TW399052B

TW399052B - 8-aryl-1, 7-naphthyridine derivatives having PDE IV inhibition activity

Info

Publication number: TW399052B
Application number: TW086115176A
Authority: TW
Inventors: Rene Hersperger
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1996-10-28
Filing date: 1997-10-16
Publication date: 2000-07-21
Also published as: IL129502A0; PT934320E; SK55799A3; DK0934320T3; EP0934320B1; ZA979593B; JP4451496B2; ID18623A; BR9713280A; DE69720493D1; ES2196377T3; KR20000052832A; IL129502A; MY132642A; US6136821A; TR199900920T2; CA2269946C; AU6908498A; CO4910164A1; GB9622386D0

Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印製第86115口6號專利申請# , , 說明書修正頁(88年10月） ί..济3丨0月七曰

—： v.A A 五、發明説明（例如，自由形·式或醫藥上可接受之鹽形式之式(I)化合物及其酯及其醯胺：

Ri 式(I)中艮爲苯基、苄基、3_硝苯基、3-氯苯基、3-氰苯基、3-(四哩）' 苯基、苯幷呋咕基或苯幷硫呋咕基； R2爲羥基、胺基、三氟甲磺醯氧基、烯丙基、烷基、烯基、^ 炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、胺基、芳胺基、二芳胺基、烷胺基、二烷胺基、烷芳基、芳醯胺基或烷醯胺基。在式①中及本說明之其它地方，*烷基〃及"芳基〃具有如上關於本發明之8-芳-1，7-_啶指定之意義。 R2宜選自_基、胺基、芳胺基（例如，苯胺基）、芳基（例如，苯基）、烷芳棊（例如，低級烷苯基）、烯基 (例如，乙烯基）、炔基（例如，乙炔基）、含一醚鍵及 /或酯鍵之烷氧基（例如，甲氧羰甲氧基）及烷醯胺基 (例如，乙醯肢棊）。特別是已驚異地發現，一全新種類之6,8-芳-1,7-暸啶可用作醫藥，特別是口服活性之PDE4抑_劑，例如，用於治療氣喘。 / 因此在本發明之一偏愛之具體實施例中，提供自由形式或醫藥上可接受之鹽形式之6-(竣苯基或殘甲苯基)-8-(苯本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公瘦） (請先閱讀背面之注意事項再硝J本頁) -裝- ;HHnH CBS flnuN- -5- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（.）本發明有關新_之8~芳_1>瞭啶、其生產方法、其作爲醫藥之用途及含此化合物之醫藥組成物。本發明提供自由形式或聲蘖上可接受之鹽形式之8,芳-1，74奈啶？ <芳基〃意指有多至10個芳族非氫原子之單或雙環芳族或雜芳族基，並直接（例如，苯基、吡啶基、四唑基、苯幷呋咕基或苯幷硫呋咕基）或經由亞甲棊橋（例如，苄基或吡啶甲基）鍵結至1，7_瞭啶；較偏愛者爲有多至合個芳族碳原子（其中多至2個可用氮取代）之單環芳族基，例如苯基、苄基、44比啶基或4-吡啶甲基，並選擇性地帶有 —羧基、羧基酯或羥基。&芳基部份可選擇性地被進一步取代，特別是用一拉電午之敢代基（例如，硝基、氮基★亞胺基、鹵素或含鹵素之取代基（如三氟甲基）或氰基）取代、，取代基最好是在間位。例如，8“芳基部份可爲氰苯基、硝：苯基、四嗖苯—（如四嗤-1-基苯基）或氯笨基。有時候，分子之嘹啶鉍份之雙環亦可進一步用羥基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、胺基、芳胺基、二芳胺基、烷胺基、二烷胺基、芳醯胺基或烷醯胺取代或二取代，特別是6-取代。其中"烷基〃意指有多至8個碳原子之脂族部份，並選擇性地帶有一羧基或羧基酯或羥基及/或選擇性地含一醚鍵及/或_鍵。特別是，本發明提供新績之拳苯-及8-节4,7,瞭啶，其中 1/7-暸啶雙環選擇性埤被6_取代（例如，如以下之實例），及苯基環選擇性地被一拉電子之取代基（像硝基> 取代； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4 _

第86115176號專利申請案正說明書修正頁(88年10月）7 r f0 1¾ 6 β c ------~___. B 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝五、發明説明（） (1毫升）及二甲基甲醯胺（3毫升）之懸浮液中，在80°c 下保持3小時。加入水，將沉澱物過濾，並用水徹底淸洗。過濾後，產生標題化合物。賣量M+H = 308 ;熔點：235-238 。。。實施例6 : 6-胺-8-节-1,7-晓啶在周邊溫度下，於2-氰_3-吡啶乙膊（2克，0.014莫爾）溶於甲苯（20毫升）之溶液中，加入溴化苄鎂（8.4毫升， 2M在四氫呋喃中，〇·ι7莫爾）。1小時後，將反應用氯钯錢飽和溶液驟冷。將產物用乙酸乙酯萃取，並將有機相用2N N辱OH及水淸洗。將產物在矽膠上利用急驟管柱詹析術純化 (用10:3甲苯/丙酮溶析），產生標題化合物>〇質量m+H = 236 ;熔點：113-116°C。實施例7: 6-苯胺-8-(3-硝苯>：1，7-瞭碇於三苯鉍（180毫克，0.41毫莫爾）溶於二氯甲烷（〇.5 毫升）及四氫味.喃.（〇·5毫升）之溶液中，加入過乙酸 (0.〇83毫升，40%)。將混合物攪拌1小時。然後，加入6一胺 -8-(3-硝苯)-1，7·暸啶（1〇〇毫克，〇.37毫莫爾；依照實施例1製備）溶於二氯甲烷（0.5毫升）及四氫呋喃（0.5毫升）之溶液。加入銅（30毫克，0.47毫莫爾），並將懸浮液攪拌40小 -時。將懸浮液用乙酸乙酯稀釋並過濾。將濾液用2NNa2C03 及水淸洗，並將有機層在眞空中濃縮。經由製備之薄層層析術（用8:2二氯甲烷/正己烷溶析），產生標題化合物。質量 Μ+Η = 343·1;熔點：158-160°C。實施例8 : 三氟甲磺醯氧基各(3-硝苯)-1，7-喑啶本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填X本頁)

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tn mmmmmat n HH8I 訂 t RKM nBBHr-11“ 15 經濟部中央標準局員工消費合作社印製第86115口6號專利申請# , , 說明書修正頁(88年10月） ί..济3丨0月七曰

