DE69720493T2

DE69720493T2 - Naphthyridin-derivate

Info

Publication number: DE69720493T2
Application number: DE69720493T
Authority: DE
Inventors: Rene Hersperger
Original assignee: Novartis Pharma GmbH; Novartis AG
Current assignee: Novartis Pharma GmbH; Novartis AG
Priority date: 1996-10-28
Filing date: 1997-10-24
Publication date: 2003-12-24
Anticipated expiration: 2017-10-25
Also published as: WO1998018796A1; ATE236155T1; EP0934320B1; NZ335363A; HUP9904204A3; AU6908498A; PL332738A1; CN1234800A; CZ146699A3; DE69720493D1; SK55799A3; CO4910164A1; PL189280B1; GB9622386D0; TW399052B; ES2196377T3; AR009128A1; ID18623A; NO991903D0; US6136821A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 8-Aryl-1,7-naphthyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Pharmazeutika und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
Die vorliegende Erfindung liefert 8-Aryl-1,7-naphthyridine in freier Form oder pharmazeutisch annehmbarer Salzform. Mit "Aryl" ist ein mono- oder bicyclischer, aromatischer oder heteroaromatischer Rest mit bis zu 10 aromatischen Atomen gemeint, die kein Wasserstoff sind und an das 1,7-Naphthyridin entweder direkt (beispielsweise Phenyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Benzofurazanyl oder Benzothiofurazanyl) oder über eine Methylenbrücke gebunden sind (beispielsweise Benzyl oder Pyridylmethyl), vorzugsweise ein monocyclischer aromatischer Rest mit bis zu sechs aromatischen Kohlenstoffatomen, von denen bis zu zwei durch Stickstoff ersetzt sein können, beispielsweise Phenyl, Benzyl, 4-Pyridyl oder 4-Pyridylmethyl, die wahlweise eine Carboxy-, Carboxyester- oder Hydroxygruppe tragen. Der 8-Arylrest kann wahlweise weiter substituiert sein, speziell mit einem elektronenziehenden Substituenten, beispielsweise Nitro, Nitrilo, Imino, Halogen oder einem Halogen-enthaltenden Substituenten (beispielsweise Trifluormethyl) oder Cyano, vorzugsweise in der meta-Position. Beispielswiese kann der 8-Arylrest Cyanophenyl, Nitrophenyl, Tetrazolylphenyl (beispielsweise Tetrazol-1-ylphenyl) oder Chlorphenyl sein. Wahlweise kann der Doppelring des Naphthyridinteils des Moleküls ferner substituiert oder disubstituiert sein, speziell 6-substituiert mit Hydroxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Amino, Arylamino, Diarylamino, Alkamino, Dialkamino, Arylamido oder Alkamido, worin "Alk" sich auf einen aliphatischen Rest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bezieht, der wahlweise eine Carboxy- Carboxyester- oder Hydroxygruppe trägt und/oder wahlweise eine Etherbindung und/oder Esterbindung enthält.
Insbesondere liefert die Erfindung neue 8-Phenyl- und 8-Benzyl-1,7-naphthyridine, worin der 1,7- Naphthyridindoppelring wahlweise 6-substituiert ist, wie dies unten beispielhaft dargestellt ist, und der Phenylring wahlweise durch einen elektronenziehenden Substituenten substituiert ist, wie Nitro, beispielsweise die Verbindungen der Formel I
worin
R&sub1; für Phenyl, Benzyl, 3-Nitrophenyl, 3-Chlorphenyl, 3-Cyanophenyl, 3-Tetrazolylphenyl, Benzofurazanyl oder Benzothiofurazanyl steht, und
R&sub2; steht für Hydroxy, Amino, Trifluormethansulfonyl, Allyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Aryl, Aralkyl, Aryloxy, Arylamino, Diarylamino, Alkamino, Dialkamino, Alkaryl, Arylamido oder Alkamido,
in freier Form oder pharmazeutisch annehmbarer Salzform.
In der Formel I und an anderer Stelle in der vorliegenden Beschreibung haben "Alk" und "Aryl" die oben in Zusammenhang mit den 8-Aryl-1,7-naphthyridinen der Erfindung erwähnten Bedeutungen.
Vorzugsweise ist R&sub2; ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Arylamino (beispielsweise Phenylamino), Aryl (beispielsweise Phenyl), Alkaryl (beispielsweise Niederalkylphenyl), Alkenyl (beispielsweise Vinyl), Alkinyl (beispielsweise Ethinyl), Alkoxy, das eine Etherbindung und/oder Esterbindung enthält (beispielsweise Methoxycarbonylmethoxy) und Alkamido (beispielsweise Acetamido).
Insbesondere wurde überraschenderweise gefunden, daß eine vollkommen neue Klasse an 6,8-Aryl-1,7- naphthyridinen als Pharmazeutika brauchbar sind, insbesondere als oral wirksame PDE 4 Inhibitoren, beispielsweise zur Behandlung von Asthma.
Daher liefert eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung 6-(Carboxyphenyl oder Carboxymethylphenyl)-8-(phenyl, benzo[c]thiadazolylofurazanyl oder benzo[c]furazanyl)-1,7-naphthyridine und Ester und Amide hiervon in freier Form oder pharmazeutisch annehmbarer Salzform.
Bevorzugter liefert die Erfindung 6-(4-Carboxyphenyl oder 4-carboxymethylphenyl)-8-(phenyl, 4- benzo[c]thiofurazanyl oder 4-benzo[c]furazanyl)-1,7-naphthyridine in freier Form oder pharmazeutisch annehmbarer Salzform.
Mit Benzo[c]thiofurazanyl und Benzo[c]furazanyl sind jeweils Reste der Formeln A und B gemeint
Daher liefert eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung eine Verbindung der Formel II
worin
n für 0 oder 1 steht,
R&sub7; für Hydroxy, Amino, C&sub1;-C&sub4; Alkylamino oder C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, vorzugsweise Hydroxy oder Amino steht, und entweder
R&sub3; für H steht und R&sub4; für Nitro, Chlor, Cyano oder Tetrazolyl (beispielsweise 1-Tetrazolyl) steht und
R&sub5; und R&sub6; zusammen eine zusätzliche Bindung bilden, oder
R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; zusammen für =N-O-N= oder =N-S-N= stehen,
in freier Form oder pharmazeutisch annehmbarer Salzform.
Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salzformen der 8-Aryl-1,7-naphthyridine, beispielsweise der Formel I oder II werden zur pharmazeutischen Verwendung durch herkömmliche Mittel hergestellt. Beispielsweise können Verbindungen mit einer freien Carbonsäuregruppe, wie Verbindungen der Formel II, worin R&sub7; für OH steht, mit einer geeigneten Base zusammengebracht werden, beispielsweise einem Aminozucker, wie einem N- Methylglucamin, um ein entsprechendes Basenadditionssalz bereitzustellen. Bequemerweise können solche Basenadditionssalze wasserlöslich sein.
Die erfindungsgemäßen 8-Aryl-1,7-naphthyridine, beispielsweise der Formel I, können hergestellt werden durch die Umsetzung eines 2-Cyano-3-pyridylacetonitrils
a) mit einer Säure, beispielsweise H-A, worin A für ein Halogen steht, beispielsweise Brom, unter Bildung der Verbindung der Formel III
die dann weiter unter Bildung der erfindungsgemäßen Verbindungen derivatisiert werden kann, beispielsweise mit einer Überkreuzkupplungsreaktion mittels Metallreagenzien in Gegenwart eines Palladium- oder Nickelkatalysators unter Bildung einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, beispielsweise einer Stille, Suzuki oder Heck Reaktion, das heißt Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung Y-R&sub8;, worin Y für eine metallische Abgangsgruppe steht, beispielsweise B(OH)&sub2;-, (CH&sub2;)&sub3;Sn-(CH&sub3;(CH&sub2;)&sub3;)&sub3;Sn- und R&sub8; für einen wie oben definierten 8- Arylrest steht, beispielsweise Benzyl oder 3-Nitrophenyl, um die entsprechende Verbindung der Formel IV zu erhalten
b) mit einem Grignard-Reagenz, beispielsweise R&sub8;-MgBr, worin R&sub8; für einen wie oben definierten 8-Arylrest steht, beispielsweise Benzyl oder 3-Nitrophenyl, um die entsprechende Verbindung der Formel IV zu erhalten oder
c) mit einem Alkalimetallalkanol, beispielsweise Natrium-Methanolgemisch, um eine Verbindung der Formel III' zu erhalten
worin Alk für eine C&sub1;-C&sub8; Alkylgruppe, beispielsweise Methyl steht. Der -O-Alk Substituent kann zum Halogen A umgewandelt werden und die Verbindung kann danach an der Position 8 derivatisiert werden, wie dies vorher für die Verbindung der Formel III beschrieben wurde.
Die Aminogruppe in Formel III, III' oder IV ist für eine weitere Umsetzung bevorzugt, beispielsweise (i) Aktivierung mit einem geeigneten Aktivierungsreagenz, wie mit Trifluormethansulfonsäure und NaNO&sub2;, um das Triflat der Formel V zu erhalten
worin Q entweder für wie für oben definiertes Halogen A, ein wie oben für die Verbindung der Formel III' definierten -O-Alk Substituenten oder einen wie oben definierten 8-Arylrest R&sub8; steht, das ein neues und außerst brauchbares Zwischenprodukt zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen ist, wenn beispielsweise R&sub2; in Formel I mit dem Rest des Moleküls über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung verbunden ist, wobei die Substitution beispielsweise mit einem Überkreuzkupplungsmiltel mittels Metallreagenzien in Gegenwart eines Palladium- oder Nickelkatalysators unter Bildung einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung erreicht werden kann, beispielsweise durch eine Stille, Suzuki oder Heck Reaktion, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel V, worin Q für R&sub8; steht, mit einer Verbindung der Formel Y-R&sub2;, worin Y für eine wie oben beschriebene metallische Abgangsgruppe steht und R&sub2; der gewünschte Kohlenstoffsubstituent ist, beispielsweise Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl oder Alkaryl, wie dies oben für die Formel I definiert ist, wahlweise in geschützter Form, erforderlichenfalls gefolgt von einer Schutzgruppenabspaltung, oder
(ii) Alkyl- oder Arylsubstitution (beispielsweise durch Umsetzung mit einem entsprechenden Alkylhalogenid oder Orangometall) unter Bildung des gewünschten sekundären oder tertiären Amins, oder
(iii) Acylierung (beispielsweise durch Umsetzung mit einer Carbonsäure oder einem Säureanhydrid) unter Bildung des entsprechenden Amids mittels herkömmlicher Verfahren, oder
(iv) Umwandlung zu Hydroxy, beispielsweise durch Umsetzung mit NaNO&sub2; in Gegenwart einer verdünnten Säure, beispielsweise Schwefelsäure und wahlweise weiteren Derivatisierung, beispielsweise O-Alkylierung, beispielsweise durch die Umsetzung mit einem Alkylhalogenid unter geeigneten Reaktionsbedingungen.
Die bevorzugten 6-(Carboxyphenyl oder Carboxymethylphenyl)-8-(phenyl, benzo[c]thiofurazanyl oder benzo[c]furazanyl)-1,7-naphthyridine oder Ester oder Amide hiervon, beispielsweise der Formel II, werden bequem durch das folgende Verfahren hergestellt:
(A) Zur Herstellung der 6-(Carboxyphenyl- oder Carboxymethylphenyl)-8-(phenyl, benzo[c]thiadazolyl oder benzo[c]furazanyl)-1,7-naphthyridine oder Ester oder Amide hiervon, Umsetzung eines 6-X-8-(Phenyl, Benzo[c]thiadazolyl oder Benzo[c]furazanyl)-1,7-naphthyridin mit einem X'-(Carboxy- oder Carboxymethyl- -phenyl) oder Ester oder Amid hiervon, oder Umsetzung eines 6'-Carboxy- oder Carboxymethyl- -phenyl)-8-X-1,7-naphthyridins oder Esters oder Amids hiervon mit einem X'-(Phenyl, Benzo[c]thiadazolyl- oder Benzo[c]furazanyl), worin X und X' für Abgangsgruppen stehen, die zur Teilnahme an einer Überkreuzkupplungsreaktion fähig sind, worin beispielsweise X für Trifluormethansulfonyl oder Halogen steht, beispielsweise Brom oder Chlor und X' für eine metallische Abgangsgruppe steht, beispielsweise substituiertes Bor (beispielsweise -B(OH)&sub2;, -B(OAlk)&sub2; oder -BAlk&sub2;, worin Alk für Alkyl steht, wie Methyl oder Ethyl) oder Trialkylstannyl (beispielsweise (CH&sub3;(CH&sub2;)&sub3;)&sub3;Sn- oder (CH&sub3;)&sub3;Sn-) oder ein Grignard-Rest (beispielsweise MgBr) und/oder
(B) wahlweise Umsetzung eines 6-(Carboxy- oder Carboxymethyl- -phenyl)-8-(phenyl, benzo[c]thiadazolyl oder benzo[c]furazanyl)-1,7-naphthyridins mit einem geeigneten Amin, beispielsweise Ammoniak oder C&sub1;-C&sub4; Alkylamin unter Bildung eines entsprechenden Amids, und/oder
(C) wahlweise Umsetzung eines 6-(Carboxyphenyl- oder Carboxymethyl- -phenyl)-8-(phenyl, benzo[c]thiadazolyl oder benzo[c]furazanyl)-1,7-naphthyridins mit einem geeigneten Alkohol, beispielsweise einem C&sub1;-C&sub4; Alkohol unter Bildung des entsprechenden Esters, und
Gewinnung des entstehenden 6-(Carboxy- oder Carboxymethyl- -phenyl)-8-(phenyl, benzo[c]thiadazolyl oder benzo[c]furazanyl)-1,7-naphthyridins oder Esters oder Amids hiervon in freier Form oder Salzform.
Die Reaktionsbedingungen für den Schritt (A) sind in der Technik für Überkreuzkupplungsreaktionen mittels Metallreagenzien bekannt, beispielsweise in Gegenwart eines Palladium- oder Nickelkatalysators unter Bildung einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, wie beispielsweise in einer Stille, Suzuki oder Heck Reaktion. Die Reaktionsbedingungen für die Schritte (B) und (C) sind so, wie sie in der Technik zur Herstellung von Amiden durch die Umsetzung von Carbonsäuren und Aminen und zur Herstellung von Estern aus Carbonsäuren und Alkoholen bekannt sind, beispielsweise unter sauren oder basischen Bedingungen. Die Gewinnung und Reinigung laufen durch herkömmliche Verfahren, beispielsweise durch Chromatographie oder Kristallisation.
Daher liefert die Erfindung in einer bevorzugten Ausführungsform ein Verfahren zur Herstellung einer wie oben definierten Verbindung der Formel II, das gekennzeichnet ist durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VI
worin R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und X wie oben definiert sind mit einer Verbindung der Formel VII
worin R&sub7; und X' wie oben definiert sind, und Gewinnung der so erhaltenen Verbindung der Formel II in freier Form oder Salzform.
6-X-8-(Phenyl, Benzo[c]thiofurazanyl- oder Benzo[c]furazanyl)-1,7-naphthyridine und 6-(Carboxy- oder Carboxymethyl- -phenyl)-8-X-1,7-naphthyridine oder Ester oder Amide hiervon zur Verwendung in den obigen Reaktionen werden geeigneterweise durch die Umsetzung eines 2-Cyano-3-pyridylacetonitrils mit einer Säure, beispielsweise H-A, worin A für ein Halogen steht, beispielsweise Brom, unter Bildung einer Verbindung der Formel III hergestellt und danach wie oben diskutiert erforderlichenfalls weiter derivatisiert.
Die oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der 8-Aryl-1,7-naphthyridine der Erfindung, insbesondere der bevorzugten 6-(Carboxy- oder Carboxymethyl- -phenyl)-8-(phenyl, benzo[c]thiofurazanyl oder benzo[c]furazanyl)-1,7-naphthyridine und Ester und Amide hiervon sind neu wie auch die Zwischenprodukte der Formeln IV, V und VI und diese neuen Verfahren und Zwischenprodukte sind im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung enthalten. Es ist ersichtlich, daß die Verbindungen der Formel V, worin Q für R&sub8; steht und die Verbindungen der Formel IV von den erfindungsgemäßen 8-Aryl-1,7-naphthyridinen umfaßt werden.
Daher liefert die Erfindung in weiteren Aspekten Zwischenprodukte der Formel V'
worin Q' für Halogen steht oder -O-Alk, worin Alk für eine C&sub1;-C&sub8; Alkylgruppe steht und der Formel VI
worin R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und X wie oben definiert sind.
Die folgenden Beispielen erläutern die Erfindung.

