0.892mmol) 용액에 PBr₃(0.63ml,6.63mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 30분간 100℃까지 가열하였다. 이어서, 현탁액을 물(50ml)에 붓고 용액을 아세트산에틸(2x50ml)로 세척하였다. 유기 용매를 제거하고 조생성물을 에테르에서 교반하였다. 현탁액을 여과하여 표제 화합물(215mg)을 얻었다. 융점 248-250, 분해.

E. 4-벤조[c] 푸라자닐 보론산

테트라히드로푸란(80ml) 및 n-펜탄(20ml) 중의 4-벤조[c]푸라자닐 브로마이드(4g, 0.020mol) 용액에 트리에틸보레이트(3.8ml, 0.022mol) 및 N,N,N,N-테트라에틸렌디아민(3ml, 0.02mol)을 가하였다. 이어서, n-BuLi(8.8ml, 2.5N 헥산 용액, 0.022mol)을 -100℃에서 적가하고 용액을 5분간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액에 붓고 수용액층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 용매를 제거하고 조생성물을 디클로로메탄/n-헥산(5:6)에 녹였다. 현탁액을 여과하여 더 이상의 정제 없이 사용할 수 있는 표제 화합물(1.05g)을 얻었다.

F. 6-(4-카르복시페닐)-8-(4-벤조[c] 푸라자닐)-1,7-나프티리딘

DMF(2.5ml) 중의 6-(4-카르복시페닐)-8-브로모-1,7-나프티리딘(100mg, 0.304mmol) 용액에 4-벤조[c]푸라자닐 보론산(60mg, 0.36mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(7mg, 0.0122mmol), 트리-오-톨릴포스핀(7.4mg, 0.024mmol) 및 Na₂CO₃ 수용액(0.9ml, 2N)을 가하였다. 반응 혼합물을 80°에서 2시간 동안 교반하였다. 뜨거운 용액을 셀릿을 통하여 여과하고 용액을 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 아세트산에틸(20ml)에서 교반하고 현탁액을 여과하고 유기 용매를 제거하였다. 잔류물을 뜨거운 DMF(7ml)에 용해시키고 염산 수용액(2N,1ml)을 조심스럽게 가하여 미정제 생성물을 침전시켰다. 조생성물을 뜨거운 DMF로부터 재결정화하여 표제 화합물(68mg)을 생산하였다. MH+369; 융점>300℃. M+H=369. 체류 시간 HPLC=10.40분(컬럼: LiChroCart 125-4, Supersphere 60 RP-select B,40°; 용리액: 아세토니트릴-물(0.1% TFA)=45:55; 1ml/min; 254nm에서 검출).

상기 적절한 실시예에서 기술한 과정을 반복하고 적절한 출발 물질을 사용함으로써 하기 표 1에 나타난 대로 하기 화학식 I의 화합물이 수득된다.

<표 1>

전기한 바와 같은, 유리 카르복실기를 갖는 화합물의 염기 부가 염은 화합물을 N-메틸-D-글루카민 등의 적절한 아미노당과 접촉시켜 제조할 수 있다. 다음 실시예는 그러한 염기 부가 염의 제조를 예시한 것이다.

실시예 34: 6-(4-카르복시페닐)-8-(4-벤조[c]푸라자닐)-1,7-나프티리딘: N-메틸-D-글루카민과의 염

DMF(100ml) 중의 뜨거운 6-(4-카르복시페닐)-8-(4-벤조[c]푸라자닐)-1,7-나프티리딘(1g,2.72mmol) 용액에 N-메틸-D-글루카민(0.53g,2.72mmol)을 가하였다. 감압 하에서 용매를 제거하고 잔류물을 뜨거운 메탄올(약 50ml)로부터 재결정화하여 순수한 생성물(1.11g)을 생산하였다. 융점: 230℃, 분해. 체류 시간 HPLC=6.65분(컬럼: LiChroCart 125-4, Supersphere 60 RP-select B,50°; 용리액: 15분간 0%B/100%A 부터 70%B/30%A 로의 구배; A: 900ml 물/100ml 아세토니트릴 내의 2.7g KHPO₄/0.027g Na₂HPO₄ 그리고 B: 100ml 물/900ml 아세토니트릴; 220nm에서 검출). 생성물은 수용성이다.

화학식 I과 같은 본 발명의 8-아릴-1,7-나프티리딘, 및 특히 바람직한 6-(카르복시- 또는 카르복시메틸- -페닐)-8-(페닐, 벤조[c]티아다졸릴 또는 벤조[c]푸라자닐)-1,7-나프티리딘 및 이들의 에스테르 및 아미드는 유리 또는 염 형태로(이하 "본 발명의 약제"라 한다) 약리학적 활성을 나타내며 예를 들면 후술하는 질병 및 상태의 치료용 약제로서 유용하다.