Ri 式(I)中艮爲苯基、苄基、3_硝苯基、3-氯苯基、3-氰苯基、3-(四哩）' 苯基、苯幷呋咕基或苯幷硫呋咕基； R2爲羥基、胺基、三氟甲磺醯氧基、烯丙基、烷基、烯基、^ 炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、胺基、芳胺基、二芳胺基、烷胺基、二烷胺基、烷芳基、芳醯胺基或烷醯胺基。在式①中及本說明之其它地方，*烷基〃及"芳基〃具有如上關於本發明之8-芳-1，7-_啶指定之意義。 R2宜選自_基、胺基、芳胺基（例如，苯胺基）、芳基（例如，苯基）、烷芳棊（例如，低級烷苯基）、烯基 (例如，乙烯基）、炔基（例如，乙炔基）、含一醚鍵及 /或酯鍵之烷氧基（例如，甲氧羰甲氧基）及烷醯胺基 (例如，乙醯肢棊）。特別是已驚異地發現，一全新種類之6,8-芳-1,7-暸啶可用作醫藥，特別是口服活性之PDE4抑_劑，例如，用於治療氣喘。 / 因此在本發明之一偏愛之具體實施例中，提供自由形式或醫藥上可接受之鹽形式之6-(竣苯基或殘甲苯基)-8-(苯本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公瘦） (請先閱讀背面之注意事項再硝J本頁) -裝- ;HHnH CBS flnuN- -5- S9Q052 第86115176號專利申請案：中文補充說明書(88年1月）- 實施例中代表性化合物其抑制嗜伊紅白血球之對應IC50值如下所示：實例 ICsoCuM} lb 0.09 lc 0.03 3 0.077 4 0.001 5 1.39 6— 2.14 7 0.005 8 0.0003 9 0.001 10 0.0001 11 0.002 17 2.49 18 1.43 28 0.0007 29 0.006 P:\PTS\WKC\CHINESE\56575SUP.DOC\ HYC\ 1 A7 B7 五、發明説明（）基、苯幷[e]噻二唑基或苯幷[c]味咕基>1,7-瞭啶及其酯茇其醯胺。本發明更偏愛提供自由形式或醫藥上可接受之鹽形式之6-(4-羧苯基或4-羧甲苯基)各(苯基、4-苯幷[c]噻二唑i或4_苯幷[C]呋咕基)-1，7-瞭啶及其醋及其醯胺。苯幷[C]唪二唑基及苯并tc]呋咕基舞別辑式(A)及你）之基： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 因此在本發明之一特別傅愛之具體實施例中，提供自由形式或醫藥4：可接受之鹽形式之式(π)之化合物及其酯及其醯胺，經濟部中央標準局員工消費合作社印製

式(Π)中 ii爲(Ρ或1 ; R7爲羥基、胺基、CrC4病胺基或Q-C4院氧基？較適宜者爲羥基或胺基； ^ 及

本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6- A7 B7 五、發明説明（） K爲Η及R4爲硝基，鹵基（如氯基>、氰基或四唑基（辦1-四唑基），及私與艮一起形成一額外鍵，或 H3、R4、R5 與 Re 一起爲=Ν-〇·Ν=或=N-S-N=。適合之醬藥上可接受之S形式之8_芳嘹嗦（例如，式(I)或(Π)之化台物）係利甩傳锛方法製備。例如，可將有自由羧酸基之化合物（例如，式(Π)中之仗7爲〇11之化合物）與適合之鹼（例如，胺基糠像N“甲葡萄糖胺）接觸，提供相當之鹼加成鹽。此鹼加成驊可方便地溶於水。本發明之8_芳-1,7-瞭陡（例如，式(I)之化合物）可將2-氰-3_啦啶乙腌與以下之化合物反應而製镩： a)-與一酸（例如’ Η-A，其中之A爲鹵素，例如溴）反應，得到式(m)之化合物：

------'裝 ~. I (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

-、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製然後可將其進一步衍生，得到本發明之化合物，例如'，在鈀或鎳觸媒存在卞，使用金屬試劑進行交聯偶合反應（例如，史替爾(Stille)、紿木〈Suzuki)填韓克(Heck)反鹰），形成一碳-碳鍵，如將式(ΠΓ)化合物與化合物1¾.(其中Y爲金驛_ 去基，例如，Β(ΟΗ)；Γ、（CH2)3Sn-、（CH3(Cii2)3)3Sn-，及私爲如上定義之芳基，例如，苄基或3_硝苯棊）茛應，得到相當之式(IV)化合物，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -7- 五、發明説明（）

A7 B7 (IV) 或、 %)與一格任亞(Grignard)試劑（例如，Rs-MgBr，其中之Rs爲如上定義之8-芳基，例如，苄基或3-硝苯基）反應，得到相當式(IV)之化合物；或 c)與一鹼金屬-烷醇（例如，鈉-甲醇）混合物反應，得到式 (ΠΓ)之化合物，

(ΠΓ) '' t· It In n HI nn 1^1 In In m I 、一S#Jn^i (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式(ΠΓ)中Aik代表烷基，例如，甲基）。-O-Alk取代基可轉化成鹵素A，其後化合物在如上對式(IH)化合物描述之8位衍生。式(ΙΠ)、（ΙΪΓ)或(IV)中之胺基可作進一步反應，例如， (i)用適合之活化劑（例如，用三氟甲磺酸及N^N02)活化，得到式(V)之三氟甲磺酸酯、：

(V) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）經濟部中央樣率局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（）、 (式(V)中Q爲如上定義之鹵素A或如上定義之心芳骞> 爲一種新穎且非常有用之製備本發明化合物用之中間體，例如’當式0)中之&經由一碳_碳鍵與分子之莴餘部份枏連接時，即可完成取代，例如，在鈀或鎳觸媒存在下使用金屬試劑’利用交聯偶合反應（例如，史替爾（Sti]le)、鈴木 (Suzuki)或韓克(取冰)反應》形成—搞碳鍵，例如，使一其中 Q爲K*之式(V)化合物與一式Υ-仏之化合物（其中之Y爲如上定義之金屬離去基，及r2爲希琴之碳艰代基，例如，如上對式(I)定義之烷基、烯基、玦基、芳基或烷芳基（有時爲保護形式））反應，接著，薷要時f脫保護；或 ⑼用院基或劳募取代（例如，與相當之鹵化烷基或有機金屬反應），產生希望之第二或第三胺；或 (iii)利用傳統程序醯化（例如，與羧酸或酸酐反應），產生相當之醯胺；或好v)轉化成羥棊（例如，在稀酸（如硫酸）存在下，舆NaNQ? 反應）> 及選擇性地迤一步衍生，例如，院化（例如，在適合之反應條件下與國化烷碁反應）^ 偏愛之6-(羧苯基或羧甲基苯基)_8_(苯基；苯幷[c]_二唑基或苯幷W呋咕基瞭啶或其酿或其醯胺（如式(屯之化合物）宜利用以下方法製備·： ίΑ)製備6“(羧苯棊琛羧甲基苯基)冬(苯基、苯幷[c]噻二嗖基或苯幷[e]呋咕基)_1，7_嘹啶或萁酯或其醯胺時，將6·Χη8_(苯基、苯幷[C]噻二唑基或苯幷[c]呋咕棊瞭啶與殘苯基或羧甲基苯基)瑋其酸或其醯胺反應，或將6_機苯基或釋甲基苯基)- 本紙故尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） --—II - n n n 1)/¾. - I I - - —!訂一—.. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） ^ 8-Χ-1，7-暸陡或其酯或其孽胺與XH苹基、苯幷闵噻二唑基或苯幷Ε〇]呋咕基)反應，其中X及X*爲能參與交聯偶合反應之離去基；例如，其中X爲三氟甲齒醯基或鹵素，如溴或氯，及X'爲金屬離去基，如被取代之硼（如-Β(〇Η)2、$(0^)2或 nBalfe，其中Aik癟烷基，如甲基或乙基）或三烷錫基（如 (CH3((5H2)3)3Sn，或(CH3)3Sn〇或格任亞(^rignard)$ (如Μ班r); 及/或 (B) 選擇性地犄6-(_苯基或羧甲基苯基)苯基、苯幷[c]噻二唑基或苯幷[c]味咕基>1，7-暸啶與適合之胺（如氨或CrC4烷胺）反應，得到相當之醯胺；及/或 (C) 選擇性地將6-雜苯基或羧攀基苯基)-8-(苯基、苯邦[〇]噻二唑基或苯幷扣]呋咕棊)-1，7-暸啶與適合之醇（如crq醇）屄應，得到相當之_ ;及回收形成之自由形式或鹽形式之6“(駿苯基或羧甲基苹碁)4-(苯基、苯幷问噻二唑基或苯幷[c]呋咕基瞭啶或其酯或其醯胺。步驟(人>之反應條件係在傢用金屬試劑（例如，在鈀或鎳觸媒存在卞）形成碳-碳鍵之耷聯偶合反應技術上已知者；例如，如在史替爾(Stille>、鈴木(Suzuki)或韓克(Heck)反應中之條件《步驟(B〉及(C)之反應條件係在從羧酸及胺製備酶胺及從羧酸犮醇製備酯之反應技術中已知者，例如’在酸性或鹼性條件下。囪收及純化係利用常用方法實旆，例如，層析術或結晶。本紙顧巾關家操準（CNS ) Α4规格(210X297公釐）_⑴ -Ί n-1 kn^i In m In n-n m· mV nn nn —Blf 11 m^·--SJn，· (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 B7 五、發明説明（）因此，.在本發明之一偏愛之具體實施例中，提供製備如上定義之式⑽化合物之方法’該方法包括將式(vi)之化合物 (VI) (式(VI)中R3、R4、私、&及X如上定義 > 與式(VD)之化合物反應， (ΥΠ) (式(νπ)中R7及x'如上定義），並靣收如是得到之自由形式或鹽形式之式(P)化合物。在以上反應中所使用之6-X-8-(苯基、苯幷|；cJ噻二唑基或苯幷[6]映咕基)-ί，7·哮啶及6_激苯基或黪甲基苯基H-X-〗，7-瞭陡或其酯或其醯胺適合將2-氰-3,卩比艇乙傭與一酸（如jj-a，其中之A筠鹵素，如溴）反應而製備，得到式(m)之化合物，其後’需要時，再將萁進一步衍生（如上所述）。 _備本發明之8_芳-I，7-暸啶之上述方法，特別是製傭化 (竣本®或竣甲塞苯基)各(苯基、苯幷lc]嚓二嗤基或苯幷[c]咲咕基H%嘹啶及其酯及笋醯胺之方法如製備式(IV)、（>/)及_ 氏張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐 ---------'1.，裝------，.訂 —- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央檩準局員工消費合作杜印製 11 -

