CN101018791A - 通过8－卤代－1,7－萘啶衍生物与有机硼酸衍生物反应来制备6,8－取代的1,7－萘啶衍生物的方法以及该方法的中间体 - Google Patents

通过8－卤代－1,7－萘啶衍生物与有机硼酸衍生物反应来制备6,8－取代的1,7－萘啶衍生物的方法以及该方法的中间体 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备式(I)化合物或其盐的方法，其中R1是任选被1个或2个羟基、C3－C12－环烷基、C6－C12－芳基、C1－C7－烷氧基、硫羟基、C1－C7－烷硫基或羧基取代的C1－C20－烷基，或R1是任选被1个或2个C1－C7－烷基、羟基、C1－C7－烷氧基、C1－C7－烷硫基或羧基取代的C3－C12－环烷基，或R1是任选被1个、2个、3个或4个选自C1－C7－烷基、卤素、羟基、C1－C7－烷氧基、C1－C7－烷硫基和硝基的取代基取代的C6－C12－芳基，或R1是任选被C1－C7－烷基、C1－C7－烷氧基或卤素取代的杂芳基；R2和R3独立地是氢或C1－C20－烷氧基；R4是任选被1个、2个、3个或4个选自C1－C7－烷基、卤素、羟基、C1－C7－烷氧基、C1－C7－烷硫基和硝基的取代基取代的C6－C12－芳基，或R4是任选被C1－C7－烷基、C1－C7－烷氧基或卤素取代的杂芳基；且X是N或CH；该方法包括将其中Y是氯或溴的式(VI)化合物在催化剂和碱存在下与式(VII)的化合物偶联，其中R6和R7是氢或C1－C7－烷基，或R6和R7结合是任选被1个或2个C1－C4－烷基取代的C2－C3亚烷基，其与硼和氧原子一起形成5－或6－员环。

Description

通过8-卤代-1，7-萘啶衍生物与有机硼酸衍生物反应来制备6，8-取代的1，7- 萘啶衍生物的方法以及该方法的中间体
抑制4型磷酸二酯酶(PDE4)代表了一种有前景的治疗慢性炎性疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和类风湿性关节炎的新途径。
本发明涉及制备某些PDE4抑制剂和其中间体的新方法。更具体而言，本发明提供制备异喹啉和1，7-萘啶衍生物的方法，例如国际专利申请WO03/039544、美国专利5,747,506和美国专利6,136,821所公开的那些。
相应地，本发明提供制备式(I)化合物或其盐的实际且通用的方法，
Figure A20058003050400081
其中：
R1是任选被1个或2个羟基、C3-C12-环烷基、C6-C12-芳基、C1-C7-烷氧基、硫羟基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C1-C20-烷基，
或R1是任选被1个或1个C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C3-C12-环烷基，
或R1是任选被1个、2个、3个或4个选自C1-C7-烷基、卤素，、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基和硝基的取代基取代的C6-C12-芳基，
或R1是任选被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基或卤素取代的杂芳基；
R2和R3独立地是氢或C1-C20-烷氧基；
R4是任选被1个、2个、3个或4个选自C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基和硝基的取代基取代的C6-C12-芳基，
或R4是任选被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基或卤素取代的杂芳基；且
X是N或CH；
该方法利用易于获得的式(II)和式(III)的原料或由这类原料制备的化合物，
Figure A20058003050400091
和
其中R1、R2、R3和X具有对式(I)所定义的含义；R和R5独立地是C1-C7-烷基。
由以下描述和所附权利要求，本发明的其他目的、特征、优点和方面将对本领域技术人员显而易见。但是，应该理解：以下描述、所附权利要求和具体实施例尽管表明本发明的优选实施方式，但仅仅是以示例方式给出。在所公开的发明的精神和范围内的各种改变和修饰对于本领域技术人员而言通过阅读以下内容将是显而易见的。
以下所列是用于描述本发明化合物的各种术语的定义。这些定义适用于说明书通篇所使用的术语，除非它们单独或作为更大基团的部分在特定情形中被另外限定。
本文所使用的术语“C1-C20-烷基”指的是具有1-20个碳原子的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基或辛基。优选C1-C20-烷基是C1-C7-烷基。C1-C20-烷基可以被1个或2个羟基、C3-C12-环烷基、C6-C12-芳基、C1-C7-烷氧基、硫羟基、C1-C7-烷硫基或羧基取代。
本文所使用的术语“C3-C12-环烷基”指的是具有3-12个环碳原子的环烷基。这些环烷基可以是单环、双环或三环烃基。C3-C12-环烷基可以被1个或2个C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基或羧基取代。