특히 "본 발명의 약제"는, 제 4형 동질효소(isoenzyme)에 대해 임의의, 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라제(PDE) 동질효소 억제 활성을 나타낸다.

"본 발명의 약제"는 염증억제, 기도 과반응성 억제 및 기관지확장제로서의 성질을 갖는다. "본 발명의 약제"는 추가적으로 면역억제성, TNFα 분비 억제 및 예를 들면 하기 표준 시험 방법에 의해 입증될 수 있는 다른 약리학적 활성을 갖는다.

A. PDE4 억제: 재조합 PDE4A, PDE4B, PDE4C 및 PDE4D 동질효소 억제 검정.

클로닝 및 발현: 4개의 동질효소인, 인간 PDE4A(설리반(Sullivan) 등이 Cell Signal 1994;6:793-812에서 기술), 래트 PDE4B(콜리첼리(Colicelli) 등이 Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1989;86:3599-3903에서 기술), 인간 PDE4C(엥겔스(Engels) 등이 FEBS Lett.1995;358:305-310에서 기술) 및 인간 PDE4D(백커(Baecker) 등이 Gene 1994;138:253-256에서 기술)를 암호화하는 PDE4 cDNA를, 염색체외 효모 발현 벡터내로 클로닝시키거나(PDE4C,PDE4D) 또는 야생형 효모의 PDE 유전자 모두를 결여한 사카로미세스 세레비시에 균주의 pep4 위치에 도입시켰다(PDE4A,PDE4B; 단일 복제). PDE4 동질효소를 발현시키는 효모 균주를 30℃에서 1ℓ 배지에서 증식시키고 펠릿화하고 균질화 전까지 냉동시켰다.

균질화: 펠릿화된 효모(5ml)를 완충용액(10mM 트리스히드록시메틸아미노메탄, 1mM 에틸렌디아민-테트라아세트산, 류펩틴 및 펩스타틴 A 각각 1 mg/ml, 175mg/ml 페닐메틸술포닐 플루오라이드, 1mM 디티오쓰레이톨, 염산으로 pH 7.4 조정) 50ml에 현탁하였다. 원심분리 후에 완충액으로 세척한 유리구슬(425-600mm,산 세척, Sigma Chemical Co.) 15g을 펠릿에 가하였다. 이 슬러리에 1ml 완충액 및 60mg의 콜아미도프로판 술폰산을 가하고 4℃에서 4시간 동안 격렬하게 교반하였다. 효모 세포는 분해되어 현미경(위상차 현미경)으로 검은 세포로 관찰되며 30% 이상이었다(대개 50%). 슬러리를 거친 유리 깔때기로 옮기고 썩션 및 전체 15ml의 완충액으로 유리 구슬을 세척하여 균질액을 수거하였다. 세포 단편들을 원심분리(2000xg,10분,4℃)에 의해 세포질(cytosol)로부터 분리하였다. 펠릿을 15ml 완충용액에 재현탁하고 세포질과 함께 PDE 활성에 관해 검정하였다.

그렇지 않으면 동질효소의 제제는 인간 원(Source)으로부터 유도된다. 제 3형 및 제 4형 제제를, 제 3형의 동질효소는 주로 혈소판에 존재하고 제 4형의 동질효소는 호중구에 주로 존재한다는 사실을 이용하여 다음 기법에 의해 제조하였다:

세포 및 조직을 수크로스(250mM), EDTA(1mM), 디티오쓰레이톨(1mM), 류펩틴 및 펩스타틴 A(각각 1㎍/ml) 및 페닐-메틸-술포닐 플루오라이드(PMSF, 균질화 직전에 0.17mg/ml 첨가)를 함유하는 10mM, pH7.4의 트리스-HCl 내에서 얼음 상에서 균질화하였다. 호중구(제 4형) 및 혈소판(제 2형 및 제 3형)은 인간 혈액으로부터 얻어 음파처리(sonication)(Branson probe, 4x15초)하였다. 인간 폐(제 1형 및 제 5형)는 수술환자로부터 얻어 폴리트론 균질화기(Polytron homogenizer)(30초씩 2 회)로 균질화하였다.

