CN101208307B - 制备不含杂质的无定型罗苏伐他汀钙的方法 - Google Patents

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Abstract

公开了一种纯无定型形式的罗苏伐他汀钙，如通过HPLC面积百分比测定，其具有大于99.5％的纯度、优选大于99.8％的纯度、更优选大于99.9％的纯度，并且不含有任何痕量的碱金属杂质。公开了一种制备所述纯无定型形式的罗苏伐他汀钙的方法，其包括用有机含氮碱如胍、脒、胺和季铵氢氧化物在有任选含有质子惰性溶剂的水存在下水解罗苏伐他汀C1-C5烷基酯、优选罗苏伐他汀叔丁酯，之后将得到的罗苏伐他汀盐用钙源转变成所需的罗苏伐他汀钙，然后将该钙盐分离出来。还公开了一种替代方法，其包括将各种新的罗苏伐他汀铵盐、优选罗苏伐他汀叔辛基铵盐用钙源转变为所需的商用罗苏伐他汀钙。罗苏伐他汀钙是HMG CoA还原酶，可用于治疗高脂血、高胆固醇血症和动脉粥样硬化。

Description

制备不含杂质的无定型罗苏伐他汀钙的方法
技术领域
本发明涉及一种经由罗苏伐他汀铵盐作为中间体化合物来制备基本上不含碱金属杂质的无定型罗苏伐他汀钙的方法。 
背景技术
罗苏伐他汀是在治疗中以钙盐施用的(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-(E)-庚烯酸作为商业药品的通用名，并且由下文式1所示，所述化合物是3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A还原酶(HMG CoA还原酶)的抑制剂，可用于治疗高脂血、高胆固醇血症和动脉粥样硬化。罗苏伐他汀以及罗苏伐他汀钙的合成首次在EP-B-521471专利中进行了描述；在整个合成的最后两步中通过如下获得：在极性溶剂如乙醇中，在有碱如氢氧化钠存在下，水解罗苏伐他汀甲酯(甲基罗苏伐他汀)，随后分离罗苏伐他汀钠盐，并将所述罗苏伐他汀钠盐在含水条件下用水溶性钙盐转变为罗苏伐他汀钙盐。在EP-B-521471专利中描述的制备中间体的方法在此引入作为参考。 
WO 2005/023778描述了一种通过将罗苏伐他汀C1-C4烷基酯、优选罗苏伐他汀叔丁酯用碱、优选氢氧化钠，在有C1-C4醇、优选乙醇存在下，转变为罗苏伐他汀盐如其钠盐的溶液，并通过将钙源添加至所述溶液中而将所述盐转变成罗苏伐他汀钙来制备罗苏伐他汀钙的方法。 
一种新的结晶形式的罗苏伐他汀钙可以通过从混合物中对无定型罗苏伐他汀钙进行结晶制备，所述混合物为：(I)体积比为1∶1的水与乙腈；(ii)体积比为1∶1的水与丙酮；或体积比为1∶1∶1的水、甲醇与甲基叔丁基醚，所述制备在WO 2000/042024中进行了描述。 
WO 01/60804公开了某些新的罗苏伐他汀胺盐，其可以通过将合适的胺或碱添加到罗苏伐他汀酸在乙腈或乙酸乙酯中的溶液中来制备。某些新 的罗苏伐他汀胺盐、优选其结晶的甲基铵盐可以在制备无定型罗苏伐他汀钙盐中使用，该方法包括结晶的罗苏伐他汀甲基铵盐与氢氧化钠、之后在含水条件下与水溶性钙盐如氯化钠的顺序反应。在WO 2005/051921中公开了一种途径，其中罗苏伐他汀钙盐通过转变为异丙基铵盐或环己基铵盐并且转变回钙盐来进行纯化。 
Figure GSB00000751246300021
式1 
众所周知，有机酸的碱金属盐通常是吸湿性的，其在分离时可能会发生问题。实际上，罗苏伐他汀钠盐(其可以是制备罗苏伐他汀钙盐的中间体)的制备可能就产率和物理状态而言都是不可重复的，其依赖于反应条件和溶剂的蒸发，而后者难以控制。国际申请WO 2005/23778试图通过将杂质从罗苏伐他汀钠盐的水溶液中萃取至水不混溶的溶剂中而无需分离罗苏伐他汀钠盐来避免所述问题，但是通过使用C1-C4醇作为反应介质仍然存在转变为特定杂质的危险。即，已知β-羟酸在含醇的碱溶液中会脱水，可能导致在再烷氧基化后变成特定的副产物(参见方案1，其中R和R1独立表示C1-C5烷基)、罗苏伐他汀的O-烷基衍生物，如O-乙基罗苏伐他汀。 
因此，仍然需要一种制备纯无定型罗苏伐他汀钙的有效方法，其没有大量的副产物，并且含有准确的化学计量的含量而不含有其它碱金属阳离子。 
发明概述 
本发明的一般实施方案提供了一种纯无定型形式的通式1的罗苏伐他汀钙，如通过HPLC面积百分比测定，其具有大于99.5％的纯度、优选大于99.8％的纯度、更优选大于99.9％的纯度，并且不含有任何痕量的碱金 属杂质。 
本发明的第一实施方案提供了一种制备基本上不含有碱金属杂质如钠阳离子杂质的纯无定型罗苏伐他汀钙盐的方法，其包括： 
a)在有任选含有质子惰性溶剂的水存在下用有机含氮碱水解罗苏伐他汀C1-C5烷基酯或罗苏伐他汀内酯， 
b)用钙源将由此得到的有机含氮碱的罗苏伐他汀盐转变为罗苏伐他汀钙， 
c)分离纯的无定型罗苏伐他汀钙盐。 
原料酯可以是罗苏伐他汀甲基酯、优选罗苏伐他汀叔丁基酯(叔丁基罗苏伐他汀)。 
有机含氮碱选自胍类、脒类、胺类、氢氧化季铵类、未取代的或C1-C6烷基取代的哌嗪类、吗啉类、硫代吗啉类或咪唑烷类。 
任何质子惰性溶剂、优选四氢呋喃都可以在步骤a)中使用。 
任何合适的钙源、优选氯化钙、氢氧化钙、乙酸钙和棕榈酸钙都可以使用。 
本发明的方法可以在罗苏伐他汀与有机含氮碱的中间体盐的溶液中进行。所述盐是新化合物，如罗苏伐他汀胺盐，其未曾在先有技术中描述过。 
本发明的另一实施方案中，有机含氮碱的罗苏伐他汀盐可以任选被纯化如通过重结晶而被分离，并且其可以在制备纯无定型罗苏伐他汀钙盐中用作中间体。 
