KR20070053245A - 8-할로-'1,7 나프트피리딘-유도체와 유기 보론산 유도체의반응에 의한 6,8-치환된 '1,7 나프트피리딘 유도체의 제조방법, 및 상기 방법의 중간체 - Google Patents

8-할로-'1,7 나프트피리딘-유도체와 유기 보론산 유도체의반응에 의한 6,8-치환된 '1,7 나프트피리딘 유도체의 제조방법, 및 상기 방법의 중간체 Download PDF

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KR20070053245A
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씽롱 지앙
프라새드 코테스와라 카파
조지 티엔-샌 리
에드윈 버나드 빌하우어
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 촉매 및 염기의 존재하에 화학식 VI의 화합물과 화학식 VII의 화합물을 커플링시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007020103692-PCT00032
상기 식에서,
R1은 히드록시, C3-C12-시클로알킬, C6-C12-아릴, C1-C7-알콕시, 티올, C1-C7-알킬티오 또는 카르복시 중 1 또는 2개에 의해 임의로 치환된 C1-C20-알킬이거나,
R1은 C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알킬티오 또는 카르복시 중 1 또는 2개에 의해 임의로 치환된 C3-C12-시클로알킬이거나,
R1은 C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알킬티오 및 니트로로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C6-C12-아릴이거나,
R1은 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시 또는 할로에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-C20-알콕시이고;
R4는 C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알킬티오 및 니트로로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C6-C12-아릴이거나,
R4는 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시 또는 할로에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R6 및 R7은 수소 또는 C1-C7-알킬이거나,
R6 및 R7은 함께 1 또는 2개의 C1-C4-알킬에 의해 임의로 치환된 C2-C3-알킬렌을 나타내어, 붕소 및 산소 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
X는 N 또는 CH이고;
Y는 클로로 또는 브로모이다.
나프트피리딘 유도체, PDE4 억제제

Description

8-할로-'1,7 나프트피리딘-유도체와 유기 보론산 유도체의 반응에 의한 6,8-치환된 '1,7 나프트피리딘 유도체의 제조 방법, 및 상기 방법의 중간체 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF 6,8-SUBSTITUTED '1,7 NAPHTHPYRIDIN DERIVATIVES BY REACTING THE 8-HALO-'1,7 NAPHTHPYRIDIN-DERIVATE WITH AN ORGANIC BORONIC ACID DERIVATIVES AND INTERMEDIATES OF THIS PROCESS}
포스포디에스테라제 제4형 (PDE4) 효소의 억제는 만성 염증성 질환, 예컨대 천식, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD) 및 류마티스성 관절염의 치료에 대한 유망한 새로운 접근법을 제공한다.
<기술분야>
본 발명은 특정한 PDE4 억제제의 신규한 제조 방법, 및 그의 중간체에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 이소퀴놀린 및 1,7-나프티리딘 유도체, 예를 들어 국제 특허 출원 WO 03/039544호, 미국 특허 제5,747,506호 및 미국 특허 제6,136,821호에 기재된 화합물의 제조 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 II 및 III의 용이하게 이용가능한 출발 물질, 또는 이러한 출발 물질로부터 제조된 화합물을 사용하는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제조하기 위한 실질적이고 다양한 방법을 제공한다.
Figure 112007020103692-PCT00001
Figure 112007020103692-PCT00002
Figure 112007020103692-PCT00003
상기 식에서,
R1은 히드록시, C3-C12-시클로알킬, C6-C12-아릴, C1-C7-알콕시, 티올, C1-C7-알킬티오 또는 카르복시 중 1 또는 2개에 의해 임의로 치환된 C1-C20-알킬이거나,
R1은 C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알킬티오 또는 카르복시 중 1 또는 2개에 의해 임의로 치환된 C3-C12-시클로알킬이거나,
R1은 C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알킬티오 및 니트로로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C6-C12-아릴이거나,
R1은 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시 또는 할로에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-C20-알콕시이고;
R4는 C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알킬티오 및 니트로로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C6-C12-아릴이거나,
R4는 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시 또는 할로에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R 및 R5는 독립적으로 C1-C7알킬이고,
X는 N 또는 CH이다.
본 발명의 다른 목적, 특성, 이점 및 측면은 하기 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 그러나, 하기 상세한 설명, 특허청구범위 및 구체적인 실시예는 본 발명의 바람직한 실시양태를 나타내는 것으로서 단지 설명을 위해서만 제공된 것임을 이해해야 한다. 당업자라면 하기 내용을 읽은 후 본 발명의 개념 및 범위 내에서의 다양한 변화 및 변형을 용이하게 파악할 것이다.
본 발명의 화합물을 기재하기 위해 사용된 다양한 용어들의 정의를 하기에 열거한다. 달리 구체적으로 제한하지 않는 한, 이들 정의는 개별적으로 또는 큰 기의 일부로서 명세서에 전반에 걸쳐 사용된 용어들에 적용된다.
본원에 사용된 용어 "C1-C20-알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸 또는 옥틸을 나타낸다. 바람직하게는, C1-C20-알킬은 C1-C7-알킬이다. C1-C20-알킬은 히드록시, C3-C12-시클로알킬, C6-C12-아릴, C1-C7-알콕시, 티올, C1-C7-알킬티오 또는 카르복시 중 1 또는 2개에 의해 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "C3-C12-시클로알킬"은 3 내지 12개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 나타낸다. 이들은 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소기일 수 있다. C3-C12-시클로알킬은 C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알킬티오 또는 카르복시 중 1 또는 2개에 의해 치환될 수 있다.
C3-C12-시클로알킬이 모노시클릭인 경우, 이는 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 또는 시클로헥세닐이다. C3-C12-시클로알킬이 비시클릭인 경우, 이는 바람직하게는 보르닐, 인딜, 헥사히드로인딜, 테트라히드로-나프틸, 데카히드로나프틸, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.1]-헵테닐, 6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 2,6,6-트리-메틸비시클로[3.1.1]헵틸 및 비시클로[2.2.2]옥틸이다. C3-C12-시클로알킬이 트리시클릭인 경우, 이는 바람직하게는 아다만틸이다.