A7 B7 五、發明説明（）之中間體一樣新穎，且這些新穎方法及中間體都包括在本發明之範圍內。本發明之卜芳-I，7-暸啶也包含式(¥)中<3爲私之化合物及式(IV)化合物6 因此在另方面，本發明提供式〆)之中間體’ (V) (式00、中Q’爲鹵素）及式(VI)之中間體 (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装.

(VI) 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式(VI)中R3、良及父如上定義）。以下之實施例說明本發明〃實施例，實施例1 : 6-胺-8-(3-硝苯VU-瞭啶 a) 2-氰τ3-ϋ比陡乙腌於3-氰甲卩比陡-Ν-氧（3〇克，〇.；22莫爾；合成參見胡dgenobu 0切牡 Michael M. Robison^ J. Am. Chem. Soc. 81，740 (1959))溶於二氯甲烷（ 200毫升）之攪浮液中，加入三甲矽烷甲腈（26 克，0.26莫爾）。於此懸浮液中，加入二甲肢甲醯氯（28 克，0.2S莫爾）。將混合物擦拌45小峙〇將溶劑去除，並將本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12 - Α7 Β7 五、發明説明（） - 剩餘物溶於乙酸乙酯中。將溶液用INNaOH及水凊洗並在眞空中濃縮。將產物在矽膠上利用急驟管柱層析術純化（用甲苯/丙酮轎析），產生標題化合物。質量M+H = 14《卜熔點：62-63〇C ° b) 6-胺-8-漠，1，7-瞭陡將HBr氣泡通入>氰各丨此啶乙腈（3.6克，0.025莫爾）溶於甲苯（80毫升）之攪拌溶液中5小時。然後小心地加入4Ν N&QH，並劇烈攪拌懸浮液/將磋合物過濾，並將_物用水淸洗及乾燥。將產物從申苯、中結晶，產生標題化合物p質-量k+H = 225。熔黠：i88bC，分解。幻心胺_料3-硝苯M，7f晓啶於攪拌之6-胺各溴暌啶（4克，0.018莫爾）溶於四氫呋喃（80毫升）與Na2C03水溶液（34毫升，2N)之混合液之溶液中，加入雙(二亞苄丙酮)鈀（0,40克，0.0007莫爾）、三苹膦（0.37克，0.0014莫爾）及3」硝苯硼酸（5.7克，0.022 莫爾）。在80°C下，將混合物攪拌16小時。將混合物過濾，加入乙酸乙酯，並將混合物用2NNaOH及水淸洗？將有機溶劑去餘，並將剩餘物懸浮在乙醚中。過濾後，產生標題化合物質量Μ+Η^2^7。熔點；221-223°C & 實施例2 : 6避各⑷苯幷Μ呋咕;暸啶於6_;胺各漠-I,7-條啶（3.〇克，I3.4毫葛爾）溶於二甲基甲醯胺（50毫升 > 之攪拌溶液中，加入雙（二酉苄丙铜>鈀 (3〇8毫克，0.54毫莫爾）、三苯膦（5β5毫克，2.15毫莫爾）及本三甲錫-苯幷[c]呋咕（4.92克，16.0毫莫爾）。將混本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -13 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7__ 五、發明説明（）合物在125°C下保持4小時f加入石酸乙酯（ 500毫升），接著加入邸水溶液（40%，ΙϋΟ毫升）。將混合物劇烈攪拌45 分鐘並過濾。將有機相分離，用水淸洗並濃縮。將剩餘物溶入乙醚（2〇毫升）中攪拌犯分鐘（在(TC下）並過濾，章生標題化合物（2·8克)ρ Μ+Η = 264。熔點：244-23〇°C。實歯例3 :卜經苯V1/7-暸啶 \ · 在4°C下，於6-胺-8-(3-硝苯)-1，7·暌啶（ 500毫鬼，1.87毫莫爾；依照實施例1製備）溶於濃硫酸與水（3毫升，2:1)之溶液中，加入硝酸鈉（I55毫克，毫莫爾）。30·分鐘後，將冰浴移除，並將混合物熱至70°C達邦分鐘。將反應混合物倒在冰上，並加入碳酸氫鈉將溶液中秕。將沉澱物過濾並用水淸洗，產生標題化合物。熔點；262-265°C。實施例4 : 6-甲氣羰,甲氧各(3痛苯)4,7-廢啶在周邊溫度下，將6,獲-8-(3-硝苯)-V7-暸啶（107毫克，〇.4〇毫蓦爾；依照前述實施例產生，選擇佳地不用進一步純化）、碳酸鉀（$5毫克，0.4〇毫莫爾）及溴乙酸甲酯（37微升，〇·4毫莫爾）之懸浮液布丙二甲基甲醯胺（2毫升， i:l)中攪拌南小時。加入乙酸乙酯，並將有機相用2NNa〇H 淸洗。將溶劑在眞空中去除，並將粗產物利用製備之薄層層析術純化，產生標題化合物。質量M+H = 340;熔點：160-162〇C。實施例5:氫氯化6名醯胺-8-(3-硝苯)-1,7-廢啶將&胺-8-(3-硝苯)-1，7-嘹啶（300毫克，1.1毫莫爾；依照實施例1製備）及乙酸酐（0.12奪升，1.2毫莫爾）溶於吡啶本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ΐ- m In n·— an an— V In 1^1 n ml- m —fa^r---^n^- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -14-

