CN101437817A

CN101437817A - 制备5-{2-[4-（1，2-苯并异噻唑-3-基）-1-哌嗪基]-乙基}-6-氯-1，3-二氢-2h-吲哚-2-酮（齐拉西酮）的新方法

Info

Publication number: CN101437817A
Application number: CNA2007800158352A
Authority: CN
Inventors: J·纽; J·托雷; S·加拉德内
Original assignee: Richter Gedeon Nyrt
Current assignee: Richter Gedeon Nyrt
Priority date: 2006-05-02
Filing date: 2007-05-02
Publication date: 2009-05-20
Also published as: HUP0600347A3; EP2013203A2; HUP0600347A2; HU230479B1; WO2007125374A3; US20090111988A1; CA2649374A1; HU0600347D0; EA200802245A1; WO2007125374A2

Abstract

本发明提供工业上容易实现且经济上优选的制备纯5－{2－[4－(1，2－苯并异噻唑－3－基)－1－哌嗪基]－乙基}－6－氯－1，3－二氢－2H－吲哚－2－酮(即盐酸齐拉西酮)的新方法，显示于反应流程(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)。根据本发明，由式(IV)的5－(2－溴乙酰基)－6－氯－1，3－二氢－2H－吲哚－2－酮制备式(III)的中间体化合物5－(2－溴乙基)－6－氯－1，3－二氢－2H－吲哚－2－酮。在式(VI)的3－哌嗪基－1，2－苯并异噻唑与式(III)的5－(2－溴乙基)－6－氯－1，3－二氢－2H－吲哚－2－酮在有机溶剂或有机溶剂混合物中的反应得到高纯度的式(II)的齐拉西酮碱。

Description

制备5-{2-[4-（1，2-苯并异噻唑-3-基）-1-哌嗪基]-乙基}-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮（齐拉西酮）的新方法

发明领域

本发明的领域涉及制备纯齐拉西酮即5-{2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-乙基}-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的新方法。本发明还涉及中间体即5-(2-溴乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，及其制备方法。

发明背景

式I的盐酸齐拉西酮，5-{2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-乙基}-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮公开于美国专利No.4,831,031(等同于欧洲的EP 0 281 309)，且已知为神经安定药的活性成分。

根据该专利，如果将式VII的5-(2-氯乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮与式VI的盐酸3-哌嗪基-1，2-苯并异噻唑在碳酸钠和碘化钠存在下在甲基-异丁基-酮中反应，煮沸混合物40小时，可得到式I的盐酸5-{2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-乙基}-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。然后将反应混合物过滤，蒸发，并将残余物通过层析澄清。将蒸发的层析残余物溶于二氯甲烷，并用盐酸二乙醚酸化后，将沉淀的晶体滤出，用乙醚、丙酮洗涤。

所得产物宣称为盐酸5-{2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-乙基}-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮半水化物(盐酸齐拉西酮半水化物)。

该方法不可用于工业生产，但据欧洲专利EP 584 903的工艺，可以以高产率甚至以工业规模(80％)生产式I的盐酸5-{2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-乙基}-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。在该工艺中，也将相同的成分：式VII的5-(2-氯乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮与式VI的3-哌嗪基-1，2-苯并异噻唑的盐酸盐在碳酸钠的存在下相互反应，但在该情况下，溶剂仅为水。在此，分离之后是复杂的净化步骤。

欧洲专利EP 586 191揭示了一种方法，在纯净的齐拉西酮碱与稀释的盐酸水溶液的反应中获得盐酸5-{2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-乙基}-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮一水化物(盐酸齐拉西酮一水化物)。

PCT公开No.WO 2003/99198没有给生产工艺带来显著的变化，但PCT公开No.WO 2004/050655揭示的工艺中，将已知的式VI和式VII的化合物在碘化钠、碳酸钠和溴化四丁基鏻的存在下在溶剂中反应。煮沸反应混合物直到反应结束。在我们的重现实验中即便在72小时之后，反应混合物中产物仍仅为痕量。根据所述工艺，通过复杂的方法由齐拉西酮碱制备无定形的盐酸5-{2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-乙基}-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(盐酸齐拉西酮)。