Beispiele

Beispiel 1: 6-Amino-8-(3-nitrophenyl)-1,7-naphthyridin

A. 2-Cyano-3-pyridylacetonitril

Zu einer gerührten Suspension aus 3-Cyanomethylpyridin-N-oxid (30 g, 0,22 mol, Synthese siehe Shigenobu Okuda, Michael M. Robison, J. Am. Chem. Soc. 81, 740 (1959)) in Dichlormethan (200 ml) wird Trimethylsilancarbonitril (26 g, 0,26 mol) gegeben. Zu dieser Suspension wird Dimethylcarbamylchlorid (28 g, 0,26 mol) gegeben. Das Gemisch wird für 45 h gerührt. Das Lösemittel wird entfernt und der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wird mit 1 N NaOH und Wasser gewaschen und im Vakuum konzentriert. Das Produkt wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel (15 : 2 Toluol/Aceton) unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. Masse M + H 144.1. Schmelzpunkt 62-63ºC

B. 6-Amino-8-brom-1,7-naphtyridin

Durch eine gerührte Lösung von 2-Cyano-3-pyridylacetonitril (3,6 g, 0,025 mol) in Toluol (80 ml) wird HBr für 5 h geblasen. Dann werden 4 N NaOH sorgfältig zugegeben und die Suspension wird stark gerührt. Das Gemisch wird filtriert und das Produkt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Kristallisation aus Toluol ergibt die Titelverbindung.
Masse M + H 225. Schmelzpunkt 188ºC, Zersetzung.

C. 6-Amino-8-(3-nitrophenyl)-1,7-naphthyridin

Zu einer gerührten Lösung aus 6-Amino-8-brom-1,7-naphthyridin (4 g, 0,018 mol) in einem. Gemisch aus Tetrahydrofuran (80 ml) und wäßrigem Na&sub2;CO&sub3; (34 ml, 2 N) wird Bis(dibenzylidenaceton)palladium (0,40 g, 0,0007 mol), Triphenylphosphen (0,37 g, 0,0014 mol) und 3-Nitrophenylborsäure (3,7 g, 0,022 mol) gegeben. Das Gemisch wird dann für 16 h bei 80ºC gerührt. Das Gemisch wird filtriert, Ethylacetat wird zugegeben und das Gemisch wird mit 2 N NaOH und Wasser gewaschen. Das organische Lösemittel wird entfernt und der Rückstand wird in Ether suspendiert. Eine Filtration ergibt die Titelverbindung.
Masse M + H 267, Smp 221-223ºC.