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tn mmmmmat n HH8I 訂 t RKM nBBHr-11“ 15 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 _ 五、發明説明（）於卜胺_8_(》_硝苯暸啶（1.24克，0.如47莫爾；依照實施例ί製備）溶於三氟甲礤酸（I2毫升）之溶液中，加入數份耍硝酸鈉（0.64克，0.0〇93莫爾）。將溶液熱至6〇bC並攪拌過夜。將溶液倒入乙酸乙_輿冰之混合物中〜然後，加入2NNaOH直到水相呈鹼性爲止。將有機枏用水涫洗並在眞空中濃縮。將產物在矽膠上利用急驟管柱層析術純化（用 7:3己烷/乙酸乙酯溶析），產生標題化合物 '質量M+H = 400 ;熔點：106-1O8°C。實施例9 : 6-苯-8-(3•磁苯HJ-暸啶於6»三氟甲磺醯-8-(3-硝苯)-1，7-暸啶（3〇0毫克，OJ5毫莫爾；修照實施例8製備）溶於四氫呋晡（5毫升)之溶液中，加入苯硼酸（US毫克，0.97毫萇南）、雙(二亞苄丙酿) 鈀（15毫克，0.03毫莫爾）、三苯膦（16毫克，〇.〇6毫莫爾）iNa^CO}水溶液（2N，l·、44毫升）。將溶液在60°C下保持2〇小時。將镕液用乙酸乙酯稀韓，過濾雄用lNNaOH及水淸洗。將溶劑在眞空中去除，牽生純產物。質量M+H = 32故；熔點：172_175°C。實施例10 : 6。乙嫌冬(3滿苯Vl，7-嘹啶於心三氟甲磺醯-8-〇-硝苯)4,7-瞭啶（25〇毫克，0.62毫寞爾，依照實施例I3製備）溶於四氫呋喃（S毫升）之溶液中，加入乙烯三丁錫烷<2i8毫克，0,68毫莫爾）、雙(二距苄丙酮)鈀（I4毫克，0.〇25毫寞爾）、三苯膦（U骞克，〇‘〇49毫莫爾）及氣你;鋰（宂奪克’ I.8卩毫莫爾）。將混合物保持在7〇°C過夜。將溶液用乙酸乙酯稀釋，過濾並用水淸本Ϊ氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） -- ·. - -----------装-- n n τι —4 訂— ^― (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -16- A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（）洗。經由製備之薄層層析術（用S:2二氯甲烷/正8烷溶析），產生標題化合物。質量M+H = 27§;熔點：145-151°C。實施例11 : 6-乙fc_8-(34肖苯Vl，7-晓腚 A. 6_三甲矽烷乙炔-8_(3·硝苯>1,7-嗓啶係製備如下：於6·三氟甲磺醯夺($-硝苯)-1，7_嘹啶（2〇〇毫克，〇,5〇毫莫南；依暇實施例I3製備）溶於二甲基甲醯胺（1毫升）及三乙胺（0.5毫升）名溶液中，加入乙炔三甲矽烷（0.078毫升，0·%毫莫爾）、雙(工亞芾丙酮)鈀（5,8毫竞，0.020毫莫爾）> 三苯膦（5·3毫竞’ 0.〇2〇毫莫爾）及碘化銅（3.8毫克，0.〇2〇毫莫爾）&將混合物在6〇°C下保持卩小時。將溶液用乙酸乙酯稀釋並用水淸冼。將產物在矽膠上利甩急鱗管柱_析術純化（用2〇:〇·2甲苯/丙酮溶析），產生6-三甲矽烷乙铐-8-(3-硝苯)-V7-暸啶。質量Μ+Η = 3狀；熔點：160-163 V。 Β. 於6·三甲矽烷<乙炔-8-(3-碑苯)-1，7-瞭啶（77毫克，0.2》毫莫爾）溶於甲醇（0.5毫升）及甲苯（Q·5毫升）之溶液中，加入1Ν氫氧化鉀<0.22毫升）。將混合物攛拌2小時。將懸浮液過濾，並將產物用水及乙醚淸洗，產生標題化合物π 質量Μ+Η = 276;熔點：215°C (分解）。實施例12 : 6-(心羧苯W3,氰苯H 暸啶於6_三氟甲磺醯各(3-氰苯)-1，7-暸啶（2.15克，5.67毫莫爾）溶於二甲基甲醯膜（21.5毫卉）之溶液中，加入1羧-苯硼酸（1.13克，6.81毫莫爾）、雙（二亞苄丙酮)銷（m毫克，0.23毫莫爾）、三苯膦（95毫克，（U6毫莫爾）及1：20)3 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -9

T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -17- A7 ___^_B7_______ 五、發明説明（）水溶液（2Ν，Γ7毫升）。在SO°C下，蔣反應混合物攪拌2·5 小時。將熱溶液經由褰里塑料(ceflit)過濾，並小心地加入水 (10毫弁）及ΪΚ1水溶液（观，8毫升）將粗產物沉澱。將懸浮液過濾，並將粗產物在熱四氫咲喃（30毫升）中攪拌。將冷懸浮液再次過濾，產生標題化合物（U2克）。 ,M+H = 352。熔點灼00。〇。停留趣間HPLC = T58分鐘（管柱： LiCljroCart 125-4，Supersphere 60 bP-selectB.，4〇0;溶析被：乙水沙.1% TFA) = 45:55 ; 1毫升/分蠢；在254塵米波長T檢測）。實施例13 : 644-胺甲醯苯V8Q氰苯M，％暸啶於W4-羧苯)各(3·氰苯)-1，7，_啶< i〇〇毫克，〇·淨毫莫爾）溶於甲苯（2毫升）之懸浮液中，加入硫醯fe (04毫升， 1.37¾莫爾）。將反應混合物保持迴流達3小時。將溶劑蒸發，並將剩餘物溶入四氫呋喃（2毫升）中。加入氨水，並在周邊溫度卞_，將溶液攪拌？小時。加入乙酸乙酯，並將有機相用水淸洗，產生純標題化合物，熔點：237-240:°C。霉覆上述適當實施例中插述之程序並使用適當起始材料，得到如在下表1中確認之式〇〇化合物。 "~ ----------、'装-- ----1-訂 11— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製表1

