JPH029842A - ２−ニトロトルエン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ この発明は、抗真菌剤として知られているビロールニド
リンの合成中間体として有用な２−ニトロトルエン誘導
体の新規製造法に関するものであり、医薬品等の製造分
野で利用される。

［従来の技術］ 抗真菌剤として有用なビロールニドリンの合成中間体［
■コは、従来法のような方法で製造されていた。

［■コ ［■コ 即チ、２−クロロ−６−メチルアニリン［■コを酸化し
て、２−クロロ−６−メチルニトロベンゼン［■］を得
るものである。

［発明が解決しようとする問題点］ 上記の公知方法の出発物質である２−クロロ−６−メチ
ルアニリン［ＶｒＩ］は、従来２−メチルアニリンをク
ロル化して得られる４−クロロ−２−メチルアニリン Ｉ の副生成物として得られていたものであるが、４−クロ
ロ−２−メチルアニリン［ＩＫ］が、膀胱癌を誘発する
恐れがあるとして、製造が中止され、それに伴って、２
−クロロ−６−メチルアニリン［■］も入手困難となっ
た。

また、２−クロロ−６−メチルアニリン［■］の一般式
な合成法はジル−ナル・才ブ・ジ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサイアテイ（Ｊ、　Ａｍ、　ＣｈＱｎ。

５ｏｃ、　　）第７７巻、第５７００〜５７０２頁（１
９５５年）に記載されており、そのａ１８を示すと次の
通りである。

しかしながらこの合成法では、最後の工程におい〔スル
ホン酸基を除去する際に、加熱水蒸気を反応液に吹き込
む必要があり、工業的な操作としては極めて難しく、収
率も悪いという問題点があるため、従来の化合物［■コ
を酸化して化合物［■コを得る方法ではなく、化合物［
■コを用いない新しい合成経路により化合物〔■コを製
造する必要が生じてきた。

［問題点を解決するための手段コ この発明の発明者らは、２−ニトロトルエン誘導体の工
業的な製造法について鋭意研究した結果、以下に示す通
り化合物［Ｉ］を出発物質とし、中間体［１１１、［Ｉ
Ｖ］および［Ｖ］を経由することにより、ビロールニド
リンの合成中間体として有用な２−ニトロトルエン誘導
体［Ｖ［］を製造できることを見出して、この発明を完
成した。

ｏ　　Ｈ ［■コ ［■コ ［１［］ ［ＩＶ］ またはその塩 ［Ｖコ ［■］ （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれシアン基またはエス
テル化されたカルボキシ基、Ｘは）ｈロゲン原子をそれ
ぞれ意味する） この発明におけるｒハロゲン原子」の好適な例としては
、塩素、臭素、沃素およびフッ素原子が挙げられる。

「低級アルキル基」の好適な例としては、メチル、エチ
ル、プロピノ呟　イソプロピル、ブチル、イソブチル、
第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等のような直鎖状ま
たは分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。

好適な１エステル化されたカルボキシ基」としては、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル カルボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカル
ボニル等の低級アルコキシカルボニル基、例えばベンジ
ルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル、フェネチルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオ
キシカルボニル、トリチルオキシカルボニル等の、ニト
ロ基を有していでもよいモノ（またはジまたはトリ）フ
ェニル（低級）アルコキシカルボニル基等が挙げられる
。

この発明における原料化合物［Ｖ］の塩としては、特に
限定きれないが、例えばナトリウム塩、カリウム塩等の
アルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のア
ルカリ土類金属塩、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、
グルタミン酸塩等のアミノ酸塩等が挙げられる。

この発明により得られる２−ニトロトルエン誘導体［Ｖ
Ｉ］の製造法を以下に詳細に説明する。

（１）化合物［］Ｉコの製造 化合物［１１］は化合物［１］を酸化することにより製
造することができる。

この酸化反応は、アミノ基を酸化してニトロ基を得る常
法、例えば塩酸、硫酸などの無機酸の存在下に、化合物
［！コを亜硝酸ナトリウムなどの亜硝酸塩化合物と反応
させてジアゾニウム塩を得たのち、次いで酸化第一銅な
どの銅化合物の存在下に、−ヒ記の亜硝酸塩化合物と反
応させることにより行なうことができる。

この反応は、例えば、水、メタノール、エタノール、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロ
ホルム、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシドのような常用の溶媒中で行われる。

反応温度は特に限定されず、冷却下ないし常温下に反応
を行うことができる。

また、この酸化反応は例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、
過安息香酸、過酢酸、オゾン、過酸化水素、過沃素酸、
過マンガン酸塩、過ホウ素酸塩のような酸化剤を使用す
る方法によっても行うことができる。

この反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニ
トリル、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチルのよ
うな溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶
媒であればその他のいかなる溶媒中でも反応を行うこと
ができる。