C3-C12-시클로알킬은 특히 바람직하게는 C1-C4-알킬, 히드록시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오 또는 카르복시에 의해 치환된 C3-C6-시클로알킬이다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "C1-C20-알콕시"는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시를 나타낸다. 바람직하게는, C1-C20-알콕시는 C1-C7-알콕시, 특히 C1-C4-알콕시이다.
본원에 사용된 용어 "C1-C7-알킬티오"는 -S-에 연결된 C1-C7-알킬을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "C2-C3-알킬렌"은 단일 결합으로 연결된 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 가교 (예를 들어, -(CH2)x-, 여기서 x는 2 또는 3임)를 나타낸다. C2-C3-알킬렌은 1 또는 2개의 C1-C4-알킬에 의해 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "C6-C12-아릴"은 고리 부분에 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소기, 예컨대 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 비페닐 및 디페닐 기를 나타낸다. C6-C12-아릴은 C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알킬티오 또는 니트로로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 바람직하게는 C6-C12-아릴은 할로에 의해 치환된 페닐이다.
본원에 사용된 용어 "모노시클릭 아릴"은 아릴에 대해 기재된 바와 같이 페닐을 나타낸다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 방향족 헤테로사이클, 예컨대 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리를 나타낸다. 헤테로아릴은 예를 들어 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴, 예컨대 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소-티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤조푸릴이다. 헤테로아릴은 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시 또는 할로에 의해 치환될 수 있다.
명세서 전체 및 특허청구범위에서, 달리 언급하지 않는 한, "포함하다"라는 용어 또는 "포함하는"과 같은 그의 활용어는 명시된 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을 포함하지만, 임의의 다른 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을 배제하지는 않는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
염기성 기를 갖는 본 발명의 화합물, 예를 들어 피리딜, 이소퀴놀리닐 또는 나프티리디닐은 산부가염으로 전환될 수 있다. 산부가염은 무기산, 유기 카르복실산 또는 유기 술폰산, 예를 들어 각각 염산, 말레산 및 메탄술폰산을 이용하여 형성될 수 있다.
유사하게, 산성기가 구조체의 일부분을 형성하는 경우에는, 염기를 이용하여 형성된 염, 예를 들어 양이온성 염, 예컨대 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염, 예컨대 나트륨염, 리튬염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염뿐 아니라 암모늄염, 예컨대 암모늄염, 트리메틸암모늄염, 디에틸암모늄염 및 트리스(히드록시메틸)-메틸-암모늄 염, 및 아미노산을 갖는 염이 가능하다.
유리 화합물 및 이들의 염 형태인 화합물 사이의 밀접한 관계의 측면에서, 화합물이 지칭되는 경우에는 언제나, 주어진 조건하에 가능하거나 적절하다면 상응하는 염 또한 의도되는 것이다.
염을 비롯한 화합물은 또한 이들의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 그들의 결정화를 위해 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 신규한 제조 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112007020103692-PCT00004
상기 식에서,
R1은 히드록시, C3-C12-시클로알킬, C6-C12-아릴, C1-C7-알콕시, 티올, C1-C7-알킬티오 또는 카르복시 중 1 또는 2개에 의해 임의로 치환된 C1-C20-알킬이거나,
R1은 C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알킬티오 또는 카르복시 중 1 또는 2개에 의해 임의로 치환된 C3-C12-시클로알킬이거나,
R1은 C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알킬티오 및 니트로로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C6-C12-아릴이거나,
R1은 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시 또는 할로에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-C20-알콕시이고;
R4는 C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알킬티오 및 니트로로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C6-C12-아릴이거나,
R4는 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시 또는 할로에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
X는 N 또는 CH이다.
제1 측면에서, 상기 방법은 촉매 및 염기의 존재하에 하기 화학식 VI의 화합물과 하기 화학식 VII의 화합물을 커플링시키는 단계를 포함한다.
Figure 112007020103692-PCT00005
Figure 112007020103692-PCT00006
상기 식에서,
R1은 히드록시, C3-C12-시클로알킬, C6-C12-아릴, C1-C7-알콕시, 티올, C1-C7-알킬티오 또는 카르복시 중 1 또는 2개에 의해 임의로 치환된 C1-C20-알킬이거나,
R1은 C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알킬티오 또는 카르복시 중 1 또는 2개에 의해 임의로 치환된 C3-C12-시클로알킬이거나,
R1은 C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알킬티오 및 니트로로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C6-C12-아릴이거나,
R1은 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시 또는 할로에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-C20-알콕시이고;
R4는 C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알킬티오 및 니트로로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C6-C12-아릴이거나,
R4는 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시 또는 할로에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R6 및 R7은 수소 또는 C1-C7-알킬이거나,
R6 및 R7은 함께 1 또는 2개의 C1-C4-알킬에 의해 임의로 치환된 C2-C3-알킬렌을 나타내어, 붕소 및 산소 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
X는 N 또는 CH이고;
Y는 클로로 또는 브로모이다.
제2 측면에서, 화학식 I의 화합물은 불활성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF), 디에틸 에테르, 펜탄 또는 헥산, 또는 이들 용매의 혼합물 중에서 하기 화학식 II의 화합물을 염기, 예컨대 n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, n-헥실리튬 또는 리튬 디이소프로필아미드 (LDA), 또는 이들 염기의 혼합물로 처리하고, 생성된 이음이온을 하기 화학식 III의 에스테르와 반응시켜, 하기 화학식 IV의 화합물을 수득함으로써 제조될 수 있다.
<화학식 II>
Figure 112007020103692-PCT00007
<화학식 III>
Figure 112007020103692-PCT00008
<화학식 IV>
Figure 112007020103692-PCT00009
상기 식에서, R1, R2, R3 및 X는 상기 정의된 의미를 갖고, R은 C1-C7-알킬, 바람직하게는 t-부틸이고, R5는 C1-C7-알킬, 바람직하게는 메틸이다.