Beispiel 2: 6-Amino-8-(4-benzo[c]furazanyl)-1,7-naphthyridin

Zu einer gerührten Lösung aus 6-Amino-8-brom-1,7-naphthyridin (3,0 g, 13,4 mmol) in DMF (50 ml) werden Bis(dibenzylidenaceton)palladium (308 mg, 0,54 mmol), Triphenylphosphin (565 mg, 2,15 mmol) und 4- Trimethylstannylbenzo[c]furazanyl (4,92 g, 16,0 mmol) gegeben. Das Gemisch wird für 4 h auf 125ºC gehalten. Ethylacetat (500 ml) wird gefolgt von wäßrigem KF (40%, 100 ml) zugegeben. Das Gemisch wird für 45 Minuten stark gerührt und filtriert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und konzentriert. Der Rückstand wird in Ether (20 ml) aufgenommen, für 30 Minuten (0ºC) gerührt und unter Bildung der Titelverbindung (2,8 g) filtiert. M + H = 264, Smp 244-250ºC.

Beispiel 3: 6-Hydroxy-8-(3-nitrophenyl)-1,7-naphthyridin

Zu einer Lösung aus 6-Amino-8-(3-nitrophenyl)-1,7-naphthyridin (500 mg, 1,87 mmol, hergestellt gemäß Beispiel 1) in konzentrierter Schwefelsäure und Wasser (3 ml, 2 : 1) wird Natriumnitrat (155 mg, 2,25 mmol) bei 4ºC gegeben. Nach 30 Minuten wird das Eisbad entfernt und das Gemisch wird für 30 Minuten auf 70ºC erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und die Lösung wird durch die Zugabe von Natriumbicarbonat neutralisiert. Der Niederschlag wird filtriert und mit Wasser unter Bildung der Titelverbindung gewaschen. Smp 262- 265ºC.

Beispiel 4: 6-Methoxycarbonylmethoxy-8-(3-nitrophenyl)-1,7-naphthyridin

Eine Suspension aus 6-Hydroxy-8-(3-nitrophenyl)-1,7-naphthyridin (107 mg, 0,40 mmol, hergestellt gemäß dem vorangehenden Beispiel, wahlweise ohne weitere Reinigung), Kaliumcarbonat (55 mg, 0,40 mmol) und Bromessigsäuremethylester (37 ul, 0,4 mmol) wird für 2 Stunden in Aceton-Dimethylformamid (2 ml, 1 : 1) bei Umgebungstemperatur gerührt. Ethylacetat wird zugegeben und die organische Phase wird mit 2 N NaOH gewaschen. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt und das Rohprodukt wird durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Bildung der Titelverbindung gereinigt.
Masse M + H 340, Smp. 160-162ºC

Beispiel 5: 6-Acetamido-8-(3-nitrophenyl)-1,7-naphthyridinhydrochlorid

Eine Suspension aus 6-Amino-8-(3-nitrophenyl)-1,7-naphthyridin (300 mg, 1,1 mmol, hergestellt gemäß Beispiel 1) und Essigsäureanhydrid (0,12 ml, 1,2 mmol) in Pyridin (1 ml) und Dimethylformamid (3 ml) wird für 3 Stunden auf 80ºC gehalten. Es wird Wasser zugegeben und der Niederschlag wird filtriert und ausgiebig mit Wasser gewaschen. Eine Filtration ergibt das Titelprodukt.
Masse M + H 308, Smp 235-238ºC.

Beispiel 6: 6-Amino-8-benzvl-1,7-naphthyridin

Zu einer Lösung aus 2-Cyano-3-pyridylacetonitril (2 g, 0,014 mol) in Toluol (20 ml) wird Benzylmagnesiumbromid (8,4 ml, 2 M in Tetrahydrofuran, 0,17 mol) bei Umgebungstemperatur gegeben. Nach 1 h wird die Reaktion mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gestoppt. Das Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wird mit 2 N NaOH und Wasser gewaschen. Das Produkt wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel (10 : 3 Toluol/Aceton) unter Bildung der Titelverbindung gereinigt.
Masse M + H 236, Smp 113-116ºC.

Beispiel 7: 6-Phenylamino-8-3-nitrophenyl)-1,7-naphthyridin

Zu einer Lösung aus Triphenylwismuth (182 mg, 0,41 mmol) in Dichlormethan (0,5 ml) und Tetrahydrofuran (0,5 ml) wird Peressigsäure (0,083 ml, 40%) gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Dann wird eine Lösung aus 6-Amino-8-(3-nitrophenyl)-1,7-naphthyridin (100 mg, 0,37 mmol, hergestellt gemäß Beispiel 1) in Dichlormethan (0,5 ml) und THF (0,5 ml) zugegeben. Kupfer (30 mg, 0,47 mmol) wird zugegeben und die Suspension wird für 40 h gerührt. Die Suspension wird mit Ethylacetat verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird mit 2 N Na&sub2;CO&sub3; und Wasser gewaschen und die organische Phase wird im Vakuum konzentriert. Eine präparative Dünnschichtchromatographie (8 : 2 Dichlormethan/n-Hexan) ergibt die Titelverbindung.
Masse M + H 343,1, Smp. 158-160ºC.

Beispiel 8: 6-Trifluormethansulfonyl-8-(3-nitrophenyl)-1,7-naphthyridin

Zu einer Lösung aus 6-Amino-8-(3-nitrophenyl)-1,7-naphthyridin (1,24 g, 0,0047 mol, hergestellt gemäß Beispiel 1) in Trifluormethansulfonsäure (12 ml) wird in mehreren Portionen Natriumnitrit gegeben (0,64 g, 0,0093 mol). Die Lösung wird auf 60ºC erhitzt und über Nacht gerührt. Die Lösung wird auf ein Gemisch aus Ethylacetat und Eis gegossen. Dann wird 2 N NaOH zugegeben bis die wäßrige Phase alkalisch ist. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum konzentriert. Das Produkt wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel (7 : 3 Hexan/Ethylacetat) unter Bildung der Titelverbindung gereinigt.
Masse M + H 400, Smp. 106-108ºC

Beispiel 9: 6-Phenyl-8-(3-nitrophenyl)-1,7-naphthyridin

Zu einer Lösung aus 6-Trifluormethansulfonyl-8-(3-nitrophenyl)-1,7-naphthyridin (300 ml; , 0,75 mmol, hergestellt gemäß Beispiel 8) in Tetrahydrofuran (5 ml) wird Phenylborsäure (118 mg, 0,97 mmol), Bis(dibenzylidenaceton)palladium (18 mg, 0,03 mmol), Triphenylphosphin (16 mg, 0,06 mmol) und wäßriges Na&sub2;CO&sub3; (2 N, 1,44 ml) gegeben. Die Lösung wird auf 60ºC für 20 h gehalten. Die Lösung wird mit Ethylacetat verdünnt, filtriert und mit 1 N NaOH und Wasser gewaschen. Das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines reinen Produkts entfernt.
Masse M + H 328, Smp. 172-175ºC.

Beispiel 10: 6-Vinyl-8-(3-nitrophenyl)-1,7-naphthyridin

Zu einer Lösung aus 6-Trifluormethansulfonyl-8-(3-nitrophenyl)-1,7-naphthyridin (250 mg, 0,62 mmol, hergestellt gemäß Beispiel 13) in Tetrahydrofuran (3 ml) wird Vinyltributylstannan (218 mg, 0,68 mmol) Bis(dibenzylidenaceton)palladium (14 mg, 0,025 mmol), Triphenylphosphin (13 mg, 0,049 mmol) und Lithiumchlorid (78 mg, 1,86 mmol) gegeben. Das Gemisch wird über Nacht auf 70ºC gehalten. Die Lösung wird mit Ethylacetat verdünnt, filtriert und mit Wasser gewaschen. Eine präparative Dünnschichtchromatographie (8 : 2 Dichlormethan/n-Hexan) ergibt die Titelverbindung.
Masse M + H 278, Smp. 145-151ºC.

Beispiel 11: 6-Ethinyl-8-(3-nitrophenyl)-1,7-naphthyridin

A. 6-Trimethylsilylethinyl-8-(3-nitrophenyl)-1,7-naphthyridin wird folgendermaßen hergestellt:
Zu einer Lösung aus 6-Trifluormethansulfonyl-8-(3-nitrophenyl)-1,7-naphthyridin (200 mg, 0,50 mmol, hergestellt gemäß Beispiel 13) in Dimethylformamid (1 ml) und Triethylamin (0,5 ml) wird Ethinyltrimethylsilan (0,078 ml, 0,56 mmol), Bis(dibensylidenaceton)palladium (5,8 mg, 0,020 mmol), Triphenylphosphin (5,3 mg, 0,020 mmol) und Kupferiodid (3,8 mg, 0,020 mmol) gegeben. Das Gemisch wird für 2 h auf 60ºC gehalten. Die Lösung wird mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Das Produkt wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel (20 : 0,2 Toluol/Aceton) unter Bildung von 6-Trimethylsilylethinyl-8-(3-nitrophenyl)-1,7-naphthyridin gereinigt.
(Masse M + H 348, Smp 160-163ºC).
8. Zu einer Lösung aus 6-Trimethylsilylethinyl-8-(3-nitrophenyl)-1,7-naphthyridin (77 mg, 0,22 mmol) in Methanol (0,5 ml) und Toluol (0,5 ml) wird 1 N Kaliumhydroxid (0,22 ml) gegeben. Das Gemisch wird für 2 h gerührt. Die Suspension wird filtriert und das Produkt wird mit Wasser und Ether unter Bildung der Titelverbindung gewaschen.
Masse M + H 276, Smp. 215ºC Zersetzung