当C3-C12-环烷基是单环时，其优选是环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基或环己烯基。当C3-C12-环烷基是双环时，其优选是冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]-庚烯基、6，6-二甲基双环[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚基和双环[2.2.2]辛基。当C3-C12-环烷基是三环时，其优选是金刚烷基。
C3-C12-环烷基尤其优选是被C1-C4-烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基或羧基取代的C3-C6-环烷基。
术语“卤素”或“卤代”指的是氟、氯、溴和碘。
本文所使用的术语“C1-C20-烷氧基”指的是具有1-20个碳原子的直链或支链烷氧基。优选C1-C20-烷氧基是C1-C7-烷氧基、尤其是C1-C4-烷氧基。
本文所使用的术语“C1-C7-烷硫基”指的是连接于-S-的C1-C7-烷基。
本文所使用的术语“C2-C3-亚烷基”指的是通过单键连接的2或3个碳原子的直链桥(例如-(CH2)X-，其中x是2或3)。C2-C3-亚烷基可以被1个或2个C1-C4-烷基取代。
本文所使用的术语“C6-C12-芳基”指的是在环部分具有6-12个碳原子的单环或双环芳族烃基，如苯基、萘基、四氢萘基、联苯基和二苯基。C6-C12-芳基可以被1个、2个、3个或4个选自C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基或硝基的取代基取代。优选C6-C12-芳基是被卤素取代的苯基。
本文所使用的术语“单环芳基”指的是芳基下所述的苯基。
术语“杂芳基”指的是芳族杂环，如含有至少1个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-10员杂环。杂芳基例如是单环或双环芳基，如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基或苯并呋喃基。杂芳基可以被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基或卤素取代。
除非上下文另外要求，此说明书的通篇和在随后的权利要求书中，措辞“包含”或其变体将被理解为意指包括所述的整数或步骤或整数或步骤的集合，但不排除任意其他整数或步骤或整数或步骤的集合。
具有碱性基团、例如吡啶基、异喹啉基或萘啶基的本发明化合物可以转化为酸加成盐。酸加成盐可以用矿物酸、有机羧酸或有机磺酸形成，分别例如盐酸、马来酸和甲磺酸。
类似地，如果酸性基团构成部分结构，则可能与碱形成盐，例如阳离子盐，如碱金属盐和碱土金属盐，如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐，以及铵盐，如铵盐、三甲基铵盐、二乙基铵盐和三(羟基甲基)-甲基-铵盐，和与氨基酸形成的盐。
鉴于游离化合物与其盐形式的化合物之间的密切关系，在本文中但凡提及化合物，则也包括相应的盐，只要在所述情形下是可能或适合的即可。
化合物、包括它们的盐也可以以其水合物形式获得，或包括用于其结晶的其他溶剂。
如上所述，本发明提供制备式(I)化合物或其盐的新方法，
Figure A20058003050400111
其中：
R1是任选被1个或2个羟基、C3-C12-环烷基、C6-C12-芳基、C1-C7-烷氧基、硫羟基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C1-C20-烷基，
或R1是任选被1个或2个C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C3-C12-环烷基，
或R1是任选被1个、2个、3个或4个选自C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基和硝基的取代基取代的C6-C12-芳基，
或R1是任选被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基或卤素取代的杂芳基；
R2和R3独立地是氢或C1-C20-烷氧基；
R4是任选被1个、2个、3个或4个选自C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基和硝基的取代基取代的C6-C12-芳基，
或R4是任选被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基或卤素取代的杂芳基；且
X是N或CH。
第一方面，该方法包括在催化剂和碱存在下将式(VI)化合物与式(VII)
化合物偶联，
Figure A20058003050400121
其中：
R1是任选被1个或2个羟基、C3-C12-环烷基、C6-C12-芳基、C1-C7-烷氧基、硫羟基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C1-C20-烷基，
或R1是任选被1个或2个C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C3-C12-环烷基，
或R1是任选被1个、2个、3个或4个选自C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基和硝基的取代基取代的C6-C12-芳基，