바람직하게는, 상기 이음이온은 약 -78℃ 내지 약 -30℃ 범위의 온도에서 THF 중 n-헥실리튬 및 LDA의 혼합물을 사용하여 생성된다. 더욱 바람직하게는, 상기 온도는 약 -55℃ 내지 약 -35℃의 범위이다. 바람직하게는, 반응 혼합물 중에 초기에 존재하는 n-헥실리튬:LDA의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:1.5의 범위이고, 염기:화학식 II의 화합물의 초기 몰비는 약 2:1 내지 약 5:1의 범위이다. 화학식 III의 화합물과의 후속적인 발열 축합 반응은 바람직하게는 약 -15℃ 내지 약 10℃ 범위의 초기 반응 온도에서 수행한다. 더욱 바람직하게는, 초기 온도는 약 -5℃ 내지 5℃의 범위이다. 반응 혼합물 중에 원래 존재하는 화학식 III의 화합물:화학식 II의 화합물의 몰비는 약 2:1 내지 약 1:1의 범위일 수 있다. 바람직하게는, 상기 몰비는 약 1.3:1이다.
화학식 II 및 III의 화합물은 공지되어 있거나, 당업계에 공지된 방법에 따라 또는 본원의 실시예에 기재된 방법을 이용하여 제조될 수 있으며, 예를 들어 R이 t-부틸인 화학식 II의 화합물은 산 촉매 및 불활성 용매의 존재하에 하기 화학 식 VIII의 화합물과 이소부틸렌 또는 그의 등가물, 예를 들어 t-부탄올 또는 t-부틸 아세테이트, 바람직하게는 t-부틸 아세테이트를 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
Figure 112007020103692-PCT00010
상기 식에서, R2, R3 및 X는 상기 정의된 의미를 갖는다.
따라서, 상기 리터(Ritter) 반응은 산 촉매로서 진한 황산 및 용매로서 아세트산을 이용하여 약 0℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 산 촉매:화학식 VIII의 화합물의 초기 몰비는 약 0.5:1 내지 약 5:1의 범위이고, 이소부틸렌 또는 그의 등가물:화학식 VIII의 화합물의 초기 몰비는 약 1:1 내지 약 5:1의 범위이다. 더욱 바람직하게는, 산 촉매:화학식 VIII의 초기 몰비는 약 2.25:1이고, 이소부틸렌 또는 그의 등가물:화학식 VIII의 화합물의 초기 몰비는 약 2:1이다.
그 후, 화학식 IV의 화합물을 암모늄염, 예를 들어 아세트산암모늄 및 적합한 용매, 예컨대 아세트산의 존재하에 환형화시켜 하기 화학식 V의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure 112007020103692-PCT00011
상기 식에서, R1, R2, R3 및 X는 상기 정의된 의미를 갖는다.
환형화는 과량의 암모늄염을 이용하여 실온(RT) 내지 약 150℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 반응을 약 100℃ 내지 약 115℃ 범위의 온도에서 수행한다. 반응 혼합물 중에 초기에 존재하는 암모늄염:화학식 IV의 몰비는 약 5:1 내지 약 20:1의 범위일 수 있다. 바람직하게는, 암모늄염:화학식 IV의 화합물의 몰비는 약 10:1이다.
그 후, 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴, DCM 또는 톨루엔, 바람직하게는 톨루엔 중에서 화학식 V의 화합물을 할로겐화제, 예컨대 옥시염화인, 오염화인, 옥시브롬화인 또는 오브롬화인, 바람직하게는 옥시염화인 또는 옥시브롬화인으로 처리하여, 하기 화학식 VI의 화합물을 수득할 수 있다.
<화학식 VI>
Figure 112007020103692-PCT00012
상기 식에서, R1, R2, R3 및 X는 상기 정의된 의미를 갖고, Y는 클로로 또는 브로모이다.
상기 반응은 과량의 할로겐화제의 존재하에 실온 내지 약 150℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 반응을 약 100℃ 내지 약 115℃ 범위의 온도에서 수행한다. 반응 혼합물 중에 초기에 존재하는 할로겐화제:화학식 V의 화합물의 몰비는 약 3:1 내지 약 15:1의 범위이다. 바람직하게는, 할로겐화제:화학식 V의 화합물의 몰비는 약 10:1이다.
마지막으로, 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 팔라듐(I) 트리-t-부틸-포스핀 브로마이드 이합체, 및 염기, 예컨대 수산화나트륨 (NaOH), 탄산나트륨 또는 탄산칼륨의 존재하에 적절한 용매, 예를 들어 물, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올 또는 THF, 또는 이들 용매의 혼합물 중에서 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 커플링시켜, 화학식 I의 화합물 (식 중, R1, R2, R3, R4 및 X는 상기 정의된 의미를 가짐)을 수득할 수 있다.
<화학식 VII>
Figure 112007020103692-PCT00013
상기 식에서, R4는 상기 화학식 I에 대해 정의된 의미를 갖고, R6 및 R7은 수소 또는 C1-C7-알킬이거나, R6 및 R7이 함께 1 또는 2개의 C1-C4-알킬에 의해 임의로 치환된 C2-C3-알킬렌을 나타내어, 붕소 및 산소 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성한다. 바람직하게는, R6 및 R7은 수소이고, 상기 스즈끼(Suzuki) 반응은 물 중에서 실온 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 수행한다. 더욱 바람직하게는, 반응을 약 8O℃ 내지 약 85℃ 범위의 온도에서 수행한다. 반응 혼합물 중에 원래 존재하는 화학식 VII의 화합물:화학식 VI의 화합물의 몰비는 약 1:1 내지 약 2:1의 범위일 수 있고, 바람직하게는 약 1.2:1이다. 반응 혼합물 중에 원래 존재하는 염기:화학식 VI의 화합물의 몰비는 약 1:1 내지 약 5:1의 범위일 수 있고, 바람직하게는 약 2.5:1이다. 팔라듐 촉매:화학식 VI의 화합물의 몰비는 약 0.001:1 내지 약 0.01:1의 범위일 수 있고, 바람직하게는 약 0.004:1이다.
본 발명은 임의 단계의 중간체 생성물 (예를 들어, 화학식 IV 및 V의 화합물)이 출발 물질로서 사용되거나, 중간체들을 본 발명의 방법에 따라 서로 전환시키거나, 반응 성분들을 염의 형태로 사용하는 임의의 변형 방법을 추가로 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 방법에 의해 R이 t-부틸인 화학식 I의 화합물이 제조된다.