根据PCT公开No.WO 2005/040160将“离子添加剂”(NaCl，NaSO4)加入已知的蒸馏水-碳酸钠-碘化钠反应混合物，式VI和式VII的化合物在此混合物中在已知的情况下反应。经我们调查未能检测到显著的变化，式I的化合物以预期的量生成，且根据说明书纯度为85-95％。

由我们的实验大体可以确定，使用纯有机溶剂进行式VI和式VII反应的工艺都不是可以充分重现的。不仅如此，在我们实验过程中，尽管反应在水-醇和水-甘油两种介质中完成，但在这两种情况下产物都太过污染，阻止其用于药学目的，或必须插入复杂且有损产量的纯化步骤。

PCT公开No.WO 2005/085240 A2首次提到式III的5-(2-溴乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，但没有任何物理参数。这种描述没有提供有关该化合物的来源或制备方法的信息，仅展示了其代替式VII化合物的应用。式VI的化合物盐酸3-哌嗪基-1，2-苯并异噻唑与式III的5-(2-溴乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮在与其式VII的氯乙基类似物的情况类似的条件下在经确认的用碳酸钠、碘化钠盐离子化的水溶液中反应。他们报道了好的产率(70％)和足够的纯度。而我们的重现实验却得到差得多的结果。

令人惊讶地发现，在式VII的5-(2-氯-乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-5-酮的情况下，只能在含水介质中产生适宜品质和量的齐拉西酮，相反，在式III的5-(2-溴乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的情况下，就在有机介质中的偶联反应可以充分完成。如果将式III的5-(2-溴乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮在有机溶剂中与3-哌嗪基-1，2-苯并异噻唑反应，可制备真正高纯度、足够产量的齐拉西酮。

发明概述

本发明提供工业上容易实现且经济上优选的制备纯5-{2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-乙基}-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮即齐拉西酮盐酸盐的新方法，其显示于下述反应流程。

根据本发明，由式IV的5-(2-溴乙酰基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮制备式III的中间体化合物5-(2-溴乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。在式VI的3-哌嗪基-1，2-苯并异噻唑与式III的5-(2-溴乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮在有机溶剂或有机溶剂混合物中的反应中，得到高纯度的式(II)的齐拉西酮碱。

发明详述

在实验性工作中我们发现，可真正制备出式III的5-(2-溴乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。将此物质由四氢呋喃结晶，且可作为稳定的化合物保存。

所得化合物通过以下NMR数据表征：

1H NMR：3.17t(2H)[H2-12]；3.46s(2H)[H2-3]；3.64t(2H)[H2-14]；6.83s(1H)[H-9]；7.24s(1H)[H-6]；10.46s(1H)[NH]。

所述化合物还通过以下X射线衍射2*θ数据表征(见附图1的图谱)：

14.28 16.55 18.95 21.81 22.47 25.06

该式III化合物与式VII的5-(2-氯-乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-5-酮类似地制备：在弗里德尔-克拉夫茨型反应中，式V的6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-5-酮与溴乙酰溴反应，并将形成的式IV的5-(2-溴-乙酰基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-5-酮用三甲基硅烷还原。此用三甲基硅烷进行的还原在强布朗斯台德-洛瑞酸(如三氟乙酸、甲磺酸、硫酸等)存在下或在路易斯酸(如三氟化硼合乙醚，三氯化铝等)存在下以高产率完成。结果，可直接在从弗里德尔-克拉夫茨反应中生成的式IV的5-(2-溴-乙酰基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-5-酮的“原位”还原中制备式III的化合物。所述还原也可在式IV分离步骤之后进行。

在我们的实验过程中还发现，如果原料是上述的式IV的5-(2-溴乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，且如果有利地使用了有机溶剂(可包括醇类、酮类、脂肪族和芳香族碳水化合物、脂肪族腈和其它制药工业中可接受的溶剂)，可以高的质量和产率生产化合物5-{2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-乙基}-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(齐拉西酮)。在非质子溶剂中得到的结果尤其好。

如果将1摩尔式IV的5-(2-溴乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮与2摩尔式VI的3-哌嗪基-1，2-苯并异噻唑碱在回流温度下在乙腈中反应，可以特别高的产率生产式I的5-{2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-乙基}-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。2-3个小时反应就完成，可得到85％产率的高于99％纯度的粗碱。