所需的纯无定型罗苏伐他汀钙盐基本上不含任何痕量的碱金属盐杂质，如钠阳离子，而前述杂质包含在根据先有技术方法得到的中间体罗苏伐他汀钠盐中。进一步是所需的不含有罗苏伐他汀的任何O-烷基衍生物，如不含罗苏伐他汀的O-乙基衍生物的纯罗苏伐他汀钙，而前述各衍生物可能根据在C1-C4醇介质中进行的先有技术方法作为副产物得到。 
通过本发明方法制备的无定型罗苏伐他汀钙具有至少99.5％色谱纯度，而且当使用非常纯的C1-C5罗苏伐他汀酯原料时，具有大于99.8％的纯度，甚至在一些情况下可以获得大于99.9％色谱纯度的所需罗苏伐他汀钙。 
术语“色谱纯度”指通过HPLC(高压液相色谱法)面积百分比测定的纯度。 
在本发明的另一实施方案中，无定型罗苏伐他汀钙可以通过用钙源将罗苏伐他汀的新中间体铵盐转变来制备。罗苏伐他汀的中间体铵盐可以通过将罗苏伐他汀游离酸与合适的胺根据包括以下步骤的工序来得到： 
a)在质子惰性溶剂与水的混合物中用碱金属氢氧化物水解罗苏伐他汀C1-C5烷基酯或罗苏伐他汀内酯， 
b)用水不混溶的溶剂洗涤所述反应混合物， 
c)用酸将罗苏伐他汀碱盐的水溶液酸化， 
d)将所得水溶液中的罗苏伐他汀酸萃取至水不混溶的有机溶剂中， 
e)将合适的胺添加至所得含有罗苏伐他汀酸的萃取物中以将所述罗苏伐他汀酸转变成罗苏伐他汀铵盐， 
f)用钙源将罗苏伐他汀铵盐转变以得到罗苏伐他汀钙， 
g)将无定型罗苏伐他汀钙分离。 
上述步骤b)和d)中所用的水不混溶的溶剂选自C2-C5烷基酯类，如乙酸酯类，优选乙酸乙酯(AcOEt)、乙酸异丙酯和乙酸异丁酯，醚类，卤代烃类和环烃类。 
上述方法步骤c)中可以使用酸如盐酸或磷酸用于酸化罗苏伐他汀碱盐的水溶液。 
术语“罗苏伐他汀酸”(“罗苏伐他汀游离酸”)指(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)嘧啶-5基]-(3R，5S)-二羟基-(E)-6-庚烯酸。 
根据上述工序，对于在步骤a)中使用氢氧化钠裂解原料罗苏伐他汀酯，可以用合适的胺来进行各种可分离的中间体罗苏伐他汀盐的纯化和分离，之后可以将钠阳离子杂质含量降低至在所需的罗苏伐他汀钙盐中低于0.1％重量的钠，如通过用水不混溶的溶剂洗涤步骤b)的反应混合物。 
一些新的罗苏伐他汀铵盐以罗苏伐他汀的良好限定形式、优选以罗苏伐他汀的叔辛基铵盐制得，其可以以呈高纯的结晶形式分离，并且作为HPLC和其它分析法的分析标准品也是有价值的。 
本发明第一实施方案借助于有机含氮碱来裂解罗苏伐他汀C1-C5酯或内酯的上述方法可以成功地应用于制备在本领域已知的其它他汀类、优选阿托伐他汀。 
本发明的最后一实施方案提供了一种包含根据上述方法制备的罗苏伐他汀钙的药物制剂以及一种治疗高脂血、高胆固醇血症和动脉粥样硬化的方法，其包括将所述药物制剂施用给需要该药物制剂的哺乳动物的步骤。 
发明详述 
本发明的目的是找到一种制备基本上不含钠阳离子杂质或其它碱金属阳离子杂质以及其它杂质的纯无定型罗苏伐他汀钙的新方法，其将不使用醇，如C1-C4醇作为反应介质以及不使用碱金属氢氧化物，如氢氧化钠，从而消除了O-烷基罗苏伐他汀杂质(参见方案1)，如O-乙基罗苏伐他汀衍生物，并且得到了不含任何痕量的钠阳离子杂质或碱金属阳离子杂质的罗苏伐他汀钙，而前述杂质可能作为杂质存在于根据先有技术方法制备的罗苏伐他汀钙中。 
因而，术语“基本上不含”指得到的所需无定型罗苏伐他汀钙不含任何痕量的碱金属杂质，如钠金属杂质。 
本发明的另一目的是找到一种能够容易且简单地制备和任选分离具有良好品质的与有机含氮碱的新的中间体罗苏伐他汀盐如新的罗苏伐他汀铵盐的新方法，以及找到一种将能够简单且容易地将所述新中间体化合物转变成所需商用的无定型罗苏伐他汀钙的新方法。 
我们已经出乎意料并且令人吃惊地发现，上述问题通过水解原料罗苏伐他汀C1-C5烷基酯(式2)或罗苏伐他汀内酯(式3)而得以解决，其中代替先有技术中已知的使用C1-C4醇作为质子溶剂介质和无机强碱，而使水解发生于有机含氮碱的水溶液中。即，根据先有技术方法的在有无机强碱如氢氧化钠存在下水解原料C1-C5罗苏伐他汀酯，可能导致转变成所需的罗苏伐他汀钙不完全。不完全转变的后果通常表现在在所需产物中存在残留碱金属，如钠阳离子。在使用氢氧化钠作为无机强碱之后，在所需的罗苏伐他汀钙中发现大量残留钠。 
Figure GSB00000751246300061
式2    式3 
残留的钠阳离子可以通过特定方法从罗苏伐他汀钙中除去，例如可以将罗苏伐他汀钙盐通过在水悬浮液中剧烈搅拌反复处理、优选通过Ultraturrax(Ultra- 
Figure GSB00000751246300062
是德国Staufen的IKA Werke GmbH&Co.的配有高速旋转单元的制备分散体的装置的商标名)。这类方法在很大程度上消除了钠，但是没有一种方法从所需的罗苏伐他汀钙中完全除去了钠。 
本发明提供了有机含氮碱水溶液在裂解原料罗苏伐他汀C1-C5烷基酯或罗苏伐他汀内酯中的用途。选自胍类和脒类的有机含氮强碱可以是一种选定的方法。我们已经吃惊地发现，如果采用更高温度的话，弱碱如许多的胺类如果溶解在水中或溶解在水与质子惰性溶剂的混合物中也成功地裂解原料罗苏伐他汀酯。此外，我们还发现，通过将温度升高至100℃，所需产物既不会在很大程度上降解，也不会导致出现相应的罗苏伐他汀酰胺。 
根据本发明的第一实施方案，将罗苏伐他汀C1-C5烷基酯、更优选罗苏伐他汀叔烷基酯、最优选罗苏伐他汀叔丁酯或罗苏伐他汀内酯在任选含有有机质子惰性溶剂如四氢呋喃的有机含氮碱与水的溶液中裂解，其中烷基表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或叔戊基。 