더욱 바람직하게는, 본 발명의 방법에 의해 R1이 C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알킬티오 또는 카르복시 중 1 또는 2개에 의해 임의로 치환된 C3-C12-시클로알킬이고, R2 및 R3이 수소이고, R4가 C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알킬티오 및 니트로로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이고, R5가 메틸이고, R6 및 R7이 수소이고, X가 N인 화학식 I의 화합물이 제조된다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 방법에 의해 R1이 4-카르복시시클로헥실이고, R4가 3-플루오로페닐인 화학식 I의 화합물이 제조된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 4-[8-(3-플루오로페닐)-[1,7]-나프티리딘-6-일-트랜스-시클로헥산카르복실산인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해 이용된다.
화학식 IV, V 및 VI의 화합물은 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 중간체로서 유용하다. 화학식 I의 화합물은 PDE4 효소의 억제제이며, 따라서 만성 염증성 질환, 예컨대 천식, COPD 및 류마티스성 관절염의 치료에 이용될 수 있다.
R이 t-부틸이고, R1이 C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알킬티오 또는 카르복시 중 1 또는 2개에 의해 임의로 치환된 C3-C12-시클로알킬이고, R2 및 R3이 수소이고, X가 N인 화학식 IV의 화합물이 바람직하다. R1이 4-카르복시시클로헥실인 화학식 IV의 화합물이 더욱 바람직하다.
R1이 C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알킬티오 또는 카르복시 중 1 또는 2개에 의해 임의로 치환된 C3-C12-시클로알킬이고, R2 및 R3이 수소이고, X가 N인 화학식 V의 화합물이 바람직하다. R1이 4-카르복시시클로헥실인 화학식 V의 화 합물이 더욱 바람직하다.
R1이 C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알킬티오 또는 카르복시 중 1 또는 2개에 의해 임의로 치환된 C3-C12-시클로알킬이고, R2 및 R3이 수소이고, Y가 클로로이고, X가 N인 화학식 VI의 화합물이 바람직하다. R1이 4-카르복시시클로헥실인 화학식 VI의 화합물이 더욱 바람직하다.
본원에 기재된 방법은 바람직하게는 불활성 분위기, 더욱 바람직하게는 질소 분위기 하에 수행된다.
필요에 따라, 본 발명의 특정한 화학적 변환을 수행하기 위해 사용된 조건하에서 존재하는 관능기를 반응 성분들과의 원치않는 반응으로부터 보호하기 위해 보호기를 도입할 수 있다. 특정 반응을 위한 보호기의 필요성 및 선택은 당업자에게 공지되어 있으며, 보호시키고자 하는 관능기 (히드록실기, 티올 등)의 성질, 치환기를 일부분으로 포함하는 분자의 구조 및 안정성, 및 반응 조건에 따라 좌우된다.
이들 조건 및 그들의 도입 및 제거를 충족시키는 널리 공지된 보호기는 예를 들어 문헌 [McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry" , Plenum Press, London, NY (1973)] 및 [Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 통상적인 방법, 예를 들어 추출 및 여과를 이용하여 단리할 수 있다. 또한, 이러한 방법은 예를 들어 미반응 출발 물질 또는 반응 부산물을 제거하기 위한 고상 스캐빈져의 사용과 조합될 수 있다. 예를 들어, 본원의 실시예에 기재된 바와 같이, 스즈끼 커플링에서 SMOPEX 섬유를 이용하여 반응 혼합물로부터 팔라듐을 제거할 수 있다.
출발 물질의 선택에 따라, 화학식 I의 화합물 및 그의 중간체는 가능한 이성질체 중 한 형태, 또는 그들의 혼합물, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (예를 들어, 시스 및 트랜스) 이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미화물, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 상기 언급한 가능한 이성질체 또는 그들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
임의의 생성된 이성질체의 혼합물은 그들의 상이한 물리화학적 특성에 기초하여 통상적인 방법, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 결정화, 바람직하게는 결정화에 의해 순수한, 예를 들어 기하 이성질체로 분류될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물, 특히 4-[8-(3-플루오로페닐)-[1,7]-나프티리딘-6-일-트랜스-시클로헥산-카르복실산은 본원 실시예에 기재된 바와 같이 아세토니트릴 및 물의 혼합물로부터 결정화한 다음, 에탄올 및 물의 혼합물로부터 재결정화함으로써 고순도의 기하 이성질체로서 수득될 수 있다.
최종 생성물 또는 그의 중간체의 임의의 생성된 라세미화물은 공지된 방법, 예를 들어 그의 부분입체 이성질체 염의 분리에 의해 광학 대장체로 분할되어, 광학 활성 산 또는 염기로 수득될 수 있으며, 이후 유리되면 광학 활성 산성 또는 염기성 모 화합물이 수득된다. 라세미 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 흡착제를 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분할될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하는 것으로 의도된 것이므로, 그로 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다. 달리 언급하지 않는다면, 모든 증발은 감압하에, 바람직하게는 약 7.5 내지 112.5 mm Hg (= 10 내지 150 mbar)에서 수행한다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미량 분석, 융점 (mp) 및 분광학적 특성 (예를 들어, MS, IR, NMR)에 의해 확인된다. 사용된 약어는 당분야에서 통상적인 것이다.
기하 이성질체, 예를 들어 시스 및 트랜스 이성질체의 경우, 그들의 체류 시간에 의해 본 발명의 화합물을 확인하기 위해 하기 HPLC 방법이 이용될 수 있다: 대칭 컬럼 상의 DYNAMAX 모델 SD-200 (C18, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm, 워터스(Waters)); 유속 1.0 ㎖/분; 용출제로서 90/10 내지 10/90 구배의 물과 0.05％의 트리플루오로아세트산 (TFA, v/v)의 혼합물 및 아세토니트릴과 0.05％의 TFA (v/v)의 혼합물 및 210 nm 파장의 UV 검출기 사용; 또는 대안적으로 용출제로서 아세토니트릴 중 pH 3 완충액 사용.