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -18- 五、發明説明（) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實施例 . Ri , , 1 . r2 1 1 i ^ 、· J ^ I 熔點（°c) 14 1 1 1 1 · > ' ςτ Cl -Ν|ί2 I . . 1 、 141-143 15 ςτ CN ” 173-176 M ——1 ..——'_ 16 / . " . . Γ ' U ‘CHH(〉 . 1 / . - 95-98 . / ... 1S 、 . \ η cxx> 1 60 19 ” / F /〇、s/、 . i Ί . i 9^-95 20 Cl - \ 94-96 21 ςτ CN - / u 102-104 \ . 22 0 ' ' \· ' ” 95-98 .f 、 2? \ ' ή 155-158 ---------Ί.装------τ訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -19- 五、發明説明（）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 1 \ 24 —CH2X》 ! ο 25 " Η 人〆拉 Η 26 ” , \ ' —C=C一Η 1 ·· 1 -27 ςτ Cl 265-26T 28 V <\ N〇2 ” >260 分解 29 0 « >3XM) 30 V 1 Cl 234r236 31 -q N〇2 ，， 295 分解 . » 32 ςτ Λ -f><〇 \=/ 00¾ 225-227 / · * 33 人\ N〇2 ” 214-216 ----------}装| mfl n In· 一OJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -20- 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7__ 五、發明説明（）自由形式或鹽形式之本發明之δ-芳-V7-暸啶（如式(I)化合物），特別是徧蘩之6<羧苯基或羧曱基苯基>8_(苯塞、苯幷[e]噻二唑基或苯幷[C]呋咕基)-1，7-卩蠢啶及其酯及其醯胺（下文稱爲本發明試劑）展現有藥琿活性，並用作麵藥（例如醫療用），治療如下文所列之疾病及症狀。本發明藥劑特別展規抑制璋核苷酸磷酸二酯酶(PDE)同功酶之活性，選擇抑制第^型同功酶。 ' 本發明藥劑具有抗發炎、抗氣填反應過敏及擴大支氣管之性貧。其更有免疫抑壓之抑制浩性、TNFa分泌之抑制' 活性及其它藥理活性，如在下列標準試驗方法中所證明： A,PDE4 之抑制J :基因童組之PD3B4A、Pt)E4B、PDE4C 及PDE4D 同功酶抑制之分析選殖及表現：將編碼四種同功酶，人類H)B4A (如Sumvaaet al.，Cell Signal 1994; 6:793，的2 所描述）、老鼠 PI>E46 (如 Colicelli et al.，Prac. N她 Acad. Sci USA 1989; 86:3599-3903 所描述）、人類 PDE4仁（如 Engels et al·，FEBiS Utt. 1995; 358:305-310 所插述）及人類!>t)E4E> (如 Baeckbr et d.r Gene 1994; 138:253-256 所描述）之 PDE4 cDNA選^殖至一染色體外酵母表現載體(PDE4C、Η)Ε4Ϊ))内，或整合（PDE4A、tE®4B;單份）在缺少_種野生型酵每骞因之啤酒酵母菌菌株之pep4基因座上。讓表現？DE4同功酶之酵母菌株於3〇°C下在1升培養物中生長，球粒化並冷涑请:到均質化爲止。均質化：將小球粒狀酵母（5毫升）懸浮在50毫升緩衝蔌中 (10 mM叁羥甲-胺甲烷、：LmM伸乙二胺-四乙酸、白普肽一― — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） ---------.}裝----1訂—1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -21 - 經濟部中央檩準局員工消費合作衽印製 A7 B7 五、發明説明（） (lqipeptin)犮胃蛋白陴抑制素A各1毫克/毫升、I75毫克/毫升苯基甲磺醯氟、ImM二硫蘇糖醇，ρΗ7·4含HCD。離心後，將用緩衝液洗過之13克玻璃珠（415-.6〇0毫米，用酸洗過，Sigma Chemical公司）加入小球中。於此漿液中，加入1 毫升緩衝Λ及毫克膽_胺丙磺酸，並在4dC下，將漿液劇烈攪動4小時。將酵母細胞分裂，甩顯微鏡觀察時（相對仕光學）爲喑色細胞且>抑％ (通常爲50%)。將漿液移至一粗玻璃漏斗中，用吸濾法收集均質物，並用15毫升緩衝液淸洗玻璃珠。將御胞碎片從細胞溶質中以離心法分離出 (2〇OOxg> 10分鐘，4°C)。將小球粒再懸浮在15毫升緩蘅液中，並分析PDE連同細胞溶質之洁性s _另外，同功酶製劑f系衍生自人體。第3及4型製劑係利用下列技術由在血小板Φ佔優勢之第3型同功酶及在嗜中性白血球中估優勢之第4型同功酶製得：將細胞及組織在含蔗糖<2允mM)、EDTAlmM、二疏蘇糖醇(ImM)、白普肽(leupqrtin)及胃蛋白酶抑制素A (各爲1微克 /毫升）及苯-甲-磺醯氟（PMSF，0.17毫克/毫升，在均賣化之前加入）之tris-HCllOnjMpH7.4中;t冰上均寶化。嗜中性白血球〈第4型）及血小板（第2及3型）係取自人類血液並用超音波振盪（Brai^on探針，4x15秒）。人類肺臟 (第1及5型）係取自動手術之病患並使甩一 Polytrori均質機均質化（30秒兩次脈衝）。同功酶製劑：PDE3及4 (基質cAMPlpM)製劑係分别由血小版之低速上淸液及嗜中性均質物組成。將第1型（基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（21+0X297公釐） *'- H—· mu m· I 1 nn ml nf 1— ml a—Η、》eJml In (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -22- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（) 質 cAMP i μΜ，Ca2+ (X5 mM，攜鈣素 125 nM)，第 2 型(cAMP 1Q0 μΜ)及第5型1 mM)利用陰離子交換層析術（Q-Sepharose)，使用Nad溶於不含蔗糖及PMSF之均質化緩衝液中之梯度（〇至O.lMNaCl在2.5倍管柱體積中，0.1至〇.451Vt在24 倍管柱體積中）分輝。PDB1 :可利用Ca2+ +攜鈣素（分別爲 0.5mM及125iiM)刺激cAMPlmM水解之部份；在々.17-0.18M NaCl下溶析。PDE 2 :在lOQmM而非ΙμΜ下顯示實賛之cAMP 水解活性之部份；在(X31-0.32NiNaCl下溶析。PDE5:選擇性水解ΑΜΡΙμΜ勝於部份；在OJO-Q^MNaCl下溶析9 PDE分析分析方寒係基於湯普生tThqmpson)等人描述之兩步驟方法(Adv. Second Messenger Phosphoprotein Res. 1979; 10:69-92)，並針對洞微量滴定抿加以改A。簡言之，將酶用均質化緩衝液稀释（參見以上）以便在分析期間得到10%至 30%之總基質水解。開始皮應蒔，將25毫升稀釋之_加入25 毫升基質({3H]-cAMP，1.25 mM，MO Bq)及7纟、毫升抑制劑溶液 (參見下面）中。在37°Q下反應如分鐘後，將反應在熱水浴（65°C > 5分鐘）中停止。將微量滴定板在冰上冷卻並在 37°C下，用？5毫升夂核苷酸靡（蛇毒，镥自oiopMghiis hannali，~^igma Chemical公司，_〇.l·毫克/毫升在水中）培養10 分鎳。