反応温度は特に限定されないが、冷却下または常温で反
応を行うのが好ましい。

この反応により得られる化合物［ＩＩ］は常法により単
離できるが、単離することなく次の反応に付してもよい
。

（ｉ）化合物［ＩＶ］の製造 化合物［ＩＶ］は、化合物［１１］を、化合物［■コと
反応させることにより製造することができる。

化合物［１［［］の好適な例としては、例えばシアン酢
酸メチル、シアン酢酸エチル等のシアン酢酸工ステル、
マロン酸ジメチル、マロン酸ジエチル等のマロン酸ジエ
ステルのような活性メチレン化合物が挙げられる。

この反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、使用され
る塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム等のアルカリ金属水素化物、水素化カルシウム、水
素化マグネシウム等のアルカリ土類金属水素化物、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化
物、炭酸ナトノウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭
酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアル
カリ金属炭酸水素塩、フッ化カリウム、フッ化セシウム
等のアルカリ金属フッ化物、ナトリウムエトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシド等のア
ルカリ金属アルコキシド、トノメチルアミン、トリエチ
ルアミン等のトリアルキルアミン、ピコリン、１．５−
ジアザビシクロ［４，３，０コノン−５−エン、１．４
−ジアザビシクロ［２２２コオクタンのような有機また
は無機塩基が挙げられる。

この反応は通常、例えばテトラヒドロフラン、アセトニ
トリル、ジオキサン、トルエン、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンのよう
な溶媒中で行われる。

反応温度は特に限定きれないが、通常は加温下または加
熱下に反応が行われる。

この反応により得られる化合物［ＩＶ］は常法により単
離できるが、単離することなく次の反応に付してもよい
。

（ｉｉ）化合物［■コの製造 化合物［Ｖ］またはその塩は、化合物［■］を加水分解
することにより製造することができる。

この反応は、慣用の方法で行なうことができ、通常酸ま
たは塩基の存在下に行なわれる。

好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリフルオロ酢酸等の有機酸および塩酸、臭化水素酸、
硫酸、燐酸等の無機酸が挙げられる。

好適な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等の炭酸アルカリ金属などが挙げられる。

この反応は通常、水溶液中で行われるが、液状の酸を溶
媒として使用することもできる。

反応温度は特に限定されないが、通常は常温、加温下ま
たは加熱下に反応が行われる。

（■）化合物［■］の製造 化合物［Ｖｒ］は化合物［Ｖ］またはその塩を脱炭酸反
応に付すことにより製造することができる。

この反応は通常、例えばジメチルホルムアミド、キノリ
ン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニノンのような溶媒
中で行われる。

反応温度は特に限定きれないが、通常加温または加熱下
に行われる。

このようにして得られる化合物［ＶＩ］は以下の公知の
工程によりビロールニドリンまたはその類似体に導くこ
とができる。

すなわち、まず化合物［ＶＩ］を、冷却下ないし加温下
に、テトラヒドロフラン、ブタノール、ジオキサン、ト
ルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
、Ｎ−メチルピロリドンのような溶媒中で、塩基（例え
ばナトリウムエトキサイド、カリウム第３級ブトキサイ
ドなど）の存在ドに修酸ジ（低級）アルキル（例えば修
酸ジメチル、修酸ジエチルなど）と反応させて、２−ニ
トロフェニルピルビン酸エステル誘導体 （：式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ３は低級アルキル基を
それぞれ意味する） を得る。

次いで、アミノアセタールを用いた閉環工程、クロル化
工程、加水分解工程および脱炭酸工程を順次繰て、ビロ
ールニドリンまたはその類似体Ｃ式中、Ｘはハロゲン原
子を意味する）に導くことができる。

［効果］ この発明によれば、発癌性を有する物質［ＩＸ］を製造
する際に副生成物として得られるか、または工業的に合
成が難しく、収率も悪い化合物［■］を出発物質として
用いることなしに、２−ニトロトルエン誘導体［■コを
収率よく製造することができるという優れた効果を奏す
る。

［実施例］ 以下に、この発明を実施例および、参考例により説明す
る。

夾１遭ユ （１）３５％塩酸（１０００ｇ　）および水（１００１
００Ｏ）を３２の三頚フラスコに入れ、２．６−シクロ
ロアニノン（５００ｇ）を加え、冷却する。亜硝酸ナト
リウム（２７７ｇ）の水（７５０戚）中溶液を一５〜５
℃で３０分間かけて滴下し、同温で１時間攪拌する。

一方１０！の三頚フラスコに亜硝酸ナトリウム（１２８
０ｇ　）および水（ｓｏｏｏｍｕ　）を入れて溶解させ
た後、酸化第−ＮｉＮ１１（１５０および酢酸エチル（
１５００ｍｍ　）を加え一１０°Ｃに冷却する。この亜
硝酸水溶液に先のジアゾ化反応液を一１０〜０°Ｃで滴
下し、同温で１時間攪拌する。

反応終了後酢酸エチル層を分液する。水層は更に酢酸エ
チル（５００ｍＱ　）で抽出する。酢酸エチル層を合し
、１７．５％・塩酸（１０１００Ｏ）、飽和食塩水（１
０１００Ｏ）、飽和重曹水（１０００＋１１１１　）お
よび飽和食塩水（１００ＯＩＩＬＱ　）で各々洗浄する
。