실시예 1
3- 메틸 -피리딘-2- 카르복실산 t- 부틸아미드
Figure 112007020103692-PCT00014
1 ℓ 4-목 LabMax (자석 교반기 및 250 ㎖ 눈금 첨가로 및 질소 버블러를 구 비함)를 2-시아노-3-메틸피리딘 (0.8 mol, 94.4 g) 및 아세트산 (2.62 mol, 150.0 ㎖)으로 충전시켰다. 백색 현탁액을 실온에서 250 rpm의 속도로 교반하였다. 냉각에 의해 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 진한 황산 (1.8 mol, 96.0 ㎖)을 0.5 시간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하였다. 첨가하는 동안, 용액이 처음에는 불투명한 백색 용액이었고, 그 후 첨가 종료시에 투명한 무색이 되었다. 온화한 일정 N2 스트림 및 25±4℃의 온도하에 반응을 유지하면서 t-부틸 아세테이트 (1.6 mol, 215.6 ㎖)를 45 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후, 생성된 투명한 무색 용액을 실온에서 4 시간 동안 기계적으로 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 8 시간 더 유지하여 완전한 반응을 보장하였다. 기계적으로 교반된 9.0％ NaOH 수용액 (8±4℃로 빙냉, 물 3.64 kg 중 NaOH 360 g)을 함유하는 5 ℓ 둥근 바닥 플라스크에 40 분에 걸쳐 적가함으로써 반응을 켄칭시켰다. 첨가 완료시에, 용액 온도가 27℃로 상승하였고, 상당량의 고체가 관찰되었다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였고, 교반하는 동안 반응 용기를 배수하였고, 여과에 의해 고체를 수집하였다. 수집된 고체를 물 (600 g)에 현탁시키고, 0.5 시간 동안 교반한 다음, 여과에 의해 수집하고, 감압하에 (44±5℃, 25 mbar) 14 시간 동안 건조하여, 3-메틸-피리딘-2-카르복실산 t-부틸아미드를 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 2
1,4- 시클로헥산디카르복실산 모노메틸 에스테르
Figure 112007020103692-PCT00015
5 ℓ 4-목 둥근 플라스크 (자석 교반기, 질소 투입구, 응축기 및 디지털 온도 조절기/프로브를 구비함)를 1,4-시클로헥산-디카르복실산 디메틸 에스테르 (4.792 mol, 1.01 kg)로 충전하고, 첨가로를 메탄올 (79 g, 100 ㎖)로 세정하였다. 균질 용액을 16±3℃에서 15 분에 걸쳐 냉각시켰다. 메탄올 (1.343 kg, 1.70 ℓ) 중 수산화칼륨 (2.396 mol, 158.2 g)의 따뜻한 용액 (47±3℃)을 16℃ 내지 19 ℃에서 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가로를 메탄올 (158 g, 200 ㎖)로 1회 세정하였다. 담황색 균질 혼합물 (pH~14)을 1.5 시간에 걸쳐 65℃로 서서히 가온시킨 다음, 65±3℃에서 2 시간 동안 환류시켰다 (pH~8.5). 반응 혼합물을 35±3℃로 냉각시켰다. 내용물을 35±3℃ (15-150 mbar)에서 농축시켜, 흐린 점성 오일을 수득하였고, 이를 38±3℃ (15-150 mbar)에서 헵탄 (240 g, 350 ㎖)으로 1회 플러싱하여, 백색의 교반가능한 페이스트를 수득하였다. 물 (2.50 kg) 및 헵탄 (686 g, 1.0 ℓ)을 첨가하고, 혼합물을 22±3℃에서 15 분 동안 교반하여, 투명한 2개의 층 (pH~8.5)을 수득하였다. 그 후, 물 (100 g) 중 탄산칼륨 (20 g)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하여, 용액의 pH를 10.5로 조정하였다. 층들을 15 분 동안 정치시킨 다음 분리하였다. 유기 층을 물 (100 g)로 1회 세척하고, 이전에 분리한 수성 층 및 물을 합하였다. 이 수용액을 헵탄 (686 g, 1.0 ℓ)으로 1회 추출하고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 물 (100 g)로 1회 세척하고, 이전에 분리한 수성 층 및 물을 다시 합하였다 (부피 ~3.3 ℓ). 염화나트륨 (250 g)을 첨가하고, 혼합물을 22±3℃에서 15 분 동안 교반한 다음, 수용액을 12 ℓ 분리 플라스크에 옮겼다. 메틸-t-부틸 에테르 (MTBE, 2.34 kg, 3.16 ℓ) 및 물 (174 ㎖) 중 진한 염산 (HCl, 37 중량％, 209 g)의 용액을 22±3℃에서 혼합물에 첨가하여, pH를 5.50±0.1로 조정하였다 (총 부피 ~6.5 ℓ). 수성 층을 분리하고, 유기 층을 물 (100 g)로 1회 세척하였다. 층을 3 시간 동안 또는 밤새 (가능한 유지 시간) 정치시킨 다음 분리하였다. 유기 용액을 5 ℓ 4-목 둥근 플라스크 (자석 교반기, 질소 투입구, 응축기 및 디지털 온도 조절기/프로브를 구비함)로 옮긴 다음, 30 분에 걸쳐 50±3℃로 가열하고, MTBE를 대기압하에 50℃ 내지 71℃ (반응기 온도)에서 증류제거하여, 점성 오일 (~300 ㎖ 부피)을 수득하였다. 헵탄 (997 g)을 충분한 교반하에 (400 rpm) 15 내지 30 분에 걸쳐 첨가하고, 용기 온도를 60±3℃로 유지하였다. 흐린 내용물을 약 56℃로 서서히 냉각시키고, 현탁액을 54±3℃에서 1 시간 동안 유지시켰다. 슬러리를 1.5 시간에 걸쳐 9±3℃로 서서히 냉각시키고, 이 온도에서 30 분 동안 유지시켰다. 9±3℃에서 폴리프로필렌 필터 패드 및 뷔흐너(Buechner) 로를 통해 여과에 의해 고체를 수집한 다음, 플라스크 및 필터 케이크를 원래의 여액 (9±3℃)으로 세척하였다. 케이크를 1 시간 (~150 mbar) 동안 공기 건조한 다음, 진공 오븐 (60±3℃, 15 mbar)에서 18 시간 동안 건조하여, 1,4-시클로헥산디카르복실산 모노메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다 (mp 85-87℃).