동질효소 제제: PDE3 및 4(기질 cAMP 1μM)의 제제는 각각 저속도에서 얻어지는 혈소판 및 호중구 균질액의 상청액으로 이루어져 있다. 제 1형(기질 cAMP 1μM, Ca²⁺0.5mM, 칼모듈린 125nM), 제 2형(cAMP 100μM) 및 제 5형(cGMP 1μM)은 수크로스 및 PMSF가 없는 균질화 완충액에서 NaCl 구배를 사용하여 음이온-교환 크로마토그래피(Q-세파로스)에 의해 분리한다(2.5 컬럼 용적에선 0 내지 0.1M NaCl, 24컬럼 용적에선 0.1 내지 0.45M NaCl). PDE 1: cAMP 1μM 가수분해가 Ca²⁺+칼모듈린(각각 0.5mM 및 125nM)에 의해 자극될 수 있는 분획; 0.17-0.18M NaCl에서 용출. PDE 2: 100μM에서 실질적인 cAMP 가수분해 활성을 나타내고 1μM에서는 나타내지 않는 분획; 0.31-0.32M NaCl에서 용출. PDE 5: cAMP 1μM에 대해 cGMP 1μM을 임의로 가수분해하는 분획; 0.20-0.24M NaCl에서 용출.

PDE 검정: 검정 방법은 톰슨(Thompson) 등이 기술한 2단계 방법에 기초하여(Adv. Second Messenger Phosphoprotein Res. 1979; 10:69-92) 96-웰 미세적정판용으로 변형되었다. 간략히, 검정 동안 10%와 30% 사이의 전체 기질 가수분해를 얻기 위해 효소를 균질화 완충액(앞부분 참조)으로 희석한다. 반응을 시작하기 위해 25ml의 희석 효소를 25ml의 기질([3H]-cAMP,1.25mM,740Bq) 및 75ml의 억제제 용액(하기 사항 참조)에 가한다. 37℃에서 30분 경과 후, 반응은 뜨거운 수조(65℃,5분)에서 정지시킨 플레이트를 얼음에서 냉각시키고 37℃에서 25ml의 5'-뉴클레오티다제(뱀 독, from oiophaghus hannah, 시그마 화학사(Sigma Chemical Co.), 0.1mg/ml in water)와 함께 10분간 배양하였다. 반응하지 않은 기질은, 0.2%(v/v) 아세트산 내의 30%(v/v)의 도웩스(Dowex) 1x2 슬러리(아세테이트 형태)의 분취량(100+50+50ml, 5분 간격)을 순차적으로 가함으로써 [3H]-아데노신으로부터 분리하였다. 원심분리(150xg,5분)에 의해 도웩스(Dowex)를 펠릿화하였다. 상청액의 분취량을 자동 피펫팅 기구(Hamilton MicroLab 2200)를 사용하여 96-웰의 고상 섬광 플레이트(LumaPlate, Canberra Packard)로 옮기고 건조시켜(50℃에서 최소한 4시간) 계수했다(Canberra Packard TopCount).

억제제: 억제제 원액을 디메틸술폭사이드(DMSO) 내에서 제조하여 물/DMSO로 희석하여 30% 내지 70%를 억제할 수 있도록 선택된 7배 농축액을 얻었다. DMSO의 농도는 검정 기간 내내 50ml/ml로 일정하게 유지하였다.

억제 파라미터의 결정: 최대 억제의 절반이 일어나는 농도(IC₅₀) 및 투여량-응답 곡선의 기울기(힐 계수)를 2-매개변수 기호논리학 방정식에 비선형 최소-자승 근사법을 적용하여 농도-억제 곡선으로부터 결정하였다. 결과를 최대 억제의 절반이 관찰되는 억제제 농도(IC₅₀)의 음의 상용 대수(negative decimal logarithm)로 나타내었다(mol/L; pIC₅₀). 95% 신뢰구간이 측정되었으며 pL 및 pU(각각 최저 및 최고 신뢰한계의 음의 상용 대수)로 표현하였다. 검정에서 가시적인 침전을 일으키는 농도는 분석에서 제외하였다.

이 시험 방법에서 "본 발명의 약제"는, 제 4형의 PDE 동질효소를 현저히 억제하며 제1,2,3 및 7형에 대하여는 상대적으로 거의 영향이 없다. 제 4형의 PDE 동질효소군(예를 들어 PDE 제 4A형 내지 제 4D형) 내에서 "본 발명의 약제"는 일반적으로 PDE 4A,4B 및 4C 동질효소와 비교하여 PDE 제 4D형 동질효소의 억제에 대해 선택성을 나타낸다.

항염증 활성: 포밀-MetLeuPhe(fMLP)에 의한 호산구 활성화 억제

정제한 인간 호산구(0.2ml HBSS 내에서 10⁴/웰)을 루시제닌(25μM) 존재 하에서 fMLP(1μM)로 자극하였다. 산화성 버스트(oxidative burst)의 억제(화학발광의 변화로서 측정)는 기호논리학 방정식을 사용하여 투여량 응답 곡선으로부터 결정하였다.

"본 발명의 약제"는 상기 시험 방법에서 0.001 내지 5μM 농도 수준에서, 일반적으로 낮은 nM 범위에서, 활성을 나타낸다. 예를 들어 실시예 2의 화합물은 이 검정에서 IC₅₀이 0.006μM이다.