本发明方法所使用的有机含氮碱选自： 
a)下式胍类： 
Figure GSB00000751246300063
其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地表示氢原子、直链或支链C1-C6烷 基或C1-C6环烷基，或者R1、R2、R3、R4和R5中的每一对独立地表示连接形成环的C1-C6亚烷基； 
b)下式脒类： 
Figure GSB00000751246300071
其中R1、R2、R3和R4各自独立地表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基或C1-C6环烷基，或者R1、R2、R3和R4中的每一对独立地表示连接形成环的C1-C6亚烷基； 
c)下式胺类： 
Figure GSB00000751246300072
其中R1、R2和R3各自独立地表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基或C1-C12环烷基，它们是未取代的或在烷基链的一个或多个C成员上被选自羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、苯基、吡啶基、C1-C6烷基氨基的基团取代，或者R1、R2和R3中的每一对独立地表示连接形成环的C1-C6亚烷基； 
d)下式氢氧化季铵类： 
NR1R2R3R4 +OH-
其中R1、R2、R3和R4各自独立地表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基或C1-C6环烷基，或者R1、R2、R3和R4中的每一对独立地表示连接形成环的C1-C6亚烷基； 
e)未取代的或C1-C6烷基N-取代的哌嗪、吗啉、硫代吗啉或咪唑烷。 
一种通过在有水存在下用上式的胺水解罗苏伐他汀C1-C5烷基酯或罗苏伐他汀内酯来制备罗苏伐他汀铵盐的方法显示于下面的方案2中： 
Figure GSB00000751246300081
式2 
(或式3-内酯) 
Figure GSB00000751246300082
式4 
方案2 
其中式2中R表示C1-C5烷基，并且R1、R2和R3表示如在上式胺中所表示的基团。 
根据本发明方法，所使用的来自胍组的优选有机含氮碱为N，N，N’，N’-四甲基胍，来自脒组的优选有机含氮碱为1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，来自胺组的优选有机含氮碱为正丙基胺、异丙基胺、N-甲基环己胺、二环己胺、N-甲基-异丙胺、N，N-二-异丙胺、叔丁胺、叔辛胺(2，4，4-三甲基戊-2-基胺)、仲丁胺和二乙基胺。 
根据本发明的第一实施方案，原料罗苏伐他汀C1-C5酯或罗苏伐他汀内酯在有任选含有质子惰性有机溶剂的水(水含量大于50％体积，优选大于75％体积)存在下用有机含氮碱进行水解。所述水解于0°-120℃的温度下进行。对于使用有机含氮强碱如胍和脒进行所述水解，优选温度为20-70℃、更优选为40℃-60℃。对于使用弱碱如胺进行所述水解，优选温度为80℃-110℃、更优选为95℃-105℃、最优选为98℃-100℃。根据本发明， 原料罗苏伐他汀酯通过施用挥发性胺(沸点120℃以下)的水解在增高的压力下在紧闭的容器中进行。 
在本发明的另一实施方案中，一种新罗苏伐他汀中间体铵盐可以通过蒸发至干直接从水解混合物中分离，任选之后用合适溶剂处理以引起相应盐的固结，进而收集该盐，如通过过滤收集。固化用溶剂的选择取决于特定盐的物化性质，可以选自但不限于选自腈类、酯类、醚类或烃类。例如，以此方式将固态的罗苏伐他汀异丙基铵盐从乙腈中分离出来，以及将罗苏伐他汀的N-甲基环己基铵盐从叔丁基甲醚中分离出来。 
在本发明的另一实施方案中，可将罗苏伐他汀铵盐转变为罗苏伐他汀钙盐，而不预先将罗苏伐他汀的中间体铵盐从溶液中分离出来。将水解步骤后得到的含有合适胺的罗苏伐他汀盐水溶液任选用水不混溶的溶液洗涤，并进而用钙源将其转变以沉淀所需纯无定型罗苏伐他汀钙。 
水不混溶的溶剂选自酯类、醚类、卤代烃类或环烃类，优选对用户更友好的溶剂，如乙酸C2-C5酯，如乙酸乙酯或环烃类。 
钙离子源选自卤化钙，优选氯化钙，以及其它钙源，如硝酸钙或氢氧化钙，C1-C20链烷酸钙盐，优选棕榈酸钙、新戊酸钙或乙酸钙。 
在本发明的另一实施方案中，新的罗苏伐他汀中间体铵盐可以通过罗苏伐他汀游离酸与合适的胺反应来制备。 
罗苏伐他汀游离酸由原料罗苏伐他汀C1-C5酯或罗苏伐他汀内酯通过使其与合适的碱如氢氧化钠，在有质子惰性溶剂，任选用水稀释过的质子惰性溶剂存在下进行反应，随后将酸如磷酸或盐酸添加至罗苏伐他汀钠盐的溶液中，从而得到罗苏伐他汀游离酸来制备。 
水解步骤中所使用的无机强碱可以是氢氧化钠或其它的碱金属氢氧化物，所述反应在有水存在下或在有质子惰性溶剂与水的混合物，如水与四氢呋喃的混合物存在下，任选在增压下进行。得到的罗苏伐他汀碱性盐的溶液任选用选自酯类、醚类、卤代烃类或环烃类，优选选自对用户更友好的溶剂如乙酸酯类、环烃类或烷烃类，更优选选自乙酸乙酯的水不混溶的溶剂洗涤。将含有罗苏伐他汀碱性盐的水相随后用无机强酸、优选磷酸或盐酸进行处理。 
然后将得到的罗苏伐他汀酸(罗苏伐他汀游离酸)萃取至水不混溶的溶剂中，并将得到的有机相通过与合适的胺接触而转变为罗苏伐他汀铵盐。为此，合适的胺有利地选自吡咯烷、哌啶、吗啉、1-金刚烷基胺、环己胺、N，N-二环己胺、异丙胺和叔辛基胺。为了统一水不混溶的有机溶剂，如果所述溶剂用于洗涤反应混合物的话，则可以使用同样的有机溶剂，例如酯、优选乙酸异丙酯与胺进行反应。 