실시예 3
4-[2-(2-t- 부틸카르바모일 -피리딘-3-일)-아세틸]- 시클로헥산카르복실산
Figure 112007020103692-PCT00016
5 ℓ 4-목 플라스크 (자석 교반기, 기체 배출구, 기체 투입구, 열전쌍 및 첨가로를 구비함)를 THF (1.9 ℓ) 및 디이소프로필아민 (1.25 mol, 126.5 g)으로 충전하였다. 용액을 약 -40℃ 내지 -50℃로 냉각시켰다. 헥산 (4.54 mol, 645 g) 중 n-헥실리튬의 용액을 천천히 (30 내지 40 분) 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 약 -40℃ 내지 -50℃의 온도 (30 분)를 유지하면서 THF (300 ㎖) 중 실시예 1의 3-메틸-피리딘-2-카르복실산 t-부틸아미드 (0.5 mol, 96 g)의 용액을 첨가하였다. 반응을 30 분 더 교반한 다음, 약 0℃ 내지 3℃로 가온하였다. THF (300 ㎖) 중 실시예 2의 시클로헥산-1,4-디카르복실산 모노메틸 에스테르 (0.644 mol, 120 g)의 용액을 가능한 한 빨리 (7 내지 10 분) 첨가하였다. 첨가하는 동안, 내부 온도가 약 3℃ 내지 약 36℃로 상승하였다. 이 단계에서 고체가 분리되는 경향이 있기 때문에, 강력 교반할 필요가 있었다. 이 온도에서 1.5 시간 동안 교반한 다음, 약 -5℃ 내지 -20℃로 냉각하였다. 물 (1.25 ℓ)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 약 10℃ 내지 20℃로 가온하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 t-부틸 메틸 에테르 (500 ㎖)로 추출하고, 수용액을 약 20℃ 내지 2℃에서 12 시간 이상 동안 유지하였다. 6 N 수성 HCl (365 ㎖)을 10±3℃에서 첨가하여, pH 를 약 5.8±0.2로 조정하였다. 이 pH에서 30 분 동안 고체 형성이 관찰될 때까지 혼합물을 교반하였다. 6 N 수성 HCl을 천천히 첨가하여 pH가 약 5.0에 도달하였다. 현탁액을 약 0℃ 내지 5℃에서 1 시간 동안 교반하고, 뷔흐너 로 및 필터 클로쓰를 이용하여 여과에 의해 고체를 수집하였다. 고체를 물 (300 ㎖)로 세척하고, 50℃ (25 mbar)의 오븐에서 14 시간 동안 건조하여, 4-[2-(2-t-부틸카르바모일-피리딘-3-일)-아세틸]-시클로헥산-카르복실산을 회백색 분말로서 트랜스 및 시스 이성질체의 약 85:15 혼합물로서 수득하였다 (mp ~160℃; MS 347.1 [M+I]+).
실시예 4
4-(8-옥소-7,8- 디히드로 -[1,7] 나프티리딘 -6-일)- 시클로헥산카르복실산
Figure 112007020103692-PCT00017
3 ℓ 4-목 둥근 바닥 플라스크 (자석 교반기 및 환류 응축기를 구비함)를 실시예 3의 4-[2-(2-t-부틸카르바모일-피리딘-3-일)-아세틸]-시클로헥산-카르복실산 (0.393 mol, 0.136 kg), 아세트산암모늄 (3.93 mol, 303 g) 및 아세트산 (275 g)으로 충전하였다. 백색 현탁액을 실온에서 250 rpm의 속도로 10 분 동안 반응이 진한 균질 슬러리가 될 때까지 교반하였다. 40 분에 걸쳐 108±3℃로 가열하고, 이 온도에서 생성된 투명한 짙은 호박색 반응 혼합물을 12 시간 더 교반하였다. 혼합물을 50℃로 냉각하고, 물 (1.5 ℓ)을 첨가하고, 혼합물을 약 10℃로 더 냉각하였 다. 1.5 시간 후, 반응 용기를 배수하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 수집된 고체를 물 (600 ㎖) 및 메탄올 (76 ㎖)의 냉각된 (10±5℃) 혼합물로 세척한 다음, 진공하에 (60±5℃, 25 mbar) 14 시간 동안 건조하여, 4-(8-옥소-7,8-디히드로-[1,7]나프티리딘-6-일)-시클로헥산카르복실산을 회백색 분말로서 트랜스 및 시스 이성질체의 약 93:7 혼합물로서 수득하였다 (mp >270℃; MS 273.3 [M+1]+).
실시예 5
4-(8- 클로로 -[1,7] 나프티리딘 -6-일)- 시클로헥산카르복실산
Figure 112007020103692-PCT00018
2 ℓ 4-목 둥근 바닥 플라스크 (자석 교반기, 질소 투입구, 응축기 및 디지털 온도 조절기/프로브를 구비함)를 실시예 4의 4-(8-옥소-7,8-디히드로-[1,7]나프티리딘-6-일)-시클로헥산카르복실산 (0.257 mol, 70.9 g), 톨루엔 (770 ㎖) 및 옥시염화인 (2.671 mol, 247 ㎖)으로 충전하였다. 현탁액을 1 시간에 걸쳐 약 106℃로 천천히 가열한 다음, 108±3℃에서 6.5 시간 동안 온화하게 환류하여, 짙은색의 균질 혼합물을 수득하였다. 반응을 30 분에 걸쳐 20±3℃로 냉각시킨 다음, 5 ℓ 4-목 둥근-바닥 플라스크 중의 냉각수 (약 2℃, 3.03 ℓ)에 천천히 부었다. 온도를 5±3℃에서 1 시간 동안 유지하였다. 2 ℓ 플라스크를 톨루엔 (350 ㎖)으로 1회 세정하고, 세정한 용액을 냉각된 반응 혼합물과 합하였다. 합한 혼합물을 5±3 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 온도를 5±3℃로 유지하면서 물 (413 ㎖) 중 수산화나트륨 (413 g)의 용액을 30 내지 60 분에 걸쳐 첨가하여, 혼합물의 pH를 3.1±0.2 (최종 부피 ~4.7 ℓ)로 조정하였다. 현탁액을 10 분에 걸쳐 7±3℃로 가온시키고, 폴리프로필렌 필터 클로쓰 및 뷔흐너 로를 통해 여과에 의해 고체를 수집한 다음, 물 (2 x 250 ㎖)로 2회 세척하였다. 고체를 200 mbar에서 1 시간 동안 공기 건조한 다음, 진공 오븐 (50±3℃, 15 mbar)에서 18 시간 동안 건조하여, 4-(8-클로로-[1,7]나프티리딘-6-일)-시클로-헥산카르복실산을 황갈색 고체로서 트랜스 및 시스 이성질체의 약 81:19 혼합물로서 수득하였다 (mp 213-214℃ (분해); MS 291.08 [M+1]+).