Beispiel 12: 6-(4-Carboxyphenyl)-8-(3-cyanophenyl)-1,7-naphthyridin

Zu einer Lösung aus 6-Trifluormethansulfonyl-8-(3-cyanophenyl)-1,7-naphthyridin (2,15 g, 5,67 mmol) in DMF (21,5 ml) wird 4-Carboxyphenylborsäure (1,13 g, 6,81 mmol), Bis(dibenzylidenaceton)palladium (131 mg, 0,23 mmol), Triphenylphosphin (95 mg, 0,36 mmol) und wäßriges K&sub2;CO&sub3; (2 N, 17 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 80ºC für 2,5 h gerührt. Die heiße Lösung wird durch Cellit filtriert und das Rohprodukt wird durch sorgfältige Zugabe von Wasser (10 ml) und wäßriger HCl (2 N, 8 ml) gefällt. Die Suspension wird filtriert und das Rohprodukt wird in heißem THF (30 ml) gerührt. Die kalte Suspension wird erneut unter Bildung der Titelverbindung filtriert (1,12 g). M + H = 352. Schmelzpunkt > 300ºC. Retentionszeit HPLC = 7,58 min (Säule: LiChroCart 1254, Supersphere 60 RP-select B, 40ºC, Eluent: Acetonitril-Wasser (0,1% TFA) = 45 : 55, 1 ml/min, Detektion bei 254 nm).

Beispiel 13: 6-(4-Carbamoylphenyl)-8-(3-cyanophenyl)-1,7-naphthyridin

Zu einer Suspension aus 6-(4-Carboxyphenyl)-8-(3-cyanophenyl)-1,7-naphthyridin (100 mg, 0,28 mmol) in Toluol (2 ml) wird Thionylchlorid (0,1 ml, 1,37 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 3 Stunden auf Rückfluß gehalten. Das Lösemittel wird verdampft und der Rückstand wird in THF (2 ml) aufgenommen. Es wird wäßriger Ammoniak zugegeben und die Lösung wird für zwei Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wird Ethylacetat zugegeben und die organische Phase wird mit Wasser unter Bildung der reinen Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 237-240ºC gewaschen.

Beispiel 14: 6-(4-Carboxyphenyl)-8-(4-benzo[c]furazanyl)-1,7-naphthyridin

A. 6-Amino-8-methoxy-1,7-naphthyridin

Zu einer Lösung aus Natrium (3,2 g, 0,139 mol) in Methanol (1400 ml) wird 2-Cyano-3-pyridylacetonitril (20 g, 0,139 mol) gegeben und das Reaktionsgemisch wird für 17 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird Wasser (700 ml) zugegeben und beim Verdampfen des Großteils an Methanol kristallisiert die Verbindung aus. Schmelzpunkt 178-180ºC.

B. 6-Trifluormethansulfonyl-8-methoxy-1,7-naphthyridin

Zu einer Lösung aus 6-Amino-8-methoxy-1,7-naphthyridin (19 g, 0,108 mol) in einem 1 : 1 Gemisch aus Wasser und Trifluormethansulfonsäure (380 ml) wird sorgfältig eine Lösung aus Natriumnitrit (11,2 g, 0,162 mol) in Wasser (40 ml) bei 0ºC gegeben. Nach 1 h wird das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch wird für eine weitere Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird Ethylacetat (500 ml) zugegeben und die Lösung wird durch die Zugabe von Natriumbicarbonat (4 N, 1 l) neutralisiert. Die Wasserphase wird erneut mit Ethylacetat extrahiert (3 · 500 ml) Das organische Lösemittel wird vergedampft und das Rohprodukt wird durch Säulenblitzchromatographie auf Silicagel gereinigt (20 : 3 Toluol/Aceton), was die Titelverbindung ergibt. M+ 308. Schmelzpunkt 99-101ºC.

C. 6-(4-Carboxyphenyl)-8-methoxy-1,7-naphthyridin

Zu einer Lösung aus 6-Trifluormethansulfonyl-8-methoxy-1,7-naphthyridin (1,5 g, 4,86 mmol) in DMF (40 ml) wird 4-Carboxyphenylborsäure (0,866 g, 5,34 mmol), Bis(dibenzylidenaceton)palladium (112 mg, 0,167 mmol), Tri-o-tolylphosphin (96 mg, 0,32 mmol) und wäßriges Na&sub2;CO&sub3; (14,6 ml, 2 N) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 110ºC für 3 h gerührt. Die heiße Lösung wird durch Cellit filtriert und die Lösung wird bis zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird in heißem Wasser (60 ml) gelöst und die Wasserphase wird mit Ethylacetat (3 · 50 ml) gewaschen. Das Produkt wird aus der Wasserphase durch vorsichtige Zugabe von wäßriger HCl (2 N, 6 ml) aus der Wasserphase ausgefällt. Die Suspension wird filtriert und das Rohprodukt wird erneut in heißem Ethylacetat (50 ml) gerührt. Die kalte Suspension wird unter Bildung der Titelverbindung (1,10 g) filtriert. M+ 280. Schmelzpunkt > 300ºC.

D. 6-(4-Carboxyphenyl)-8-brom-1,7-naphthyridin

Zu einer Lösung aus 6-(4-Carboxyphenyl)-8-methoxy-1,7-naphthyridin (250 mg, 0,892 mmol) in DMF (10 ml) wird PBr3 (0,63 ml, 6,63 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 30 Minuten auf 100ºC erhitzt. Dann wird die Suspension in Wasser (50 ml) gegossen und die Lösung wird mit Ethylacetat (2 · 50 ml) gewaschen. Das organische Lösemittel wird entfernt und das Rohprodukt wird in Ether gerührt. Die Suspension wird unter Bildung der Titelverbindung (215 mg) filtriert. Schmelzpunkt 248-250ºC, Zersetzung.

E. 4-Benzo[c]furazanylborsäure

Zu einer Lösung aus 4-Benzo[c]furazanylbromid (4 g, 0,020 mol) in Tetrahydrofuran (80 ml) und n-Pentan (20 ml) werden Triethylborat (3,8 ml, 0,022 mol) und N,N,N,N-Tetraethylendiamin (3 ml, 0,02 mol) gegeben. Dann wird n-BuLi (8,8 ml, 2,5 N in Hexan, 0,022 mol) tropfenweise bei -100ºC zugegeben und die Lösung wird für weitere 5 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in eine wäßrige Lösung aus gesättigtem Ammoniumchlorid gegossen und die Wasserphase wird mit Ethylacetat extrahiert. Das organische Lösemittel wird entfernt und das Rohprodukt wird in Dichlormethan/n-Hexan (5 : 6) aufgenommen. Die Suspension wird unter Bildung der Titelverbindung (1,05 g) filtriert, die dann ohne weitere Reinigung verwendet wird.

F. 6-(4-Carboxyphenyl)-8-(4-benzo[c]furazanyl-1,7-naphthyridin

Zu einer Lösung aus 6-(4-Carboxyphenyl)-8-brom-1,7-naphthyridin (100 mg, 0,304 mmol) in DMF (2,5 ml) wird 4-Benzo[c]furazanylborsäure (60 mg, 0,36 mmol), Bis(dibenzylidenaceton)paladium (7 mg, 0,0122 mmol), Tri-o-tolylphosphin (7,4 mg, 0,024 mmol) und wäßriges Na&sub2;CO&sub3; (0,9 ml, 2 N) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 2 h bei 80ºC gerührt. Die heiße Lösung wird durch Cellit filtriert und die Lösung wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat (20 ml) gerührt, die Suspension wird filtiert und das organische Lösemittel wird entfernt. Der Rückstand wird in heißem DMF (7 ml) gelöst und das Rohprodukt wird durch die sorgfältige Zugabe von wäßriger HCl (2 N, 1 ml) gefällt. Das Rohprodukt wird aus heißem DMF unter Bildung der Titelverbindung (68 mg) umkristallisiert. MH+ 369, Schmelzpunkt > 300ºC. M + H = 369. Retentionszeit HPLC = 10,40 min (Säule: LiChroCart 1254, Supersphere 60 RP-select B, 40ºC, Eluent: Acetonitril - Wasser (0,1% TFA) = 45 : 55, 1 ml/min, Detektion bei 254 nm).
Durch die Wiederholung des im geeigneten Beispiel oben beschriebenen Verfahrens und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien werden die folgenden Verbindungen der Formel I erhalten, wie sie in der folgenden Tabelle 1 dargestellt sind. Tabelle I
Die Basenadditionssalze der Verbindungen mit freien Carboxylgruppen, wie dies oben beschrieben wurde, können durch Zusammenbringen der Verbindung mit einem geeigneten Aminozucker hergestellt werden, beispielsweise N-Methyl-D-glucamin. Das folgende Beispiel ist für die Herstellung von solchen Basenadditionssalzen erläuternd.