在进一步的工序中，将有机萃取物(上述提及的罗苏伐他汀酸在水不混溶的溶剂如乙酸异丙酯中的溶液)用合适的胺处理以得到罗苏伐他汀的相应铵盐。作为替代选择，如果所述盐保持溶解，则任选在将溶液浓缩之后，它可以通过加入选自其它非极性溶剂，如酯类、醚类或烃类的抗溶剂而沉淀。在另一替代选择中，可以完全除去萃取溶剂以分离固态罗苏伐他汀铵盐，或如果是油状的，则用合适的溶剂进一步处理以使相应的盐固结，最后收集该盐，如通过过滤。在所有这些替代选择中，用于分离固态罗苏伐他汀铵盐的溶剂严格地取决于特定盐的溶解性和物理性质，但是优选的介质是乙酸C2-C5酯类和醚类，最优选乙酸异丙酯和叔丁基甲醚。 
根据本发明这一描述的实施方案，可以分离下面的具有良好品质的固态罗苏伐他汀铵盐： 
N-甲基环己基铵盐(99.6％面积，通过HPLC)； 
环己基铵盐(99.71％面积)； 
二环己基铵盐(99.82％面积)； 
吡咯烷 盐(99.71％面积)； 
哌啶 
Figure GSB00000751246300102
盐(99.77％面积)； 
吗啉 
Figure GSB00000751246300103
盐(99.51％面积)； 
1-金刚烷基铵盐(99.75％面积)； 
叔辛基铵盐(99.87％面积)。 
一些分离的固态罗苏伐他汀铵盐是良好结晶性产物，可以分离成基本上纯的。特征性实例是罗苏伐他汀叔辛基铵盐，其可以以两种不同的假多晶型物分离，并且由于其纯度，通常用作分析标准品。 
任选在用己烷洗涤之后，从乙腈中分离出无水结晶形式，该无水结晶 形式具有显示于表3中的在X-射线粉末分析中的衍射角，也就是说，本发明以罗苏伐他汀叔辛基铵盐结晶为实例，其X-射线粉末衍射图的特征峰在8.0、15.0、17.7、18.4、18.8、20.3和23.4±0.2°的2θ处和/或熔点在121℃左右。 
从乙腈与水的混合物中分离出结晶的一水合物，该结晶的一水合物具有显示于表4中的在X-射线粉末分析中的衍射角。本发明以罗苏伐他汀叔辛基铵盐的结晶的一水合物为实例，其X-射线粉末衍射图的特征峰在8.6、16.5、18.6、19.1和19.7±0.2°的2θ处。尤其是，重结晶的无水罗苏伐他汀叔辛基铵盐具有稳定的限定结构，因而其与具有吸湿特性和钙检定变动的无定型钙盐比较更适于用作分析标准品。在确定了罗苏伐他汀的精确含量之后，例如通过NMR或滴定确定之后，该物质即可以在罗苏伐他汀的HPLC法分析中用作称量标准化合物。 
所形成的罗苏伐他汀铵盐可以使用水作为溶剂，通过将钙离子源、优选乙酸钙或氢氧化钙加入至所述罗苏伐他汀铵盐中而转变为罗苏伐他汀钙盐。 
下列实例举例说明本发明，但不以任何方式进行限制： 
各实施例中的分析数据通过下列硬件获得： 
熔点在Kofler热台显微镜和差示动态量热计Mettler ToledoDSC822e进行测定。 
样品的粉末X-射线衍射光谱在Siemens D-5000上记录，其反射技术参数如下：CuKα辐射，2°-37°的2θ，步进0.04°的2θ，积分时间1秒。据信在衍射图谱中的精确率为±0.2、优选±0.1的2θ。 
实施例1
在胺水溶液中水解罗苏伐他汀叔丁酯 
7.5g罗苏伐他汀叔丁酯 
38ml软化水 
2-5当量胺 
将反应物与作为溶剂的水在高压釜中在98℃-100℃下搅拌1-4小时。对反应混合物取样，并且通过HPLC(“高压液相色谱法”)进行分析以确定 反应的完成。结果显示于表1中。 
表1 
Figure GSB00000751246300121
实施例2
在N-甲基环己基胺水溶液中水解罗苏伐他汀内酯 
0.5g罗苏伐他汀内酯 
0.5ml N-甲基环己基胺 
3.0ml软化水 
将反应物与溶剂在90℃下搅拌1小时，形成澄清溶液，并如实施例1中所述的那样进行分析。HPLC分析显示，原料内酯被全部消耗。 
实施例3
在有机含氮强碱溶液中水解罗苏伐他汀叔丁酯 
将罗苏伐他汀叔丁酯在体积比例为1∶6∶15的碱、四氢呋喃和水的混合物中的溶液在50℃下搅拌几小时。对反应混合物取样，并且通过HPLC进行分析以确定反应的完成。结果显示于表2中。 
表2 
Figure GSB00000751246300122
实施例4
制备罗苏伐他汀异丙基铵盐 
7.2g罗苏伐他汀叔丁酯 
35ml软化水 
4.5ml异丙基胺 
将反应物和作为溶剂的水在高压釜中在98°-100℃下搅拌2小时。然后使形成的溶液冷却至室温，并滤掉极少量的固体杂质。滤液用20ml的乙酸异丙酯洗涤两次，然后将水相在70℃下和15毫巴的减压压力下进行蒸发以除去溶剂和异丙胺。收集7.15g白色的罗苏伐他汀异丙基铵盐固体残留物。 
将上述量加入至70ml乙腈中，并将形成的悬浮体在回流(80℃)下加热1小时。然后，在0℃下放置2小时。随后，将产物经过滤分离出来。产量：6.7g的白色纯产物晶体(＞99.9％面积，HPLC)。 
1H-NMR：(CD3OD)：1.29(12H，d，J＝7Hz)，1.48-1.56(1H，m)，1.62-1.72(1H，m)，2.25(1H，dd，J1＝14Hz，J2＝7，.6Hz)，2.34(1H，dd，J1＝14Hz，J2＝4.9Hz)，3.39(1H，h，J＝7Hz)，3.51(1H，h，J＝7Hz)，3.52(3H，s)，3.53(3H，s)，3.92-4.00(1H，m)，4.33-4.40(1H，m)，5.57(1H，dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz)，6.62(1H.dd，J1＝16Hz，J2＝1.2Hz)，7.14-7.22(1H，m)，7.69-7.75(1H，m). 