或R1是任选被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基或卤素取代的杂芳基；
R2和R3独立地是氢或C1-C20-烷氧基；
X是N或CH；
且Y是氯或溴；
其中：
R4是任选被1个、2个、3个或4个选自C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基和硝基的取代基取代的C6-C12-芳基，
或R4是任选被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基或卤素取代的杂芳基；
且R6和R7是氢或C1-C7-烷基，
或R6和R7结合是任选被1个或2个C1-C4-烷基取代的C2-C3亚烷基，其与硼和氧原子一起形成5-或6-员环。
第二方面，式(I)化合物可以如下制备：用碱如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、正己基锂或二异丙基氨基锂(LDA)或这些碱的混合物、在惰性溶剂如四氢呋喃(THF)、二乙基醚、戊烷或己烷或这些溶剂的混合物中处理式(II)的化合物，
Figure A20058003050400131
其中R2、R3和X具有上述限定的含义，且R是C1-C7-烷基，优选叔丁基，并使所得的二价阴离子与式(III)的酯反应，
Figure A20058003050400132
其中R1具有如上述限定的含义，且R5是C1-C7-烷基，优选甲基，得到式(IV)化合物，
Figure A20058003050400133
其中R、R1、R2、R3和X具有如上述限定的含义。优选地，使用正己基锂和LDA在THF中的混合物、在约-78℃至约-30℃的温度范围内生成二价阴离子。更优选地，温度范围为约-55℃至约-35℃。初始存在于反应混合物中的正己基锂与LDA的摩尔比为约1∶1-约1∶1.5，并且碱与式(II)化合物的初始摩尔比为约2∶1-约5∶1。随后与式(III)化合物的放热缩合反应优选在约-15℃至约10℃的初始反应温度范围内进行。更优选地，初始温度范围为约-5℃至5℃。最初存在于反应混合物中的式(III)化合物与式(II)化合物的摩尔比可为约2∶1-约1∶1。优选该摩尔比为约1.3∶1。
式(II)和(III)化合物是已知的，或可根据本领域熟知的方法或使用本文示例性实施例中所述的方法制备，例如其中R是叔丁基的式(II)化合物可以通过使式(VIII)化合物与异丁烯或其等同物，例如叔丁醇或乙酸叔丁酯、优选乙酸叔丁酯在酸催化剂和惰性溶剂存在下反应而制备，
Figure A20058003050400141
其中R2、R3和X具有如上所定义的含义。相应地，以上Ritter反应可使用浓硫酸作为酸催化剂、乙酸作为溶剂、在约0℃-约50℃、优选在约20℃-约30℃的温度范围进行。优选地，酸催化剂与式(VIII)化合物的初始摩尔比范围为约0.5∶1-约5∶1，异丁烯或其等同物与式(VIII)化合物的初始摩尔比范围为约1∶1-约5∶1。更优选地，酸催化剂与式(VIII)化合物的初始摩尔比为约2.25∶1，异丁烯或其等同物与式(VIII)化合物的初始摩尔比为约2∶1。
然后，可将式(IV)的化合物在铵盐例如乙酸铵和适合的溶剂如乙酸存在下环化，得到式(V)的化合物，
Figure A20058003050400142
其中R1、R2、R3和X具有如上所定义的含义。环化可使用过量的铵盐在室温(RT)至约150℃的温度下进行。优选该反应在约100℃-约115℃的温度范围进行。初始存在于反应混合物中的铵盐与式(IV)化合物的摩尔比可为约5∶1-约20∶1。优选铵盐与式(IV)化合物的摩尔比为约10∶1。
然后，可将式(V)化合物用卤化剂如三氯氧化磷、五氯化磷、三溴氧化磷或五溴化磷，优选三氯氧化磷或三溴氧化磷，在有机溶剂如乙腈、DCM或甲苯，优选甲苯中处理，形成式(VI)的化合物，
Figure A20058003050400143
其中R1、R2、R3和X具有如上所定义的含义，且Y是氯或溴。该反应可在过量的卤化剂存在下，在RT至约150℃的温度下进行。优选该反应在约100℃-约115℃的温度下进行。初始存在于反应混合物中的卤化剂与式(V)化合物的摩尔比可为约3∶1-约15∶1。优选卤化剂与式(V)化合物的摩尔比为约10∶1。
最后，在催化剂，优选钯催化剂，例如四(三苯基膦)钯(0)或三叔丁基膦溴化钯(I)二聚物，和碱如氢氧化钠(NaOH)或碳酸钠或碳酸钾存在下，在适合的溶剂例如水、乙腈、甲醇、乙醇或THF或其溶剂混合物中，可将式(VI)的化合物与式(VII)的化合物偶联，
Figure A20058003050400151
其中R4具有如对式(I)化合物所定义的含义，且R6和R7是氢或C1-C7-烷基，或R6和R7结合是任选被1个或2个C1-C4-烷基取代的C2-C3亚烷基，其与硼和氧原子一起形成5-或6-员环，得到式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4和X具有如上所定义的含义。优选地，R6和R7是氢，以上Suzuki反应在水中、在RT至约100℃的温度下进行。更优选该反应在约80℃-约85℃的温度下进行。初始存在于反应混合物中的式(VII)的化合物与式(VI)的化合物的摩尔比可为约1∶1-约2∶1，优选该摩尔比为约1.2∶1。初始存在于反应混合物中的碱与式(VI)的化合物的摩尔比可为约1∶1-约5∶1，优选该摩尔比为约2.5∶1。钯催化剂和式(VI)化合物的摩尔比可为约0.001∶1-约0.01∶1，优选该摩尔比为约0.004∶1。