"본 발명의 약제"의 항염증 활성, 기도 과민반응성에 대한 영향 및 PDE 동질효소 억제(특히 제 4형에 대한 임의의 억제제로서)에 관련한 프로파일에 관하여, "본 발명의 약제"는 페쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료, 특히 예방 치료에 있어 유용하다. 따라서 "본 발명의 약제"를 장기간에 걸쳐 지속적이고 정기적으로 투약함으로써 기관지수축 또는 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 결과로서 일어나는 다른 증후성 발작(symptomatic attack)의 재발에 대한 사전 예방(advance protection), 또는 그러한 질병의 기초 상태(basal status)의 조절, 개선 또는 반전에 유용하다.

기관지확장 활성에 관하여 "본 발명의 약제"는, 예를 들어 만성 또는 급성의 기관지수축에 대한 치료 또는 페쇄성 또는 염증성 기도 질환에 대한 증후성 치료에 있어, 기관지확장제로서 유용하다.

페쇄성 또는 염증성 기도 질환과 관련하여 본 명세서 및 청구항에서 사용한 용어인 "치료(treatment)" 및 "처치(treating)"는 예방 및 증후 치료 양자를 모두 포함하는 것으로 이해해야 한다.

전술한 바와 같이, 본 발명은 "본 발명의 약제"의 유효량을 치료를 요하는 환자에게 투여함으로써 이들 환자에 있어서 다음의 방법, 즉

A. 방법

a) 기도 과민반응을 치료하는 방법

b) 기관지확장을 일으키는 방법 또는 특히

c) 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환을 치료하는 방법을

더 제공하는 것이다.

본 발명이 적용되는 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환에는 아스피린 같은 다른 약물요법이나 β-아고니스트 치료의 결과인 기도 과민반응의 악화 외에도, 천식, 진폐증, 만성 폐쇄성 기도 질환 또는 폐질환(COAD 또는 COPD)} 및 성인성호흡곤란증후군(ARDS)도 포함된다.

본 발명은 내재성 및 특히 외래성의 천식을 포함하여 어떤 타입이나 기원의 천식의 치료에도 적용 가능하다. 알레르기성(아토피성/IgE-매개) 천식의 치료에도 적용 가능하다. 또한 예를 들어 기관지염성, 운동 유발성 및 직업성 천식을 포함하는 비아토피성 천식, 박테리아 감염에 따른 천식, 및 다른 비알레르기성 천식에도 적용가능하다. 또한 위지 유아 증후군(wheezy infant syndrome)(유아, 초기 천식)에도 또한 적용 가능하다.

본 발명은 예를 들어 알루미늄침착증, 탄폐증, 석면증, 석폐증, 프틸로시스, 철폐증, 규폐증, 토바코오시스(tobacoosis) 및 면폐증을 포함하여 어떤 타입이나 기원의 진폐증의 치료에도 적용 가능하다.

본 발명은 만성 기관지염, 폐기종 또는 이와 더불어 호흡곤란증을 포함하여 COPD 또는 COAD의 치료에도 적용할 수 있다.

본 발명은 또한 예를 들어 급성, 아라시드성(aracidic), 카타르성, 만성, 크루우프성 또는 결핵성(phthinoid) 기관지염 등을 포함하여 어떤 타입이나 기원의 기관지염의 치료에도 적용 가능하다.

TNF-α 방출에 관한 임의의 억제제로서의 활성에 관해, "본 발명의 약제"는 TNF-α 방출의 하향조절 또는 억제에 있어, 예를 들어 TNF-α 방출이 관련되거나 매개 역할을 하는 질환이나 상태(예를 들어 바람직하지 못하고 과다하거나 조절되지 않는 TNF-α 방출과 같은 병변을 포함하거나 구성 요소로 하는 병인론(aetiology)을 갖는 질환 또는 상태)의 치료, 특히 악액질 또는 내독소 쇼크의 치료 및 AIDS의 치료에 있어 또한 유용하다[샤리에프(Shrief) 등의 문헌[Mediators of Inflammation,1 323-338 (1992)]참조].

본 발명의 방법은 어떠한 기원의 병적인 TNF-α 방출 또는 TNF-α 혈청 수준과 연관된 악액질(예를 들어 세균성, 비루스성, 또는 기생 감염, 또는 체액성 또는 신장과 같은 다른 기관의 기능의 상실 또는 악화로 인한 악액질을 포함)의 치료에도 적용할 수 있다. 요독성 악액질 외에도 예를 들어 암성, 말라리아성 및 버멀(vermal) 악액질, 뇌하수체, 갑상선, 또는 가슴샘의 기능장애로 인한 악액질의 치료에도 적용할 수 있다. 특히 AIDS-관련 악액질, 즉 HIV 감염의 결과이거나 이와 연관된 악액질의 치료에 적용 가능하다.