类似地，以基本相同的产率制得罗苏伐他汀叔丁基铵盐： 
1H-NMR：(CD3OD)：1.29.(6H，d，J＝7Hz)，1.35.(9H，s)，1.48-1.56.(1H，m)，1.62-1.72.(1H，m)，2.25.(1H，dd，J1＝15Hz，J2＝7.6Hz)，2.34.(1H，dd，J1＝15Hz，J2＝4.9Hz)，3.51.(1H，h，J＝7Hz)，3.52.(3H，s)，3.53.(3H，s)，3.92-4.00.(1H，m)，4.33-4.40.(1H，m)，5.57.(1H，dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz)，6.62.(1H，dd，J1＝16Hz，J2＝1.2Hz)，7.14-7.22.(1H，m)，7.69-7.75.(1H，m). 
实施例5
制备罗苏伐他汀N-甲基环己基铵盐 
50g罗苏伐他汀叔丁酯 
225ml软化水 
25ml N-甲基环己基胺 
将反应物和作为溶剂的水在高压釜中在98°-100℃下搅拌3小时。然后使形成的溶液冷却至室温，添加150ml额外的软化水和20ml四氢呋喃， 并滤掉极少量的固体杂质。然后将得到的溶液用2×200ml甲基环己烷洗涤，并将水相在70℃下和15毫巴的减压压力下进行蒸发以除去溶剂和N-甲基环己基胺。加入50ml甲苯和70ml乙酸乙酯，并再次蒸发以尽可能多地除去水。将250ml叔丁基甲醚加入到油状残留物中，并将混合物消化形成白色悬浮体。在0℃下冷却12小时后，将悬浮体过滤，并用60ml叔丁基甲醚洗涤，并在过滤器上干燥。产量：50.8g白色的罗苏伐他汀N-甲基环己基铵盐固体。 
实施例6
由罗苏伐他汀N，N，N’，N’-四甲基胍盐制备罗苏伐他汀的N-甲基环己基铵盐 
5.0g罗苏伐他汀叔丁酯 
1.4ml N，N，N’，N’-四甲基胍 
25ml软化水 
10ml四氢呋喃 
将反应物与溶剂在50℃下搅拌2小时。然后使形成的溶液冷却至室温，并用40ml甲基环己烷洗涤两次。将水相蒸发一部分至残留物总重量为25g。将0.1g炭加入至水相中，并将得到的悬浮体搅拌30分钟。将炭和一些固体杂质过滤掉，并将滤液稀释至总体积为30ml。 
向30ml得到的溶液中，加入40ml叔丁基甲醚和在5ml水中的1.3ml 85％磷酸，并得到的混合物搅拌15分钟。形成两相体系。将有机层分离，并用5ml水洗涤，用5g无水硫酸镁干燥2小时。然后经过滤分离硫酸镁。 
然后向滤液中加入1.5ml N-甲基环己基胺，并将混合物在室温下搅拌2小时，然后在0℃下放置12小时。滤出白色罗苏伐他汀N-甲基环己基铵盐沉淀物，用5ml叔丁基甲醚洗涤，并在过滤器上干燥2小时。产量：4.04g的标题产物(99.6％面积，HPLC)。 
1H-NMR：(CD3OD)：1.10-1.45(12H，m)，1.31(d，J＝7Hz)，1.48-1.56(1H，m)，1.62-1.72(1H，m)，1.82-1.90(2H，m)，2.03-2.10(2H，m)，2.25(1H，dd，J1＝14Hz，J2＝7.6Hz)，2,34(1H.dd，J1＝14Hz，J2＝4.9Hz)，2,62(3H，s)，2.85-2.97(1H，m)，3.51(1H，h，J＝7Hz)，3.52(3H，s)，3.54(3H，s)，3.92-3.97(1H，m)，4.33-4.40(1H，m)，5.56(1H，dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz)，6.62(1H，dd，J1＝16Hz，J2＝1.2Hz)，7.14-7.22(1H，m)，7,69-7,75(1H，m). 
实施例7
制备分离的罗苏伐他汀铵盐的通用工序 
5g罗苏伐他汀叔丁基酯 
1.75ml的8M NaOH 
25ml软化水 
10ml四氢呋喃 
将反应物与溶剂在50°-55℃下搅拌1小时。然后使形成的溶液冷却至室温，并用50ml甲基环己烷洗涤，得到33ml罗苏伐他汀钠盐水溶液。 
向33ml在上述实验中制备的罗苏伐他汀钠溶液中，加入预先溶解于5ml水中的1.3ml 85％磷酸。反应混合物用40ml乙酸异丁酯进行萃取。将有机层分离出，并用5g的无水硫酸镁干燥。将干燥剂滤出，并用10ml乙酸异丁酯洗涤，得到52ml含有罗苏伐他汀酸的滤液，将该滤液分成更小的份额用于制备各种铵盐。 
向5ml得到的溶液中，添加1.5当量的合适的胺和5ml叔丁基甲醚。将罗苏伐他汀取代的铵盐滤出，并在过滤器上干燥。制得下列固体盐： 
罗苏伐他汀环己基铵盐：0.45g，99.71％面积，通过HPLC： 
1H-NMR：(CD3OD)：1.10-1.45(12H，m)，1.31(6H，d，J＝7Hz)，1.48-1.56(1H，m)，1.62-1.72(1H，m)，1.80-1.87(2H，m)，1.97-2.03(2H，m)，2.25(1H，dd，J1＝14Hz，J2＝7.6Hz)，2.34(1H，dd，J1＝14Hz，J2＝4.9Hz)，2.98-3.09(1H，m)，3.51(1H，h，J＝7Hz)，3.52(3H，s)，3.54(3H，s)，3.92-3.97(1H，m)，4.33-4.40(1H，m)，5.56(1H，dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz)，6.62(1H，dd，J1＝16Hz，J2＝1.2Hz)，7.14-7.22(2H，m)，7.69-7.75(1H，m)； 
罗苏伐他汀二环己基铵盐：0.35g，99.82％面积： 
1H-NMR：(CD3OD)：1.12-1.76(20H，m)，1.29(d，J＝7Hz)，1.48-1.56(1H，m)，1.62-1.72(1H，m)，1.83-1.92(4H，m)，2.01-2.09(4H，m)，2.25(1H，dd，J1＝14Hz，J2＝7,6Hz)，2.34(1H，dd，J1＝14Hz，J2＝4.9Hz)，3.07-3.17(2H，m)，3.51(1H，h，J＝7Hz)，3.52(3H，s)，3.54(3H，s)，3.92-3.97(1H，m)，4.33-4.40(1H，m)，5.56(1H，dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz)，6.62(1H，dd，J1＝16Hz，J2＝1.2Hz)，7.14-7.22(2H，m)，7.69-7,75(2H，m)； 