本发明还包括以上方法的任意变体，其中在其任意阶段可获得的中间体产物被用作原料，例如式(IV)和(V)的化合物，并进行其余步骤，或其中根据本发明的方法将中间体相互转化，或其中反应组分以其盐的形式使用。
优选地，通过本发明的方法制备式(I)的化合物，其中R是叔丁基。
更优选地，通过本发明的方法制备式(I)的化合物，其中R1是任选被1个或2个C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C3-C12-环烷基；R2和R3是氢；R4是任选被1个、2个、3个或4个选自C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基和硝基的取代基取代的苯基；R5是甲基；R6和R7是氢；且X是N。
最优选地，通过本发明的方法制备式(I)的化合物，其中R1是4-羧基环己基，且R4是3-氟苯基。
在一个特定的具体实施方案中，本发明的方法被用于制备式(I)的化合物，其为4-[8-(3-氟苯基)-[1，7]-萘啶-6-基-反-环己烷甲酸。
式(IV)、(V)和(VI)的化合物可用作制备式(I)化合物的中间体。式(I)的化合物是PDE4酶的抑制剂，因此可用于治疗慢性炎性疾病如哮喘、COPD和类风湿性关节炎。
优选式(IV)的化合物，其中R是叔丁基，R1是任选被1个或2个C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C3-C12-环烷基；R2和R3是氢；且X是N。更优选式(IV)的化合物，其中R1是4-羧基环己基。
优选式(V)的化合物，其中R1是任选被1个或2个C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C3-C12-环烷基；R2和R3是氢；且X是N。更优选式(V)的化合物，其中R1是4-羧基环己基。
优选式(VI)的化合物，其中R1是任选被1个或2个C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C3-C12-环烷基；R2和R3是氢；Y是氯；且X是N。更优选式(VI)的化合物，其中R1是4-羧基环己基。
以上本文所述的方法优选在惰性气氛、更优选在氮气氛下进行。
当需要时，可以引入保护基保护所存在的官能团以免与反应组分在用于进行本发明特定化合物转化的条件下发生不希望的反应。对于特定反应而言，保护基的需要和选择对于本领域技术人员而言是已知的，并取决于待保护官能团(羟基、硫羟基等)的性质、取代基为其一部分的分子的结构和稳定性以及反应条件。
满足这些条件的公知的保护基以及它们的引入和除去描述于例如McOmie，“Protective Groups in Organic Chemistry”(有机化学中的保护基)，Plenum Press，London，NY(1973)；Greene和Wuts，“有机合成中的保护基”，John Wiley和Sons，Inc.，NY(1999)中。
利用本领域已知的常规方法，例如萃取和过滤可分离本发明的化合物。此外，这类方法可例如结合使用固相清除剂以除去未反应的原料或反应副产物。例如，如本文示例性实施例中所述，SMOPEX纤维可用于Suzuki偶联，以从反应混合物中除去钯。
取决于原料的选择，式(I)的化合物和其中间体可为可能的异构体之一或其混合物的形式，例如基本上纯的几何(例如顺式和反式)异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。前述可能的异构体或其混合物均处于本发明范围内。
可将所得的异构体混合物基于其不同的物理化学性质，通过常规方法如色谱和/或结晶，优选结晶，分离为纯异构体，例如几何异构体。例如，式(I)的化合物、特别是4-[8-(3-氟苯基)-[1，7]-萘啶-6-基-反-环己烷-甲酸，可以通过从乙腈和水的混合物中结晶、继之以从乙醇和水的混合物中再结晶，以高的几何异构纯度获得，如本文示例性实施例中所述。
可通过已知方法，例如通过分离用旋光活性酸或碱获得的其非对映异构的盐，然后释放旋光活性的酸性或碱性母体化合物，将任何所得终产物或其中间体的外消旋物拆分为旋光对映体。外消旋产物也可以应用手性色谱拆分，例如使用手性吸附剂的高压液相色谱(HPLC)。
以下实施例旨在举例说明本发明，不应视为对其构成限制。如果没有另外提及，所有蒸发在减压下、优选在约7.5-112.5mmHg(＝10-150mbar)下进行。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法，例如微量分析、熔点(mp)和光谱表征(例如MS、IR、NMR)进行确认。所用缩写为本领域常规缩写。
就几何异构体、例如顺式和反式异构体而言，也可以使用以下HPLC方法、通过它们的保留时间来鉴别本发明的化合物：对称柱上的DYNAMAX SD-200型(C18，5μm，250mm×4.6mm，Waters)；流速：1.0mL/分；使用含0.05％三氟乙酸(TFA，v/v)的水和含0.05％TFA(v/v)的乙腈的混合物作为洗脱剂、梯度为90/10-10/90，并在波长210nm进行UV检测，或使用乙腈中的pH3的缓冲液作为洗脱剂。
实施例1
3-甲基-吡啶-2-甲酸叔丁基酰胺
Figure A20058003050400181