連續加入數份（1〇〇+5〇+知毫升，間隔5分鐘）30% (體積分率）Dowexbd漿液（乙、酸鹽形式）；（在0.2% (體積分率）乙酸中），將未反應之基質從[3印、腺苷中分離。將 Dowex利用離心（150xg，5分鐘）小球粒化。將數份上淸液本1張尺度適用中國國家標準（0呢〉八4規格（210父297公釐） ~ nn Ml m^l utt m·— ^il^i In Λ HI n nn It (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -23- 經濟部中夬檩準局員工消費合作衽印製 A7 ____B7_五、發明説明（）用一自動圾暈裝置(Hanijltott MicyoLab· 2200)，移至％洞上之固-相调爍板(Lu啤Plate r Canberra Packard)上，乾燥（在50°C下至少 4 小時）並計數(C!如berra Packard TopCount) 〇抑制劑·‘抑制劑儲液係在二甲亞磚〇>MSO>中製備，並用水/miso稀釋成7個選定之濃度以涵蓋30%至70%抑制之範圍。DMSO之濃莩在整個分析中一直保持在5〇奪弁/毫升。抑制參數之.決定：產生最大抑制一半之濃度(IC5e)及劑量-反應曲輝之斜率（席爾(HilD係數）甶濃度-抑制曲線決箄，即對兩參數之對數方程式作非線性最小平方配適而得。結果以抑制瓣濃度之負十進位辑數値表示，在此觀測到最大抑制一半之濃度(IC5。）（莫爾/井；ρΚ»。估計有 95%苛信區間並以f)L及pU (分別爲上及下可信界限之負十進位對數値）表示。在分析中排除造成顯著沉澱之濃度。在此試驗方法中，本學_藥劑末要抑制相對於第1、 2、3及7型效果相當小之第4型PPE同功酶*在PDE第4型同功酶組C即PDE第4A至4D型）中，本發明'藥劑通常對PDE 第4D犁同功酶抑制頃現選擇性（與PDE第4A、狃及忙型抨功酶比較）。抗發炎活性：嗜伊紅血球活化之抑制（用甲醯，Me^Leilplie (fMLP)) 將純化之人類嗜伊紅血球（i〇4個/洞在0·2毫升™ss 中）在光澤精(lucigenin)(25nM)存在卞用fMLP(lpM)刺激。氧 : 』 !| - —II - I'i 裝 ----- n ^ 1.. (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 張尺度適用中國國家標準（(：呢）八4规格（210父297公釐） -24- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（）化性脈衝之抑制作用（測暈化學發光之變化）係由劑量反應曲線用對數方程式決定。本發明藥劑在以上試驗方法中，在0.001至、5μΜ大小之濃度下，竭常在低UM範圍內，是有活性的β例如，實施例2 之化合物在此分析中之IQo爲0.006 μΜ。注意到本發明藥劑有抗發炎活性，對氣道反應過澈之影響及其抑制PC®周功酶之能力，特別是作爲選擇钱第4型抑制劑，本發明試劑可用於治療，特別是預肪，阻塞性或發炎性氣道疾病。因此，長時間連續及規萍性施予本發明藥齊ll對支氣管收縮或其它因阻塞性或發炎性氣道疾病引趄之徵狀之復發之進一步保護作用有用，或對此等疾病基礎狀態;？控制、減輕或反轉有用。^ 注意到其對支氣管擴大活性，本發明華劑苛用作支氣管擴大劑，例如，治療慢性或急性支氣管收綸，如阻寨性或發炎性氣道疾病徵狀之治療。西此在整個說明書及申請專利範圍中使用之有關姐塞性或發炎性氣道疾病之"治療"包括預防性及徵候性兩種醫療方式。依照前述，本發明進一步提供 A. —種治療需要治療;t病患之方法，包栝 a) 治療氣道反應過敏， b) 有效治療支氣管擴大或，特別是， e)治療阻塞性或發炎性氣道疾病，該方法包括施予該病患一有效量之本發明藥劑d (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適财酬家標準（CNS )織格（2獻歸釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（）本褰明灌用之阻塞性或發炎性氣道疾病包括氣喘、肺塵埃沉著病、慢性阻塞性氣道或肺之疾病（COAD或dOPD) 及成人呼吸困難徵候群(ARipiS)，以及因其它藥物醬療(例如阿斯匹靈或β-激敷劑醫療）引起之氣道皮_過敏之加重惡化。本發明可用於治療任何類型或起濾之氣喘，包括內因性及，特別是，外因性氣喘。其可用於治療過敏性（異位性/IgE-媒介之）氣端。其亦可用於治療非異位性氣喘，包括，例如，支氣管炎氣嘬、運動誘發之氣瑞及職業性氣嚼、細菌感染後誘發之氣喘及其它非過敏性氣喘a其夂可用於治療哮喘幼兒徵候群（幼兒，构期氣喘）。本發明可用於治療任何類型或起源之肺麈埃沉著病，每括’例如》銀屑入肺病、碳末沉著病、石線坑著病、石末沉著病、睫毛脫落症、鐵質沉著病 '菸草沉著病及棉屑沉著病。 .、本發明可甩於治療慢性阻塞性肺疾病(C〇PD)或慢性阻塞性氣道疾病(COAD)，包括慢性支氣營炎、肺氣腫或有關之呼吸困難。本發明亦可用於治療任何類型或起源之支氣管炎，每括’例如’急性、落花生性、卡他性('catqrdial}、慢佳、格魯布性(cr吨m&)或結梭性支氣管炎等。注意到其有作爲TNF-α釋出之選擇性抑制劑活性，本發明藥劑亦可用於TlS(F-a釋出之調低或抑制，例如，治療其中涉及TNF#釋出或其扮演媒介角色之疾病或症狀，例如，具本紙張尺度通用f國國家標準（CNS) A4規格（2I0X297公釐) f ml· m nn n m ft I m n^i n sc afej*、leJnn、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -26 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7__ 五、發明説明（）有涉及或包含病因學（例如，不希望、過量或未調節TNF-a 釋出）之疾病或症狀，特別是挣療惡病質或內毒素休克及、治療 AIpS^〔參見 Sharief et _al，，Mediators of MlammatiiMij 1 3_泛3-338 (1992)7 p 本發明方法可用於治療與病態之TNF-α釋出或任何起源之TNF-a血淸濃度有關之惡病質，包拮例姙因細菌、病毒或寄生物感染或體液或其它有機體（如腎職）功能喪失或退化引起之惡病質。本'發明方法例如可用於治療癌、瘧疾及春季惡病質、因腦下垂體、甲狀腺或胸腺功能障礙造成之惡病質以及尿毒症蹋病質。本發明方法可特別用於治療與 Ait)S-有關之惡病質，郎因riiv感染到趄或與HW感染有願之惡病質。本發明方法亦可用於治療敗血性休克，例如，因細菌感染鸯成之休克症狀。關於這一颭要注意的是本發明提供一治療此類敗血性休克以及因徵候性敗血休克引起之症狀 (例如ARDS (成人呼吸爾難薇候群））之方法。本發明方法又可用於治療因感染引起之疾病（例如 • j AIDS)，例如，減輕或控制此疾病之發展。注意到其對於PDJS同功酶抑制及/或TNFa釋出抑制以及萁免疫抑制活性之功能，本發明藥劑亦可用作免疫抑制劑，例如，玲療自蟫免疫疾病，特別是治療其中涉及發炎過程或有發炎要素或病原之自體免疫疾病，或用作抗發炎劑以治療發炎疾病，特別是治療其中渉及自體免疫反應或有自體免疫要素或病原之發炎疾病9 ‘ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ”27 A7 B7 經濟，部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（）本發_適用之此類疾病之實例包括自體免疫血液學病症（如溶血佺貧血、發育不全性貧血、純紅血球貧血及自發fe血小板減少症）、全身性紅斑性獾瘡、多軟骨炎、硬皮症、韋格納肉/穿腫症(W^gen饮gr呻ijamatosis)、皮肌炎、慢性活動肝炎、重症肌無力、斯替文-江森症候群、自發性熱帶口瘡、自體免疫鼙炎腸疾病（如潰瘍性結腸炎及局部牲迴腠炎）、內分泌性眼病、突眼性甲狀腺腫、肉狀瘤病、齒槽炎、慢性過敏性肺炎、多發性硬化、原始性膽汁性硬變、幼年糖尿病（第I型糖尿病）、葡萄膜炎C前及後）、乾性角膜結膜炎及春季角膜結聘炎、肺間質纖維變性、牛皮癬準搞節炎及血管球性腎炎（有及沒有膂病徵候群，娜如，包括自發性腎病徵候群或最小改變之腎病），以及發炎性及/或高增殖性皮膚病，像'牛皮癖晷位性皮膚炎、天疱瘡及，特別鸯，接觸性皮膚炎（如適敏性接觸性皮膚炎）。