罗苏伐他汀吡咯烷 
Figure GSB00000751246300151
盐：0.28g，99.71％面积： 
1H-NMR：(CD3OD)：1.29(6H，d，J＝7Hz)，1.48-1.56(1H，m)，1.62-1.72(1H，m)，1.96-2.01(4H，m)，2.25(1H，dd，J1＝14Hz，J2＝7,6Hz)，2.34(1H，dd，J1＝14Hz，J2＝4,9Hz)，3.20-3.25(4H，m)，3,51(1H，h，J＝7Hz)，3.52(3H，s)，3.54(3H，s)，3.92-3.97(1H，m)，4.33-4.40(1H，m)，5.56(1H，dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz)，6.62(1H，dd，J1＝16Hz，J2＝1,2Hz)，7.14-7.22(2H，m)，7.69-7.75(2H，m)； 
罗苏伐他汀哌啶 
Figure GSB00000751246300161
盐：0.28g，99.77％面积： 
1H-NMR：(CD3OD)：1.29(6H，d，J＝7Hz)，1.48-1.56(1H，m)，1.62-1.81(7H，m)，2.25(1H，dd，J1＝14Hz，J2＝7.6Hz)，2,34(1H，dd，J1＝14Hz，J2＝4,9Hz)，3.09-3.13(4H，m)，3.51(1H，h，J＝7Hz)，3.52(3H，s)，3.54(3H，s)，3.92-3.97(1H，m)，4.33-4.40(1H，m)，5.56(1H，dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz)，6.62(1H，dd，J1＝16Hz，J2＝1.2Hz)，7.14-7,22(1H，m)，7.69-7.75(2H，m)； 
罗苏伐他汀吗啉 
Figure GSB00000751246300162
盐：0.30g，99.51％面积： 
1H-NMR：(CD3OD)：1.29(6H，d，J＝7Hz)，1.49-1.57(1H，m)，1.62-1.72(1H，m)，2.25(1H，dd，J1＝14Hz，J2＝7.6Hz)，2.34(1H，dd，J1＝14Hz，J2＝4.9Hz)，3.12-3.16(4H，m)，3.51(1H，h，J＝7Hz)，3.52(3H，s)，3.53(3H，s)，3.81-3.,85(4H，m)，3.92-4.00(1H，m)，4.33-4.40(1H，m)，5.57(1H，dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz)，6.62(1H，dd，J1＝16Hz，J2＝1.2Hz)，7.14-7.22(2H，m)，7.69-7.75(1H，m)； 
罗苏伐他汀1-金刚烷基铵盐：0.66g，99.75％面积： 
1H-NMR：(CD3OD)：1.29(6H，d，J＝7Hz)，1.48-1.56(1H，m)，1.62-1.85(16H，m)，2.15(3H，s(宽))，2.25(1H，dd，J1＝14Hz，J2＝7,6Hz)，2.34(1H，dd，J1＝14Hz，J2＝4.9Hz)，3.51(1H，h，J＝7Hz)，3.52(3H，s)，3.54(3H，s)，3.92-3.97(1H，m)，4.33-4.40(1H，m)，5.56(1H，dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz)，6.62(1H，dd，J1＝16Hz，J2＝1.2Hz)，7.14-7.22(2H，m)，7.69-7.75(1H，m). 
实施例8
制备罗苏伐他汀N-环己基铵盐 
10g罗苏伐他汀叔丁酯 
3.5ml的8M NaOH 
50ml软化水 
20ml四氢呋喃 
将反应物与溶剂在50℃-55℃下搅拌1小时。然后使形成的溶液冷却至室温，并用100ml甲基环己烷洗涤，得到66ml罗苏伐他汀钠水溶液。 
向33ml得到的溶液中，加入在5ml软化水中的1.3ml 85％磷酸。罗苏伐他汀酸用40ml乙酸异丁酯进行萃取。将4.7g无水硫酸镁与0.5g炭加入至有机相中，并将悬浮体搅拌45分钟。将硫酸镁与炭滤出，得到41ml滤液。 
分出16ml滤液，并在搅拌过程中通过添加在8ml乙酸异丙酯中的0.5ml环己胺来进行处理，罗苏伐他汀环己基铵盐立即沉淀为白色固体。经过滤将其分离，将沉淀物在过滤器上用10ml乙酸异丙酯洗涤，并在过滤器上干燥，得到1.34g所需产物(99.52％面积，HPLC)。 
实施例9
制备结晶的罗苏伐他汀叔辛基铵盐 
将罗苏伐他汀叔丁酯(27.0g，50.2mmol)溶解在225ml的体积比为4∶1的四氢呋喃与水的混合物中。将澄清溶液温热至30℃，并滴加8.0M的NaOH(6.75ml，54.0mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌2小时，得到澄清的黄色溶液。然后，将四氢呋喃在40℃下减压(20毫巴)下完全除去。将剩余的水溶液用水稀释至225ml，并用乙酸乙酯(3×90ml)洗涤。在环境温度下，向剧烈搅拌的罗苏伐他汀钠溶液中，滴加37％HCl(4.2ml，50.2mmol)。 
将得到的罗苏伐他汀游离酸的白色乳液用乙酸乙酯(150ml)进行萃取。在与有机层分离后，水相额外用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并有机层，并用水(3×30ml)洗涤。然后，将乙酸乙酯在40℃下在减压下(20毫巴)除去。将残余物溶解在最少量的乙腈中，并将该溶剂在40℃下在减压下(20毫巴)快速蒸发，得到25.48g固体残留物。然后将该固体溶解在乙腈(100ml)中，得到澄清溶液。在环境温度下，向剧烈搅拌的罗苏伐他汀游离酸溶液中，在1分钟内滴加叔辛基胺(6.83g，50.2mmol)。在不超过10分钟内，从溶液中大量沉淀出白色固体，这引起混合物发生固结。然后将该固体用75ml体积比为1∶2的己烷与乙腈的混合物进行处理，得到稠密的悬浮体。将该白色沉淀物过滤，并在40℃下真空干燥，得到27.6g白色粉末。将该粉末悬浮在己烷(100ml)中，并在环境温度下剧烈搅拌1小时。然后将未溶解的沉淀物经过滤收集、用己烷(50ml)洗涤和在40℃下真空干燥，得到27.4 g(89.4％)罗苏伐他汀叔辛基铵盐，为白色结晶粉末。 