将1升的四颈labMax(装备有机械搅拌器和250-mL刻度加液漏斗和氮气起泡器)装入2-氰基-3-甲基吡啶(0.8mol，94.4g)和乙酸(2.62mol，150.0mL)。将白色悬浮液在室温以250rpm的速率搅拌。历经0.5h向反应混合物加入浓硫酸(1.8mol，96.0mL)，冷却保持温度低于30℃。在加入过程中，溶液首先为不透明的白色溶液，然后在加入结束时变为透明无色。历经45分钟滴加乙酸叔丁酯(1.6mol，215.6mL)，保持反应在恒定且轻缓的N2气流中，温度在25±4℃。加入后，将所得透明无色溶液在室温机械搅拌4小时。然后，将反应混合物保持在室温达另外8小时以确保反应完全。通过历经40分钟滴加至装有机械搅拌的0.9％NaOH水溶液(冰冷却至8±4℃，360g NaOH于3.64kg水中)的5升圆底烧瓶中，使反应淬灭。在加入结束时，溶液温度升至27℃，观察到显著量的固体。将混合物在室温再搅拌1.5小时，在搅拌同时将反应容器排液并通过过滤收集固体。将所收集的固体悬浮于水(600g)中并搅拌0.5小时，然后通过过滤收集并在真空下(44±5℃，25mbar)干燥14小时，得到3-甲基-吡啶-2-甲酸叔丁基酰胺，为白色结晶固体。
实施例2
1，4-环己烷二甲酸单甲酯
Figure A20058003050400182
将5升的四颈圆底烧瓶(装备有机械搅拌器、氮气入口、冷凝器和数字温度控制器/探测器)装入1，4-环己烷-二甲酸二甲酯(4.792mol，1.01kg)，将漏斗用甲醇(79g，100mL)冲洗一次。历经15分钟将均匀溶液在16±3℃冷却。历经1小时在16℃-19℃加入氢氧化钾(2.396mol，158.2g)在甲醇(1.343kg，1.70L)中的温溶液(47±3℃)。将加液漏斗用甲醇(158g，200mL)冲洗一次。历经1.5小时将浅黄色均匀混合物(pH～14)缓慢温至65℃。然后在65±3℃回流2小时(pH～8.5)。将反应混合物冷却至35±3℃。将内容物在35±3℃(15-150mbar)浓缩，得到浑浊的粘性油，将其用庚烷(240g，350mL)于38±3℃(15-150mbar)冲洗一次，得到白色可搅拌糊状物。加入水(2.50kg)和庚烷(686g，1.0L)，并将混合物在22±3℃搅拌15分钟，得到透明的两层(pH～8.5)。然后加入碳酸钾(20g)在水(100g)中的溶液，并将混合物搅拌15分钟以调节溶液pH至10.5。令各层沉降15分钟，然后分离。有机层用水(100g)洗涤一次，并将先前分离的水层与水洗液合并。该水溶液用庚烷(686g，1.0L)萃取一次，并分离各层。有机层用水(100g)洗涤一次，并再次将先前分离的水层和水洗液合并(体积～3.3L)。加入氯化钠(250g)，并将混合物在22±3℃搅拌15分钟，然后将水溶液转移至12-L分液烧瓶中。将甲基叔丁基醚(MTBE，2.34kg，3.16L)和浓盐酸(HCl，37wt％，209g)在水(174mL)中的溶液在22±3℃加入混合物中以调节pH至5.50±0.1(总体积～6.5L)。分离水层，将有机层用水(100g)洗涤一次。令各层沉降3小时或过夜(可能的停止点(hold point))，然后分离。将有机溶液转移至5-L四颈圆烧瓶中(装备有机械搅拌器、氮气入口、冷凝器和数字温度控制器/探测器)，然后历经30分钟加热至50±3℃，并于50℃-71℃(反应器温度)在大气压下蒸出MTBE，得到粘性油(～300mL体积)。历经15-30分钟在有效搅动(400rpm)下加入庚烷(997g)，并保持反应罐温度在60±3℃。将浑浊的内容物缓慢冷却至约56℃，并将悬浮液保持在54±3℃1小时。历经1.5小时将浆液缓慢冷却至9±3℃并保持在该温度30分钟。通过聚丙烯滤垫和布氏漏斗在9±3℃过滤收集固体，然后用最初的滤液(9±3℃)洗涤烧瓶和滤饼。将滤饼风干1小时(～150mbar)，然后在真空炉中干燥(60±3℃，15mbar)18小时，得到1，4-环己烷二甲酸单甲酯，为白色固体：mp85℃-87℃。
实施例3
4-[2-(2-叔丁基氨甲酰基-吡啶-3-基)-乙酰基]-环己烷甲酸
Figure A20058003050400201
将5升的四颈烧瓶(装备有机械搅拌器、气体出口、气体入口和热电偶、加液漏斗)装入THF(1.9L)和二异丙基胺(1.25mol，126.5g)。将溶液冷却至约-40℃至-50℃。缓慢加入(30-40分钟)正己基锂在己烷中的溶液(4.54mol，645g)，并将混合物在该温度搅拌30分钟。加入实施例1的3-甲基-吡啶-2-甲酸叔丁基酰胺(0.5mol，96g)在THF(300mL)中的溶液，同时保持温度在约-40℃至-50℃(30分钟)。将反应搅拌另外30分钟，然后加温至约0-3℃。尽快(7-10分钟)加入实施例2的环己烷-1，4-二甲酸单甲酯(0.644mol，120g)在THF(300mL)中的溶液。在加入过程中，内部温度从约3℃升至约36℃。由于固体在该阶段倾向于分离，因此有必要剧烈搅拌。将反应在该温度搅拌1.5小时，然后冷却至约-5℃至-20℃。缓慢加入水(1.25L)，并将混合物加温至约10℃-20℃。分离各层，水层用叔丁基甲基醚(500mL)萃取，并将水溶液在约20℃-2℃保持至少12小时。在10±3℃加入6N HCl水溶液(365mL)以调节pH至约5.8±0.2。将混合物在该pH搅拌30分钟，直至观察到固体形成。缓慢加入6N HCl水溶液到pH约5.0。将悬浮液在约0℃-5℃搅拌1小时，并使用布氏漏斗和滤布过滤收集固体。将固体用水(300mL)洗涤，并在50℃(25mbar)的炉中干燥14小时，得到4-[2-(2-叔丁基氨甲酰基-吡啶-3-基)-乙酰基]-环己烷甲酸，为类白色粉末和反式和顺式异构体约85∶15的混合物：mp～160℃；MS 347.1[M+1]+。