本發明試劑特別用玲治療關節炎及其它風濕性或發炎性疾病，特別是治療風濕性關節炎。作爲免疫抑制劑，本發明藥劑更可用於防止移植排斥★例如，維持同種器官移植等，例如，關於腎臟、肝臟、肺臟、心臟、心-肺、腸、骨髓、皮膚或角膜移植。鑑於其有抗炎活性，特別是有翮對嗜伊紅血球活化之抑制作用，本發明藥劑亦可用於治療與嗜伊紅血球有關之病症，如嗜伊紅血球增多症，特铷是與嗜伊紅血球有關之氣道病症（如涉及肺組織之病態嗜伊紅血球滲入），包括丨- m· 1^1 n HI ml ml In ml u I ! —Hi 1H4. 一PJ11 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -28 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（）嗜伊紅性白血球過务，，因其影響氣道及/或肺以及，例如，因呂弗勒氏(LoffieA)徵群、嗜伊紅性肺炎、寄生性 (特別是複細胞動物）感染（包括熱帶的嗜伊紅血球過多）、茏氣管與肺之麴菌病、結節性多動脈炎（包括丘格^ 史超斯(€hurg-Strauss)徵候群）、嗜伊紅性肉芽瘤引起之及因藥物反應引起之影響氣道與嗜伊0；血球有關之病症。绿於其對於PDE同功酶有抑制之能力，特別是其作爲犟擇第4型抑制劑之能力，本發明藥劑更可用作第4型Pi)E抑制劑，例如，治療涉及組織缺鈣之疾病*特別是渉及因缺鈣以致骨骼及關節退化之疾病，特別是骨賛疏鬆症d關於這一點本發明藥劑更可甩於治療過敏性發炎疾病，像鼻炎、結合膜炎、異位性皮膚炎、_麻疹友腸胃過敏症；作爲血管擴張劑，例如，治療咽峽炎、高血壓、充血性心臟衰竭及多粳塞癡呆；及治療其它顯示PE®4抑制作用之症狀，例如，抑鬱症，特別是知覺功能受損之症狀及疾病，包琯阿茲海默氏症、柏金森症及中風。鑑於其有與免疫抑制劑及/或抗發炎藥牧(fe同性交互作用之餌力，本發朗藥劑亦可用作共療劑與此等藥物共同使用，例如，作爲此等藥物醫療活性之增強劑或作舄降低此等藥物之需要劑量或潛在副作用之工具。適合與本發明藥劑共同施予之藥物包括，例如，環肽、環肽化物或木環內酯(nmcroli'de)^疫抑制或抗發炎藥物，例如環芽孢素顏屬藥物（如環芽孢素A或G)、塔可利慕斯(tacrolirims)藥物（亦稱爲FK 5〇6·)、囊子菌黴素（ascomycin)及油菜黴素(rapamytin) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -20- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（）友其备種已知之同系物及衍生物，以及類皮質糖藥物d此共療法適用之疾病包括，例如，任何需寒免疫抑制或坑發炎藥物醫榛之疾病或症狀，如前述之疾病或症狀。本發明藥劑特別適甩於上述之共療法，树如，爲了免疫抑制、抗襞炎或抗氣喘治療目的，例如，達封節省環芽孢素（如環芽孢素A)，大環內酯或類固醇之效果。. 依照上述；本發明亦提供： B. 一瘇治痦需要治療之病患之方法，包括 a) 調降或抑制TNF-α釋出， b) 抑制PDE4苘功酶之活性， e)實施免疫抑制， d) 洽療發炎疾病，或 e) 治療任何上雖特別症狀或疾病，該方法包括施予該病患一有效量之本發明試劑。本發明亦提供] C·用作醫藥之本發明藥劑，例如，用在上述乏任何方法或甩於治療任何上述之疾_或症狀，如在以上A璨B中定義之疾病或症狀^ 實施本發明之使用劑量當然將視，例如，要治療之特定疾病或症狀、使用之特定本發明藥劑、廊藥方式及希望之醫療而改變。然而例如’對迨療上述疾病，通常口跟大約Ο.ύι至2·ο毫克/公斤之劑量顯示’可得到滿意的結果。因此，在大型晡氮動物（例如人類）中，揖示之每曰口服劑量將在大約0.75至15〇毫克範圍內，以每日服用一次或分本紙張尺度適用中國國家標準（CNS j A4規格（210X297公釐） ^ϋ· nn m ϋ.— In m ϋϋ n^i n m mj.--I、穿 Γ、1· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -30- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（）成每日服用二至四次或以持續釋出方式爲宜。因此，口服單劑型宜含大約0.2至75或15Q，例如，大約0.2或2.0至50、卞5 或100毫克本發明藥劑，連同一醫藥上可接受之稀釋劑或載 ,〇用於治瘴慢性或砠塞性氣道疾病（如氣喘）時，本發明藥劑亦可利甩吸入方式施予。同樣地，使用之劑量蔣，例如，視特定疾病或症狀、使用之特定本發明藥劑、特定施藥方式（例如，利用乾粉末吸入或其它方式）屏期望之效果商改變。然而，通常，需要之每日吸入劑量將爲每曰大約2.5至大約130微克/公斤，例如，大約B.0至大約60.0 微党/公斤。對大型晡乳動物(例如人類），指示之每日瞵入劑量（例如治療氣喘時）將在大約〇.2至大約瓜〇毫克，树如大約1至大約5毫克之範齒內，以每日施藥一次或分成二或三次爲宜。因此，每次施藥之適當劑量將爲大約 200微克至大約3,3毫克，而每日最多施藥三次，宜從一乾粉末吸入送藥裝置施藥，每次施藥時連續噴2至8次。本發明藥劑亦可利用任何其它適當方式施予，例如，利用輸液（例如治_內毒素休克時）；經鼻JS予X例如治療鼻炎時）；經眼施予（例如治療眼睛之自體免疫疾病時）；經皮施予，即局部施藥在皮膚上（例如治療皮膚病或牛皮癣時）或經直腸施予，如經由灌腸或栓劑（例如治療發炎性腸病時）。此施藥方式之適當劑量通常將比口服時所需劑量少10至1〇〇倍。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -31 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7 五、發明説明（）含本發明藥劑之醫藥組成物可利用傳統稀釋劑或輔劑及蓋倫方法(gaieiicart)製劑中已知之技術製備d卤此，口服劑型可包括錠劑、膠囊等。經皮施予之組成物可使用乳液、軟膏.、凝膠形式或經皮送藥系統（如貼劑）且，除了惰性稀釋劑或載體之外，可適當含皮膚穿瓌強化劑，亦如技術上已知之試劑。吸入用組成物可含氣溶膠或其它可霧化組成物以及可吸入之乾fe末組成物，用或不用稀釋劑，利吊较術上已知之任何適讀乾粉末吸入系統施予，本發明藥劑宜以瞽藥上可接受之酸加成鹽形式使用a該鹽形式宜加以硏磨（例如使甩一空氣看射或陶瓷硏碎機）以提供細分之可吸入粉末，如平均粒徑爲大約2-3微米之粉末。大約至少90%之物質之平均粒徑將小於7.8微米，更_宜者爲小於4.8薇米。爲了確定得到適合以乾粉末形式吸入施予之適當且一致的顆粒產物，最好是將預先與適當吸入載體介質（如乳糖）混合之有效成份在降溫條件下硏磨。依照前述，本發明亦提供：一種含本發明藥劑連同一醫藥上可接受之釋劑或載體之醫藥組成物，例如，用在以上定義之任何方法中。 · In- _ni nn m n HI m In i 11 —^ϋ 、》eJ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -32- S9Q052 第86115176號專利申請案：中文補充說明書(88年1月）- 實施例中代表性化合物其抑制嗜伊紅白血球之對應IC50值如下所示：實例 ICsoCuM} lb 0.09 lc 0.03 3 0.077 4 0.001 5 1.39 6— 2.14 7 0.005 8 0.0003 9 0.001 10 0.0001 11 0.002 17 2.49 18 1.43 28 0.0007 29 0.006 P:\PTS\WKC\CHINESE\56575SUP.DOC\ HYC\ 1