Beispiel 34: 6-(4-Carboxyphenyl)-8-(4-benzo[c]furazanyl)-1,7-naphthyridin: Salz mit N-Methyl-D-glucamin

Zu einer heißen Lösung aus 6-(4-Carboxyphenyl)-8-(4-benzo[c]furazanyl)-1,7-naphthyridin (1 g, 2,72 mmol) in DMF (100 ml) wird N-Methyl-D-glucamin (0,53 g, 2,72 mmol) gegeben. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wird aus heißem Methanol (ca. 50 ml) unter Bildung des reinen Produkts (1,11 g) umkristallisiert. Schmelzpunkt: 230ºC, Zersetzung. Retentionszeit HPLC = 6,65 min (Säule: LiChro-Cart 125-4, Supersphere 60 RP-select B, 50ºC, Eluent: Gradient von 0% B/100% A zu 70% B/30% A in 15 Minuten, A: 2,7 g KHPO&sub4;/0,027 g Na&sub2;HPO&sub4; in 900 ml Wasser/100 ml Acetonitril und B: 100 ml Wasser/900 ml Acetonitril, Detektion bei 220 nm). Das Produkt ist wasserlöslich.
Die 8-Aryl-1,7-naphthyridine der Erfindung, beispielsweise der Formel I, und insbesondere die bevorzugten 6-(Carboxy- oder Carboxymethyl- -phenyl)-8-(phenyl, benzo[c]thiofurazanyl oder benzo[c]furazanyl)-1,7- naphthyridine und Ester und Amide hiervon in freier Form oder Salzform (hierin später als erfindungsgemäße Mittel) zeigen eine pharmakologische Aktivität und werden daher als Pharmazeutika verwendet, beispielsweise zur Therapie bei der Behandlung von Erkrankungen und Zuständen, wie sie vorher beschrieben wurden.
Insbesondere zeigen die erfindungsgemäßen Mittel eine Isoenzym-hemmende Aktivität für die cyclische Nukleotidphosphodiesterase (PDE), die für das Typ 4 Isoenzym selektiv ist.
Die erfindungsgemäßen Mittel besitzen Antientzündungs-, Anti-atemwegshyperreaktivitäts- und Bronchodilatationseigenschaften. Sie besitzen ferner Immunsuppressionseigenschaften, TNFα-Sekretionshemmungseigenschallen und andere pharmakologische Aktivitäten, wie dies in Standardtestverfahren beispielsweise folgendermaßen gezeigt werden kann.

A. PDE4 Hemmung: Hemmtests für die rekombinanten PDE4A, PDE4B, PDE4C und PDE4D Isoenzyme

Klonierung und Expression:

PDE4 cDNA, die für die vier Isoenzyme kodiert, nämlich humanes PDE4A (beschrieben durch Sullivan et al., Cell Signal 1994, 6: 793-812), Ratten PDE4B (beschrieben von Colicelli et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989, 86: 3599-3903), humanes PDE4C (beschrieben von Engels et al., FEBS Lett. 1995, 358: 305- 310) und humanes PDE4D (beschrieben von Baecker et al., Gene 1994, 138: 253-256) wird entweder in einen extrachromosomalen Hefeexpressionsvektor kloniert (PDE4C, PDE4D) oder am pep4 Lokus eines Saccharomyces cerevisiae Stamms integriert (PDE4A, PDE4B, einzelne Kopie), dem beide Wildtyp-PDE-gene der Hefe fehlen. Hefestämme, die PDE4 Isoenzyme exprimieren werden in 1 l Kulturen bei 30ºC angezogen, pelletiert und bis zur Homogenisierung eingefroren.
Homogenisierung: Pelletierte Hefe (5 ml) wird in 50 ml Puffer suspendiert (10 mM Trishydroxymethylaminomethan, 1 mM Ethylendiamin-Tetraessigsäure, jeweils 1 mg/ml an Leupeptin und Pepstatin A, 175 mg/ml Phenylmethylsulfonylfluorid, 1 mM Dithiothreit, pH 7,4 mit HCl). Nach einer Zentrifugation werden 15 g Glasperlen (425-600 um, säuregewaschen, Sigma Chemical Co), die mit Puffer gewaschen wurden, zum Pellet gegeben. Zu dieser Aufschlämmung werden 1 ml Puffer und 60 mg Cholamidopropansulfonsäure gegeben und die Aufschlämmung wird bei 4ºC stark für 4 h geschüttelt. Die Hefezellen werden zu > 30% (gewöhnlich 50%) zerstört, wie dies mikroskopisch (Phasenkontrast) als dunkle Zellen beobachtet wird. Die Aufschlämmung wird in eine grobe Glasnutsche gegeben und das Homogenat wird durch Unterdruck und Waschen der Glasperlen mit einem Gesamtvolumen an Puffer von 15 ml gewonnen. Die Zellfragmente werden durch Zentrifugation (2000 · g, 10 Minuten, 4ºC) vom Cytosol abgetrennt. Das Pellet wird in 15 ml Puffer resuspendiert und zusammen mit dem Cytosol auf PDE Aktivität getestet.
Ansonsten stammen die Isoenzympräparationen aus humanen Quellen. Die Typ 3 und 4 Präparationen werden erhalten, indem man die Dominanz der Typ 3 Isoenzyme in Blutplättchen und der Typ 4 Isoenzyme in Neutrophilen ausnutzt, indem man folgende Techniken anwendet:
Die Zellen und Gewebe werden auf Eis in Tris-HCl 10 mM pH 7,4 homogenisiert, worin enthalten sind: Saccharose (250 mM), EDTA 1 mM, Dithiothreit (1 mM), Leupeptin und Pepstatin A (jeweils 1 ug/ml) und Phenylmethylsulfonylfluorid (PMSF 0,17 mg/ml wird direkt vor der Homogenisierung zugegeben). Neutrophile (Typ 4) und Blutplättchen (Typen 2 und 3) erhält man aus Humanblut durch Ultrabeschallung (Branson-Sonde, 4 · 15 Sekunden). Humane Lungen (für Typen 1 und 5) werden von Patienten erhalten, die sich einer Operation unterziehen und mittels eines Polytronhomogenisiergeräts (zwei Pulse mit 30 Sekunden) homogenisiert.
Isoenzympräparationen: PDE 3 und 4 Präparationen (Substrat cAMP 1 uM) bestehen jeweils aus niedrigtourigen Überständen der Blutplättchen- und Neutrophilenhomogenate. Die Typen 1 (Substrat cAMP 1 uM, Ca²&spplus; 0,5 mM, Calmodulin 125 nM), 2 (cAMP 100 uM) und 5 (cGMP 1 uM) werden durch Anionenaustauschchromatographie (Q-Sepharose) mittels eines Gradienten aus NaCl in Homogensierungspuffer ohne Saccharose und PMSF getrennt (0 bis 0,1 M NaCl in 2,5 Säulenvolumina, 0,1 bis 0,45 M in 2 Säulenvolumina). PDE 1: Die Fraktionen, bei denen die Hydrolyse von 1 uM cAMP durch Ca²&spplus; + Calmodulin (jeweils 0,5 mM und 125 nM) stimuliert werden kann, eluieren bei 0,17-0,18 M NaCl. PDE 2: Die Fraktionen, die eine wesentliche cAMP Hydrolyseaktivität bei 100 uM zeigen, aber nicht bei 1 uM, eluieren bei 0,31-0,32 M NaCl. PDE 5: Fraktionen, die selektiv 1 uM cGMP gegenüber 1 uM cAMP hydrolysieren, eluieren bei 0,20-0,24 M NaCl.

PDE Test:

Das Testprotokoll basiert auf dem von Thompson et al. basierten Zweischrittverfahren (Adv. Second Messenger Phosphoprotein Res. 1979, 10: 69-92), das für eine Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen modifiziert wurde. Kurz gesagt wird das Enzym mit Homogensierungspuffer (siehe oben) verdünnt, um zwischen 10% und 30 % Hydrolyse des gesamten Substrats in diesem Test zu erhalten. Um die Reaktion zu starten, werden 25 ul verdünntes Enzym zu 25 ul Substrat ([3H]-cAMP, 1,25 uM, 740 Bq) und 75 ul Inhibitorlösung (siehe später) gegeben. Nach 30 Minuten bei 37ºC wird die Reaktion in einem heißen Wasserbad (65ºC, 5 Minuten) gestoppt. Die Platten werden auf Eis gekühlt und für 10 Minuten bei 37ºC mit 25 ul 5'-Nukleotidase (Schlangengift von Oiophagus hannah, Sigma Chemical Co., 0,1 mg/ml in Wasser) inkubiert. Das nicht reagierte Substrat wird vom [3H]-Adenosin durch sequentielle Zugabe von Aliquots (100 + 50 + 50 ul in Intervallen von 5 Minuten) einer 30% (V/V) Dowex 1 · 2 Aufschlämmung (Acetatform) in 0,2% (V/V) Essigsäure abgetrennt. Das Dowex wird durch Zentrifugation (150 · g, 5 Minuten) pelletiert. Aliquots der Überstände werden auf Festphasenscintillationsplatten mit 96 Vertiefungen (LumaPlate, Canberra Packard) mittels einer automatisierten Pipettiervorrichtung (Hamilton MicorLab 2200) gegeben, getrocknet (mindestens 4 h bei 50ºC) und gezählt (Canberra Packard TopCount).

Inhibitoren:

Inhibitorstammlösungen werden in Dimethylsulfoxid (DMSO) hergestellt und mit Wasser/DMSO verdünnt, um 7 Konzentrationen zu erreichen, die so ausgewählt sind, daß sie einen Bereich vom 30% bis 70 % Hemmung abdecken. Die Konzentration von DMSO wird während dem Test konstant bei 50 uM/ml gehalten.