熔点：121℃(DSC，onset) 
X-射线粉末分析-衍射角(2θ)-图1 
表3 
Figure GSB00000751246300181
实施例10
制备结晶的罗苏伐他汀叔辛基铵一水合物盐 
将来自实施例9的罗苏伐他汀叔辛基铵盐(19.5g)在环境温度下溶解于体积比为10∶1的乙腈与水的429ml混合物中。在6℃下将溶液放置几天。经过滤收集从混合物中结晶出来的白色针状物，并在50℃下真空干燥，得到10.48g(53.7％)结晶的罗苏伐他汀叔辛基铵一水合物盐，为白色针状物。 
熔点：129℃(DSC，onset)，在85℃-105℃下脱水 
X-射线粉末分析-衍射角(2θ)-图2 
表4 
Figure GSB00000751246300191
实施例11
通过DBU盐由罗苏伐他汀叔丁酯来制备罗苏伐他汀钙 
1.0g罗苏伐他汀叔丁酯 
0.32ml 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU) 
5ml软化水 
2ml四氢呋喃 
将反应物与溶剂在50℃下搅拌2小时。然后使形成的溶液冷却至室温，并加入2ml软化水。将反应混合物用10ml甲基环己烷洗涤两次。将合并的有机相用2ml软化水洗涤。将合并的水相蒸发一部分，将原来的重量减少3.7g。在搅拌并在冰浴上冷却15分钟期间，向剩余溶液中加入0.25ml 4M氯化钙。将白色的罗苏伐他汀钙沉淀物过滤出，并用1ml软化水洗涤。在室温下真空干燥器中干燥12小时后，收集0.64g所需的无定型产物。 
实施例12
通过DBU盐由罗苏伐他汀内酯来制备罗苏伐他汀钙 
0.5g罗苏伐他汀内酯 
0.20ml DBU 
3.0ml水 
将反应物与溶剂在90℃下搅拌1小时形成澄清溶液。HPLC显示，原料内酯被全部消耗。 
然后，加入0.16g在2ml水中的乙酸钙一水合物，并将形成的悬浮体 用Ultraturrax在15000rpm下处理5分钟。将白色的罗苏伐他汀钙沉淀物经过滤分离出。产量：0.42g无定型产物。 
实施例13
由罗苏伐他汀异丙基铵盐制备罗苏伐他汀钙 
7.5g罗苏伐他汀叔丁酯 
37ml水 
3.5ml异丙基胺 
氢氧化钙 
将反应物与溶剂在95℃-100℃下在高压釜中搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温，并随后加入20ml软化水。将反应混合物用37ml甲基环己烷洗涤两次。向水相中加入0.08g炭，并将得到的悬浮体搅拌45分钟。将炭和一些少量的固体杂质滤出。将得到的澄清溶液(包含罗苏伐他汀异丙基铵盐)在减压下蒸发成油状残余物，将该残余物用水稀释至总体积为70ml。将2.0g潮湿的氢氧化钙糊(约50％含量)加入至得到的罗苏伐他汀异丙基铵盐溶液中，并将得到的悬浮体在室温下在氮气下搅拌1小时，并在冰浴上再搅拌15分钟。然后将白色沉淀物滤出，并用8ml冰冷的软化水洗涤。将产物在60℃下真空中干燥3小时。产量：6.15g无定型罗苏伐他汀钙。 
实施例14
由罗苏伐他汀的异丙基铵盐制备罗苏伐他汀钙 
2.0g罗苏伐他汀异丙基铵盐 
13ml软化水 
2.0ml 1M的乙酸钙 
将反应物与溶剂用Ultraturrax在氮气下在10000rpm下消化2小时，然后在10℃下用磁力条搅拌10分钟。将白色沉淀滤出，并用2ml软化水洗涤。将其在过滤器中干燥1小时，并在50°-60℃下和10毫巴下干燥2小时。产量：1.67g无定型罗苏伐他汀钙(＞99.8％面积，HPLC，基于钙含量计算，钠＜0.1％) 
实施例15
由罗苏伐他汀N-甲基环己基铵盐制备罗苏伐他汀钙 
1.0g罗苏伐他汀N-甲基环己基铵盐 
0.48g棕榈酸钙 
5.0ml乙酸异丁酯 
将反应物与溶剂在80℃下搅拌5分钟。将6ml甲基环己烷在80℃下在5分钟内逐渐地加入。然后将反应混合物在室温下搅拌20分钟。将得到的沉淀物经过滤分离出，并在过滤器上用5ml甲基环己烷洗涤。收集0.40g无定型罗苏伐他汀钙(99.26％面积，HPLC) 
实施例16
制备罗苏伐他汀内酯 
20.0g罗苏伐他汀叔丁酯 
6.5ml的8M KOH 
40ml四氢呋喃 
100ml软化水 
将反应物与溶剂在40℃-45℃下搅拌1.5小时，将原料罗苏伐他汀酯水解成其钾盐。将形成的澄清溶液用50ml甲基环己烷洗涤两次，之后经过滤以除去某些少量的固体杂质。然后，将滤液用100ml乙酸乙酯和4.3ml85％磷酸进行处理，形成两层。将上层分离出，并用20ml水洗涤。然后将1.0ml 85％磷酸加入至有机相中，并将反应混合物在50℃和在大气压下在旋转蒸发器的水浴中加热5分钟。然后，在减压下将溶剂蒸发。将额外的100ml乙酸乙酯加入至糖浆状残余物中，并重复加热、蒸发和添加乙酸乙酯的工艺三次。最后，将罗苏伐他汀内酯的乙酸乙酯溶液用20ml5％的碳酸氢钠溶液洗涤，并用30ml水洗涤两次。将溶剂在减压下蒸发，得到17.0g糖浆状残余物，该残余物在静置时结晶。(91％面积，HPLC)。 
通过用Ultraturrax在15000rpm下在80ml叔丁基甲醚中连续处理、过滤和从乙酸异丙酯/二异丙基醚中重结晶，纯度提高至95％面积。 

Claims (35)

1.一种制备纯的无定型罗苏伐他汀钙的方法，其包括：
a)在有任选含有质子惰性溶剂的水存在下用有机含氮碱水解罗苏伐他汀C1-C5烷基酯或罗苏伐他汀内酯，其中所述有机含氮碱选自：
i)下式胍类：
其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基或C1-C6环烷基，该C1-C6环烷基不包括C1-C2环烷基，或者R1、R2、R3、R4和R5中的每一对独立地表示连接形成环的C1-C6亚烷基；
ii)下式脒类：