본 발명의 방법은 패혈성 쇼크, 예를 들어 세균성 감염으로 인한 쇼크 상태의 치료에도 또한 적용 가능하다. 이에 관해서 본 발명이 예를 들어 ARDS(성인성호흡곤란증후군) 같은 패혈성 쇼크의 결과물이거나 또는 증상인 상태 외에 패혈성 쇼크 자체에 대해서도 치료하는 방법을 제공한다는 사실을 주목해야 한다.

본 발명의 방법은 또한 AIDS 같은 HIV 감염이나 그러한 질병의 전개의 개선 또는 조절의 결과로서 일어나는 질병의 치료에도 적용 가능하다.

이들의 면역억제성 활성 외에, PDE 동질효소 억제 및/또는 TNFα 방출 억제 와 관련한 이들의 프로파일에 관하여 "본 발명의 약제"는 면역억제제로서(예를 들어 자가면역질환의 치료에 있어, 특히 염증성 과정이 포함되거나 염증성 구성요소나 원인(原因)을 갖는 자가면역질환의 치료에 있어) 또한 유용하며, 또는 염증성 질병의 치료에 대한 소염제로서, 특히 자가면역반응이 포함되거나 자가면역성분이나 원인을 갖는 염증성 질병의 치료에 대한 소염제로서 또한 유용하다.

본 발명을 적용할 수 있는 질병의 예로는 건선아토피성피부염, 펨피구스 및 특히 알러지성접촉피부염과 같은 접촉성피부염 등의 염증성 및/또는 과증식피부질환 뿐 아니라, 자가면역 혈액성 질환(예를 들어 용혈성빈혈, 재생불량성빈혈, 진정적혈구성빈혈 및 특발성혈소판감소증 등), 계통적인 홍반성루푸스, 다연골염, 공피증, 베게너육아종증, 피부근염, 만성활성간염, 중증근무력증, 스티븐스-존슨증후군, 특발성의 스프루우, 자가면역 염증 장 질환(예를 들어 궤양성대장염 및 크론병), 내분비성 안질, 그레이브스병, 유육종증, 폐포염, 만성과민성페렴, 다발성경화증, 일차성담즙성간경변, 연소성당뇨병(진성당뇨병 제1형), 포도막염(전포도막염 및 후포도막염), 건성각결막염 및 춘계 각결막염, 간질성폐섬유조직증식, 건선성관절염 및 사구체신염(예를 들어 특발성신증후군을 포함하는 신증후군 또는 최소변화신증을 수반하거나 수반하지 않고)도 있다.

"본 발명의 약제"는 관절염 및 다른 류마티스성 또는 염증성질환의 치료에 있어, 특히 류마티스성관절염의 치료에 있어 특히 유용하다.

면역억제제로서 "본 발명의 약제"는 이식거부 방지 용도, 예를 들어 신장, 간, 폐, 심장, 심폐, 장, 골수, 피부 또는 각막 이식과 관련하여 동종기관이식의 유지를 위한 용도로서 또한 알려져 있다.

항염증성 활성에 관해, 특히 호산성 활성화의 억제와 관련하여, "본 발명의 약제"는 호산구증가 등의 호산성 관련 질병, 특히 과호산구증가증을 포함하는 기도의 호산성 관련 질병(예를 들어 폐 조직의 질환성 호산성 침윤을 포함)의 치료에 있어 또한 유용하다. 왜냐하면 "본 발명의 약제"는 예를 들어 뢰플러증후군, 호산성폐렴, 기생충(특히 후생동물의) 감염증(열대성 호산구증가증 포함), 기관지폐아스페르질루스증, 결절성다발성동맥염(처그-스트라우스증후군 포함), 호산구성육아종 및 기도에 영향을 미치는 약물작용에 의한 호산성 관련 질병의 결과로 인한 또는 이에 수반하는 기도의 호산성 관련 질병 뿐 아니라 기도 및/또는 폐에도 영향을 미치기 때문이다.

PDE 동질효소 억제와 관련한 그들의 프로파일, 특히 제4형에 대한 임의의 억제제로서의 그들의 프로파일에 관해, "본 발명의 약제"는 제4형 PDE 억제제로서, 예를 들면 조직칼슘고갈을 포함하는 질병, 특히 칼슘고갈과 관련된 뼈 및 관절의 퇴행변성질환, 특히 골다공증의 치료에 있어 더욱 유용하다. 이러한 면에서 이들은 비염, 결막염, 아토피성피부염, 두드러기 및 위장 알레르기와 같은 알레르기성 염증성 질환의 치료에 있어; 예를 들어 안지나, 고혈압, 울혈성심부전증 및 다경색치매의 치료를 위한 혈관확장약물로서; 그리고 예를 들어 알쯔하이머병, 파킨슨병 및 졸중을 포함한 인식기능장애에 의해 특징지어지는 우울증, 상태 및 질병과 같은 PDE 4 억제가 나타나는 다른 상태의 치료에 있어 더욱 유용하다.