Claims

^ S99052 · 第80115176號專利申請案申請專利範圍修正本(的年3^~

、申請專利範圍種式（I)之8_芳·1，7-鳴咬化合物

氰苯其中Rl為苯基、苄基、3 -硝苯基、3 -氯苯基、基' 3 -(四唑)苯基或苯并呋咕基； h為羥基 '胺基、三氟甲磺醯氧基、烯丙基、Q_6烷基、C2-6婦基、Q-6块基、苯基、羧苯基、羧甲基苯基、胺甲醯基苯基、胺基、苯胺基 '二苯胺基或烷醯胺基，及其酯及醯胺；以自由或醫藥上可接受鹽之形式。人根據申請專利範圍第i項之化合物，其中R 1為苯基或苯并[c]吱咕基’ R_2為幾苯基及其醋及醯胺，以自由或醫藥上可接受鹽之形式。 3.根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有式j j n In ·11 HI ^^^1 I n^i nn ^^^^1 1^11 ·1 I—、jsOJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本筲) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

其中η為〇或1 ; R 7為羥基、胺基、C II C4：fe胺基或C1-C4燒氧基，較適 •a〇c\MFY

^ S99052 · 第80115176號專利申請案申請專利範圍修正本(的年3^~

、申請專利範圍種式（I)之8_芳·1，7-鳴咬化合物

氰苯其中Rl為苯基、苄基、3 -硝苯基、3 -氯苯基、基' 3 -(四唑)苯基或苯并呋咕基； h為羥基 '胺基、三氟甲磺醯氧基、烯丙基、Q_6烷基、C2-6婦基、Q-6块基、苯基、羧苯基、羧甲基苯基、胺甲醯基苯基、胺基、苯胺基 '二苯胺基或烷醯胺基，及其酯及醯胺；以自由或醫藥上可接受鹽之形式。人根據申請專利範圍第i項之化合物，其中R 1為苯基或苯并[c]吱咕基’ R_2為幾苯基及其醋及醯胺，以自由或醫藥上可接受鹽之形式。 3.根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有式j j n In ·11 HI ^^^1 I n^i nn ^^^^1 1^11 ·1 I—、jsOJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本筲) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

其中η為〇或1 ; R 7為羥基、胺基、C II C4：fe胺基或C1-C4燒氧基，較適 •a〇c\MFY

經濟部中央標準局肩工消費合作社印製 390052 ?88 D8六、申請專利範圍宜者為羥基或胺基；及 R3為Η及R4為硝基、鹵基（如氯基）、氰基或四唑基（如 1-四咬基），及R5與R6—起形成一额外鍵，或 R3、R4、Rs 與 R 6 — 起為= N- 〇- N=或= N- S- N=。及其酯及醯胺；以自由或醫藥上可接受鹽之形式。 4.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係 6 -胺基-8 - ( 3 -硝卒·基）-1，7 -峰咬’ 6 -胺基- 8- (4 -苯并[c]p夫咕基）-1,7 -11条咬’ 6 -羥基-8 - ( 3 -硝苯基）-1，7 -嗉啶， 6 -甲氧基羰基甲氧基-8 - ( 3 -硝苯基）-1，7 -嗉啶， 6 -乙醯胺基-8 - ( 3 -硝苯基）-1 , 7 -喑啶氫氯化物， 6 -胺基-8 -苄基-1 , 7 -喑啶， 6 -苯胺基-8 - ( 3 -硝苯基）-1,7 -喑啶， 6 -三氣甲坑績酿氧基- 8- (3-硝苯基）-1,7 -p奈咬’ 6 -苯基-8 - ( 3 -硝苯基）-1，7 -喑啶， 6 -乙烯基-8 - ( 3 -硝苯基）-1,7 -喑啶， 6 -乙炔基-8 - ( 3 -硝苯基）-1，7 _ 4啶， 6 - ( 4 -羧苯基）-8 - ( 3 -氰苯基）-1 , 7 -喑啶， 6-(4-胺甲醯基苯基）-8-(3 -氰苯基）-1,7-4啶， 6 - ( 4 -羧苯基）-8 - ( 4 -苯并[c ]呋咕基）-1,7 -喑啶， 6 - ( 4 -羧苯基）-8 - ( 4 -苯并[c ]呋咕基）-1,7 -嗉啶N -甲基-D -葡萄糖胺鹽， S6575.doc\MFY - 2 - ml i f^n »ίΜβ I —HI— I n^i In— ^^^^1-1 ^i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 399052 六、申請專利範圍或式I化合物，其中， 1為3-氯苯基及112為胺基，丨，衣------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ri為氰苯基及R2為胺基， R丨為4-(5 -四唑基）苯基及尺2為胺基， 1為苯基及R2為苯胺基， Ri為苯基及r2為二苯胺基 ^丨為苯基及r2為三氟甲娱ι績醯氧基，為3-氯苯基及R2為三氟甲烷磺醯氧基， Ri為3 -氰苯基及R2為三氟甲燒續酿氧基， Ri為4 -苯并[c]呋咕基及r2‘三氟甲烷磺醯氧基， Ri為4-(5 -四唑基）苯基及尺2為三氟甲烷磺醯氧基， 1^為苄基及112為苯基， Ri為苄基及R2為乙烯基， Ri為卞基及r2為乙块基， Ri為3 -氯苯基及尺2為4 -羧苯基， Ri為3 -硝苯基及汉2為4 -羧苯基， Ri為3 -氯苯基及112為4 -胺羰基苯基，經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 Ri為3 -硝苯基及汉2為4 -胺羰基苯基， Ri為3-氣苯基及尺2為4-甲氧羰基苯墓，或 !^為3-硝苯基及112為4-甲氧羰基苯基。 5· 一種用於治療發炎，特別是發炎性或阻塞性桌 <墁疾病之醫藥紐合物，其包含申請專利範圍第丨或3 ^之化合物。 6.根據申請專利範園第1或3項之化合物，其伟 $州於製造 ^657S.d〇c\MFY _ 2 - 本紙張適用巾家標準（CNS〉(TlGX297公釐1 一〜'、 -- 399052 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 v台療發炎’特別是發炎性或阻塞性氣道疾病（如氣喘）之藥物。 7.—種製備申請專利範圍第3項定義之式！丨化合物之方法’該方法包括將式V〗之化合物

VI (式V I中R 3、R 4 ' R 5、R 6如申請專利範圍第4項之定義及X為離去基）與式VII之化合物反應， X

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) " 、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 . VII R7"^0 (式VII中R7如申請專利範圍第4項之定義及X，為離去基）’並回收如是得到之自由形式或鹽形式之式u之化合物。 ^6575.dcc\HFY 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）