２．６−ジクロロニトロベンゼンを含む酢酸エチル層を
１０２の三頚フラスコに移し、ジメチルホルムアミド（
５０００ｍｍ　）　、粉砕した炭酸カリウム（８５３ｇ
）およびシアノ酢酸メチル（６１２ｇ）を加え１０５〜
１１０°Ｃで６時間加熱する。

反応終了後室温まで冷却し、水（４５００ｍｍ　）およ
び酢酸エチル（１５００ｍｌｌ　）を加え、１７．５％
塩酸（約１５００ｍＱ）で反応液のｐｔｔを２〜３とし
、酢酸エチル層を分液する。水層は更に酢酸エチル（１
０００ｍｍ　）で抽出する。酢酸エチル層を合し、飽和
食塩水（１ｓｏｏｍ　）で洗浄後、減圧下濃縮乾固する
。

２−ンアノー２−（３−クロロ−２−二トロフェニル）
酢酸メチルを含む濃縮残渣に、酢酸（２０００ｍｌｌ）
および３５％塩酸（ｚｏｏｏｍＢを加え５時間加熱還流
する６反応終了後、水（ｚｏｏｏｍｕ　）およびメチル
イソブチルケトン（２５００１１ＬＱ　）を加え、メチ
ルイソブチルケトン層を分取する。水層は更にメチルイ
ソブチルケトン（１ｓｏｏｍｕ　）で抽出する。メチル
イソブチルケトン層を合し、水（２０００ｍｍ　）およ
び２４％水酸化ナトリウム水溶液（１５００ｍｍ　）を
加えｐＨ１２〜１３とした後水層を分取する。メチルイ
ソブチルケトン層は１０％水酸化ナトリウム水溶液（１
５００ｍｍ）で抽出する。水層を合し、１７５％塩酸（
約３５００ｍＱ　）を滴下しｐＨ２，５に調整し、結晶
を析出させる。１０°Ｃ以下まで冷却後、析出結晶を濾
過し、水（１５００１１１Ｑ　）で洗浄した後真空乾燥
して、３−クロロ−２−ニトロフェニル酢酸（４４８，
５ｇ　）を得る。

ＩＲ（スジ１−ル）　　’　　１７２０．　１５３０．
　１３６０．　１２３０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
２．δ）　：　７．６〜７．３　（３Ｈ，ｍ）、　３．
８　（２Ｈ，５）（２）　（１）で得られた３−クロロ
−２−二トロフェニル酢酸（３８４ｇ）にジメチルホル
ムアミド（２０００ｍ１１）を加え、１２５〜１３０℃
で３時間加熱後、減圧下ツメチルホルムアミドを留去す
る。濃縮オイルにジクロロメタン（１３４４ｍ１１　）
を加え水洗し残存するジメチルホルムアミドを除去する
。ジクロロメタン層を減圧下に留去し、残渣オイルを真
空蒸留して、油状の３−クロロ−２−二トロトルエン（
２６９，５ｇ　）を得る。

沸点：　６８−７０℃／　０．２ｍｍＨｇＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１３，Ｓ　）　’　２．３８　（３Ｈ，ｓ）＝　７．
２３〜７４５（３Ｈ，ｍ） 参考例１ 実施例１−（２）で得られた３−クロロ−２−二トロト
ルエン（２４０ｇ）およびジメチルホルムアミド（１２
００ｍｍ）を、５りの三頚フラスコに入れ、室温まで冷
却し、この反応液に修酸ジエチル（４１０ｇ）を加え、
次いでナトリウムエトキサイド（１９０，４ｇ）を４分
割で加え、内温２０〜３０°Ｃで、４時間反応する。

反応液を水（２４００ｍｕ　）、メタノール（２４０ｍ
Ａ）、１７．５％塩酸（９６０１１１Ｑ　）の溶液に１
時間を要して、内温２５°Ｃ以下で滴下する０滴下後θ
〜１０℃に冷却し、析出した結晶を濾過する。

水（４８０ｍ１１　）で洗浄した後、真空乾燥して、３
−クロロ−２−二トロフェニルビルビン酸エチル（３６
８，６ｇ　）を得る。

ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　３３６０．　１７００．
　１６６０．　１５４０．　１４２０゜１３７０、１２
５０　ｃｍ−１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはハロゲン原子を意味する）で示される化合
   物を酸化して、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは前と同じ意味）で示される化合物を得、次
   いでこれを一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は、それぞれシアノ基また
   はエステル化されたカルボキシ基を意味する）で示され
   る化合物と反応させて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＸはそれぞれ前と同じ意
   味）で示される化合物を得、次いでこれを加水分解反応
   に付して、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは前と同じ意味）で示される化合物またはそ
   の塩を得、さらにこれを脱炭酸反応に付して、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは前と同じ意味）で示される２−ニトロトル
   エン誘導体を得ることを特徴とする２−ニトロトルエン
   誘導体の製造法。