실시예 6
4-[8-(3- 플루오로 - 페닐 )-[1,7] 나프티리딘 -6-일]- 시클로헥산카르복실산
Figure 112007020103692-PCT00019
50O ㎖ 4-목 플라스크 (자석 교반기, 기체 배출구, 기체 투입구, 열전쌍 및 응축기를 구비함)를 물 (400 ㎖), 탄산칼륨 (0.499 mol, 69 g), 실시예 5의 4-(8-클로로-[1,7]나프티리딘-6-일)-시클로헥산카르복실산 (0.2 mol, 58.2 g), 3-플루오로페닐보론산 (0.24 mol, 33.6 g) 및 팔라듐(I) 트리-t-부틸포스핀 브로마이드 이합체 (0.809 mmol, 629 mg)로 충전하였다. 생성된 용액을 83±3℃로 가열하고, 이 온도에서 2 시간 동안 유지하였다. 반응을 HPLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 물 (400 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 MBTE (3 x 240 ㎖)로 추출하였다. HCl (700 ㎖, 37 중량％)를 10℃ 내지 30℃에서 수성 상에 첨가한 다음, SMOPEX 110 (7.0 g)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 고온 용액을 셀라이트(CeliteTM) 필터 재료 및 활성 탄소로 충전된 컬럼을 통해 여과시켰다. 컬럼을 수성 HCl (6 N, 422.4 g)의 고온 용액 (40℃ 내지 50℃)으로 세척하고, 여액을 20℃ 미만에서 수성 NaOH (727.2 g, 50％)를 이용하여 pH 9로 중화시켰다. 이 온도에서 혼합물을 3 시간 동안 교반한 다음, 수성 HCl (6 N, 37.0 g)을 첨가하여 pH를 약 2 내지 3으로 조정하고, 약 0℃ 내지 5℃에서 3 시간 동안 계속 교반하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 물 (200 ㎖)로 세척하고, 60℃에서 14 시간 동안 건조하여, 4-[8-(3-플루오로-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산카르복실산을 밝은 황색 고체로서 트랜스 및 시스 이성질체의 약 82:18 혼합물로서 수득하였다 (MS 351.16 [M+1]+).
실시예 7
4-[8-(3- 플루오로 - 페닐 )-[1,7] 나프티리딘 -6-일]-트랜스- 시클로헥산카르복실산
Figure 112007020103692-PCT00020
1 ℓ 4-목 플라스크 (자석 교반기, 기체 배출구, 기체 투입구, 열전쌍, 응축기 및 첨가로를 구비함)를 실시예 6의 4-[8-(3-플루오로-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산카르복실산 (0.217 mol, 76.0 g), 아세토니트릴 (660 ㎖), 물 (53 ㎖)로 충전하였다. 혼합물을 약 30℃ 내지 40℃로 가열하고, 수성 NaOH (2 N, 18 ㎖)의 첨가에 의해 pH를 2.0±0.5로 조정하였다. NaOH의 부피가 18 ㎖ (2 N) 미만인 경우, 물을 첨가하여 아세토니트릴:수성 NaOH의 비를 약 10 내지 1 v/v로 조정하였다. SMOPEX 110 (7.6 g)을 첨가하고, 혼합물을 약 70℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 고온 용액을 여과하고, 고온 아세토니트릴 (50 ㎖)로 세정하였다. 여액을 실시예 5의 4-[8-(3-플루오로-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산-카르복실산으로 시딩한 다음, 18±3℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 물 (110 ㎖)로 세척하고, 50℃의 오븐에서 14 시간 동안 건조하여, 4-[8-(3-플루오로-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-트랜스-시클로헥산카르복실산 (트랜스 >98％)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 8
4-[8-(3- 플루오로 - 페닐 )-[1,7] 나프티리딘 -6-일]-트랜스- 시클로헥산카르복실산
1 ℓ 4-목 플라스크 (자석 교반기, 기체 배출구, 기체 투입구, 열전쌍, 응축기, 및 첨가로를 구비함)를 실시예 7의 4-[8-(3-플루오로-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산카르복실산 (0.097 mol, 34.0 g), SMOPEX 110 (3.4 g), 에탄올 (268.6 g)로 충전하고, 혼합물을 70℃로 가열하였다. 이 온도에서 3 시간 후에, 고온 용액을 여과하고, 반응기를 에탄올 (39.5 g)로 세정하였다. 옮기기 전에 정치하는 동안 고체가 형성되는 경우, 여액을 60℃로 가열하여 고체를 분해하였다. 온도를 50℃ 초과로 유지하면서 여액을 또 다른 반응기에 옮겼다. 이동 라인을 에탄올 (39.5 g)로 세정하고, 용액을 약 60℃로 가열하였다. 온도를 55±5℃로 유지하면서 물 (440 g)을 천천히 첨가하였다 (이 규모에서는 첨가 시간이 30 분이었음). 첨가하는 동안 고체가 형성되었다. 첨가 후, 온도를 50℃에서 30 분 더 유지하였다. 혼합물을 2 시간에 걸쳐 13±3℃로 냉각시키고, 이 온도에서 2 시간 더 유지하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 미리 냉각된 (약 10℃ 내지 15℃) 에탄올/물 (25 ㎖/25 ㎖)로 세척하고, 50℃의 오븐에서 14 시간 동안 건조하여, 4-[8-(3-플루오로-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-트랜스-시클로헥산카르복실산 (트랜스 >99％)을 백색 고체로서 수득하였다.