以此方式得到的齐拉西酮通过图1的X射线衍射图谱表征。

图1.齐拉西酮碱的X射线衍射图

实施例

本发明通过以下不限制其范围的实施例进行说明。

实施例1：5-(2-溴乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(III)的制备

将40g(0.3mol)的无水AlCl₃悬浮于80ml二氯甲烷，将其冷却至0-10℃的温度并在搅拌30分钟后滴加9.6ml(0.11mol)溴乙酰溴，然后加入16.7g式V的6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-5-酮，并在室温下搅拌反应混合物24小时。通过薄层色谱检查反应的完成。向反应混合物滴加35.1ml(0.22mol)三乙基硅烷，并加热至沸点。30分钟后将所述混合物倒到冰上，将沉淀的物质滤出，然后将其用40ml水洗3次，再用20ml甲醇洗，并将其干燥。

得到19.7g式IV的5-(2-溴乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。

通过以下NMR数据表征该物质：

实施例2a：5-(2-溴-乙酰基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-5-酮(IV)的制备

将40g(0.3mol)的无水AlCl₃悬浮于80ml二氯甲烷，将其冷却至0-10℃，并在搅拌30分钟后，滴加9.6ml(0.11mol)溴乙酰溴，然后加入16.7g式V的6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-5-酮，并在室温下搅拌反应混合物24小时。通过薄层色谱检查反应的完成。将反应混合物倒到冰上，将沉淀的物质滤出，然后将其用40ml水洗3次，再用20ml甲醇洗，并将其干燥。

得到25.9g式IV的5-(2-溴-乙酰基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-5-酮。

通过以下NMR数据表征该物质：

1H NMR：3.54s(2H)[H2-3]；4.79s(2H)[H2-14]；6.91s(1H)[H-9]；7.71s(1H)[H-6]；10.81s(1H)[NH]。

实施例2b：5-(2-溴乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(III)的制备

将25.0g(0.087mol)式IV的5-(2-溴乙酰基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-5-酮溶于50ml甲磺酸与50ml二氯甲烷的混合物中，加热至沸点温度，然后向其中滴加30.5ml(0.191mol)三甲基硅烷。搅拌30分钟后，用薄层色谱检查反应的完成，然后将所述混合物冷却至0-10℃，并滴加60ml水。将沉淀的物质滤出，然后用40ml水洗3次，再用20ml甲醇洗，并将其干燥。

得到22.5g式III的5-(2-溴乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。

实施例3：5-{2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-乙基}-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(II)的制备

将38.4g(0.175mol)3-哌嗪基-1，2-苯并异噻唑和21.96g(0.08mol)5-(2-溴乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮溶于240ml乙腈，并煮沸4小时。用高效液相色谱法控制反应的完成。冷却后将沉淀的物质滤出，用50ml乙腈洗。将湿物质于240ml蒸馏水中在85-90℃之间的温度搅拌1小时，将固体滤出，然后将其用80ml温水洗2次，并将其干燥。

得到28.1g5-{2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-乙基}-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。

将所述物质溶于760ml含有7.5％水的沸腾的四氢呋喃中，加入2.8g炭和2.8g硅胶，再煮沸该混合物30分钟。过滤后，将滤液减压蒸发至80ml体积，将浓缩的混合物于冰水中搅拌30分钟。将滤出的物质用20ml冷四氢呋喃洗，然后将其干燥。

得到23.4g式II的5-{2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-乙基}-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。HPLC纯度：99.6％。

Claims

1.将式VI的3-哌嗪基-1，2-苯并异噻唑与式III的5-(2-溴乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮反应制备纯的式II的齐拉西酮碱的方法，

所述反应在有机溶剂或有机溶剂混合物中完成。

2.权利要求1的方法，其中所述反应在非质子溶剂中，优选在乙腈中，并在沸腾温度下完成。

3.权利要求1或2的方法，其中由式IV的5-(2-溴-乙酰基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-5-酮制备式III的中间体5-(2-溴乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。

4.式III的5-(2-溴乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。

5.使用式IV的5-(2-溴乙酰基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮作为原料制备式III的5-(2-溴乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的方法。