实施例4
4-(8-氧代-7，8-二氢-[1，7]萘啶-6-基)-环己烷甲酸
将3升的四颈圆底烧瓶(装备有机械搅拌器和回流冷凝器)装入实施例3的4-[2-(2-叔丁基氨甲酰基-吡啶-3-基)-乙酰基]-环己烷-甲酸(0.393mol，0.136kg)、乙酸铵(3.93mol，303g)和乙酸(275g)。将白色悬浮液在RT以250rpm速率搅拌10分钟，直至反应变为浓稠的均匀浆液。历经40分钟将反应加热至108±3℃，将所得透明、暗琥珀色反应混合物在该温度再搅拌12小时。将混合物冷却至50℃，加入水(1.5L)，并将混合物进一步冷却至约10℃。1.5小时后，将反应容器排液，过滤收集沉淀的固体。将所收集的固体用水(600mL)和甲醇(76mL)的冷却(10±5℃)混合物洗涤，然后在真空下干燥(60±5℃，25mbar)14小时，得到4-(8-氧代-7，8-二氢-[1，7]萘啶-6-基)-环己烷甲酸，为类白色粉末和反式和顺式异构体约93∶7的混合物：mp＞270℃；MS 273.3[M+1]+。
实施例5
4-(8-氯-[1，7]萘啶-6-基)-环己烷甲酸
Figure A20058003050400212
将2升的四颈圆底烧瓶(装备有机械搅拌器、氮气入口、冷凝器和数字温度控制器/探测器)装入实施例4的4-(8-氧代-7，8-二氢-[1，7]萘啶-6-基)-环己烷甲酸(0.257mol，70.9g)、甲苯(770mL)和三氯氧化磷(2.671mol，247mL)。历经1小时将悬浮液缓慢加热至约106℃，然后在108±3℃轻度回流6.5小时，得到暗色均匀混合物。历经30分钟将反应冷却至20±3℃，然后缓慢倾至在5升四颈圆底烧瓶中的冷(约2℃)水(3.03L)中。将温度保持在5±3℃达1小时。用甲苯(350mL)冲洗该两升烧瓶一次，并将冲洗液与冷却的反应混合物合并。将合并的混合物在5±3℃搅拌1.5小时。历经30-60分钟加入氢氧化钠(413g)在水(413mL)中的溶液，同时保持反应温度为5±3℃，以调节混合物pH至3.1±0.2(终体积～4.7L)。历经10分钟将悬浮液加温至7±3℃，通过聚丙烯滤布和布氏漏斗过滤收集固体，然后用水(2×250mL)洗涤两次。将固体在200mbar风干1小时，然后在真空炉中干燥(50±3℃，15mbar)18小时，得到4-(8-氯-[1，7]萘啶-6-基)-环己烷甲酸，为棕褐色固体和反式和顺式异构体约81∶19的混合物：mp 213-214℃(有分解)；MS 291.08[M+1]+。
实施例6
4-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己烷甲酸
Figure A20058003050400221
将500mL四颈烧瓶(装备有机械搅拌器、气体出口、气体入口、热电偶和冷凝器)装入水(400mL)、碳酸钾(0.499mol，69g)、实施例5的4-(8-氯-[1，7]萘啶-6-基)-环己烷甲酸(0.2mol，58.2g)、3-氟苯基硼酸(0.24mol，33.6g)和三叔丁基溴化钯(I)二聚物(0.809mmol，629mg)。将所得溶液加热至83±3℃并保持在该温度2小时。通过HPLC监测反应。反应完成后，加入水(400mL)，用MBTE(3×240mL)萃取反应混合物。在10℃-30℃向水相加入HCl(700mL，37wt％)，继之以加入SMOPEX 110(7.0g)，将混合物在60℃加热1小时。通过CeliteTM过滤材料和活化碳填充柱过滤热溶液。将柱子用热的HCl(6N，422.4g)水溶液(40℃-50℃)洗涤，滤液用NaOH(727.2g，50％)水溶液在＜20℃中和至pH 9。将混合物在该温度搅拌3小时，然后通过加入HCl水溶液(6N，37.0g)调节pH至约2-3，在约0℃-5℃继续搅拌3小时。过滤收集固体，用水(200mL)洗涤，在60℃干燥14小时，得到4-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己烷甲酸，为浅黄色固体和反式和顺式异构体约82∶18的混合物：MS 351.16[M+1]+。
实施例7
4-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-反-环己烷甲酸
Figure A20058003050400231
将1升的四颈烧瓶(装备有机械搅拌器、气体出口、气体入口和热电偶、冷凝器和加液漏斗)装入施例6的4-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己烷甲酸(0.217mol，76.0g)、乙腈(660mL)、水(53mL)。将混合物加热至约30℃-40℃并通过加入NaOH水溶液(2N，18mL)调节pH为2.0±0.5。如果NaOH的体积小于18mL(2N)，则加入水调节乙腈与NaOH水溶液的比例至约10-1v/v。加入SMOPEX 110(7.6g)，并将混合物在约70℃加热4小时。过滤热溶液，用热乙腈(50mL)冲洗。滤液用实施例5的4-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己烷-甲酸接种，然后在18±3℃搅拌4小时。过滤收集固体，用水(110mL)洗涤，在50℃的炉中干燥14小时，得到4-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-反-环己烷甲酸(反式＞98％)，为白色固体。