면역억제제 및/또는 항염증성약제물질과 상승적으로 상호작용하는 능력에 관하여 "본 발명의 약제"는 예를 들어 그러한 약제의 치료활성 상승인자 또는 그러한 약제의 필요 투여량이나 잠재 부작용을 감소시키는 수단으로서 그러한 약제와 함께 사용하는 용도의 공동치료제로서 또한 유용하다. "본 발명의 약제"가 적당하게 공동투여될 수 있는 약제물질로는 당질피질스테로이드 약제 뿐 아니라, 예를 들어 시클로펩타이드, 시클로펩톨라이드 또는 마크롤라이드 면역억제제 또는 사이클로스포린 A 또는 G등의 사이클로스포린 류에 속하는 약제 등의 항염증성약제물질, 타크롤리무스 약제물질(FK 506으로도 알려져 있음), 아스코마이신 및 라파마이신 그리고 이들의 다양한 공지 동종 및 유도체를 포함한다. 그러한 공동치료를 적용할 수 있는 질병으로는 예를 들어 상기 개시한 바와 같이 면역억제 또는 항염증성약물치료를 요하는 어떠한 질병이나 상태도 포함한다.

특히 "본 발명의 약제"는 전술한 바와 같이, 예를 들어 사이클로스포린 A- 등의 사이클로스포린, 마크롤라이드- 또는 스테로이드-절약 효과를 얻기 위해, 예를 들어 면역억제, 항염증 또는 항천식 처치의 목적을 위한 공동치료의 용도로서 적합하다.

전술한 바와 같이 본 발명은 또한 "본 발명의 약제"의 유효량을 치료를 요하는 환자에게 투여함으로써 이들 환자에 있어서 다음의 방법, 즉,

B. a) TNF-α 방출에 대한 하향조절 또는 억제 방법

b) PDE 4 동질효소 활성 억제 방법

c) 면역억제를 일으키는 방법

d) 염증성질환에 대한 처치방법

e) 이상 개시된 어떤 특별한 상태 또는 질병에 대한 처치방법

을 제공한다.

본 발명은 또한 다음을 제공한다.

C. 의약품 용도, 예를 들어 상기 A 또는 B에서 정의한 바와 같이 이상 개시한 어떠한 방법 또는 어떠한 질병 또는 상태의 처치에 있어서의 용도로서의 "본 발명의 약제"

본 발명을 실시하는 데 사용하는 투여량은 물론 처치할 특정한 질병이나 상태, 사용할 특정한 "본 발명의 약제", 투여 방법 및 목적하는 치료에 따라 변경할 수 있다. 그러나 일반적으로 예를 들어 이상 개시한 질병의 처치에 대한 만족스러운 결과는 약 0.01 내지 2.0mg/kg 수준의 투여량에서 경구투여시에 얻어지는 것으로 나타난다. 인간과 같은 대형 포유동물에 대해서는 경구투여에 대한 지시된 일용량은 따라서 약 0.75 내지 150mg의 범위가 될 것이며 편리하게 1일 1회 투여하거나 2 내지 4회로 나누어 투여하거나 지속적인 유리 형태로 투여할 수 있다. 따라서 경구투여를 위한 단위 투여 형태는 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 "본 발명의 약제" 약 0.2 내지 75 또는 150, 예를 들면 약 0.2 또는 2.0 내지 50, 75 또는 100mg으로 적당하게 이루어진다.

천식과 같은 만성 또는 폐쇄성 기도질환의 처치에의 용도로서 "본 발명의 약제"는 또한 흡입 경로에 의해서도 투여할 수 있다. 사용될 투여량은 예를 들어 특정한 질병이나 상태, 사용할 특정한 "본 발명의 약제", 특정한 투여 방식(예를 들어 건조분말흡입 또는 기타) 및 바람직한 효과에 따라 다시 변경할 수 있다. 그러나 일반적으로 지시된 흡입 일용량은 약 2.5 내지 약 130.0㎍/kg/day의 수준, 예를 들어 약 13.0 내지 약 60.0㎍/kg/day이 될 것이다. 인간과 같은 대형 포유동물에 대해서 흡입에 의한 투여에 대해 지시된 일용량은 예를 들어 천식의 처치에 있어 약 0.2 내지 약 10.0mg의 범위, 예를 들어 약 1 내지 약 5mg이 될 것이며 편리하게 1일 1회 투여하거나 2 또는 3회로 분리 투여할 수 있을 것이다. 따라서 적당한 투여량은 하루 3회까지의 투여로 약 200㎍ 내지 약 3.3mg의 수준이 될 것이며 각 투여마다 일련의 2 내지 8 퍼프(puff)를 건조분말흡입전달기구로부터 적당하게 투여할 수 있다.