Figure FSB00000824193800012
其中R1、R2、R3和R4各自独立地表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基或C1-C6环烷基，该C1-C6环烷基不包括C1-C2环烷基，或者R1、R2、R3和R4中的每一对独立地表示连接形成环的C1-C6亚烷基；
iii)下式胺类：
Figure FSB00000824193800013
其中R1、R2和R3各自独立地表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基或C1-C12环烷基，该C1-C12环烷基不包括C1-C2环烷基，它们是未取代的或在烷基链的一个或多个C成员上被选自羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、苯基、吡啶基、C1-C6烷基氨基的基团取代，或者R1、R2和R3中的每一对独立地表示连接形成环的C1-C6亚烷基；
iv)下式氢氧化季铵类：
NR1R2R3R4 +OH-
其中R1、R2、R3和R4各自独立地表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基或C1-C6环烷基，该C1-C6环烷基不包括C1-C2环烷基，或者R1、R2、R3和R4中的每一对独立地表示连接形成环的C1-C6亚烷基；以及
v)未取代的或C1-C6烷基取代的哌嗪类、吗啉类、硫代吗啉类或咪唑烷类，
b)用钙源将由此得到的有机含氮碱的罗苏伐他汀盐转变为罗苏伐他汀钙，
c)分离纯的无定型罗苏伐他汀钙。
2.根据权利要求1的方法，其中罗苏伐他汀C1-C5烷基酯是罗苏伐他汀叔丁酯。
3.根据权利要求1的方法，其中所述有机含氮碱是N，N，N’N’-四甲基胍。
4.根据权利要求1的方法，其中所述有机含氮碱选自1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
5.根据权利要求1的方法，其中所述有机含氮碱选自异丙胺、仲丁胺、叔丁胺、二乙胺、N，N-二异丙胺、N-甲基-异丙胺、N-甲基环己胺。
6.根据权利要求1的方法，其中所述钙源选自氯化钙、硝酸钙、氢氧化钙和C1-C20链烷酸钙盐。
7.根据权利要求6的方法，其中所述C1-C20链烷酸钙盐选自棕榈酸钙、新戊酸钙和乙酸钙。
8.根据权利要求1的方法，其中所述质子惰性溶剂是四氢呋喃。
9.一种制备无定型罗苏伐他汀钙的方法，其包括：
a)在质子惰性溶剂与水的混合物中用碱金属氢氧化物水解罗苏伐他汀C1-C5烷基酯或罗苏伐他汀内酯，
b)用水不混溶的有机溶剂洗涤所述反应混合物，
c)用酸将罗苏伐他汀碱盐的水溶液酸化，
d)将所得水溶液中的罗苏伐他汀酸萃取至水不混溶的有机溶剂中，
e)将合适的胺添加至所得含有罗苏伐他汀酸的萃取物中以将所述罗苏伐他汀酸转变成罗苏伐他汀铵盐，
f)用钙源将罗苏伐他汀铵盐转变以得到罗苏伐他汀钙，
g)将无定型罗苏伐他汀钙分离。
10.根据权利要求9的方法，其中罗苏伐他汀C1-C5烷基酯是罗苏伐他汀叔丁酯。
11.根据权利要求9的方法，其中碱金属氢氧化物是氢氧化钠。
12.根据权利要求9的方法，其中所述质子惰性溶剂是四氢呋喃。
13.根据权利要求9的方法，其中水不混溶的有机溶剂选自乙酸C2-C5烷基酯。
14.根据权利要求13的方法，其中乙酸C2-C5烷基酯选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸异丁酯。
15.根据权利要求9的方法，其中所述水不混溶的有机溶剂是甲基环己烷。
16.根据权利要求9的方法，其中所述酸选自磷酸和盐酸。
17.根据权利要求9的方法，其中所述合适的胺选自吡咯烷、哌啶、吗啉、1-金刚烷基胺、环己胺、N，N-二环己胺、异丙胺和叔辛基胺。
18.根据权利要求9的方法，其中所述钙源选自氯化钙、硝酸钙、氢氧化钙、C1-C20链烷酸钙盐。
19.根据权利要求18的方法，其中所述C1-C20链烷酸钙盐选自棕榈酸钙、新戊酸钙和乙酸钙。
20.根据权利要求9的方法，其中罗苏伐他汀铵盐在水不混溶的溶剂中的溶液用钙源转变为罗苏伐他汀钙。
21.根据权利要求9的方法，其中将罗苏伐他汀铵盐从萃取物中分离出来，并进一步用钙源将其转变为罗苏伐他汀钙。
22.根据权利要求21的方法，其中在转变为罗苏伐他汀钙之前，将分离出的罗苏伐他汀铵盐经重结晶进行纯化。
23.固态的罗苏伐他汀吡咯烷盐。
24.固态的罗苏伐他汀哌啶
Figure FSB00000824193800032
盐。
25.固态的罗苏伐他汀吗啉
Figure FSB00000824193800033
盐。
26.固态的罗苏伐他汀1-金刚烷基铵盐。
27.固态的罗苏伐他汀N，N-二环己基铵盐。
28.固态的罗苏伐他汀N-甲基环己基铵盐。
29.固态的罗苏伐他汀叔辛基铵盐。
30.一种用于制备罗苏伐他汀叔辛基铵盐的方法，其包括：
a)在质子惰性溶剂与水的混合物中用碱金属氢氧化物水解罗苏伐他汀C1-C5烷基酯或罗苏伐他汀内酯，
b)用水不混溶的有机溶剂洗涤所述反应混合物，
c)用酸将罗苏伐他汀碱盐的水溶液酸化，
d)将所得水溶液中的罗苏伐他汀酸萃取至水不混溶的有机溶剂中，
e)将叔辛基胺添加至所得含有罗苏伐他汀酸的萃取物中以将所述罗苏伐他汀酸转变成罗苏伐他汀叔辛基铵盐。
31.根据权利要求30的方法，其中将所得的罗苏伐他汀叔辛基铵盐任选地在用己烷洗涤之后与乙腈接触，或者将其与体积比为2∶1的乙腈与己烷的混合物接触。
32.根据权利要求30的方法，其中将所得的罗苏伐他汀叔辛基铵盐与乙腈和水的混合物接触。
33.通过权利要求31的方法获得的罗苏伐他汀叔辛基铵盐，其X-射线粉末衍射图具有如下峰：
Figure FSB00000824193800041
34.通过权利要求32的方法获得的结晶的罗苏伐他汀叔辛基铵盐一水合物，其X-射线粉末衍射图具有如下峰：
Figure FSB00000824193800051
35.根据权利要求33或34的结晶的罗苏伐他汀叔辛基铵盐作为分析标准品的用途。
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