实施例8
4-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-反-环己烷甲酸
将1升的四颈烧瓶(装备有机械搅拌器、气体出口、气体入口和热电偶、冷凝器和加液漏斗)装入实施例7的4-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己烷甲酸(0.097mol，34.0g)、SMOPEX 110(3.4g)、乙醇(268.6g)，将混合物加热至70℃。在该温度3小时后，过滤热溶液，将反应器用乙醇(39.5g)冲洗。如果在转移前的静置过程中形成固体，则将滤液加热至60℃以溶解该固体。将滤液转移至另1个反应器，保持温度高于50℃。将转移管用乙醇(39.5g)冲洗，并将溶液加热至约60℃。缓慢加入水(440g)(对于此数值加入时间为30分钟)，同时保持温度在55±5℃。在加入过程中固体形成。加入后将温度保持在50℃另外30分钟。历经2小时将混合物冷却至13±3℃，并在该温度再保持2小时。过滤收集固体，用预冷却(约10℃-15℃)的乙醇/水(25mL/25mL)洗涤，并在50℃的炉中干燥14小时，得到4-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-反-环己烷甲酸(反式＞99％)，为白色固体。

Claims (14)

1.制备式(I)化合物或其盐的方法，
Figure A2005800305040002C1
其中：
R1是任选被1个或2个羟基、C3-C12-环烷基、C6-C12-芳基、C1-C7-烷氧基、硫羟基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C1-C20-烷基，
或R1是任选被1个或2个C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C3-C12-环烷基，
或R1是任选被1个、2个、3个或4个选自C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基和硝基的取代基取代的C6-C12-芳基，
或R1是任选被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基或卤素取代的杂芳基；
R2和R3独立地是氢或C1-C20-烷氧基；
R4是任选被1个、2个、3个或4个选自C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基和硝基的取代基取代的C6-C12-芳基，
或R4是任选被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基或卤素取代的杂芳基；且
X是N或CH；
该方法包括在催化剂和碱存在下将式(VI)的化合物和(VII)化合物偶联，
Figure A2005800305040002C2
其中：
R1是任选被1个或2个羟基、C3-C12-环烷基、C6-C12-芳基、C1-C7-烷氧基、硫羟基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C1-C20-烷基，
或R1是任选被1个或2个C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C3-C12-环烷基，
或R1是任选被1个、2个、3个或4个选自C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基和硝基的取代基取代的C6-C12-芳基，
或R1是任选被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基或卤素取代的杂芳基；
R2和R3独立地是氢或C1-C20-烷氧基；
X是N或CH；
且Y是氯或溴，
Figure A2005800305040003C1
其中：
R4是任选被1个、2个、3个或4个选自C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基和硝基的取代基取代的C6-C12-芳基，
或R4是任选被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基或卤素取代的杂芳基；
且R6和R7是氢或C1-C7-烷基，
或R6和R7结合是任选被1个或2个C1-C4-烷基取代的C2-C3亚烷基，其与硼和氧原子一起形成5-或6-员环。
2.根据权利要求1的方法，其中R1是任选被1个或2个C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C3-C12-环烷基；R2和R3是氢；R4是任选被1个、2个、3个或4个选自C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基和硝基的取代基取代的苯基；R5是甲基；R6和R7是氢；Y是氯；且X是N。
3.根据权利要求1或2的方法，其中R1是被羧基取代的C3-C6-环烷基，且R4是被卤素取代的苯基。
4.根据权利要求3的方法，其中R1是4-羧基环己基；且R4是3-氟苯基。
5.根据任意前述权利要求的方法，其中式(I)化合物是4-[8-(3-氟苯基)-[1，7]-萘啶-6-基-反-环己烷甲酸。