"본 발명의 약제"는 또한 어떠한 다른 적당한 경로에 의해서도 투여할 수 있다; 예를 들어 내독소 쇼크의 치료를 위해서는 주입에 의해; 비염의 치료를 위해서는 비강투여에 의해; 눈의 자가면역질환의 치료를 위해서는 접안투여에 의해; 피부병 또는 건선의 치료를 위해서는 피부상투여, 즉 피부에의 국소투여에 의해; 염증성장질환의 치료를 위해서는 관장 등 직장을 통하거나 좌약식으로도 투여 가능하다. 그러한 경로에 의한 적용시의 적당한 투여량은 일반적으로 경구투여시에 요구되는 양에 비해 10 내지 100배 적은 수준이 될 것이다.

"본 발명의 약제"를 함유하는 제약조성물은 통상적인 희석제 또는 부형제 및 관련 기술분야에서 공지된 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 따라서 경구투약형태로서 정제, 캡슐 및 기타 형태를 포함할 수 있다. 피부상투여에 대한 제제로는 크림, 연고, 겔 또는 패취와 같은 경피성 전달 시스템(delivery system)의 형태를 취할 수 있으며 불활성 희석제 또는 부형제에 추가하여 당 기술분야에서 공지된 피부침투강화제를 적당하게 포함할 수 있다.

흡입용 조성물은, 기술분야에서 공지된 어떠한 적당한 건조분말흡입체계에 의한 투여를 위해 희석제의 존재 또는 부재하에서 흡입가능한 건조분말제제 외에 분무약 또는 다른 분무가능한 제제를 포함할 수 있다. 흡입을 위한 건조분말형태의 제조를 위해, "본 발명의 약제"는 제약상 허용되는 산부가염 형태로 적당히 사용할 수 있다. 상기 염 형태는, 예를 들어 약 2-3μ의 평균입자 지름을 갖는 미세분쇄한 흡입가능 분말을 제공하기 위해 예를 들어 에어-젯(air-jet) 또는 세라믹 밀을 사용하여 적당하게 빻는다. 원료의 90% 이상이 적당히 7.8μ 미만의 평균입자지름을 가질 것이며 더욱 바람직하게는 4.8μ 미만의 평균입자지름을 가질 것이다. 건조분말 형태로 흡입투여에 적합한 적당하고 일관된 입자상 산물을 확실히 얻기 위해 온도를 낮춘 상태에서 락토스 등의 적당한 흡입가능한 부형제 매개체와 함께 미리 혼합해둔 활성성분을 빻는 것이 바람직할 것이다.

전술한 바와 같이 본 발명은 또한 "본 발명의 약제"와 함께 상기 정의한 어떠한 방법에서 사용하기에 제약상 허용되는 희석제 또는 부형제로 이루어진 제약 조성물을 제공한다.

Claims

삭제
유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 (C_1-4)알코올과의 에스테르 또는, 그의 암모니아 또는 (C_1-4)알킬아민과의 아미드.

<화학식 I>

상기 식에서,

R₁은 페닐, 벤질, 3-니트로페닐, 3-클로로페닐, 3-시아노페닐, 3-(테트라졸릴)페닐, 벤조푸라자닐 또는 벤조티오푸라자닐이고;

R₂는 히드록시, 아미노, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알카미노, 디알카미노, 알카릴, 아릴아미도 또는 알카미도이며, 이 때 알크(alk)는 카르복시, 메톡시카르보닐 또는 히드록시기로 치환될 수 있고(있거나) 에테르 결합 및(또는) 에스테르 결합을 함유할 수 있는 8개 이하의 탄소 원자로 된 지방족 잔기를 나타내고, 아릴은 카르복시, 메톡시카르보닐 또는 히드록시기로 치환될 수 있는 페닐을 나타낸다.
제 2항에 있어서, 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태의 6-(카르복시페닐 또는 카르복시메틸페닐)-8-(페닐, 벤조[c]티오푸라자닐 또는 벤조[c]푸라자닐)-1,7-나프티리딘, 또는 그의 (C_1-4)알코올과의 에스테르 또는, 그의 암모니아 또는 (C_1-4)알킬아민과의 아미드.
제 2항에 있어서, 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 II의 화합물.