Bestimmung der Hemmparameter:

Die Konzentration, bei der die halbmaximale Hemmung auftritt (HK&sub5;&sub0;) und die Steilheit der Dosis-Antwort-Kurve (Hill's Koeffizient) werden aus den Konzentrations-Hemmkurven durch nicht lineare Mindestquadratanpassung an die Zweiparametergleichung bestimmt. Die Ergebnisse werden als negativer Zehnerlogarithmus der Inibitorkonzentration ausgedrückt, bei der eine halbmaximale Hemmung beobachtet wird (HK&sub5;&sub0;) (in mol/l, pHK&sub5;&sub0;). 95% Trefferintervalle werden abgeschätzt und als pL und pU (jeweils negative Zehnerlogarithmen der unteren und oberen Treffergrenzwerte) ausgedrückt. Die Konzentrationen, die eine sichtbare Ausfällung im Test verursachen, werden aus der Analyse ausgeschlossen.
In diesem Testverfahren hemmen die erfindungsgemäßen Mittel vorwiegend die PDE Isoenzyme vom Typ 4 mit einem relativ geringen Effekt auf die Typen 1, 2, 3 und 7. Innerhalb der PDE Typ 4 Isoenzymgruppe (das heißt PDE Typen 4 A bis D) zeigen die erfindungsgemäßen Mittel selektiv eine Hemmung für das PDE Typ 4 D Isoenzym im Vergleich mit den PDE Isoenzymen vom Typ 4A, 4B und 4C.

Anti-inflammatorische Aktivität: Hemmung der Eosinophilenaktivierung durch Formyl-MetLeuPhe (fMLP)