6.根据权利要求1的方法，其中权利要求1所定义的式(VI)化合物通过以下步骤制备：
(a)用碱在惰性溶剂中处理式(II)的化合物，
Figure A2005800305040004C1
其中R是C1-C7-烷基；且R2、R3和X如权利要求1所定义；
并使所得二价阴离子与式(II)的酯反应，
其中R1如权利要求1所定义；且R5是C1-C7-烷基；
得到式(IV)化合物，
其中R、R1、R2、R3和X如权利要求1所定义；
(b)在铵盐和适合的溶剂存在下环化式(IV)的化合物，得到式(V)的化合物，
Figure A2005800305040004C4
其中R1、R2、R3和X如权利要求1所定义；和
(c)用卤化剂在有机溶剂中处理式(V)的化合物，形成式(VI)的化合物，
Figure A2005800305040005C1
其中R1、R2、R3和X如权利要求1所定义；且Y是氯或溴。
7.根据权利要求6的方法，其中R是叔丁基。
8.根据权利要求6或7的方法，其中R1是任选被1个或2个C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C3-C12-环烷基；R2和R3是氢；R4是任选被1个、2个、3个或4个选自C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基和硝基的取代基取代的苯基；R5是甲基；R6和R7是氢；Y是氯；且X是N。
9.根据权利要求6-8任一项的方法，其中R1是被羧基取代的C3-C6-环烷基，且R4是被卤素取代的苯基。
10.根据权利要求9的方法，其中R1是4-羧基环己基；且R4是3-氟苯基。
11.根据权利要求6-10任一项的方法，其中式(I)的化合物是4-[8-(3-氟苯基)-[1，7]-萘啶-6-基-反-环己烷甲酸。
12.式(IV)的化合物或其盐，
Figure A2005800305040005C2
其中：
R是C1-C7-烷基；
R1是任选被1个或2个羟基、C3-C12-环烷基、C6-C12-芳基、C1-C7-烷氧基、硫羟基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C1-C20-烷基，
或R1是任选被1个或2个C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C3-C12-环烷基，
或R1是任选被1个、2个、3个或4个选自C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基和硝基的取代基取代的C6-C12-芳基，
或R1是任选被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基或卤素取代的杂芳基；
R2和R3独立地是氢或C1-C20-烷氧基；且
X是N。
13.式(V)的化合物或其盐，
其中：
R1是任选被1个或2个羟基、C3-C12-环烷基、C6-C12-芳基、C1-C7-烷氧基、硫羟基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C1-C20-烷基，
或R1是任选被1个或2个C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C3-C12-环烷基，
或R1是任选被1个、2个、3个或4个选自C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基和硝基的取代基取代的C6-C12-芳基，
或R1是任选被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基或卤素取代的杂芳基，
条件是R1不是苯基、4-甲氧基苯基或3-甲基-2-吡啶基；
R2和R3独立地是氢或C1-C20-烷氧基；且
X是N。
14.式(VI)的化合物或其盐，
Figure A2005800305040006C2
其中：
R1是任选被1个或2个羟基、C3-C12-环烷基、C6-C12-芳基、C1-C7-烷氧基、硫羟基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C1-C20-烷基，
或R1是任选被1个或2个C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C3-C12-环烷基，
或R1是任选被1个、2个、3个或4个选自C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基和硝基的取代基取代的C6-C12-芳基，
或R1是任选被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基或卤素取代的杂芳基，
条件是(a)当Y是溴时，R1不是4-羧基苯基，或(b)当Y是氯时，R1不是3-甲基-2-吡啶基；
R2和R3独立地是氢或C1-C20-烷氧基；
X是N；且
Y是氯或溴。
CNA2005800305047A 2004-09-14 2005-09-12 通过8－卤代－1,7－萘啶衍生物与有机硼酸衍生物反应来制备6,8－取代的1,7－萘啶衍生物的方法以及该方法的中间体 Pending CN101018791A (zh)

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