Claims (14)

  1. 촉매 및 염기의 존재하에 하기 화학식 VI의 화합물과 하기 화학식 VII의 화합물을 커플링시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112007020103692-PCT00021
    <화학식 VI>
    <화학식 VII>
    Figure 112007020103692-PCT00023
    상기 식에서,
    R1은 히드록시, C3-C12-시클로알킬, C6-C12-아릴, C1-C7-알콕시, 티올, C1-C7-알킬티오 또는 카르복시 중 1 또는 2개에 의해 임의로 치환된 C1-C20-알킬이거나,
    R1은 C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알킬티오 또는 카르복시 중 1 또는 2개에 의해 임의로 치환된 C3-C12-시클로알킬이거나,
    R1은 C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알킬티오 및 니트로로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C6-C12-아릴이거나,
    R1은 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시 또는 할로에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-C20-알콕시이고;
    R4는 C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알킬티오 및 니트로로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C6-C12-아릴이거나,
    R4는 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시 또는 할로에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
    R6 및 R7은 수소 또는 C1-C7-알킬이거나,
    R6 및 R7은 함께 1 또는 2개의 C1-C4-알킬에 의해 임의로 치환된 C2-C3-알킬렌을 나타내어, 붕소 및 산소 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 클로로 또는 브로모이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알킬티오 또는 카르복시 중 1 또는 2개에 의해 임의로 치환된 C3-C12-시클로알킬이고, R2 및 R3이 수소이고, R4가 C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알킬티오 및 니트로로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이고, R5가 메틸이고, R6 및 R7이 수소이고, Y가 클로로이고, X가 N인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 카르복시에 의해 치환된 C3-C6-시클로알킬이고, R4가 할로에 의해 치환된 페닐인 방법.
  4. 제3항에 있어서, R1이 4-카르복시시클로헥실이고, R4가 3-플루오로페닐인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 4- [8-(3-플루오로페닐)-[1,7]-나프티리딘-6-일-트랜스-시클로헥산카르복실산인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 제1항에 정의된 화학식 VI의 화합물이
    (a) 불활성 용매 중에서 하기 화학식 II의 화합물을 염기로 처리하고, 생성된 이음이온을 하기 화학식 III의 에스테르와 반응시켜, 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계;
    (b) 암모늄염 및 적합한 용매의 존재하에 화학식 IV의 화합물을 환형화시켜, 하기 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (c) 유기 용매 중에서 화학식 V의 화합물을 할로겐화제로 처리하여, 하기 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112007020103692-PCT00024
    <화학식 III>
    Figure 112007020103692-PCT00025
    <화학식 IV>
    Figure 112007020103692-PCT00026
    <화학식 V>
    Figure 112007020103692-PCT00027
    <화학식 VI>
    Figure 112007020103692-PCT00028
    상기 식에서, R은 C1-C7-알킬이고, R5는 C1-C7-알킬이고, Y는 클로로 또는 브로모이고, R1, R2, R3 및 X는 제1항에 정의된 바와 같다.
  7. 제6항에 있어서, R이 t-부틸인 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, R1이 C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알킬티오 또는 카르복시 중 1 또는 2개에 의해 임의로 치환된 C3-C12-시클로알킬이고, R2 및 R3이 수소이고, R4가 C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알킬티오 및 니트로로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이고, R5가 메틸이고, R6 및 R7이 수소이고, Y가 클로로이고, X가 N인 방법.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 카르복시에 의해 치환된 C3-C6-시클로알킬이고, R4가 할로에 의해 치환된 페닐인 방법.
  10. 제9항에 있어서, R1이 4-카르복시시클로헥실이고, R4가 3-플루오로페닐인 방법.
  11. 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 4-[8-(3-플루오로페닐)-[1,7]-나프티리딘-6-일-트랜스-시클로헥산카르복실산인 방법.
  12. 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 IV>
    Figure 112007020103692-PCT00029
    상기 식에서,
    R은 C1-C7-알킬이고;
    R1은 히드록시, C3-C12-시클로알킬, C6-C12-아릴, C1-C7-알콕시, 티올, C1-C7-알킬티오 또는 카르복시 중 1 또는 2개에 의해 임의로 치환된 C1-C20-알킬이거나,
    R1은 C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알킬티오 또는 카르복시 중 1 또는 2개에 의해 임의로 치환된 C3-C12-시클로알킬이거나,
    R1은 C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알킬티오 및 니트로로 부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C6-C12-아릴이거나,
    R1은 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시 또는 할로에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-C20-알콕시이고;
    X는 N이다.
  13. 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 V>
    Figure 112007020103692-PCT00030
    상기 식에서,
    R1은 히드록시, C3-C12-시클로알킬, C6-C12-아릴, C1-C7-알콕시, 티올, C1-C7-알킬티오 또는 카르복시 중 1 또는 2개에 의해 임의로 치환된 C1-C20-알킬이거나,
    R1은 C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알킬티오 또는 카르복시 중 1 또는 2개에 의해 임의로 치환된 C3-C12-시클로알킬이거나,
    R1은 C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알킬티오 및 니트로로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C6-C12-아릴이거나,
    R1은 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시 또는 할로에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴이되,
    단, R1은 페닐, 4-메톡시페닐 또는 3-메틸-2-피리디닐은 아니고;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-C20-알콕시이고;
    X는 N이다.
  14. 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 VI>
    Figure 112007020103692-PCT00031
    상기 식에서,
    R1은 히드록시, C3-C12-시클로알킬, C6-C12-아릴, C1-C7-알콕시, 티올, C1-C7-알킬티오 또는 카르복시 중 1 또는 2개에 의해 임의로 치환된 C1-C20-알킬이거나,
    R1은 C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알킬티오 또는 카르복시 중 1 또는 2개에 의해 임의로 치환된 C3-C12-시클로알킬이거나,
    R1은 C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알킬티오 및 니트로로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C6-C12-아릴이거나,
    R1은 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시 또는 할로에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴이되,
    단, (a) Y가 브로모인 경우, R1은 4-카르복시페닐은 아니거나,
    (b) Y가 클로로인 경우, R1은 3-메틸-2-피리디닐은 아니고;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-C20-알콕시이고;
    X는 N이고;
    Y는 클로로 또는 브로모이다.
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