Gereinigte humane Eosinophile (10&sup4;/Vertiefung in 0,2 ml HBSS) werden mit fMLP (1 uM) in Gegenwart von Lucigenin (25 uM) stimuliert. Die Hemmung des oxidativen Ausbruchs (gemessen als Veränderungen in der Chemilumineszenz) wird aus Dosis-Antwort-Kurven mittels der logischen Gleichung bestimmt.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind im obigen Testverfahren bei einer Konzentration in der Größenordung von 0,001 bis 5 uM im allgemeinen im unteren nM Bereich wirksam. Die Verbindung von Beispiel 2 hat in diesem Test beispielsweise eine HK&sub5;&sub0; von 0,006 uM.
Unter Berücksichtigung ihrer antiinflammatorischen Aktivität, ihrem Einfluß auf die Atemwegshyperreaktivität und ihrem Profil in Bezug auf die PDE Isoenzymhemmung, insbesondere als selektive Typ 4 Inhibitoren, sind die erfindungsgemäßen Mittel zur Verwendung bei der Behandlung, insbesondere der prophylaktischen Behandlung von obstruktiven oder inflammatorischen Atemwegserkrankungen indiziert. So sind die erfindungsgemäßen Mittel durch kontinuierliche und regelmäßige Verabreichung über ausgedehnte Zeiträume brauchbar, um einen vorzeitigen Schutz gegen das erneute Auftreten einer Bronchokonstriktion oder anderen symptomatischen Attacken aufgrund einer obstruktiven oder inflammatorischen Atemwegserkrankung bereitzustellen, oder um eine solche Krankheit zu kontrollieren, zu verbessern oder den Ausgangszustand wiederherzustellen.
Unter Berücksichtigung ihrer bronchodilatatorischen Aktivität sind die erfindungsgemäßen Mittel zur Verwendung als Bronchodilatoren indiziert, beispielsweise zur Behandlung von chronischer oder akuter Bronchokonstriktion, beispielsweise zur symptomatischen Behandlung einer obstruktiven oder inflammatorischen Atemwegserkrankung.
Die Worte "Behandlung" und "behandeln", wie sie bei der vorliegenden Beschreibung und in den Patentansprüchen in Bezug auf obstruktive oder inflammatorische Atemwegserkrankungen verwendet werden, sind demnach so zu verstehen, daß sie sowohl prophylaktische als auch symptomatische Therapieformen umfassen.
Gemäß dem Vorangehenden liefert die vorliegende Erfindung ferner
A. Ein Verfahren
a) zur Behandlung der Atemwegshyperreaktivität,
b) zur Bewirkung der Bronchodilatation, oder insbesondere
c) zur Behandlung einer obstruktiven oder inflammatorischen Atemwegserkrankung,
bei einem Patienten, der dessen bedarf, wobei das Verfahren gekennzeichnet ist durch die Verabreichung einer wirksamen Menge eines erfindungsgemäßen Mittels an diesen Patienten.
Obstruktive oder inflammatorische Atemwegserkrankungen, auf die sich die vorliegende Erfindung richtet, beinhalten Asthma, Pneumoconiose, chronisch obstruktive Atemwegs- oder Lungenerkrankung (COAD oder COPD) und das Atemnotsyndrom beim Erwachsenen (ARDS), wie auch die Verschlimmerung der Atemwegshyperreaktivität aufgrund einer anderen Arzneimitteltherapie, beispielsweise einer Therapie mit Aspirin oder einem β- Agonisten.
Die vorliegende Erfindung ist auf die Behandlung von Asthma jedes Typs oder jeder Genese anwendbar, einschließlich intrinsischem und speziell extrinsischem Asthma. Sie ist auf die Behandlung von allergischem (atopischu/IgE-vermitteltem) Asthma anwendbar. Sie ist auch auf die Behandlung von nicht-atopischem Asthma anwendbar, einschließlich beispielsweise bronchitisches, anstrengungsinduziertes und berufliches Asthma, Asthma, das nach einer bakteriellen Infektion induziert wurde und andere nicht-allergische Asthmaarten. Sie ist ferner auf die Behandlung des kindlichen Keuchsyndroms (kindliches, beginnendes Asthma) anwendbar.
Die Erfindung ist auf die Behandlung von Pneumoconiose jedes Typs oder jeder Genese anwendbar, einschließlich beispielsweise Aluminose, Anthracose, Asbestose, Chalicose, Ptilose, Siderose, Silicose, Tabacose und Byssinose.
Die Erfindung ist auf die Behandlung von COPD oder COAD einschließlich chronischer Bronchitis, Lungenemphysem oder hiermit verbundener Atemnot anwendbar.
Die Erfindung ist auch auf die Behandlung von Bronchitis jedes Typs oder jeder Genese anwendbar, einschließlich beispielsweise akuter, arachidischer, catarrhalischer, chronischer, kruppähnlicher oder phthinoider Bronchitis usw..
In Anbetracht ihrer Aktivität als selektive Hemmstoffe der TNF-α Freisetzung sind die erfindungsgemäßen Mittel ebenfalls zur Verwendung bei der Herunterregulierung oder Hemmung der TNF-α Freisetzung indiziert, beispielsweise zur Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, bei denen eine TNF-α Freisetzung impliziert ist oder eine vermittelnde Rolle spielt, beispielsweise Krankheiten oder Zustände mit einer Ätiologie, die eine krankhafte, beispielsweise unerwünschte, übermäßige oder unregulierte TNF-α Freisetzung beinhalten oder umfassen, insbesondere zur Behandlung von Kachexie oder Endotoxinschock und bei der Behandlung von AIDS [cf. Sharief et al., Mediators of Inflammation, 1, 323-338 (1992)].
Das erfindungsgemäße Verfahren ist auf die Behandlung von Kachexie anwendbar, die mit einer krankhaften TNF-α Freisetzung oder TNF-α Blutserumspiegeln irgendeines Ursprungs zusammenhängt, einschließlich Kachexie aufgrund einer bakteriellen, viralen oder parasitären Infektion oder aufgrund eines Mangels oder einer Verschlechterung einer humoralen oder anderen organischen Funktion, beispielsweise Nierenfunktion. Es ist beispielsweise auf die Behandlung von Krebs-, Malaria- und Vermalkachexie, Kachexie aufgrund von Störung der Hypophyse, Schilddrüse oder Thymusdrüse, wie auch urämische Kachexie anwendbar. Es ist insbesondere anwendbar auf die Behandlung von AIDS-bezogener Kachexie, das heißt Kachexie aufgrund oder in Zusammenhang mit einer HIV Infektion.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist auch auf die Behandlung eines septischen Schocks anwendbar, beispielsweise von Schockzuständen, die von einer bakteriellen Infektion stammen. Unter diesem Gesichtspunkt ist es erwähnenswert, daß die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines septischen Schocks liefert, wie auch von Zuständen, die auf einer Sepsis oder einem Schock beruhen oder hierfür symptomatisch sind, beispielsweise ARDS (Atemnotsyndrom beim Erwachsenen).
Das erfindungsgemäße Verfahren ist ferner auf die Behandlung einer auf einer HIV Infektion beruhenden Krankheit, beispielsweise AIDS, sowie die Verbesserung oder Kontrolle des Fortschreitens einer solchen Krankheit anwendbar.
In Anbetracht ihres Profils in Bezug auf die Hemmung der PDE Isoenzyme und/oder der Hemmung der TNF-α Freisetzung, wie auch ihrer immunsuppressiven Aktivität sind die erfindungsgemäßen Mittel auch zur Verwendung als immunsuppressive Agentien indiziert, beispielsweise zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, bei denen Entzündungsprozesse beteiligt sind oder die eine inflammatorische Komponente oder Ätiologie aufweisen, oder als antiinflammatorische Agentien zur Behandlung einer Entzündungskrankheit, insbesondere zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung, bei der Autoimmunreaktionen beteiligt sind oder die eine autoimmune Komponente oder Ätiologie aufweisen.
Beispiele für solche Krankheiten, auf die die vorliegende Erfindung anwendbar ist, beeinhalten autoimmune hämatologische Störungen (beispielsweise hämolytische Anämie, aplastische Anämie, reine Erythrocytenanämie und idiopathische Thrombocytopenie), systemischen Lupus erythematodes, Polychondritis, Sclerodermien, Wegenersche Granulomatose, Dermatomyositis, chronisch aktive Hepatitis, Myasthenia gravis, Steven-Johnson Syndrom, idiopathische Sprue, autoimmune entzündliche Darmerkrankung (beispielsweise Colitis ulcerosa und Morbus Crohn), endokrine Ophthalmopathie, Morbus Grave, Sarcoidose, Alveolitis, chronische hypersensitive Pneumonie, Multiple Sklerose, primäre biliäre Zirrhose, juvenilen Diabetes (Diabetes mellitus Typ I), Uveitis (anteriore und posteriore), Keratoconjunktivitis sicca und vernale Keratoconjunktivitis, interstitielle Lungenfibrose, psoriatische Arthritis und Glomerulonephritis (mit und ohne nephrotischem Syndrom, beispielsweise einschließlich idiopathischem nephrotischem Syndrom oder minimal-change Nephropathie), wie auch inflammatorische und/oder hyperproliferative Hautkrankheiten, wie Psoriasis, atopische Dermatitis, Pemphigus und insbesondere Kontaktdermatitis, beispielsweise allergische Kontaktdermatitis.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind insbesondere zur Behandlung von Arthritis und anderen rheumatischen oder inflammatorischen Krankheiten brauchbar, speziell zur Behandlung von rheumatischer Arthritis.
Als Immunsuppressiva sind die erfindungsgemäßen Mittel ferner zur Prävention der Transplantatabstoßung indiziert, beispielsweise zur Erhaltung von allogenen Organtransplantaten oder dergleichen, beispielsweise in Bezug auf ein Nieren-, Leber-, Lunge-, Herz-, Herz-Lunge-, Darm-, Knochenmark-, Haut- oder Corneatransplantat.
In Anbetracht ihrer antiinflammatorischen Aktivität, insbesondere in Bezug auf die Hemmung der Aktivierung der Eosinophilen, sind die erfindungsgemäßen Mittel auch zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen, die mit Eosinophilen zusammenhängen, indiziert, beispielsweise Eosinophilie, insbesondere mit Eosinophilen zusammenhängende Störungen der Atemwege einschließlich (beispielsweise krankhafter Eosinophileninfiltration der Lungengewebe) einschließlich Hypereosinophilie, soweit sie die Atemwege und/oder Lungen betrifft, wie auch beispielsweise mit Eosinophilen zusammenhängende Störungen der Atemwege aufgrund oder zusammenhängend mit dem Löffler Syndrom, Eosinophilenpneumonie, parasitischer(insbesondere metazoischer) Befall (einschließlich tropischer Eosinophilie), bronchopulmonale Aspergillose, Polyarteritis nodosa (einschließlich des Churg-Strauss Syndroms), eosinophile Granulome und mit Eosinophilen zusammenhängende Störungen, die die Atemwege betreffen und durch eine Arzneimittelreaktion verursacht werden.
In Anbetracht ihres Profils in Bezug auf die Hemmung der PDE Isoenzyme, insbesondere ihres Profils als selektive Typ 4 Inhibitoren, sind die erfindungsgemäßen Mittel ferner als Typ 4 PDE-Inhibitoren indiziert, beispielsweise zur Behandlung von Krankheiten, die einen Calciumentzug im Gewebe beinhalten, insbesondere degenerative Krankheiten der Knochen und Gelenke, die einen Calciumentzug beinhalten, speziell Osteoporose. Unter diesem Gesichtspunkt sind sie ferner brauchbar zur Verwendung bei der Behandlung von allergischen inflammatorischen Krankheiten, wie Rhinitis, Conjunktivitis, atopische Dermatitis, Urticaria und gastrointestinalen Allergien, als Vasodilatatoren, beispielsweise zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, kongestivem Herzversagen und Multiinfarktdemenz und zur Behandlung von anderen Zuständen, bei denen die Hemmung der PDE IV indiziert ist, beispielsweise Depression, Zustände und Krankheiten, die durch verminderte Wahrnehmungsfunktion charakterisiert sind, einschließlich Alzheimersche Krankheit, Parkinson Krankheit und Schlaganfall.
In Anbetracht ihrer Fähigkeit, synergistisch mit immunsuppressiven und/oder antiinflammatorischen Arzneimittelsubstanzen wechselzuwirken, sind die erfindungsgemäßen Mittel auch zur Verwendung als cotherapeutische Mittel zur gemeinsamen Verwendung mit solchen Arzneimitteln indiziert, beispielsweise als Verstärker der therapeutischen Wirkung solcher Arzneimittel oder als Mittel zur Reduzierung der erforderlichen Dosierung oder von potentiellen Nebenwirkungen solcher Arzneimittel. Arzneimittelsubstanzen, mit denen die erfindungsgemäßen Mittel geeignet zusammen verabreicht werden können, beinhalten beispielsweise Cyclopeptide, Cyclopeptolide, oder Macrolide, immunsuppressive oder antiinflammatorische Arzneimittelsubstanzen, beispielsweise Arzneimittel, die zur Cyclosporinklasse gehören, wie die Cyclosporine A oder G, die Arzneimittelsubstanzen Tacrolimus (auch bekannt als FK 506), Ascomycin und Rapamycin und ihre verschiedenen bekannten Entsprechungen und Derivate, wie auch Glucocorticosteroidarzneimittel. Krankheiten, auf die eine solche gemeinsame Therapie angewendet werden kann, beinhalten beispielsweise jede Krankheit oder jeden Zustand, welche eine immunsuppressive oder antiinflammatorische Arzneimitteltherapie erfordern, wie sie vorher angeführt wurden. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Mittel zur Verwendung in der gemeinsamen Therapie wie oben erwähnt geeignet, beispielsweise zum Zweck der immunsuppressiven, antiinflammatorischen oder antiasthmatischen Behandlung, um beispielsweise eine Cyclosporin-, beispielsweise Cyclosporin A-, Macrolid- oder Steroid-sparende Wirkung zu erreichen.
Gemäß dem Vorangehenden liefert die vorliegende Erfindung auch:
B. Ein Verfahren
a) zur Herunterregulierung oder Hemmung der TNF-α Freisetzung,
b) zur Hemmung der PDE IV Isoenzymaktivität,
c) zur Bewirkung von Immunsuppression,
d) zur Behandlung einer Entzündungskrankheit, oder
e) zur Behandlung jedes bestimmten Zustands oder jeder bestimmten Krankheit, wie sie vorher beschrieben wurde,
bei einem Patienten, der dessen bedarf, wobei das Verfahren gekennzeichnet ist durch die Verabreichung einer wirksamen Menge eines erfindungsgemäßen Mittels an den Patienten.
Die vorliegende Erfindung liefert auch:
C. Ein erfindungsgemäßes Mittel zur Verwendung als Pharmazeutikum, beispielsweise zur Verwendung in jedem Verfahren oder in jeder Behandlung jeder Krankheit oder jedem Zustand, wie sie vorher beschrieben wurden, beispielsweise wie oben unter A oder B definiert.
Bei der Anwendung der vorliegenden Erfindung verwendete Dosierungen variieren natürlich in Abhängigkeit von beispielsweise der zu behandelnden bestimmten Krankheit oder des zu behandelnden bestimmten Zustands, des bestimmten verwendeten erfindungsgemäßen Mittels, der Verabreichungsart und der gewünschten Therapie. Im allgemeinen werden befriedigende Ergebnisse jedoch beispielsweise zur Behandlung der vorher beschriebenen Krankheiten bei einer oralen Verabreichung bei Dosierungen in der Größenordung von etwa 0,01 bis 2,0 mg/kg erhalten. Bei größeren Säugern, beispielsweise dem Menschen, liegt eine indizierte Tagesdosis für eine orale Verabreichung demnach im Bereich von etwa 0,75 bis 150 mg, welche bequemerweise 1 · oder in verteilten Dosen 2 bis 4 · täglich oder in verzögerter Freisetzungsform verabreicht wird. Einheitsdosierungsformen zur oralen Verabreichung umfassen daher etwa 0,2 bis 75 oder 150, beispielsweise etwa 0,2 oder 2,0 bis 50, 75 oder 100 mg erfindungsgemäßen Mittels zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger hierfür.
Zur Verwendung bei der Behandlung von chronischen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, beispielsweise Asthma, werden die erfindungsgemäßen Mittel auch auf dem Inhalationsweg verabreicht. Erneut variieren die verwendeten Dosierungen, beispielsweise in Abhängigkeit der bestimmten Krankheit oder des bestimmten Zustands, des bestimmten verwendeten erfindungsgemäßen Mittels, der bestimmten Verabreichungsart (ob beispielsweise durch Inhalation eines trockenen Pulvers oder auf andere Weise) und der gewünschten Wirkung. Im allgemeinen liegt jedoch eine indizierte inhalierte Tagesdosis in der Größenordnung von etwa 2,5 bis etwa 130,0 ug/kg/Tag, beispielsweise von etwa 13,0 bis etwa 60,0 ug/kg/Tag. Für größere Säuger, beispielsweise dem Menschen, liegt eine indizierte Tagesdosis zur Verabreichung durch Inhalation, beispielsweise bei der Behandlung von Asthma, liegt im Bereich von etwa 0,2 bis etwa 10,0 mg, beispielsweise etwa 1 bis etwa 5 mg, die bequemerweise als einzelne Verabreichung oder 2 oder 3 getrennte Verabreichungen während des Tages gegeben werden. Eine geeignete Dosierung pro Verabreichung liegt daher in der Größenordung von etwa 200 ug bis etwa 3,3 mg mit einer Verabreichung bis zu 3 Mal täglich, geeignet verabreicht aus einer Trockenpulverinhalationsverabreichungseinheit in einer Serie von 2 bis 8 Sprühstößen bei jeder Verabreichung.
Die erfindungsgemäßen Mittel körnen auch über jeden anderen Weg verabreicht werden, beispielsweise durch Infusion, wie zur Behandlung eines Endotoxinschocks, nasal, wie zur Behandlung der Rhinitis, okular, wie zur Behandlung der Autoimmunkrankheiten des Auges, dermal, das heißt topisch auf der Haut, wie zur Behandlung von Dermatosen oder Psoriasis, oder rektal, beispielsweise über Klistier oder Zäpfchen, wie zur Behandlung der inflammatorischen Darmerkrankung. Geeignete Dosierungen zur Verabreichung über solche Wege sind im allgemeinen in der Größenordung von 10 bis 100 · niedriger, als jene, die für orale Verabreichung erforderlich sind.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Mittel umfassen, können mittels herkömmlicher Verdünnungsmittel oder Hilfsstoffe und Techniken hergestellt werden, die im Fachgebiet der Galenik bekannt sind. Daher beinhalten orale Dosierungsformen Tabletten, Kapseln, und dergleichen. Formulierungen zur dermalen Verabreichung können in Form von Cremen, Salben, Gelen oder transdermalen Verabreichungssystemen, beispielsweise Pflastern vorliegen und zusätzlich zu inerten Verdünnungsmitteln oder Trägern geeigneterweise Hautpenetrations-fördernde Mittel enthalten, wie sie in der Technik bekannt sind.
Zusammensetzungen zur Inhalation umfassen Aerosol oder andere atomisierbare Formulierungen, wie auch inhalierbare Trockenpulverformulierungen mit oder ohne Verdünnungsmittel zur Verabreichung über jedes geeignete Trockenpulverinhalationssystem, das in der Technik bekannt ist. Zur Herstellung von Trockenpulverformen zur Inhalation werden die erfindungsgemäßen Mittel geeigneterweise in pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalzform verwendet. Diese Salzform wird geeignet gemahlen, beispielsweise mittels einer Luftstrahlmühle oder einer keramischen Mühle, um ein fein zerteiltes inhalierbares Pulver bereitzustellen, das beispielsweise einen mittleren Partikeldurchmesser von etwa 2-3 um aufweist. Mindestens etwa 90% des Materials haben einen mittleren Partikeldurchmesser von weniger als 7,8 um, insbesondere von weniger als 4,8 um. Um die Zerteilung eines geeigneten und konsistent partikulären Produkts sicherzustellen, das zur Verabreichung durch Inhalation in trockener Pulverform geeignet ist, kann es bevorzugt sein, das Mahlen des Wirkstoffs, der mit einem geeigneten inhalierbaren Trägermedium vorgemischt ist, beispielsweise Lactose unter Bedingungen mit verringerter Temperatur auszuführen.
Gemäß dem Vorangegangenen liefert die vorliegende Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein erfindungsgemäßes Mittel zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger hierfür enthält, beispielsweise zur Verwendung in jedem vorher definierten Verfahren.