<화학식 II>

상기 식에서,

n은 0 또는 1이고;

R₇은 히드록시, 아미노, C_1-4알킬아미노 또는 C_1-4알콕시이고;

R₃은 H이고 R₄는 니트로, 할로(예를 들어 클로로), 시아노 또는 테트라졸릴(예를 들어 1-테트라졸릴)이고 R₅ 및 R₆는 함께 추가의 결합을 형성하거나, 또는

R₃,R₄,R₅ 및 R₆가 함께 =N-O-N= 또는 =N-S-N=이다.
제 2항에 있어서,

6-아미노-8-(3-니트로페닐)-1,7-나프티리딘,

6-아미노-8-(4-벤조[c]푸라자닐)-1,7-나프티리딘,

6-히드록시-8-(3-니트로페닐)-1,7-나프티리딘,

6-메톡시카르보닐메톡시-8-(3-니트로페닐)-1,7-나프티리딘,

6-아세트아미도-8-(3-니트로페닐)-1,7-나프티리딘 염산염,

6-아미노-8-벤질-1,7-나프티리딘,

6-페닐아미노-8-(3-니트로페닐)-1,7-나프티리딘,

6-트리플루오로메탄술포닐옥시-8-(3-니트로페닐)-1,7-나프티리딘,

6-페닐-8-(3-니트로페닐)-1,7-나프티리딘,

6-비닐-8-(3-니트로페닐)-1,7-나프티리딘,

6-에티닐-8-(3-니트로페닐)-1,7-나프티리딘,

6-(4-카르복시페닐)-8-(3-시아노페닐)-1,7-나프티리딘,

6-(4-카르바모일페닐)-8-(3-시아노페닐)-1,7-나프티리딘,

6-(4-카르복시페닐)-8-(4-벤조[c]푸라자닐)-1,7-나프티리딘,

6-(4-카르복시페닐)-8-(4-벤조[c]푸라자닐)-1,7-나프티리딘 N-메틸-D-글루타민염,

또는,

R₁은 3-클로로페닐이고 R₂는 아미노이거나, 또는

R₁은 3-시아노페닐이고 R₂는 아미노이거나, 또는

R₁은 4-(5-테트라졸릴)페닐이고 R₂는 아미노이거나, 또는

R₁은 벤질이고 R₂는 페닐아미노이거나, 또는

R₁은 벤질이고 R₂는 디페닐아미노이거나, 또는

R₁은 벤질이고 R₂는 트리플루오로메탄술포닐옥시이거나, 또는

R₁은 3-클로로페닐이고 R₂는 트리플루오로메탄술포닐옥시이거나, 또는

R₁은 3-시아노페닐이고 R₂는 트리플루오로메탄술포닐옥시이거나, 또는

R₁은 4-벤조[c]푸라자닐이고 R₂는 트리플루오로메탄술포닐옥시이거나, 또는

R₁은 4-(5-테트라졸릴)페닐이고 R₂는 트리플루오로메탄술포닐옥시이거나, 또는

R₁은 벤질이고 R₂는 페닐이거나, 또는

R₁은 벤질이고 R₂는 비닐이거나, 또는

R₁은 벤질이고 R₂는 에티닐이거나, 또는

R₁은 3-클로로페닐이고 R₂는 4-카르복시페닐이거나, 또는

R₁은 3-니트로페닐이고 R₂는 4-카르복시페닐이거나, 또는

R₁은 3-클로로페닐이고 R₂는 4-아미노카르보닐페닐이거나, 또는

R₁은 3-니트로페닐이고 R₂는 4-아미노카르보닐페닐이거나, 또는

R₁은 3-클로로페닐이고 R₂는 4-메톡시카르보닐페닐이거나, 또는

R₁은 3-니트로페닐이고 R₂는 4-메톡시카르보닐페닐인 화학식 I의 화합물.
삭제
삭제
삭제
화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시키고

<화학식 VI>

(상기 식에서 R₃,R₄,R₅,R₆은 제 4항에서 정의한 바와 같고 X는 트리플루오로메탄술포닐 또는 할로겐임)

<화학식 VII>

(상기 식에서 R₇은 제 4항에서 정의한 바와 같고 X'는 -B(OH)₂, -B(OAlk)₂, BAlk₂(여기서, Alk는 C_1-8알킬임), 트리알킬스태닐 또는 MgBr임)

이렇게 하여 얻어진 유리 또는 염 형태의 화학식 II의 화합물을 회수하는 것을 포함하는 제 4항에 정의된 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
화학식 V'의 화합물.

<화학식 V'>

(상기 식에서 Q'는 할로겐이거나 또는 -O-Alk이고 Alk는 C₁-C₈ 알킬기를 나타냄)
화학식 VI의 화합물.

<화학식 VI>

(상기 식에서 R₃,R₄,R₅,R₆는 제 4항에서 정의한 바와 같고 X는 트리플루오로메탄술포닐 또는 할로겐임)