Claims

1. Verbindung der Formel I

worin R&sub1; für Phenyl, Benzyl, 3-Nitrophenyl, 3-Chlorphenyl, 3-Cyanophenyl, 3-Tetrazolylphenyl, Benzofurazanyl oder Benzothiofurazanyl steht, und

R&sub2; steht ihr Hydroxy, Trifluormethansulfonyloxy, Allyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Aryl, Aralkyl, Aryloxy, Amino, Arylamino, Diarylamino, Alkamino, Dialkamino, Alkaryl, Arylamido oder Alkamido, worin Alk für einen aliphatischen Rest von bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, der wahlweise eine Carboxy- oder Carboxyester- oder Hydroxyestergruppe trägt und/oder wahlweise eine Etherbindung und/oder Esterbindung enthält, und Aryl für einen mono- oder bicyclischen aromatischen oder heteroaromatischen Rest mit bis zu 10 aromatischen Atomen steht, die nicht Wasserstoff sind und an das 1,7-Naphthyridin entweder direkt oder über eine Methylenbrücke gebunden ist, vorzugsweise einen aromatischen Rest mit bis zu 6 aromatischen Kohlenstoffatomen, von denen bis zu 2 durch Stickstoff ersetzt sein können, der wahlweise eine Carboxy-, Carboxyester- oder Hydroxygruppe trägt, in freier Form oder Salzform.

2. Verbindung nach Anspruch 1, die ein 6-(Carboxyphenyl oder Carboxymethylphenyl)-8-(phenyl, benzo[c]thiofurazanyl oder benzo[c]furazanyl)-1,7-naphthyridin in freier Form oder pharmazeutisch annehmbarer Salzform ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel II

worin

n für 0 oder 1 steht,

R&sub7; für Hydroxy, Amino, C&sub1;-C&sub4; Alkylamino oder C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, vorzugsweise Hydroxy oder Amino steht, und entweder

R&sub3; für H steht und R&sub4; für Nitro, Chlor, Cyano oder Tetrazolyl (beispielsweise 1-Tetrazolyl) steht und.

R&sub5; und R&sub6; zusammen eine zusätzliche Bindung bilden, oder R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; zusammen für =N-O-N= oder =N-S-N= stehen, in freier Form oder pharmazeutisch annehmbarer Salzform.

4. Verbindung nach Anspruch 1, die folgende ist

6-Amino-8-(3-nitrophenyl)-1,7-naphthyridin,

6-Amino-8-(4-benzo[c]furazanyl)-1,7-naphthyridin,

6-Hydroxy-8-(3-nitrophenyl)-1,7-naphthyridin,

6-Methoxycarbonylmethoxy-8-(3-nitrophenyl)-1,7-naphthyridin,

6-Acetamido-8-(3-nitrophenyl)-1,7-naphthyridinhydrochlorid,

6-Amino-8-benzyl-1,7-naphthyridin,

6-Phenylamino-8-(3-nitrophenyl)-1,7-naphthyridin,

6-Trifluormethansulfonyloxy-8-(3-nitrophenyl)-1,7-naphthyridin,

6-Phenyl-8-(3-nitrophenyl)-1,7-naphthyridin,

6-Vinyl-8-(3-nitrophenyl)-1,7-naphthyridin,

6-Ethinyl-8-(3-nitrophenyl)-1,7-naphthyridin,

6-(4-Carboxyphenyl)-8-(3-cyanophenyl)-1,7-naphthyridin,

6-(4-Carbamoylphenyl)-8-(3-cyanophenyl)-1,7-naphthyridin,

6-(4-Carboxyphenyl)-8-(4-benzo[c]furazanyl)-1,7-naphthyridin,

6-(4-Carboxyphenyl)-8-(4-benzo[c]furazanyl)-1,7-naphthyridin-N-methyl-D-Glucaminsalz, oder eine Verbindung der Formel I, worin

R&sub1; für 3-Chlorphenyl steht und R&sub2; für Amino steht,

R&sub1; für 3-Cyanophenyl steht und R&sub2; für Amino steht,

R&sub1; für 4-(5-Tetrazolyl)phenyl steht und R&sub2; für Amino steht,

R&sub1; für Benzyl steht und R&sub2; für Phenylamino steht,

R&sub1; für Benzyl steht und R&sub2; für Diphenylamino steht,

R&sub1; für Benzyl steht und R&sub2; für Trifluormethansulfonyloxy steht,

R&sub1; für 3-Chlorphenyl steht und R&sub2; für Trifluormethansulfonyloxy steht,

R&sub1; für 3-Cyanophenyl steht und R&sub2; für Trifluormethansulfonyloxy steht,

R&sub1; für 4-Benzo[c]furazanyl steht und R&sub2; für Trifluormethansulfonyloxy steht,

R&sub1; für 4-(5-Tetrazolyl)phenyl steht und R&sub2; für Trifluormethansulfonyloxy steht,

R&sub1; für Benzyl steht und R&sub2; für Phenyl steht,

R&sub1; für Benzyl steht und R&sub2; für Vinyl steht,

R&sub1; für Benzyl steht und R&sub2; für Ethinyl steht,

R&sub1; für 3-Chlorphenyl steht und R&sub2; für 4-Carboxyphenyl steht,

R&sub1; für 3-Nitrophenyl steht und R&sub2; für 4-Carboxyphenyl steht,

R&sub1; für 3-Chlorphenyl steht und R&sub2; für 4-Aminocarbonylphenyl steht,

R&sub1; für 3-Nitrophenyl steht und R&sub2; für 4-Aminocarbonylphenyl steht,

R&sub1; für 3-Chlorphenyl steht und R&sub2; für 4-Methoxycarbonylphenyl steht, oder

R&sub1; für 3-Nitrophenyl steht und R&sub2; für 4-Methoxycarbonylphenyl steht.

5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung als Pharmazeutikum.

6. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 enthalten.

7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzündungen, insbesondere entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, beispielsweise Asthma.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II nach Anspruch 3, gekennzeichnet durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VI

worin R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie in Anspruch 3 definiert sind und X für Trifluormethansulfonyl oder Halogen steht, mit einer Verbindung der Formel VII

worin R&sub7; wie in Anspruch 3 definiert ist und X' für -B(OH)&sub2;, -B(OAlk)&sub2; oder -B(Alk)&sub2;, worin Alk für Alkyl oder Trialkylstannyl steht, oder MgBr steht, und Gewinnung der so erhaltenen Verbindung der Formel II in freier Form oder Salzform.

9. Verbindung der Formel V'

worin Q' für Halogen oder -O-Alk steht, worin Alk für eine C&sub1;-C&sub8; Alkylgruppe steht.

10. Verbindung der Formel VI

worin R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie in Anspruch 3 definiert sind und X für Trifluormethansulfonyl oder Haie gen steht.